JPWO2006038698A1 - 光学活性（Ｓ又はＲ）−β−アミノ酸及び光学活性（Ｒ又はＳ）−β−アミノ酸エステルの製造方法、並びにβ−アミノ酸２−アルコキシエチルエステル及び光学活性（Ｓ又はＲ）−β−アミノ酸２−アルコキシエチルエステル - Google Patents

光学活性（Ｓ又はＲ）−β−アミノ酸及び光学活性（Ｒ又はＳ）−β−アミノ酸エステルの製造方法、並びにβ−アミノ酸２−アルコキシエチルエステル及び光学活性（Ｓ又はＲ）−β−アミノ酸２−アルコキシエチルエステル Download PDF

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Abstract

本発明は、加水分解酵素の存在下、有機溶媒中にて、水と、一般式（Ｉ）：式中、Ｒは、置換基を有していても良い、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、Ｒ１は、置換基を有していても良いアルキル基を表す、で示されるラセミ体混合物であるβ−アミノ酸エステルの片方のエナンチオマーのみを選択的に加水分解反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩ）：式中、Ｒは、前記と同義であり、＊は、不斉炭素原子を表す、で示される光学活性（Ｓ又はＲ）−β−アミノ酸、及び一般式（ＩＩＩ）：式中、Ｒ及びＲ１は、前記と同義であり、＊は、不斉炭素原子を表す、但し、一般式（ＩＩ）の化合物とは逆の立体絶対配置を有する、で示される光学活性（Ｒ又はＳ）−β−アミノ酸エステルの製造方法を提供する。

Description

本発明は、β−アミノ酸エステル（ラセミ体混合物）から、同時に光学活性（Ｓ又はＲ）−β−アミノ酸と光学活性（Ｒ又はＳ）−β−アミノ酸エステルを得る方法、並びにそれらの原料化合物である新規なβ−アミノ酸２−アルコキシエチルエステル及び光学活性（Ｓ又はＲ）−β−アミノ酸２−アルコキシエステルに関する。これら光学活性β−アミノ酸及びそのエステルは、生理活性ペプチドやラクタム系抗生物質等の医・農薬品、生理活性物質の原料又は合成中間体として有用である（例えば、特許文献１−３参照）。
従来、光学活性β−アミノ酸及びそのエステルの生体触媒によるエナンチオ選択的な加水分解反応による製造方法としては、例えば、バルクホルデリア・セパシア（シュードモナス・セパシア）（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ））を起源とするリパーゼ（商品名：Ａｍａｎｏ ＰＳ）の存在下、３−アミノ−３−アリールプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）を水中で片方のエナンチオマーのみを選択的に加水分解させて、光学活性（Ｓ）−３−アミノ−３−アリールプロピオン酸及び光学活性（Ｒ）−３−アミノ−３−アリールプロピオン酸エチルエステルを得る方法が開示されている（例えば、非特許文献１参照。）。
しかしながら、この方法では、酵素によるエナンチオマー間の選択性の指標であるＥ値が低く、生成物である光学活性カルボン酸が水溶性である場合には、反応終了後、水溶液から生成物を１００％回収することは困難である上に、多量の水の存在下では基質の自己加水分解反応により光学純度の低下を招くという問題があった。なお、Ｅ値は、速度論的光学分割の選択性の指標として幅広く利用されている（例えば、非特許文献２参照。）。
又、光学活性３−アミノ−３−アリールプロピオン酸を得る方法として、エステル部位をプロピルエステルとすることで収率及び良好な光学純度を達成できる方法が知られている（例えば、特許文献４参照）。
しかしながら、この方法では、水を多量に用いなければならないため、水相のｐＨ調整が必須となる等、反応操作が煩雑になるという問題があった。なお、必要とされる光学活性β−アミノ酸エステルは、メチルエステル又はエチルエステルが所望される場合が多いため、得られた光学活性β−アミノ酸プロピルエステルをエステル交換反応などで所望のメチルエステル又はエチルエステルに誘導しなければならず、効率的な方法ではなかった。
更に、光学活性３−アミノ−３−アリールプロピオン酸を得る方法として、３−アミノ−３−アリールプロピオン酸エステル（ラセミ化合物）の酵素的加水分解反応を、水と有機溶媒の２相系で行うことにより、高いエナンチオ選択性を実現できる方法が知られている（例えば、特許文献５参照）。
しかしながら、この方法では、生成物である光学活性カルボン酸が水溶性である場合には、反応終了後、水溶液から１００％回収することは困難である上に、多量の水の存在下では基質の自己加水分解反応により光学純度の低下を招くという問題があった。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４１，２６７９（２０００） Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０４，７２９４（１９８２） 「化学辞典」、東京化学同人出版、９４８頁（２０００年） ＷＯ２００４／０９２１１６号公報 ＵＳ２００３／０１９９６９２号公報 ＷＯ２００１／０４２１９２号公報 特開２００３−３２５１９５号公報 特開２００３−３２５１９７号公報
本発明の他の課題は、上記問題点を解決し、簡便な方法によって、β−アミノ酸エステル（ラセミ体混合物）から、酵素用いた加水分解反応（β−アミノ酸エステル（ラセミ体混合物）と水との反応）により、高いＥ値で、同時に光学活性（Ｓ又はＲ）−β−アミノ酸と光学活性（Ｒ又はＳ）−β−アミノ酸エステルを製造する方法を提供することにある。
従来、β−アミノ酸エステル（ラセミ体混合物）のエナンチオ選択的な加水分解反応による光学活性β−アミノ酸の製造は、通常、加水分解酵素の存在下、水を主とする溶媒中にて、多量の水と、ラセミ体のβ−アミノ酸エステルを反応させる方法によって行われている。何故なら、基質であるラセミ体のβ−アミノ酸エステルの加水分解反応においては、水の量が多いほど、反応が促進すると考えられていたからである。本発明者らは、先に述べた課題解決の為に鋭意検討を行ったところ、加水分解酵素の存在下、有機溶媒中にて、水と、β−アミノ酸エステル（ラセミ体混合物）を反応させることにより、水によって加水分解されやすい基質（β−アミノ酸エステル）の、光学純度の低下を招く自己加水分解をほぼ完全に抑制し、かつ一般に水溶性であるために単離取得が困難とされる光学活性β−アミノ酸を完全に回収出来る、従来技術に比べて、収率、選択性、操作性等が向上する、工業的な製造方法としてより優位である新規な反応系を見出すに到った。
即ち、本発明は、加水分解酵素の存在下、有機溶媒中にて、水と、一般式（Ｉ）：
Figure 2006038698
式中、Ｒは、置換基を有していても良い、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、Ｒ１は、置換基を有していても良いアルキル基を表す、
で示されるラセミ体混合物であるβ−アミノ酸エステル（以下、化合物（Ｉ）と称することもある）の片方のエナンチオマーのみを選択的に反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩ）：
Figure 2006038698
式中、Ｒは、前記と同義であり、＊は、不斉炭素原子を表す、
で示される光学活性（Ｓ又はＲ）−β−アミノ酸（以下、化合物（ＩＩ）と称することもある）、及び一般式（ＩＩＩ）：
Figure 2006038698
式中、Ｒ及びＲ１は、前記と同義であり、＊は、不斉炭素原子を表す、但し、一般式（ＩＩ）の化合物とは逆の立体絶対配置を有する、
で示される光学活性（Ｒ又はＳ）−β−アミノ酸エステル（以下、化合物（ＩＩＩ）と称することもある）の製造方法を提供する。
化合物（Ｉ）におけるＲは、置換基を有していても良いアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す。
前記のＲにおける置換基を有していても良いアルキル基のアルキル基とは、直鎖状又は分岐状の炭素数１〜１０のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基及びデシル基等のアルキル基が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基又はｎ−オクチル基、更に好ましくはメチル基又はエチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
置換基を有していても良いアルキル基における置換基とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシル基；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基等の炭素鎖１〜４のアルコキシル基；アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のジアルキルアミノ基；シアノ基；及びニトロ基等が挙げられるが、好ましくはフッ素原子、塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基又はジアルキルアミノ基である。
このような置換基を有するアルキル基としては、具体的には、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、アミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、２−クロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２−ヒドロキシエチル基及び２−シアノエチル基等が挙げられるが、好ましくはフルオロメチル基、クロロメチル基、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、２−クロロエチル基又は２−シアノエチル基である。
前記Ｒにおける置換基を有していても良いアルケニル基のアルケニル基とは、例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基及びデセニル基等の炭素数２〜１０のアルケニル基が挙げられるが、好ましくはビニル基、プロペニル基、ブテニル基又はペンテニル基、更に好ましくはビニル基、１−プロペニル基又は２−プロペニル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
置換基を有していても良いアルケニル基における置換基とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシル基；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基等の炭素数１〜４のアルコキシル基；アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のジアルキルアミノ基；シアノ基；及びニトロ基等が挙げられるが、好ましくはフッ素原子、塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基又はジアルキルアミノ基である。
このような置換基を有するアルケニル基としては、具体的には、例えば、１−フルオロエテニル基、１−クロロエテニル基、１−ヒドロキシエテニル基、１−メトキシエテニル基、１−アミノエテニル基、１−シアノエテニル基、２−フルオロエテニル基、２−クロロエテニル基、２−ヒドロキシエテニル基、２−メトキシエテニル基、２−アミノエテニル基、２−シアノエテニル基、１，２−ジメチルアミノエテニル基、１−フルオロ−２−プロペニル基、１−クロロ−２−プロペニル基、１−ヒドロキシ−２−プロペニル基、１−メトキシ−２−プロペニル基、１−アミノ−２−プロペニル基、１−シアノ−２−プロペニル基、３−フルオロ−１−プロペニル基、３−クロロ−１−プロペニル基、３−ヒドロキシ−２−プロペニル基、３−メトキシ−２−プロペニル基、３−アミノ−２−プロペニル基、２−シアノ−２−プロペニル基、３，３−ジメチルアミノ−２−プロペニル基及び３，３−ジクロロ−２−プロペニル基等が挙げられるが、好ましくは、１−フルオロエテニル基、１−クロロエテニル基、１−ヒドロキシエテニル基、１−アミノエテニル基、１−シアノエテニル基、１−フルオロ−２−プロペニル基、１−クロロ−２−プロペニル基又は１−シアノ−２−プロペニル基である。
前記Ｒにおける置換基を有していても良いアルキニル基のアルキニル基とは、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基及びデシニル基等の炭素数２〜１０のアルキニル基が挙げられるが、好ましくはエチニル基、プロピニル基、ブチニル基又はペンチニル基、更に好ましくはエチニル、１−プロピニル基又は２−プロピニル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
