JPH1014593A - 光学活性なトランス−２−ブロモインダン−１−オールの製造方法 - Google Patents
光学活性なトランス−２−ブロモインダン−１−オールの製造方法Info
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- JPH1014593A JPH1014593A JP16938596A JP16938596A JPH1014593A JP H1014593 A JPH1014593 A JP H1014593A JP 16938596 A JP16938596 A JP 16938596A JP 16938596 A JP16938596 A JP 16938596A JP H1014593 A JPH1014593 A JP H1014593A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 光学活性なトランス−２−ブロモインダン−
１−オールおよびそのエステル誘導体を工業的かつ安価
に製造する。 【解決手段】 トランス−（±）−２−ブロモ−１−
（アセトキシ）インダンを特定の有機溶媒中で特定のリ
パーゼの存在下で、特定のヒドロキシ化合物と反応させ
ることにより、前記インダンの一方の光学異性体を選択
的に加溶媒分解し、光学活性なトランス−２−ブロモイ
ンダン−１−オールに転化させ、生成した光学活性なア
ルコール体と光学活性なエステル体を分離する。
１−オールおよびそのエステル誘導体を工業的かつ安価
に製造する。 【解決手段】 トランス−（±）−２−ブロモ−１−
（アセトキシ）インダンを特定の有機溶媒中で特定のリ
パーゼの存在下で、特定のヒドロキシ化合物と反応させ
ることにより、前記インダンの一方の光学異性体を選択
的に加溶媒分解し、光学活性なトランス−２−ブロモイ
ンダン−１−オールに転化させ、生成した光学活性なア
ルコール体と光学活性なエステル体を分離する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬品の中間体とし
て工業的に有用なアルコール、詳しくは光学活性なトラ
ンス−２−ブロモインダン−１−オールの製造方法に関
するものである。
て工業的に有用なアルコール、詳しくは光学活性なトラ
ンス−２−ブロモインダン−１−オールの製造方法に関
するものである。
【０００２】
【従来の技術】トランス−２−ブロモインダン−１−オ
ールは抗ＨＩＶ薬等の中間体である、シス−１−アミノ
インダン−２−オールの製造原料として有用である。例
えば、本願出願人の先願である特開平７−３１６１０６
号公報においては、トランス−２−ブロモインダン−１
−オールを酸性条件下にアセトニトリルと反応させて、
トランス−１−（アセトアミド）−２−ブロモインダン
とし、これを閉環してシス−オキサゾリン誘導体とした
後に加水分解することにより、シス−１−アミノインダ
ン−２−オールが得られることが記載されている。ま
た、ガジス（Ｇａｇｉｓ）等［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，３７，３１８１（１９７２）］の方法で、トラン
ス−２−ブロモインダン−１−オールを塩基性条件で処
理することにより、シス−１、２−エポキシインダンが
得られる。前記特開平７−３１６１０６号公報には、こ
のエポキシ化合物を酸性条件下にアセトニトリルと反応
させることによってシス−オキサゾリン誘導体が生成
し、これを加水分解することにより、シス−１−アミノ
インダン−２−オールが得られることが示されている。
ールは抗ＨＩＶ薬等の中間体である、シス−１−アミノ
インダン−２−オールの製造原料として有用である。例
えば、本願出願人の先願である特開平７−３１６１０６
号公報においては、トランス−２−ブロモインダン−１
−オールを酸性条件下にアセトニトリルと反応させて、
トランス−１−（アセトアミド）−２−ブロモインダン
とし、これを閉環してシス−オキサゾリン誘導体とした
後に加水分解することにより、シス−１−アミノインダ
ン−２−オールが得られることが記載されている。ま
た、ガジス（Ｇａｇｉｓ）等［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，３７，３１８１（１９７２）］の方法で、トラン
