JPWO2006077975A1 - メタボリックシンドローム改善剤、ならびにそれを含む医薬、サプリメント、機能性食品および食品添加物 - Google Patents
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Abstract
Description
松澤祐次、「メタボリックシンドロームの概念と分子メカニズム」、治療、2004年11月、第86巻、第11号、p011−016
まず、以下の2種類の培地を準備した。
分化誘導培地(0.25μM:DEX、0.5mM:MIX、10μg/mL:インスリン/10%FBS/DMEM)
DMEM(SIGMA製)500mLに、FBS(ウシ胎仔血清(GIBCO製))を55mL加え、10%FBS/DMEMを調製した。これに、1mM DEX(dexamethasone)/DMSO(ナカライ製)を138.75μL、10mg/mLインスリン/PBS(SIGMA製)を555μL加えた。なお、インスリン/PBSは、予めPBSに1N HClを加え、インスリンが溶ける程度に酸性にした後、インスリンを溶解させた。MIX(3−Isobutyl−1−methylxanthine)(ナカライ製)を、0.5mMとなるように、使用する直前に必要な量の前記培地に加えることにより、分化誘導培地を調製した。MIXは非常に溶けにくいため、まず少量の99.5%エタノールに溶解させた後、10%FBS/DMEMに加えた。このとき99.5%エタノールは最終濃度が、1%を越えないようにした。
分化促進培地(5μg/mL:インスリン/10%FBS/DMEM)
10%FBS/DMEM 555mLに、10mg/mLインスリン/PBSを277.5μL加え、分化促進培地を調製した。
total RNAの抽出と定量
前記6ウェルプレートから培地を除去し、各ウェルに1mLずつセパゾールRNA I super(ナカライ製)を加え、ピペッティングを数回繰り返すことにより細胞を分散させた。この液を1.5mLのチューブに移し、室温で5分間放置した後、クロロホルムを200μL加え、Vortexでよく撹絆し、室温で3分間放置した。4℃に冷却し、12000×gで15分間遠心した。フェノール層(下層、黄色)と水層(上層、無色)との界面を乱さないように注意しながら、水層のみを別のチューブ(容量1.5mL)へ移した。この際、中間に浮いているタンパク質を取らないように注意した。前記チューブにイソプロパノールを500μL加えて混和し、室温で10分間放置した。4℃に冷却し、12000×gで10分間遠心し、上清約1mLを除去した。この沈殿に75%エタノールを1mL加えて撹拌して、沈殿を十分に懸濁した後、4℃に冷却し、12000×gで10分間遠心し、上清を除去した。得られた沈殿(total RNA)を乾燥させた後、20μLのnuclease free waterに溶かし、NanoDrop(スクラム製)によりmRNAの濃度を測定した。
抽出し、測定したmRNA溶液を、mRNA濃度が1μg/μLになるように調整した。8連チューブ(容量0.2mL)に、Oligo dTプライマー1μLと前記RNA溶液10μLとを添加した。Thermal Cyclerにおいて、前記混合液を70℃で10分間インキュベートし、RNAの高次構造を破壊して、氷上に移して一分以上放置した。ついで、11μLのRNAサンプル/プライマ−混合液、5μLの5×逆転写緩衝液、1μLのRNase inhibiter、5μLの2.5mM dNTP Mix、及び、2μLのNuclease Free waterを順に加えた(合計24μL)。
以下の操作は全てクリーンベンチ内で行った。発現量を測定する遺伝子の断片が入ったプラスミド溶液5mLを0.65mLのチューブに加え、それをLight Cycler(TM)DNA Master SYBR Green(商品名)に付属の水45mLで10倍に希釈した。この作業を繰り返し、102、103、104、105、106、107および108倍の各希釈溶液を作製した。Light Cycler(TM)Centrifuge Adapter(商品名)に専用キャピラリーを、ピンセットを用いてセットし、そこに前記試薬を18μLずつ分注した。さらに、水(ネガティブコントロール)又は7段階の希釈溶液(スタンダード)と測定用サンプルのcDNAの10倍希釈液とを2μLずつ添加し、ピンセットを用いて蓋をした。5000rpm、4℃で10秒間遠心した後、キャピラリーをカルーセルに装填して、チャンバーにセットし、測定を行った。
前記マウス/ラットアディポネクチンELISAキットの構成は、以下の通りである。
洗浄用原液
検体希釈用原液
抗体プレート(抗マウスアディポネクチンポリクローナル抗体(ウサギ)固相プレート)