置換基を有していても良いアルキニル基における置換基とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシル基；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基等の炭素鎖１〜４のアルコキシル基；アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のジアルキルアミノ基；シアノ基；及びニトロ基等が挙げられるが、好ましくはフッ素原子、塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基又はジアルキルアミノ基である。
このような置換基を有するアルキニル基としては、具体的には、例えば、２−フルオロエチニル基、２−クロロエチニル基、２−ヒドロキシエチニル基、２−メトキシエチニル基、２−アミノエチニル基、２−シアノエチニル基、１−フルオロ−２−プロピニル基、１−クロロ−２−プロピニル基、１−ヒドロキシ−２−プロピニル基、１−メトキシ−２−プロピニル基、１−アミノ−２−プロピニル基、１−シアノ−２−プロピニル基、１，１−ジクロロ−２−プロピニル基及び１，１−ジアミノ−２−プロピニル基等が挙げられるが、好ましくは２−フルオロエチニル基、２−クロロエチニル基、２−ヒドロキシエチニル基、２−アミノエチニル基、１−フルオロ−２−プロピニル基又は１，１−ジクロロ−２−プロピニル基である。
前記のＲにおける置換基を有していても良いシクロアルキル基のシクロアルキル基とは炭素数３〜１０のシクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基及びシクロデシル基等のシクロアルキル基が挙げられるが（なお、これらの基は、各種異性体を含む）、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基又はシクロオクチル基であり、更に好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。
置換基を有していても良いシクロアルキル基における置換基とは、炭素鎖１〜６のアルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシル基；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基及びブトキシル基等の炭素鎖１〜４のアルコキシル基；アミノ基；ジメチルアミノ基及びジエチルアミノ基等のジアルキルアミノ基；シアノ基；及びニトロ基等が挙げられるが、好ましくはフッ素原子、塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基又はジアルキルアミノ基である。
このような置換基を有していても良いシクロアルキル基としては、具体的には、例えば、１−フルオロシクロプロピル基、２−フルオロシクロプロピル基、３−フルオロシクロブチル基、メトキシシクロプロピル基、アミノシクロペンチル基、ジメチルアミノシクロヘキシル基、２−クロロシクロプロピル基、２，２−ジクロロシクロヘキシル基、２−ヒドロキシシクロブチル基及び２−シアノシクロヘキシル基等が挙げられるが、好ましくはフルオロシクロプロピル基又はクロロシクロブチル基である。
前記Ｒにおける置換基を有していても良いアラルキル基のアラルキル基とは、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基及びフェニルブチル基等のアラルキル基が挙げられるが、好ましくはベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基、３−フェニルプロピル基又は３−フェニルブチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
置換基を有していても良いアラルキル基における置換基とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基及びデシル基等の炭素数１〜１０のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ヒドロキシル基；ニトロ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等のハロゲン原子；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、ペンチルオキシル基、ヘキシルオキシル基、ヘプチルオキシル基、オクチルオキシル基、ノニルオキシル基及びデシルオキシル基等の炭素数１〜１０のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ベンジルオキシル基、フェネチルオキシル基及びフェニルプロポキシ基等の炭素数７〜１０のアラルキルオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；フェニルオキシル基及びナフチルオキシル基等のアリールオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；メトキシメトキシル基及びメトキシエトキシル基等のアルコキシアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；メチルアミノ基及びエチルアミノ基等のモノアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジメチルアミノ基及びジエチルアミノ基等のジアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基及びベンゾイルアミノ基等のアシルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ニトロ基；シアノ基；及びトリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基等が挙げられる。
このような置換基を有するアラルキル基としては、具体的には、例えば、２−フルオロベンジル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、３，４−ジフルオロベンジル基、２，４−ジフルオロベンジル基、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２，４−ジクロロベンジル基、３，４−ジクロロベンジル基、２−ブロモベンジル基、３−ブロモベンジル基、４−ブロモベンジル基、２，４−ジブロモベンジル基、３，４−ジブロモベンジル基、２−ヨードベンジル基、３−ヨードベンジル基、４−ヨードベンジル基、２，３−ジヨードベンジル基、３，４−ジヨードベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２−エチルベンジル基、３−エチルベンジル基、４−エチルベンジル基、２−ヒドロキシベンジル基、３−ヒドロキシベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、２−エトキシベンジル基、４−エトキシベンジル基、２−トリフルオロメチルベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、４−ベンジルオキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、３−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、２−シアノベンジル基、３−シアノベンジル基、４−シアノベンジル基、４−ジメチルアミノベンジル基、４−ホルミルアミノベンジル基、２−アセチルアミノベンジル基、３−アセチルアミノベンジル基、４−アセチルアミノベンジル基、４−ベンゾイルアミノベンジル基、２−（２−フルオロフェニル）エチル基、２−（３−フルオロフェニル）エチル基、２−（４−フルオロフェニル）エチル基、２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル基、２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル基、２−（２−クロロフェニル）エチル基、２−（３−クロロフェニル）エチル基、２−（４−クロロフェニル）エチル基、２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル基、２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル基、２−（２−ブロモフェニル）エチル基、２−（３−ブロモフェニル）エチル基、２−（４−ブロモフェニル）エチル基、２−（２，４−ジブロモフェニル）エチル基、２−（３，４−ジブロモフェニル）エチル基、２−（２−ヨードフェニル）エチル基、２−（３−ヨードフェニル）エチル基、２−（４−ヨードフェニル）エチル基、２−（２，３−ジヨードフェニル）エチル基、２−（３，４−ジヨードフェニル）エチル基、２−（２−トリル）エチル基、２−（３−トリル）エチル基、２−（４−トリル）エチル基、２−（２−エチルフェニル）エチル基、２−（３−エチルフェニル）エチル基、２−（４−エチルフェニル）エチル基、２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル基、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル基、２−（２−メトキシフェニル）エチル基、２−（３−メトキシフェニル）エチル基、２−（４−メトキシフェニル）エチル基、２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル基、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル基、２−（２−エトキシフェニル）エチル基、２−（４−エトキシフェニル）エチル基、２−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチル基、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル基、２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル基、２−（２−ニトロフェニル）エチル基、２−（３−ニトロフェニル）エチル基、２−（４−ニトロフェニル）エチル基、２−（２−シアノフェニル）エチル基、２−（３−シアノフェニル）エチル基、２−（４−シアノフェニル）エチル基、２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル基、２−（４−ホルミルアミノフェニル）エチル基、２−（２−アセチルアミノフェニル）エチル基、２−（３−アセチルアミノフェニル）エチル基、２−（４−アセチルアミノフェニル）エチル基、２−（４−ベンゾイルアミノフェニル）エチル基、３−（２−フルオロフェニル）プロピル基、３−（４−フルオロフェニル）プロピル基、３−（４−クロロフェニル）プロピル基、３−（４−ブロモフェニル）プロピル基、３−（４−ヨードフェニル）プロピル基、３−（２−クロロフェニル）プロピル基、３−（２−メトキシフェニル）プロピル基、３−（４−メトキシフェニル）プロピル基、３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル基、３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピル基、３−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロピル基、３−（４−ニトロフェニル）プロピル基、３−（４−シアノフェニル）プロピル基及び３−（４−アセチルアミノフェニル）プロピル基等が挙げられるが、好ましくは２−フルオロベンジル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２−ブロモベンジル基、３−ブロモベンジル基、４−ブロモベンジル基、２−ヨードベンジル基、３−ヨードベンジル基、４−ヨードベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２−ヒドロキシベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、２−トリフルオロメチルベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、４−ベンジルオキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、３−