ス−２−ブロモインダン−１−オールを塩基性条件で処
理することにより、シス−１、２−エポキシインダンが
得られる。前記特開平７−３１６１０６号公報には、こ
のエポキシ化合物を酸性条件下にアセトニトリルと反応
させることによってシス−オキサゾリン誘導体が生成
し、これを加水分解することにより、シス−１−アミノ
インダン−２−オールが得られることが示されている。
【０００３】一方、トランス−２−ブロモインダン−１
−オールには前記式（V ）で表されるトランス−（−）
−（１Ｒ、２Ｒ）−２−ブロモインダン−１−オールと
前記式（VI）で表されるトランス−（＋）−（１Ｓ、２
Ｓ）−２−ブロモインダン−１−オールの２種の光学活
性体が存在し、前述の反応に光学活性なトランス−２−
ブロモインダン−１−オールを用いた場合には、生成物
も光学活性体となる。前記特開平７−３１６１０６号に
は光学活性なトランス−２−ブロモインダン−１−オー
ルを原料としての光学活性なシス−１−アミノインダン
−２−オールの合成が示されている。近年、医薬品およ
びその中間体は光学活性体であることが多く、光学不活
性な原料を用いて医薬品およびその中間体を製造した場
合には、最終工程あるいは中間工程で生理活性を有する
光学活性体のみの分離が必要になるから、可能な限り出
発原料に近い中間体が光学活性体であることが経済的に
好ましい。すなわち、光学活性なトランス−２−ブロモ
インダン−１−オールは種々の光学活性な医薬品やその
中間体の製造には極めて有用な化合物である。
−オールには前記式（V ）で表されるトランス−（−）
−（１Ｒ、２Ｒ）−２−ブロモインダン−１−オールと
前記式（VI）で表されるトランス−（＋）−（１Ｓ、２
Ｓ）−２−ブロモインダン−１−オールの２種の光学活
性体が存在し、前述の反応に光学活性なトランス−２−
ブロモインダン−１−オールを用いた場合には、生成物
も光学活性体となる。前記特開平７−３１６１０６号に
は光学活性なトランス−２−ブロモインダン−１−オー
ルを原料としての光学活性なシス−１−アミノインダン
−２−オールの合成が示されている。近年、医薬品およ
びその中間体は光学活性体であることが多く、光学不活
性な原料を用いて医薬品およびその中間体を製造した場
合には、最終工程あるいは中間工程で生理活性を有する
光学活性体のみの分離が必要になるから、可能な限り出
発原料に近い中間体が光学活性体であることが経済的に
好ましい。すなわち、光学活性なトランス−２−ブロモ
インダン−１−オールは種々の光学活性な医薬品やその
中間体の製造には極めて有用な化合物である。
【０００４】これまで、光学活性なトランス−２−ブロ
モインダン−１−オールの製造については、いくつかの
方法が開示されている。例えば、ボイド（Ｂｏｙｄ）等
［Ｊ．Ｃｍｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．
I ，２７６７（１９８２）］は、式（VII ）
モインダン−１−オールの製造については、いくつかの
方法が開示されている。例えば、ボイド（Ｂｏｙｄ）等
［Ｊ．Ｃｍｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．
I ，２７６７（１９８２）］は、式（VII ）
【０００５】
【化１３】
【０００６】で表される、トランス−（±）−２−ブロ
モインダン−１−オールを（−）−メンチルオキシアセ
チルクロリドでエステル化し、生成したジアステレオ異
性体混合物を液体クロマトグラフィーで分離した後にジ
ボラン還元して、光学純度９８％以上のトランス−
（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−２−ブロモインダン−１−オ
ール（VI）とトランス−（−）−（１Ｒ、２Ｒ）−２−
ブロモインダン−１−オール（V ）を得ている（反応式
１）。
モインダン−１−オールを（−）−メンチルオキシアセ
チルクロリドでエステル化し、生成したジアステレオ異
性体混合物を液体クロマトグラフィーで分離した後にジ
ボラン還元して、光学純度９８％以上のトランス−
（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−２−ブロモインダン−１−オ
