JPWO2006080192A1 - 癌に特異的な遺伝子及びそれを用いた診断キット - Google Patents
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Abstract
Description
従来、大腸癌に対しては、主に便潜血反応によるスクリーニングと、CEAあるいはCA19−9等の血清マーカーによる診断、並びに治療経過の診断が行われている。しかしこれらの方法はいずれも進行癌では陽性率が高いものの、早期癌では陽性率が極めて低く、正確な診断が困難であった。
一方、悪性腫瘍の簡便かつ確実な早期診断を可能とする方法として、癌組織特異的タンパク質マーカーを用いた分子生物学的診断方法が提案されている。この方法は大がかりな設備を必要とせず、被験体への負担も少ないため、自覚症状のない多くの被験体に対しても広範囲に実施することが可能である。例えば、特開平7−51065号公報には糖タンパク質39の腫瘍マーカーとしての利用が開示されている。
また、国際公開第2004/018679号パンフレットには、CENP−Aを用いた癌診断キットに関する技術が記載されている。
しかしながら、上記特許文献1に記載の技術だけでは癌の発現を完全に確認することについて未だ課題を残し、複数の手段を用いることでよりより確実に判定する必要がある。
以上、本発明は、新たな癌の発現に関連する遺伝子の更なる特定及びそれを用いた診断キットを提供することを目的とする。
まず第一の手段として下記(a)乃至(c)のいずれかに記載のポリヌクレオチドとする。
(a)配列番号1に記載の塩基配列又はその塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、(b)配列番号1に記載の塩基配列又はその塩基配列と相補的な塩基配列と相同性が少なくとも70%以上である塩基配列からなるポリヌクレオチド、(c)配列番号2に記載のアミノ酸配列又はそのアミノ酸配列において1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなるタンパク質をコードするポリヌクレオチド。
なおこの手段において、癌を検出するためのマーカーとして用いられることも好ましい。この手段におけるポリヌクレオチドは癌部組織において高発現していることが確認されたため、マーカーとして利用することにより癌診断に大きく寄与することができる。なお、配列番号1に記載の塩基配列との相同性としては70%以上が好ましく、より好ましくは80%、更には90%以上が好ましい。
また第二の手段として、第一の手段におけるポリヌクレオチドを含む核酸分子とする。
また第三の手段として、第一の手段におけるポリヌクレオチドと特異的な因子を用いる癌診断キットとする。なお本明細書でいう「特異的な遺伝子」とは、ポリヌクレオチドに対する親和性が、他の無関連の(特に、同一性が30%未満のもの)ポリヌクレオチドに対する親和性よりも有意に高いものをいう。親和性は、例えばハイブリダイゼーションアッセイ、結合アッセイなどによって測定することができる。
なおこの手段において、特異的な因子は核酸分子、ポリペプチド、脂質、糖鎖、有機低分子及びそれらの複合分子からなる群のうち少なくともいずれかであること、前記癌診断キットが診断する癌は、直腸癌又は結腸癌であること、が望ましい。
また第四の手段として、配列番号3に記載の塩基配列からなるプライマーとする。
また第五の手段として、配列番号4に記載の塩基配列からなるプライマーとする。
また第六の手段として、配列番号3に記載のプライマーと配列番号4に記載のプライマーからなるプライマーセットとする。
また第七の手段として、採取した二つの細胞それぞれに対し配列番号2に記載のアミノ酸配列からなるたんぱく質の発現量を求めるステップ、その求めた発現量の比を算出するステップ、を有する方法とする。なおこの場合において、試料の一方は非癌組織から採取した試料とし、もう一方を例えば癌部組織であるとの疑いのある組織から採取した試料とし、この両者において発現量の比が異なる場合、癌について疑いのあるハイリスク者であると判定することができる。
またこの手段において、たんぱく質の発現量を求めるステップは、ウエスタンブロットを用いてなること、採取した二つの細胞のうち一つは非癌部組織における細胞であること、採取した二つの細胞のうち一つは癌部組織における細胞であること、算出した発現量の比が1.7以上であるか否かを判定するステップ、を有することも望ましい。
以上により、新たに癌の発現に関連する遺伝子を更に特定でき、またそれを用いた診断キットを提供することができる。
図2は、hMis12に対するウェスタンブロットの結果を示す図である。
図3は、直腸癌の組織とそれに隣接する非直腸癌の組織の断面を抗ヒトCENP−Hポリクロナール抗体で染色した結果を示す図。