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、２−シアノベンジル基、３−シアノベンジル基、４−シアノベンジル基、４−ホルミルアミノベンジル基、３−アセチルアミノベンジル基、４−アセチルアミノベンジル基、４−ベンゾイルアミノベンジル基、２−（２−フルオロフェニル）エチル基、２−（３−フルオロフェニル）エチル基、２−（４−フルオロフェニル）エチル基、２−（２−クロロフェニル）エチル基、２−（３−クロロフェニル）エチル基、２−（４−クロロフェニル）エチル基、２−（２−ブロモフェニル）エチル基、２−（３−ブロモフェニル）エチル基、２−（４−ブロモフェニル）エチル基、２−（２−ヨードフェニル）エチル基、２−（３−ヨードフェニル）エチル基、２−（４−ヨードフェニル）エチル基、２−（２−トリル）エチル基、２−（３−トリル）エチル基、２−（４−トリル）エチル基、２−（２−エチルフェニル）エチル基、２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル基、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル基、２−（２−メトキシフェニル）エチル基、２−（３−メトキシフェニル）エチル基、２−（４−メトキシフェニル）エチル基、２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル基、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル基、２−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチル基、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル基、２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル基、２−（２−ニトロフェニル）エチル基、２−（３−ニトロフェニル）エチル基、２−（４−ニトロフェニル）エチル基、２−（２−シアノフェニル）エチル基、２−（３−シアノフェニル）エチル基、２−（４−シアノフェニル）エチル基、２−（２−アセチルアミノフェニル）エチル基、２−（３−アセチルアミノフェニル）エチル基、２−（４−アセチルアミノフェニル）エチル基、２−（４−ベンゾイルアミノフェニル）エチル基、３−（２−フルオロフェニル）プロピル基、３−（４−フルオロフェニル）プロピル基、３−（４−クロロフェニル）プロピル基、３−（４−ブロモフェニル）プロピル基、３−（４−ヨードフェニル）プロピル基、３−（２−クロロフェニル）プロピル基、３−（２−メトキシフェニル）プロピル基、３−（４−メトキシフェニル）プロピル基、３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル基、３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピル基、３−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロピル基、３−（４−ニトロフェニル）プロピル基、３−（４−シアノフェニル）プロピル基又は３−（４−アセチルアミノフェニル）プロピル基、更に好ましくは（２−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２−ブロモベンジル基、４−ブロモベンジル基、２−ヨードベンジル基、４−ヨードベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、２−トリフルオロメチルベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、４−ベンジルオキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、２−シアノベンジル基、３−シアノベンジル基、４−シアノベンジル基、３−アセチルアミノベンジル基、４−アセチルアミノベンジル基、２−（２−フルオロフェニル）エチル基、２−（４−フルオロフェニル）エチル基、２−（２−クロロフェニル）エチル基、２−（４−クロロフェニル）エチル基、２−（２−ブロモフェニル）エチル基、２−（４−ブロモフェニル）エチル基、２−（２−ヨードフェニル）エチル基、２−（４−ヨードフェニル）エチル基、２−（２−トリル）エチル基、２−（４−トリル）エチル基、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル基、２−（２−メトキシフェニル）エチル基、２−（４−メトキシフェニル）エチル基、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル基、２−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチル基、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル基、２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル基、２−（２−ニトロフェニル）エチル基、２−（４−ニトロフェニル）エチル基、２−（２−シアノフェニル）エチル基、２−（４−シアノフェニル）エチル基、２−（２−アセチルアミノフェニル）エチル基又は２−（４−アセチルアミノフェニル）エチル基である。
前記Ｒにおける置換基を有していても良いアリール基のアリール基とは、フェニル基、ナフチル基、アントラニル基、フェナントリル基、ビフェニル基及びビナフチル基等である。
置換基を有していても良いアリール基における置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基及びブチル基等の炭素原子数１〜４のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ヒドロキシル基；塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子及びフッ素原子等のハロゲン原子；エトキシル基等の炭素原子数２〜４のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；メチレンジオキシ基等の炭素原子数１〜４のアルキレンジオキシ基；ニトロ基；シアノ基；及びトリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基等が挙げられる。
このような置換基を有していても良いアリール基としては、具体的には、例えば、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基、２，３−キシリル基、２，６−キシリル基、２，４−キシリル基、３，４−キシリル基、メシチル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２，３−ジヒドロキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−ブトキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、１−フェノキシフェニル基、４−ベンジルオキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−シアノフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、１−ナフチル基及び２−ナフチル基等が挙げられるが、好ましくはフェニル基、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基、２，３−キシリル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２，３−ジヒドロキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−シアノフェニル基、１−ナフチル基又は２−ナフチル基、更に好ましくはフェニル基、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基、２，３−キシリル基、４−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−ニトロフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基又は３−ピリジル基、特に好ましくはフェニル基、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基、２，３−キシリル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基又は３，４−メチレンジオキシフェニル基である。
前記のＲにおける置換基を有していても良いヘテロアリール基のヘテロアリール基とは、例えば、２−フリル基、３−フリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−インドリル基、３−インドリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、３−ピラゾリル基、２−ピリミジル基、４−ピリミジル基及びキノリル基等が挙げられる。
置換基を有していても良いヘテロアリール基の置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基及びブチル基等の炭素原子数１〜４のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ヒドロキシル基；塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子及びフッ素原子等のハロゲン原子；エトキシル基等の炭素原子数２〜４のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；及びトリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基等が挙げられる。
このような置換基を有していても良いヘテロアリール基としては、具体的には、例えば、２−（３−メチル）フリル基、２−（４−メチル）フリル基、２−（３−エチル）フリル基、２−（４−エチル）フリル基、２−（３−フルオロ）フリル基、２−（３−クロロ）フリル基、２−（３−ヒドロキシ）フリル基、２−（３−メトキシ）フリル基、２−（３−アミノ）フリル基、２−（３−ニトロ）フリル基、２−（３−シアノ）フリル基、２−（３−メチル）ピリジル基、２−（４−メチル）ピリジル基、２−（３−エチル）ピリジル基、２−（４−エチル）ピリジル基、２−（３−フルオロ）ピリジル基、２−（４−クロロ）ピリジル基、２−（３−ヒドロキシ）ピリジル基、２−（３−メトキシ）ピリジル基、２−（３−アミノ）ピリジル基、２−（３−ニトロ）ピリジル基、２−（３−シアノ）ピリジル基、２−（３，５−ジクロロ）ピリジル基、３−（２−クロロ）ピリジル基、２−（３−メチル）ピロリル基及び２−（３−メチル）チエニル基等が挙げられるが好ましくは、２−（３−メチル）フリル基、２−（３−フルオロ）フリル基、２−（３−メチル）ピリジル基、２−（３−フルオロ）ピリジル基、２−（３−ニトロ）ピリジル基、２−（３−シアノ）ピリジル基又は２−（３，５−ジクロロ）ピリジル基である。
化合物（Ｉ）におけるＲ１は、置換基を有していても良いアルキル基を表す。
前記のＲ１における置換基を有していても良いアルキル基のアルキル基とは、直鎖状又は分岐状の炭素数１〜１０のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基及びデシル基のようなアルキル基が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基又はｎ−ヘキシル基であり、更に好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基又はイソブチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
置換基を有していても良いアルキル基における置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシル基；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基及びブトキシル基等の炭素鎖１〜４のアルコキシル基；ジメチルアミノ基及びジエチルアミノ基等のジアルキルアミノ基；シアノ基等が挙げられるが、好ましくはフッ素原子、塩素原子、メトキシル基、エトキシル基、ヒドロキシル基又はシアノ基、更に好ましくはフッ素原子、塩素原子、メトキシル基又はエトキシル基である。