ール（VI）とトランス−（−）−（１Ｒ、２Ｒ）−２−
ブロモインダン−１−オール（V ）を得ている（反応式
１）。
【０００７】
【化１４】
【０００８】この方法は光学純度の高い各光学活性体が
得られるものの、誘導試薬そのものが高価な光学活性体
であること、ジアステレオ異性体を分離するために液体
クロマトグラフィーを用いている等の点でおよそ工業的
な製造法とは言えない。
得られるものの、誘導試薬そのものが高価な光学活性体
であること、ジアステレオ異性体を分離するために液体
クロマトグラフィーを用いている等の点でおよそ工業的
な製造法とは言えない。
【０００９】一方、カワイ（Ｋａｗａｉ）等［Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２７，２５２７（１９８
１）］やカサイ（Ｋａｓａｉ）等［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，４９，６７５（１９８４）］は真菌の一種である
リゾパス ニグリカンス Ｒ−７０（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ
ｎｉｇｒｉｃａｎｓ Ｒ−７０、以下英文字表記）を
用いて、式（VII ）で表される、トランス−（±）−２
−ブロモインダン−１−オールの酢酸エステルである、
一般式（I ）（ただし、式中、Ｒ1 はメチル基である）
で表される、トランス−（±）−２−ブロモ−１−（ア
セトキシ）インダンを培養系で微生物的に加水分解する
ことにより速度論的に分割し、トランス−（−）−（１
Ｒ、２Ｒ）−２−ブロモインダン−１−オール（V ）を
収率３２％で、トランス−（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−２
−ブロモ−１−（アセトキシ）インダン（IV）を収率６
４％で得ている（反応式２）。
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２７，２５２７（１９８
１）］やカサイ（Ｋａｓａｉ）等［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，４９，６７５（１９８４）］は真菌の一種である
リゾパス ニグリカンス Ｒ−７０（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ
ｎｉｇｒｉｃａｎｓ Ｒ−７０、以下英文字表記）を
用いて、式（VII ）で表される、トランス−（±）−２
−ブロモインダン−１−オールの酢酸エステルである、
一般式（I ）（ただし、式中、Ｒ1 はメチル基である）
で表される、トランス−（±）−２−ブロモ−１−（ア
セトキシ）インダンを培養系で微生物的に加水分解する
ことにより速度論的に分割し、トランス−（−）−（１
Ｒ、２Ｒ）−２−ブロモインダン−１−オール（V ）を
収率３２％で、トランス−（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−２
−ブロモ−１−（アセトキシ）インダン（IV）を収率６
４％で得ている（反応式２）。
【００１０】
【化１５】
【００１１】彼らは、得られたアルコール体の旋光度が
−２８．５゜（ｃ １．２０ エタノール）であり、光
学純度が９８％であると報告している。先のボイドの報
告では９８％ｅ．ｅ．以上（液体クロマトグラフィーで
決定）の光学活性なアルコール体の旋光度が−６４．０
゜（エタノール）であるから、カワイ等やカサイ等が得
たアルコール体（III ）の光学純度は４４．５％程度で
あったと考えられる。さらに、カサイ等が得たエステル
体（IV）の旋光度は＋１２．５゜（ｃ ２．２３エタノ
ール）であり、ボイド等が９８％ｅ．ｅ．以上のアルコ
ール体（V ）から誘導したエステル体（III ）の旋光度
が−１６７．５゜（エタノール）であることを考慮する
と、７．５％の光学純度しかない。すなわち、微生物を
用いたラセミのエステル体の加水分解はアルコール体、
エステル体のいずれもが満足できる光学純度で得られ
ず、さらに微生物の管理の困難さが伴うために光学活性
なトランス−２−ブロモインダン−１−オールの簡便な
製造方法とは言い難い。