図4は、直腸癌組織と通常組織の各表面におけるCENP−HのmRNAの量をRT−PCRとリアルタイム定量PCRを用いて調査した結果を示す図である。
図5は、直腸癌組織と通常組織の各表面におけるCENP−HのmRNAの量をRT−PCRとリアルタイム定量PCRを用いて調査した結果を示す図である。
(組織の採取)
初期の結腸直腸癌患者15名の体の組織を外科的方法により採取した。組織は、癌の組織(以下「癌組織」という。)及びこの癌の組織から5〜10cm離れた部分における組織(以下「非癌組織」という。)をそれぞれ採取した。なお採取した組織はすぐに液体窒素に浸し、−80℃に冷凍保存した。
(タンパク質抽出)
次に、冷凍保存した組織を、lysis buffer(7M urea、2M thiourea、2% 3−[(3−Cholamidopropyl)Dimethylammonio]−1−Propanesulfonate、0.1M DTT、2% IPG buffer(AmershamPharmacia Biotech社製)、40mM Tris)に入れ、polytron homogenizer(Kinematica社製)を用いて溶解し、10000×gの遠心分離を4℃で1時間行った後、上清を採取し、タンパク質を抽出した。
(イムノブロット)
タンパク質は、タンクトランスファー装置(Bio−Rad社製)の中でpolyvinylidene fluoride membranes(Millipore社製)に転写し、そのメンブレンをまず5%skim milkを含有するPhosphate Buffered saline(PBS)でブロックした。次に、一次抗体として、1:5000に希釈したウサギ抗CENP−H抗体、1:100に希釈したウサギ抗hMis12抗体、1:500に希釈したヤギ抗βアクチン抗体をそれぞれBlocking bufferに入れたものを用い、二次抗体としては、1:3000に希釈したヤギ抗ウサギIgG HRP、1:500に希釈したウサギ抗ヤギIgG HRP、をそれぞれblocking bufferに入れたものを用いた。
なお抗原メンブレン上の抗体は強化化学発光検出試薬(Amersham Pharamacia Biotech社製)により検出した。また各バンドの強度はNIH画像により測定した。
(PCR及びリアルタイム定量PCR)
totalRNAは、癌組織及び非癌組織からそれぞれRNeasy Mini Kit(Qiagen社製)を用いて抽出した。またcDNAは、抽出した各totalRNAから1st Strand cDNA synthesis kit for RT−PCR(Roche社製)を用いてそれぞれ合成した。
そしてこの合成により得られたそれぞれのcDNAをテンプレートとし、CEMP−HのcDNAをPCRにより増幅した。なおPCRは、配列番号3に記載の塩基配列を有するプライマーをフォワード、配列番号4に記載の塩基配列を有するプライマーをリバースとして用い、コントロールとしてGAPDHのcDNA又はβアクチンを増幅した。
そして次に、CENP−HのcDNAリアルタイム定量PCRを、LightCyclerキャピラリー中で実施した。なおそのPCR反応混合液は、LightCycler DNA Master SYBR Green I(FastStart Taq DNAポリメラーゼ、dNTP、バッファー、SYBR Green I)を用い、それにMgCl2を3.0mM、配列番号3に記載のプライマー及び配列番号4に記載のプライマーそれぞれを0.5μMずつ加え、合計2.0μl中で行った。
そしてLightCyclerソフトウェア バージョン3.3(Roche社製)を用いて分析した。
(免疫組織染色法)
凍結組織切片は、スライドガラス上で乾燥後、4℃のアセトン中で固定した。そしてPBSで3回洗浄した後、blocking buffer(10%の牛の胎児の血清/PBS)で1時間ブロックした。
試料は1:2000に希釈したウサギ抗CENP−H抗体、1:1000に希釈した抗ヒトCENP−Aモノクロナル抗体の一方若しくは双方を用い、3%の牛の血清のアルブミン/PBS中で1時間インキュベートした。PBSで洗浄した後、試料は1:1000に希釈したAlexa FluorTM 488 若しくは594結合ヤギ抗ウサギ抗マウスIgG二次抗体(Molocular Probes社製)及び/又はAlexa FluorTM 594結合ヤギ抗マウスIgG二次抗体とともに1時間インキュベートした。
DNAは、DAPI III Counterstain(Vysis社製)を用いて対比染色した。試料は蛍光顕微鏡(Leica QFISH社製)により観察した。なおHE染色のため、組織切片をhematoxylinで30分染色し、100%のエタノール及びxyleneで乾燥し、Permountを用いて封入した。
(結果)