このような置換基を有していても良いアルキル基としては、具体的には、例えば、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−メトキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−シアノエチル基、２−ブロモエチル基、２−ジメチルアミノ基、２−クロロプロピル基及び３−クロロプロピル基等が挙げられるが、好ましくは２−クロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基又は２−エトキシエチル基である。
本発明の反応で使用する加水分解酵素としては、例えば、プロテアーゼ、エステラーゼ、リパーゼ等が挙げられるが、好ましくは酵母又は細菌から単離可能な微生物のリパーゼ、更に好ましくはバルクホルデリア・セパシア（シュードモナス・セパシア）を起源とするリパーゼ（例えば、Ａｍａｎｏ ＰＳ（アマノエンザイム社製）等）が使用される。なお、これらの加水分解酵素は、天然の形又は固定化酵素として市販品をそのまま使用することが出来、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。又、市販品に含有している酵素固定化剤を予め除去して使用することも出来る。
前記の加水分解酵素は、天然の形又は固定化酵素として市販されているものを、化学的処理又は物理的処理を行った後に使用することが望ましい。
前記化学的処理又は物理的処理方法としては、具体的には、例えば、加水分解酵素を緩衝液に溶解させ（必要に応じて有機溶媒を存在させても良い）、そのまま又は攪拌して凍結乾燥する等の方法が挙げられる。なお、凍結乾燥とは、水溶液及び水分を含む物質を急速に氷点以下の温度で凍結させ、その凍結物の水蒸気圧以下に減圧して水を昇華させて除去し、物質を乾燥させる方法である（例えば、非特許文献３参照）。なお、当該処理によって、触媒活性（反応性や選択性等）を向上させることができる。
前記緩衝液としては、例えば、リン酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液等の無機酸塩の水溶液；酢酸ナトリウム水溶液、酢酸アンモニウム水溶液、クエン酸ナトリウム水溶液等の有機酸塩の水溶液が挙げられるが、好ましくはリン酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液、酢酸アンモニウム水溶液が使用される。なお、これらの緩衝液は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記緩衝液の濃度は、好ましくは０．０１〜２モル／Ｌ、更に好ましくは０．０５〜０．５モル／Ｌであり、緩衝液のｐＨは、好ましくは４〜９、更に好ましくは７〜８．５である。
凍結乾燥する際に使用する緩衝液の量は、加水分解酵素が完全に溶解する濃度であれば特に制限されないが、好ましくは加水分解酵素１ｇに対し１０ｍｌ〜１０００ｍｌであり、さらに好ましくは１０ｍｌ〜１００ｍｌである。
前記加水分解酵素の使用量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは１〜２００ｍｇである。
本発明の反応は、加水分解酵素の存在下、有機溶媒中にて行われる。本発明の反応中、加水分解酵素は、反応溶液中において実質的に懸濁状態で存在して反応に関与するが、僅かに溶解していても問題はない。なお、本発明における「有機溶媒中」とは、加水分解に使用する反応溶媒が有機溶媒であり、かつ反応系内から、加水分解酵素（固定化剤を含む場合もある）及び析出する生成物等を除く、有機溶媒に溶解している液体部分が相分離を起していない状態（即ち、水（後述の無機塩や有機塩を含んでいても良い）、基質及び有機溶媒が単一の相をなしている状態）を示す。
本発明の反応において使用される水としては、通常、イオン交換水や蒸留水等の精製された水が使用されるが、水に、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等の無機塩や、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、クエン酸ナトリウム等の有機塩を反応系内に存在させることが望ましい。これらの無機塩及び有機塩の量は、水に対し、０．０１〜１０ｍｏｌ／Ｌの量で使用されることが好ましく、更に好ましくは０．１〜１ｍｏｌ／Ｌである。なお、予め前記の無機塩や有機塩を水に溶解し、緩衝液を調製して反応に使用しても構わない。
前記水の使用量は、使用する有機溶媒の溶解度以下の量であり（溶解度を超えると液体部分の相分離が生じるため）、化合物（Ｉ）の種類によって上限は多少異なるが、好ましくは化合物（Ｉ）１モルに対して０．５〜１０モル、更に好ましくは０．５〜５．０モル、特に好ましくは１．０〜３．０モル、より好ましくは１．５〜２．５モルである。なお、化合物（Ｉ）の種類にもよるが、水の使用量が、化合物（Ｉ）１モルに対して１０モルを超えた場合には、例えば、光学純度を低下させる化合物（Ｉ）の自己加水分解、僅かに水が有機溶媒に溶解せずに懸濁状態（液体部分の相分離が生じた状態）になることによる反応の長時間化等の望ましくない状態が生じるため、水の使用量は有機溶媒の溶解度以下、好ましくは１０モル以下に調整すべきである。
前記有機溶媒としては、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン及びシクロペンタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン及び１，４−ジオキサン等のエーテル類；アセトン及びメチルエチルケトン等のケトン類から選択される少なくとも一種が挙げられるが、好ましくはｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、トルエン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及び／又はテトラヒドロフラン、更に好ましくはｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル及び／又はシクロペンチルメチルエーテル、特に好ましくはシクロヘキサン、トルエン及び／又はｔ−ブチルメチルエーテルが使用される。なお、これらの有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記有機溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、好ましくは２〜２００ｍＬ、更に好ましくは５〜８０ｍＬである。
本発明の反応は、界面活性剤の存在下にて行うのが望ましく、使用する界面活性剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンラウリルエーテル、ポリエチレンセチルエーテル及びポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル等の非イオン性界面活性剤；３−［（３−クロロアミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホネート及び３−［（３−クロロアミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート等の両性界面活性剤；ジオクチルスルホスクシネートナトリウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンドデシルサルフェート等の陰イオン界面活性剤；セチルトリメチルアンモニウムブロマイドやセチルジメチルエチルアンモニウムブロマイド等の陽イオン界面活性剤が挙げられるが、好ましくは非イオン界面活性剤、更に好ましくはポリエチレングリコール、ポリエチレンセチルエーテル又はポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、特に好ましくはポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルが使用される。なお、これらの界面活性剤は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記界面活性剤の使用量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、好ましくは１０〜１０００ｍｇ、更に好ましくは５０〜２００ｍｇである。
本発明の反応は、例えば、化合物（Ｉ）、加水分解酵素、水（必要ならば、無機塩や有機塩を含んでいても良い）及び有機溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは０〜８０℃、更に好ましくは１０〜５０℃、特に好ましくは３０〜４５℃であり、反応圧力は特に制限されない。なお、反応中、加水分解酵素は実質的に懸濁した状態であり、また、化合物（ＩＩ）の種類にもよるが、反応が進行するとともに化合物（ＩＩ）が固体として沈殿する場合もあるが、これらの懸濁や沈殿は、反応に実質的に影響を与えない。
本発明の反応によって得られた化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）は、例えば、反応終了後、化合物（ＩＩ）が析出している場合には、必要ならば反応液に適当な有機溶媒（例えば、アセトニトリル、アセトン等）を加えて濾過することで化合物（ＩＩ）を取得することが出来、有機層を濃縮することによって化合物（ＩＩＩ）を取得することが出来る。又、反応終了後、化合物（ＩＩ）が析出していない場合には、例えば、ｐＨを調整して化合物（ＩＩ）を水で抽出し、さらにｐＨを再調整して有機溶媒に抽出し、得られた有機層を濃縮することで化合物（ＩＩ）を取得することが出来、化合物（ＩＩ）を水に抽出する際に分離した有機層を濃縮することによって化合物（ＩＩＩ）を取得することが出来る。なお、得られた化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）は、晶析、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって、更に精製することも出来る。
なお、本発明の反応において使用する一般式（ＩＶ）：
Figure 2006038698
式中、Ｒは、前記と同義であり、Ｒ２は、アルキル基を表す、
で示されるラセミ体混合物であるβ−アミノ酸２−アルコキシエチルエステル（以下、化合物（ＩＶ）と称することもある）は、新規な化合物であり、その一般式（ＩＶ）において、Ｒは、化合物（Ｉ）で示したものと同様であり、Ｒ２は、アルキル基であり、具体的には、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基が挙げられ、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基及びヘキシ基が挙げられるが、好ましくはメチル基又はエチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
又、加水分解反応によって得られる一般式（Ｖ）：
Figure 2006038698
式中、Ｒ、Ｒ２及び＊は、前記と同義である、
で示される光学活性（Ｒ又はＳ）−β−アミノ酸２−アルコキシエチルエステル（以下、化合物（Ｖ）と称することもある）は、新規な化合物であり、その一般式（Ｖ）において、Ｒ、Ｒ２及び＊は、化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＶ）で示したものと同様である。
なお、前記化合物（ＩＶ）を用いた場合には、高収率、高いＥ値で目的物（化合物（Ｖ）及び化合物（Ｖ）と逆の立体絶対配置を有する対応するカルボン酸化合物）が得られるために、非常に有用な化合物であると言える。
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
参考例１（３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（ラセミ体混合物）の合成）
イソプロピルアルコール２５０ｍＬに、ベンズアルデヒド１７．７ｇ（０．１７ｍｏｌ）、マロン酸１８．２ｇ（０．１７ｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム２５．６ｇ（０．３３ｍｏｌ）を加え、攪拌しながら還流下（８０〜９０℃）で７時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を０〜５℃で１時間攪拌した後に濾過し、白色粉末として、３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（ラセミ体混合物）１９．２ｇを得た（ベンズアルデヒド基準の単離収率：７０．０％）。