−２８．５゜（ｃ １．２０ エタノール）であり、光
学純度が９８％であると報告している。先のボイドの報
告では９８％ｅ．ｅ．以上（液体クロマトグラフィーで
決定）の光学活性なアルコール体の旋光度が−６４．０
゜（エタノール）であるから、カワイ等やカサイ等が得
たアルコール体（III ）の光学純度は４４．５％程度で
あったと考えられる。さらに、カサイ等が得たエステル
体（IV）の旋光度は＋１２．５゜（ｃ ２．２３エタノ
ール）であり、ボイド等が９８％ｅ．ｅ．以上のアルコ
ール体（V ）から誘導したエステル体（III ）の旋光度
が−１６７．５゜（エタノール）であることを考慮する
と、７．５％の光学純度しかない。すなわち、微生物を
用いたラセミのエステル体の加水分解はアルコール体、
エステル体のいずれもが満足できる光学純度で得られ
ず、さらに微生物の管理の困難さが伴うために光学活性
なトランス−２−ブロモインダン−１−オールの簡便な
製造方法とは言い難い。
【００１２】また、イムタ（Ｉｍｕｔａ）等［Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，４５４０（１９７８）］は、ラ
セミ体の（±）−２−ブロモ−１−インダノン（VIII）
をＣ．ｍａｃｅｒａｎｓを用いて培養系で微生物還元し
て、トランス−（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−２−ブロモイ
ンダン−１−オール（VI）を収率約５５％、旋光度＋２
９．０゜（ｃ ０．５３０ エタノール）で得ている
（反応式３）。
ｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，４５４０（１９７８）］は、ラ
セミ体の（±）−２−ブロモ−１−インダノン（VIII）
をＣ．ｍａｃｅｒａｎｓを用いて培養系で微生物還元し
て、トランス−（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−２−ブロモイ
ンダン−１−オール（VI）を収率約５５％、旋光度＋２
９．０゜（ｃ ０．５３０ エタノール）で得ている
（反応式３）。
【００１３】
【化１６】
【００１４】これは光学純度で４５．３％ｅ．ｅ．とな
り、実用上満足できる光学純度ではない。
り、実用上満足できる光学純度ではない。
【００１５】他方、ミトロッキン（Ｍｉｔｒｏｃｈｋｉ
ｎｅ）等［ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＡｓｙｍｍｅｔｒ
ｙ，６，５９（１９９５）］は、トランス−（±）−２
−ブロモ−１−インダノール（VII ）をＬＰ ２３７．
８７なるリパーゼの存在下にヘキサン−エーテル中で酢
酸ビニルと反応させ、トランス−（−）−（１Ｒ、２
Ｒ）−２−ブロモインダン−１−オール（V ）を優先的
にエステル化して分離することにより、トランス−
（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−２−ブロモインダン−１−オ
ール（VI）を得ている。しかしながら、得られた光学活
性なトランス−２−ブロモインダン−１−オールの光学
純度は９９％以上と高いものの収率は２０％と低く、反
応の完結には８日間を要している。さらに、得られたト
ランス−（−）−（１Ｒ、２Ｒ）−２−ブロモ−１−
（アセトキシ）インダン（III 、Ｒ1 ＝ＣＨ3 ）の光学
純度は１９％と低く実用は困難である（反応式４）。
ｎｅ）等［ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＡｓｙｍｍｅｔｒ
ｙ，６，５９（１９９５）］は、トランス−（±）−２
−ブロモ−１−インダノール（VII ）をＬＰ ２３７．
８７なるリパーゼの存在下にヘキサン−エーテル中で酢
酸ビニルと反応させ、トランス−（−）−（１Ｒ、２
Ｒ）−２−ブロモインダン−１−オール（V ）を優先的
にエステル化して分離することにより、トランス−
（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−２−ブロモインダン−１−オ
ール（VI）を得ている。しかしながら、得られた光学活
性なトランス−２−ブロモインダン−１−オールの光学
純度は９９％以上と高いものの収率は２０％と低く、反