標準品8.0ng/mL(リコンビナントマウスアディポネクチン)
ビオチン標識抗体液(ビオチン標識抗マウスアディポネクチンポリクロナール抗体(ウサギ))
酵素標識ストレプトアビジン原液(HRP標識ストレプトアビジン)
酵素標識ストレプトアビジン希釈液
基質液A(3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン)
基質液B(過酸化水素)
反応停止液
洗浄液
前記洗浄用原液40mLに対して、精製水を960mLの割合で混合し、2.8℃で保存した。
検体希釈液
前記検体希釈用原液50mLに対して、精製水を200mLの割合で混合し、2.8℃で保存した。
標準液
前記標準品8.0ng/mLを、前記検体希釈液で2段階希釈し、4.0ng/mL、2.0ng/mL、1.0ng/mL、0.5ng/mLおよび0.25ng/mLの濃度の標準液を調製した。
酵素標織ストレプトアビジン液
前記酵素標識ストレプトアビジン希釈液12mLに対して、前記酵素標識ストレプトアビジン原液を60μLの割合で混和した。
基質液
前記基質液B6mLに対して、前記基質液Aを6mLの割合で混和した。
検体液
検体希釈液を用いて、コントロールおよびリガンド候補物質添加培養上清は、25倍に希釈し、ポジティブコントロールであるビオグリタゾン添加培養上清は、50倍に希釈した。
MEM培地(SIGMA製)に、FCSが終濃度10%、非必須アミノ酸が1%、ピルビン酸ナトリウムが1mM、グルタミン液が2mMになるように混合した。なお、混合はクリーンベンチ内で無菌的に行った。100mm/Collagen−Coated Dish(商品名、IWAKI製)において、80〜90%コンフルエントに培養したHepG2細胞(ヒト肝細胞)の培地をピペッティングにより除去し、2mLの1×PBSで洗浄した。2mLのトリプシン−EDTAを加え、細胞全体に行き渡るようにゆっくりと前記ディッシュを回転させた後、これをピペッティングで除去した。前記ディッシュをCO2インキュベータ(37℃、5%)の中で15分間静置した後、増殖培地を4mL加え、ピペッティングして混合した。これを、予め3mLの増殖培地を添加した2枚のディッシュに2mLずつ加えた。前記ディッシュに蓋をし、十字に動かし内容物を混合した。顕微鏡(OLYMPUS製)で細胞を確認した後、CO2インキュベータ(37℃、5%)で培養した。3、4日後、顕微鏡で80〜90%コンフルエントになっていることを確認した後、同様の方法で継代を行い、細胞培養を行った。
HepG2を80〜90%コンフルエントに培養し、その培地をピペッティングで除去し、2mLの1×PBSで洗浄し、増殖培地を5mL加えた。10時間おきにチューブ(容量1.5mL)に200μLの培地を採取し、そのサンプルを用いて、apoB100のウェスタンブロッティングおよびELISAの測定を行った。
(1)SDS−PAGE
1.5mLのチューブに、20μLの培地と、62.5mM Tris−HCl(pH6.8)、2%SDS、10%グリセロール、5%(w/v)2−メルカプトエタノールおよび0.0005%BPB溶液を含む緩衝液とを加え、全量を30μLにして、よく撹拌した。湯浴にて100℃で5分間煮沸して、SDS化を行った。7.5%SDSを含むアクリルアミドゲルを、Mini PROTEAN3 Cell(商品名、Bio Rad Laboratories製)にセットし、ゲルがしっかり浸るように泳動バッファーを300μL注いだ。なお、前記泳動バッファーは、30mLの10×Tris/Glycine/SDS緩衝液(Bio Rad Laboratories製)を、270mLのdH2Oで希釈して作製した。ゲルに、サンプル30μLとRainbow Marker(商品名、Promega製)5mLとを静かに分注し、泳動を行った。泳動条件は200V定電圧で40〜45分行った。パワーサプライには、Model 3000xi Computer Controlled Electrophoresis Power Supply(商品名、Bio Rad Laboratories製)を使用した。
SDS−PAGE終了後のゲルを、転写緩衝液(2.42mg/mL Tris base、11.55mg/mL Glycine、20%メタノール)に、15分間、PVDF膜(HybondTM−P PVDF transfer membrane,Amarsham Biosciences製)とともに浸して平衡化した。セミドライ平板転写装置(日本エイドー製)を用いて、セミドライ法によりPVDF膜に転写した(40mA/membrane、90分)。この膜を5%スキムミルクでブロッキング(室温、1時間)した。ブロッキング後、5%スキムミルクで1000倍希釈した5mLのMs×Hu ApolipoproteinB(CHEMICON製)を前記膜に分注し、1時間室温で反応させた。PBSTで3回洗浄し(10分、20分、30分)、5%スキムミルクで5000倍希釈した5mLの抗マウスIgG−HRP(Promega製)を前記膜に均一に注ぎ、1時間室温で反応させた。PBSTで3回洗浄し(10分、50分、10分)、ECL+plus western blotting detection system(商品名、Amarsham Biosciences製)を用いた化学発光法により検出を行った。