なお、３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（ラセミ体混合物）の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、Ｄ２Ｏ＋ＤＣｌ）：３．０６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．１、６．８Ｈｚ）、３．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．１、７．３Ｈｚ）、４．７６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３、６．８Ｈｚ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、Ｄ２Ｏ＋ＤＣｌ）：４０．５、５４．４、１３０．０、１３２．３、１３２．６、１３８．０、１７６．３
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１６５（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：１６６（ＭＨ＋）
元素分析；Ｃａｌｃｄ：Ｃ，６５．４４％；Ｈ，６．７１％；Ｎ，８．４８％
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．１８％；Ｈ，６．７８％；Ｎ，８．３４％
参考例２（３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）の合成）
エタノール６．００ｍＬ（１０３ｍｍｏｌ）に、参考例１で合成した３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（ラセミ体混合物）２．００ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）及び濃硫酸１．７８ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら６０℃で４時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を減圧下で濃縮した後、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、反応液のｐＨを８．５に調整した。次いで、酢酸エチル１０ｍＬ及び水４ｍＬを加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、無色液体として、３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）１．９８ｇを得た（３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（ラセミ体混合物）基準の単離収率：８４．５％）。
なお、３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１．１９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３、１６．６Ｈｚ）、３．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３、１６．６Ｈｚ）、４．１５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．８５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３、７．３Ｈｚ）、７．５０−７．５５（ｍ、５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１６．０、４０．９、５４．３、６５．２、１２９．９、１３２．２、１３２．５、１３７．８、１７４．３
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１９３（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：１９４（ＭＨ＋）
実施例１（（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸及び（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルの合成）
水を飽和させたｔ−ブチルメチルエーテル２．５ｍＬに、３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）２５０ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）及びバルクホルデリア・セパシア（シュードモナス・セパシア）を起源とするリパーゼ（Ａｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ（商品名）；アルドリッチ社製）１２．５ｍｇを加え３０℃に保った。得られた混合物に同温度で水２３．３μＬを加え、攪拌しながら３０℃で７０時間反応させた。Ａｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳは、反応中は実質的に懸濁状態であり、反応が進行するとともに生成物である（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸が結晶性固体として析出した。反応終了後、反応混合物にアセトン０．５ｍＬを加えて濾過し、（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸８５．６ｍｇ（３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝４０．０％）とリパーゼとの混合物を得た。
（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸を常法により（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９９．８％ｅｅであった。
（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルを常法により（Ｒ）−３−（２−フロイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９１．８％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値は３２９１であった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
光学活性３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル
カラム：キラルＣＤ−Ｐｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、株式会社資生堂製）
溶媒 ：アセトニトリル／水（＝１／９（容量比））
リン酸二水素カリウム４０ｍｍｏｌ／Ｌ
リン酸でｐＨ３．５に調整
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度 ：３０℃
波長 ：２２０ｎｍ
光学活性３−（２−フロイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝９／１（容量比））
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度 ：３０℃
波長 ：２２０ｎｍ
又、（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸の物性値は参考例１で示したものと同様であり、（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルの物性値は参考例２で示したものと同様であった。
参考例３（３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル（ラセミ体混合物）の合成）
ｎ−プロピルアルコール６．００ｍＬ（８０．６ｍｍｏｌ）に、参考例１で合成した３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（ラセミ体混合物）２．００ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）及び濃硫酸１．７８ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら６０℃で４時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を減圧濃縮した後、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、反応液のｐＨを８．５に調整した。次いで、酢酸エチル１０ｍＬ及び水４ｍＬを加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、無色液体として、３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル（ラセミ体混合物）２．１６ｇを得た（３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（ラセミ体混合物）基準の単離収率：８６．１％）。
なお、３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル（ラセミ体混合物）の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：０．９０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．５５−１．６５（ｔｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．３、６．８Ｈｚ）、２．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．０１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．２０−７．３５（ｍ、５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１０．４、２１．９、４４．２、５２．７、６６．１、１２６．２、１２７．３、１２８．６、１４４．７、１７２．０
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２０７（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２０８（ＭＨ＋）
元素分析；Ｃａｌｃｄ：Ｃ，６９．５４％；Ｈ，８．２７％；Ｎ，６．７６％
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．８６％；Ｈ，８．２２％；Ｎ，６．６０％
実施例２（（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸及び（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステルの合成）
水を飽和させたｔ−ブチルメチルエーテル２．０ｍＬに、３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル（ラセミ体混合物）２００ｍｇ（０．９６５ｍｍｏｌ）及びバルクホルデリア・セパシア（シュードモナス・セパシア）を起源とするリパーゼ（Ａｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ（商品名）；アルドリッチ社製）１０．０ｍｇを加え３０℃に保った。得られた混合物に同温度で水１７．４μＬを加え、攪拌しながら３０℃で７０時間反応させた。Ａｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳは、反応中は実質的に懸濁状態であり、反応が進行するとともに生成物である（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸が結晶性固体として析出した。反応終了後、反応混合物にアセトン０．５ｍＬを加えて濾過し、（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸６５．２ｍｇ（３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝４１．０％）とリパーゼとの混合物を得た。
（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸を常法により（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９９．８％ｅｅであった。