ウェスタンブロットによる結果を図1に示す。図1に示すとおり、CENP−Hは15症例いずれにおいても癌組織で非常に多く発現していた。特に、非癌組織と癌組織のCENP−H発現の比は1.7〜9.6であり、癌組織と非癌組織において大きな差異が見られた。一方これに対し、他の動原体たんぱく質であるhMis12の場合は、癌組織、非癌組織において特段の差異を見出すことはできなかった(図2参照、図中のCase番号は図1におけるCase番号と同一の組織であることを示す)。
次に、CENP−Hが間質細胞ではなく癌細胞で発現していることを確かめるために、大腸直腸癌の組織とそれに隣接する非癌部の組織の断面を抗ヒトCENP−Hポリクロナール抗体で染色した。その結果を図3に示す。なお図3(a)は癌部のHE染色像を、図3(b)(c)(d)は癌部のCENP−H抗体による免疫染色像を、図3(e)は非癌部のHE染色像を、図3(f)は非癌部のCENP−Hの染色像をそれぞれ示している。
この結果、CENP−Hは、CENP−AやCENP−Cのような他のセントロメアたんぱく質と同様に、セントロメアと一致して、細胞の核の中で小さな斑点状に現れる点として存在していることが確認された。そのCENP−Hは、非癌部組織に比較して(図3(f))、癌部では数及びサイズにおいて増加していることが確認された(図3(c)及び(d)参照)。なお、染色されたCENP−Hは、間質細胞ではなく、癌部上皮において確認された。また、本実験を様々な組織切片において行ったが、どれも同様の結果を示した。
以上、CENP−Hは、癌細胞内において発現していることが確認できた。
次に、CENP−Hの過剰発現が転写により増加した結果であることを確認するために、大腸直腸癌組織におけるCENP−HのmRNAの量と、非癌部組織におけるCENP−HのmRNAの量とをRT−PCRとリアルタイム定量PCRを用いて解析した。この結果を図4及び図5に示す。
図4で示すとおり、癌組織におけるCENP−HのmRNAの発現レベルは非癌部組織に比べ非常に増大していることがわかる。そして更に、CENP−HのmRNAの発現レベルは、図1にて示した非癌組織と癌組織のCENP−H発現の比に強い相関を示していることがわかった。なおコントロールとしてのGAPDHについて確認したが、癌組織及び非癌部組織において差異は見られなかった。
図5は図4で示したmRNAの発現レベルを非癌組織と癌組織との間で比較したものであって、スタットビュー統計解析ソフトによって求めた。図5によると、癌組織(Cancer)は非癌組織(Normal)に比べ、約5倍も高く発現していた。これによってもCENP−Hの発現を調べることにより癌の存在を確かめることができることがわかった。
[配列表]
Claims (14)
- 下記(a)乃至(c)のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
(a)配列番号1に記載の塩基配列又はその塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド
(b)配列番号1に記載の塩基配列又はその塩基配列と相補的な塩基配列と相同性が少なくとも70%以上である塩基配列からなるポリヌクレオチド
(c)配列番号2に記載のアミノ酸配列又はそのアミノ酸配列において1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなるタンパク質をコードするポリヌクレオチド。 - 癌を検出するためのマーカーである請求の範囲第1項記載のポリヌクレオチド。
- 請求の範囲第1項記載のポリヌクレオチドを含む核酸分子。
- 請求の範囲第1項記載のポリヌクレオチドと特異的な因子を用いる癌診断キット。
- 前記特異的な因子は、核酸分子、ポリペプチド、脂質、糖鎖、有機低分子及びそれらの複合分子からなる群の少なくともいずれかである請求の範囲第5項記載の癌診断キット。
- 前記癌診断キットが診断する癌は、直腸癌又は結腸癌である請求の範囲第5項記載の癌診断キット。
- 配列番号3に記載の塩基配列からなるプライマー。
- 配列番号4に記載の塩基配列からなるプライマー。
- 請求の範囲第7項に記載のプライマーと請求の範囲第8項に記載のプライマーからなるプライマーセット。
- 採取した二つの細胞それぞれに対し配列番号2に記載のアミノ酸配列からなるたんぱく質の発現量を求めるステップ、その求めた発現量の比を算出するステップ、を有する方法。
- 前記たんぱく質の発現量を求めるステップは、ウエスタンブロットを用いてなることを特徴とする請求の範囲第10項記載の方法。
- 前記採取した二つの細胞のうち一つは非癌部組織における細胞である請求の範囲第10項記載の方法。
- 前記採取した二つの細胞のうち一つは癌部組織における細胞である請求の範囲第10項記載の方法。
- 前記算出した発現量の比が1.7以上であるか否かを判定するステップ、を有する請求の範囲第10項記載の方法。
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