まず、VLDLスタンダード液を調製した。VLDLスタンダード液は、1.169mg/mLのヒトVLDL standard(商品名、CHEMICON製)を、増殖培地で希釈して用いた。希釈率は100倍、1000倍、10000倍、100000倍および1000000倍である。
(ベルガモチンを含む培地の調製)
15mLの遠心チューブに3mLの培地を加え、さらに、終濃度が10μM、20μMおよび50μMとなるようにベルガモチンを加え、転倒撹拌によりよく混合して、ベルガモチンを含む培地を調製した。また、コントロールとして、ベルガモチンの代わりにDMSOを同量加えたものを調製した。
CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay(商品名、Promega製)を用いて測定した。まず、CellTiter 96 Aqueous One Solution Reagent 1.6mLと増殖培地6.4mLとを遠心チューブ(容量15mL)に加え、よく撹拌した。前記培地を撹拌した直後のウェルに、前記混合液を1ウェルにつき600μLずつ加え、CO2インキュベータ(37℃、5%)で、40分間インキュベートした。この混合液を、ELISA PLATE 96well(商品名、IWAKI製)に、100μLずつ3穴に分注し、490nmの吸光度を測定した。測定には、wallac ARVOsx(商品名、Perkin Elmer life sciences製)を用い、測定モードは、Absorbance(490nm、1.0S)とした。各サンプルについて、測定群と無処置対照との生細胞数の比(測定群/コントロール群)を算出した。
Claims (17)
- メタボリックシンドロームの改善剤であって、ベルガモチンを含むことを特徴とするメタボリックシンドローム改善剤。
- 前記メタボリックシンドロームが、インスリン抵抗性、高インスリン血症、2型糖尿病、高脂血症、動脈硬化、高血圧症、肥満および内臓脂肪型肥満からなる群から選択される少なくとも一つの疾病を含む請求の範囲1記載のメタボリックシンドローム改善剤。
- ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)を活性化する請求の範囲1記載のメタボリックシンドローム改善剤。
- 前記PPARが、PPARαおよびPPARγの少なくとも一方である請求の範囲3記載のメタボリックシンドローム改善剤。
- 前記ベルガモチンが、柑橘類果実、柑橘類果汁および柑橘類果皮からなる群から選択されるの少なくとも1つ由来のものである請求の範囲1記載のメタボリックシンドローム改善剤。
- 前記柑橘類が、グレープフルーツおよびベルガモットの少なくとも一方である請求の範囲5記載のメタボリックシンドローム改善剤。
- メタボリックシンドロームの予防若しくは治療のための医薬であって、請求の範囲1記載のメタボリックシンドローム改善剤を含む医薬。
- メタボリックシンドロームの予防若しくは改善のためのサプリメントであって、請求の範囲1記載のメタボリックシンドローム改善剤を含むサプリメント。
- メタボリックシンドロームの予防若しくは改善のための機能性食品であって、請求の範囲1記載のメタボリックシンドローム改善剤を含む機能性食品。
- メタボリックシンドロームの予防若しくは改善のための食品添加物であって、請求の範囲1記載のメタボリックシンドローム改善剤を含む食品添加物。
- PPAR活性化剤であって、ベルガモチンを含むことを特徴とするPPAR活性化剤。
- アディポネクチン分泌促進剤であって、ベルガモチンを含むことを特徴とするアディポネクチン分泌促進剤。
- メタボリックシンドローム改善剤の製造のためのベルガモチンの使用。
- PPAR活性化剤の製造のためのベルガモチンの使用。
- 哺乳動物におけるメタボリックシンドロームを改善するためにベルガモチンを投与することを含む使用。
- 哺乳動物におけるメタボリックシンドロームを改善する方法であって、ベルガモチンを投与することを含む方法。
- PPAR活性化方法であって、ベルガモチンによりPPARを活性化するPPAR活性化方法。
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