（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステルを常法により（Ｒ）−３−（２−フロイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ７５．６％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値は２２９１であった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
光学活性３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル
カラム：キラルＣＤ−Ｐｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、株式会社資生堂製）
溶媒 ：アセトニトリル／水（＝１／９（容量比））
リン酸二水素カリウム４０ｍｍｏｌ／Ｌ
リン酸でｐＨ３．５に調整
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度 ：３０℃
波長 ：２２０ｎｍ
光学活性３−（２−フロイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝９／１（容量比））
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度 ：３０℃
波長 ：２２０ｎｍ
又、（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸の物性値は参考例１で示したものと同様であり、（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステルの物性値は参考例３で示したものと同様であった。
参考例４（３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸２−メトキシエチルエステル（ラセミ体混合物）の合成）
２−メトキシエタノール６．００ｍＬ（７６．３ｍｍｏｌ）に、参考例１で合成した３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（ラセミ体混合物）２．００ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）及び濃硫酸１．７８ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら６０℃で４時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を減圧濃縮した後、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、反応液のｐＨを８．５に調整した。次いで、酢酸エチル１０ｍＬ及び水４ｍＬを加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、無色液体として、３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸２−メトキシエチルエステル（ラセミ体混合物）２．２２ｇを得た（３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（ラセミ体混合物）基準の単離収率：８２．２％）。
なお、３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸２−メトキシエチルエステル（ラセミ体混合物）は、以下の物性値で示される新規な化合物である。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：２．７１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．７１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．２５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．４３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．９、７．８Ｈｚ）、７．２４−７．３８（ｍ、５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：４４．２、５２．７、５９．０、６３．５、７０．４、１２６．２、１２７．４、１２８．６、１４４．７、１７２．０
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２２４（ＭＨ＋）
実施例３（（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸及び（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸２−メトキシエチルエステルの合成）
水を飽和させたｔ−ブチルメチルエーテル２．０ｍＬに、３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸２−メトキシエチルエステル（ラセミ体混合物）２００ｍｇ（０．８９６ｍｍｏｌ）及びバルクホルデリア・セパシア（シュードモナス・セパシア）を起源とするリパーゼ（Ａｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ（商品名）；アルドリッチ社製）１０．０ｍｇを加え３０℃に保った。得られた混合物に同温度で水１６．１μＬを加え、攪拌しながら３０℃で１８時間反応させた。Ａｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳは、反応中には実質的に懸濁状態であり、反応が進行するとともに生成物である（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸が結晶性固体として析出した。反応終了後、反応混合物にアセトン０．５ｍＬを加えて濾過し、（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸６０．７ｍｇ（３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸２−メトキシエチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝４１．０％）とリパーゼとの混合物を得た。
（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸を常法により（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９９．８％ｅｅであった。
（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸２−メトキシエチルエステルを常法により（Ｒ）−３−ベンゾイルアミノ−３−フェニルプロピオン酸２−メトキシエチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９２．２％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値は２９７０であった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
光学活性３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル
カラム：キラルＣＤ−Ｐｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、株式会社資生堂製）
溶媒 ：アセトニトリル／水（＝１／９（容量比））
リン酸二水素カリウム４０ｍｍｏｌ／Ｌ
リン酸でｐＨ３．５に調整
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度 ：３０℃
波長 ：２２０ｎｍ
光学活性３−ベンゾイルアミノ−３−フェニルプロピオン酸２−メトキシエチルエステル
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝８／２（容量比））
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度 ：３０℃
波長 ：２２０ｎｍ
又、（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸の物性値は参考例１で示したものと同様であり、（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸２−メトキシエチルエステルの物性値は参考例４で示したものと同様であった。
実施例４（（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸及び（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルの合成）
水を飽和させたｔ−ブチルメチルエーテル２．０ｍＬに、３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）２００ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）及びバルクホルデリア・セパシア（シュードモナス・セパシア）を起源とするリパーゼ（Ａｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ（商品名）；アルドリッチ社製）１０．０ｍｇを加え３０℃に保った。得られた混合物に同温度で０．２ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（０．２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム水溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液を加えてｐＨ８．２に調整したリン酸緩衝液）１８．６μＬを加え、攪拌しながら３０℃で６６時間反応させた。Ａｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳは、反応中には実質的に懸濁状態であり、反応が進行するとともに生成物である（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸が結晶性固体として析出した。反応終了後、反応混合物にアセトン０．５ｍＬを加えて濾過し、（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸６８．７ｍｇ（３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝４０．２％）とリパーゼとの混合物を得た。
（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸を常法により（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９９．９％ｅｅであった。
（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルを常法により（Ｒ）−３−（２−フロイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９０．６％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値は５０１２であった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
光学活性３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル
カラム：キラルＣＤ−Ｐｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、株式会社資生堂製）
溶媒 ：アセトニトリル／水（＝１／９（容量比））
リン酸二水素カリウム４０ｍｍｏｌ／Ｌ
リン酸でｐＨ３．５に調整
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度 ：３０℃
波長 ：２２０ｎｍ
光学活性３−（２−フロイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝９／１（容量比））
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度 ：３０℃
波長 ：２２０ｎｍ
又、（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸の物性値は参考例１で示したものと同様であり、（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルの物性値は参考例２で示したものと同様であった。
実施例５（（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸及び（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルの合成）
水を飽和させたｔ−ブチルメチルエーテル２．０ｍＬに、３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）２００ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）、界面活性剤（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（商品名））２０μＬ及び水１８．６μＬを加え３０℃に保った。得られた混合物に同温度でバルクホルデリア・セパシア（シュードモナス・セパシア）を起源とするリパーゼ（Ａｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ（商品名）；アルドリッチ社製）１０．０ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で４２時間反応させた。Ａｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳは、反応中には実質的に懸濁状態であり、反応が進行するとともに生成物である（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸が結晶性固体として析出した。反応終了後、反応混合物にアセトン０．５ｍＬを加えて濾過し、（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸６８．４ｍｇ（３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝４０．０％）とリパーゼとの混合物を得た。
（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸を常法により（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９９．９％ｅｅであった。
（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルを常法により（Ｒ）−３−（２−フロイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９６．５％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値は８１６９であった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
光学活性３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル
カラム：キラルＣＤ−Ｐｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、株式会社資生堂製）
溶媒 ：アセトニトリル／水（＝１／９（容量比））
リン酸二水素カリウム４０ｍｍｏｌ／Ｌ
リン酸でｐＨ３．５に調整
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度 ：３０℃
波長 ：２２０ｎｍ
光学活性３−アミノ−３−（２−フロイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝９／１（容量比））
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度 ：３０℃
波長 ：２２０ｎｍ
又、（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸の物性値は参考例１で示したものと同様であり、（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルの物性値は参考例２で示したものと同様であった。
参考例５（リパーゼの化学的処理）
０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素ナトリウム水溶液に０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７．０に調整したリン酸緩衝液）５０ｍＬに、バルクホルデリア・セパシア（シュードモナス・セパシア）を起源とするリパーゼ（Ａｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ（商品名）；アルドリッチ社製）５．００ｇを加え、室温下攪拌した。３０分後、減圧下で濾過して得られた濾液を凍結乾燥し、緑色粉末として化学的処理されたリパーゼ１．５０ｇを得た。
実施例６（（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸及び（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルの合成）
水を飽和させたｔ−ブチルメチルエーテル２．０ｍＬに、３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）２００ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）、珪藻土５ｍｇ及び水１８．６μＬを加え３０℃に保った。得られた混合物に同温度で、参考例５で調製した化学的処理されたリパーゼ１０．０ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で４０時間反応させた。Ａｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳは、反応中には実質的に懸濁状態であり、反応が進行するとともに生成物である（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸が結晶性固体として析出した。反応終了後、反応混合物にアセトン０．５ｍＬを加えて濾過し、（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸６９．７ｍｇ（３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝４０．８％）とリパーゼの混合物を得た。
（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸を常法により（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９９．９％ｅｅであった。
（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルを常法により（Ｒ）−３−（２−フロイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９５．７％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値は６９４７であった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
光学活性３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル
カラム：キラルＣＤ−Ｐｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、株式会社資生堂製）
溶媒 ：アセトニトリル／水（＝１／９（容量比））
リン酸二水素カリウム４０ｍｍｏｌ／Ｌ
リン酸でｐＨ３．５に調整
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度 ：３０℃
波長 ：２２０ｎｍ
光学活性３−（２−フロイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝９／１（容量比））
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度 ：３０℃
波長 ：２２０ｎｍ
又、（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸の物性値は参考例１で示したものと同様であった。
（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルの物性値は参考例２で示したものと同様であった。
実施例７（（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸及び（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルの合成）
水を飽和させたｔ−ブチルメチルエーテル２．０ｍＬに、３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）２００ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）、参考例５で調製した化学的処理されたリパーゼ１０．０ｍｇを加え３０℃に保った。得られた混合物に同温度で界面活性剤（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（商品名））２０μＬ及び水１８．６μＬを加え、攪拌しながら３０℃で２８時間反応させた。反応が進行するとともに生成物である（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸が結晶性固体として析出した。反応終了後、反応混合物にアセトン０．５ｍＬを加えて濾過し、（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸６９．３ｍｇ（３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝４０．５％）とリパーゼとの混合物を得た。
（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸を常法により（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９９．９％ｅｅであった。
（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルを常法により（Ｒ）−３−（２−フロイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ８９．０％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値は６００７であった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
光学活性３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル
カラム：キラルＣＤ−Ｐｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、株式会社資生堂製）
溶媒 ：アセトニトリル／水（＝１／９（容量比））
リン酸二水素カリウム４０ｍｍｏｌ／Ｌ
リン酸でｐＨ３．５に調整
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度 ：３０℃
波長 ：２２０ｎｍ
光学活性３−（２−フロイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝９／１（容量比））
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度 ：３０℃
波長 ：２２０ｎｍ
又、（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸の物性値は参考例１で示したものと同様であり、（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルの物性値は参考例２で示したものと同様であった。
参考例６（３−アミノ−３−（４−トリル）プロピオン酸（ラセミ体混合物）の合成）
エタノール２５０ｍＬに、４−トリルアルデヒド５０．０ｇ（０．４２ｍｏｌ）、マロン酸４７．６ｇ（０．４６ｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム６４．２ｇ（０．８３ｍｏｌ）を加え、攪拌しながら還流下（８０〜９０℃）で７．５時間反応させた。得られた反応液を０〜５℃で３０分間攪拌した後に濾過し、白色粉末として、３−アミノ−３−（４−トリル）プロピオン酸（ラセミ体混合物）５１．４ｇを得た（４−トリルアルデヒド基準の単離収率：６８．９％）。
なお、３−アミノ−３−（４−トリル）プロピオン酸（ラセミ体混合物）の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、Ｄ２Ｏ＋ＤＣｌ）：２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．１、６．８Ｈｚ）、３．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．１、７．３Ｈｚ）、４．７４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３、６．８Ｈｚ）、７．２９（ｄ、２Ｈ、８．３Ｈｚ）、７．３６（ｄ、２Ｈ、８．３Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、Ｄ２Ｏ＋ＤＣｌ）：２３．４、４０．７、５４．４、１３０．０、１３３．０、１３５．０、１４３．１、１７６．３
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１７９（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：１８０（ＭＨ＋）
元素分析；Ｃａｌｃｄ：Ｃ，６７．０２％；Ｈ，７．３１％；Ｎ，７．８２％
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．０５％；Ｈ，７．４０％；Ｎ，７．６６％
参考例７（３−アミノ−３−（４−トリル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）の合成）
エタノール６６０ｍＬ（１１．３ｍｏｌ）に、参考例６で合成した３−アミノ−３−（４−トリル）プロピオン酸（ラセミ体混合物）１３２ｇ（１７９ｍｍｏｌ）及び濃硫酸８６．７ｇ（８８４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら６０℃で４時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を減圧下で濃縮した後、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、反応液のｐＨを８．５に調整した。次いで、酢酸エチル８００ｍＬ及び水３００ｍＬを加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、無色液体として、３−アミノ−３−（４−トリル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）１３０ｇを得た（３−アミノ−３−（４−トリル）プロピオン酸（ラセミ体混合物）基準の単離収率：８５．０％）。
なお、３−アミノ−３−（４−トリル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１．２０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８、１６．６Ｈｚ）、３．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．３、１６．６Ｈｚ）、４．１１−４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．３、７．８Ｈｚ）、７．３５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１６．１、２３．１、４１．１、５４．２、６５．２、１２９．９、１３２．８、１３４．９、１４２．９、１７４．３
実施例８（（Ｓ）−３−アミノ−３−（４−トリル）プロピオン酸及び（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−トリル）プロピオン酸エチルエステルの合成）
水を飽和させたｔ−ブチルメチルエーテル２．５ｍＬに、３−アミノ−３−（４−トリル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）５００ｍｇ（２．４１ｍｍｏｌ）及びバルクホルデリア・セパシア（シュードモナス・セパシア）を起源とするリパーゼ（Ａｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ（商品名）；アルドリッチ社製）２５．０ｍｇを加え３０℃に保った。得られた混合物に同温度で水４３．４μＬを加え、攪拌しながら３０℃で５２時間反応させた。Ａｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳは、反応中には実質的に懸濁状態であり、反応が進行するとともに生成物である（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸が結晶性固体として析出した。反応終了後、反応混合物にアセトン０．５ｍＬを加えて濾過し、（Ｓ）−３−アミノ−３−（４−トリル）プロピオン酸１７５ｍｇ（３−アミノ−３−（４−トリル）プロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝４０．５％）とリパーゼとの混合物を得た。
（Ｓ）−３−アミノ−３−（４−トリル）プロピオン酸は光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９９．８％ｅｅであった。
（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−トリル）プロピオン酸エチルエステルを常法により（Ｒ）−３−（２−フロイルアミノ）−３−（４−トリル）プロピオン酸エチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ８４．０％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値は３４５４であった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
光学活性３−アミノ−３−（４−トリル）プロピオン酸
カラム：キラルＣＤ−Ｐｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ×２本連結、株式会社資生堂製）
溶媒 ：アセトニトリル／水（＝５／９５（容量比））
リン酸二水素カリウム４０ｍｍｏｌ／Ｌ
リン酸でｐＨ３．５に調整
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度 ：３０℃
波長 ：２２０ｎｍ
光学活性３−（２−フロイルアミノ）−３−（４−トリル）プロピオン酸エチルエステル
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝９／１（容量比））
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度 ：３０℃
波長 ：２２０ｎｍ
又、（Ｓ）−３−アミノ−３−（４−トリル）プロピオン酸の物性値は参考例６で示したものと同様であり、（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−トリル）プロピオン酸エチルエステルの物性値は参考例７で示したものと同様であった。
本発明は、β−アミノ酸エステル（ラセミ体混合物）から、同時に光学活性（Ｓ又はＲ）−β−アミノ酸と光学活性（Ｒ又はＳ）−β−アミノ酸エステルを得る方法に関する。これら光学活性β−アミノ酸及びそのエステルは、生理活性ペプチドやラクタム系抗生物質の原料又は合成中間体として有用である。

Claims (14)

  1. 加水分解酵素の存在下、有機溶媒中にて、水と、一般式（Ｉ）：
    Figure 2006038698
    式中、Ｒは、置換基を有していても良い、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、Ｒ１は、置換基を有していても良いアルキル基を表す、
    で示されるラセミ体混合物であるβ−アミノ酸エステルの片方のエナンチオマーのみを選択的に反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩ）：
    Figure 2006038698
    式中、Ｒは、前記と同義であり、＊は、不斉炭素原子を表す、
    で示される光学活性（Ｓ又はＲ）−β−アミノ酸、及び一般式（ＩＩＩ）：
    Figure 2006038698
    式中、Ｒ及びＲ１は、前記と同義であり、＊は、不斉炭素原子を表す、但し、一般式（ＩＩ）の化合物とは逆の立体絶対配置を有する、
    で示される光学活性（Ｒ又はＳ）−β−アミノ酸エステルの製造方法。
  2. 使用する水の量が、ラセミ体混合物であるβ−アミノ酸エステル１モルに対して、０．５〜１０モルである請求項１に記載の製造方法。
  3. 加水分解酵素が、プロテアーゼ、エステラーゼ又はリパーゼである請求項１又は請求項２に記載の製造方法。
  4. 加水分解酵素が、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）を起源とするリパーゼである請求項１又は請求項３記載の製造方法。
  5. リン酸ナトリウム及びリン酸カリウムから選択された無機塩並びに酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム及びクエン酸ナトリウムから選択された有機塩から選択される少なくとも１種を反応系内に存在させる請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
  6. 加水分解酵素が、緩衝液の存在下で凍結乾燥されたものである請求項１又は請求項４に記載の製造方法。
  7. 緩衝液が、リン酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液及び酢酸アンモニウム水溶液からなる群より選ばれる少なくとも１種の緩衝液である請求項６記載の製造方法。
  8. 反応において、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン界面活性剤及び陽イオン界面活性剤からなる群より選ばれる少なくとも１種の界面活性剤を存在させる請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
  9. Ｒ１が置換基を有していても良いメチル基又はエチル基である請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
  10. Ｒ１が、ハロゲン原子又はアルコキシル基で置換されたものである請求項９に記載の製造方法。
  11. 有機溶媒が、エーテル類、ケトン類、脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類からなる群より選ばれる少なくとも１種の有機溶媒を使用する請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
  12. 反応によって生成した一般式（ＩＩ）：
    Figure 2006038698
    式中、Ｒ及びＲ１は、前記と同義であり、＊は、不斉炭素原子を表す、
    で示される光学活性（Ｓ又はＲ）−β−アミノ酸と一般式（ＩＩＩ）：
    Figure 2006038698
    式中、Ｒ及びＲ１は、前記と同義であり、＊は、不斉炭素原子を表す、但し、一般式（ＩＩ）の化合物とは逆の立体絶対配置を有する、
    で示される光学活性（Ｒ又はＳ）−β−アミノ酸エステルとの混合物からそれぞれを単離する請求項１に記載の製造方法。
  13. 一般式（ＩＶ）：
    Figure 2006038698
    式中、Ｒは、置換基を有していても良い、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、Ｒ２は、アルキル基を表す、
    で示されるラセミ体混合物であるβ−アミノ酸２−アルコキシエチルエステル。
  14. 一般式（Ｖ）：
    Figure 2006038698
    式中、Ｒは、置換基を有していても良い、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、Ｒ２は、アルキル基を表し、＊は、不斉炭素原子を表す、
    で示される光学活性（Ｒ又はＳ）−β−アミノ酸２−アルコキシエチルエステル。
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