応の完結には８日間を要している。さらに、得られたト
ランス−（−）−（１Ｒ、２Ｒ）−２−ブロモ−１−
（アセトキシ）インダン（III 、Ｒ1 ＝ＣＨ3 ）の光学
純度は１９％と低く実用は困難である（反応式４）。
【００１６】
【化１７】
【００１７】以上のように、光学活性なトランス−２−
ブロモインダン−１−オールおよび、そのエステル体に
ついては工業的かつ安価な方法が知られていなかった。
ブロモインダン−１−オールおよび、そのエステル体に
ついては工業的かつ安価な方法が知られていなかった。
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記従来技
術の状況に鑑み、光学活性なトランス−２−ブロモイン
ダン−１−オールおよび、そのエステル誘導体を工業的
かつ安価に提供することを目的とするものである。
術の状況に鑑み、光学活性なトランス−２−ブロモイン
ダン−１−オールおよび、そのエステル誘導体を工業的
かつ安価に提供することを目的とするものである。
【００１９】
【課題を解決するための手段】前述したように、Ｋａｗ
ａｉ等やＫａｓａｉ等はＲｈｉｚｏｐｕｓ ｎｉｇｒｉ
ｃａｎｓを用いてラセミ体の（±）−トランス−２−ブ
ロモ−１−（アセトキシ）インダン（I 、Ｒ1 ＝Ｃ
Ｈ3 ）の加水分解を行っているが、これは微生物の有す
る加水分解酵素であるリパーゼが基質の立体を認識し、
トランス−（−）−（１Ｒ、２Ｒ）−２−ブロモ−１−
（アセトキシ）インダン（III 、Ｒ1 ＝ＣＨ3 ）を優先
的に加水分解しているものと考えられる。すなわち、リ
パーゼの基質に対する認識の強さが光学純度を決定する
因子であると推定されることから、トランス−２−ブロ
モインダン−１−オールの各光学異性体を特異的に認識
できるリパーゼと適当な反応条件が見いだせれば光学純
度の高いトランス−２−ブロモインダン−１−オールの
製造の可能である。さらに、リパーゼはエステルの加水
分解のみならず、トランスエステル化の機能も有し、こ
の場合は有機溶媒中での反応が可能であることが知られ
ている。本発明者らは、以上の観点からより工業的な方
法である有機溶媒中における、一般式（I ）で表される
トランス−（±）−２−ブロモ−１−（アシルオキシ）
インダン類のヒドロキシ化合物による加溶媒分解につい
て鋭意研究を進めた結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、一般式（I ）
ａｉ等やＫａｓａｉ等はＲｈｉｚｏｐｕｓ ｎｉｇｒｉ
ｃａｎｓを用いてラセミ体の（±）−トランス−２−ブ
ロモ−１−（アセトキシ）インダン（I 、Ｒ1 ＝Ｃ
Ｈ3 ）の加水分解を行っているが、これは微生物の有す
る加水分解酵素であるリパーゼが基質の立体を認識し、
トランス−（−）−（１Ｒ、２Ｒ）−２−ブロモ−１−
（アセトキシ）インダン（III 、Ｒ1 ＝ＣＨ3 ）を優先
的に加水分解しているものと考えられる。すなわち、リ
パーゼの基質に対する認識の強さが光学純度を決定する
因子であると推定されることから、トランス−２−ブロ
モインダン−１−オールの各光学異性体を特異的に認識
できるリパーゼと適当な反応条件が見いだせれば光学純
度の高いトランス−２−ブロモインダン−１−オールの
製造の可能である。さらに、リパーゼはエステルの加水
分解のみならず、トランスエステル化の機能も有し、こ
の場合は有機溶媒中での反応が可能であることが知られ
ている。本発明者らは、以上の観点からより工業的な方
法である有機溶媒中における、一般式（I ）で表される
トランス−（±）−２−ブロモ−１−（アシルオキシ）
インダン類のヒドロキシ化合物による加溶媒分解につい
て鋭意研究を進めた結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、一般式（I ）
【００２０】
【化１８】
【００２１】（ただし、式中、Ｒ1 は飽和または不飽和
のアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換ま
たは無置換のアラルキル基である）で表される、トラン
ス−（±）−２−ブロモ−１−（アシルオキシ）インダ
ン類を特定の有機溶媒中で特定のリパーゼの存在下に、
一般式（II）
のアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換ま
たは無置換のアラルキル基である）で表される、トラン
ス−（±）−２−ブロモ−１−（アシルオキシ）インダ
ン類を特定の有機溶媒中で特定のリパーゼの存在下に、
一般式（II）
【００２２】
【化１９】
【００２３】（ただし、式中、Ｒ2 は水素原子、炭素数
１から１２までの直鎖もしくは分岐のアルキル基、炭素
数１から８までの直鎖もしくは分岐の環状アルキル基で
ある）で表されるヒドロキシ化合物と反応させることに
より、一般式（I ）で表されるトランス−（±）−２−
ブロモ−１−（アシルオキシ）インダン類の一方の光学
異性体を優先的に加溶媒分解して、式（V ）
１から１２までの直鎖もしくは分岐のアルキル基、炭素
数１から８までの直鎖もしくは分岐の環状アルキル基で
ある）で表されるヒドロキシ化合物と反応させることに
より、一般式（I ）で表されるトランス−（±）−２−
ブロモ−１−（アシルオキシ）インダン類の一方の光学
異性体を優先的に加溶媒分解して、式（V ）
【００２４】
【化２０】
【００２５】で表されるトランス−（−）−（１Ｒ、２
Ｒ）−２−ブロモインダン−１−オール、もしくは一般
式（VI）
Ｒ）−２−ブロモインダン−１−オール、もしくは一般
式（VI）
【００２６】
【化２１】
【００２７】で表されるトランス−（＋）−（１Ｓ、２
Ｓ）−２−ブロモインダン−１−オールに転化させ、生
成した光学活性なアルコール体と光学活性なエステル体
を分離することにより、それぞれの光学活性なトランス
−２−ブロモ−１−インダノールと光学活性なトランス
−２−ブロモ−１−（アシルオキシ）インダン類の製造
が可能であることを見出した。
Ｓ）−２−ブロモインダン−１−オールに転化させ、生
成した光学活性なアルコール体と光学活性なエステル体
を分離することにより、それぞれの光学活性なトランス
−２−ブロモ−１−インダノールと光学活性なトランス
−２−ブロモ−１−（アシルオキシ）インダン類の製造
が可能であることを見出した。
【００２８】さらに詳細に本発明を説明する。
【００２９】一般式（I ）で表される、トランス−
（±）−２−ブロモ−１−（アシルオキシ）インダンの
原料となる、式（VII ）で表される（±）−トランス−
２−ブロモインダン−１−オールは種々の方法で製造が
可能である。例えば、ス−タ−（Ｓｕｔｅｒ）等［Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６２，３４７３（１９４
０）］は、臭化ナトリウムの水溶液に臭素を飽和させ、
多量の分散剤の存在下にインデンと反応させることによ
り、（±）−トランス−２−ブロモインダン−１−オー
ルを得ている。また、グ−ス（Ｇｕｓｓ）等［Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７，２５４９（１９５
５）］等は水中でインデンとＮ−ブロモコハク酸イミド
を反応させることにより、（±）−トランス−２−ブロ
モインダン−１−オールを得ている。さらに本出願人の
先願である特願平７−５４２１３号においては、１、２
−ジブロモインデンの加水分解等により（±）−トラン
ス−２−ブロモインダン−１−オールの製造が可能であ
ることが記載されている。
（±）−２−ブロモ−１−（アシルオキシ）インダンの
原料となる、式（VII ）で表される（±）−トランス−
２−ブロモインダン−１−オールは種々の方法で製造が
可能である。例えば、ス−タ−（Ｓｕｔｅｒ）等［Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６２，３４７３（１９４
０）］は、臭化ナトリウムの水溶液に臭素を飽和させ、
多量の分散剤の存在下にインデンと反応させることによ
り、（±）−トランス−２−ブロモインダン−１−オー
ルを得ている。また、グ−ス（Ｇｕｓｓ）等［Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７，２５４９（１９５
５）］等は水中でインデンとＮ−ブロモコハク酸イミド
を反応させることにより、（±）−トランス−２−ブロ
モインダン−１−オールを得ている。さらに本出願人の
先願である特願平７−５４２１３号においては、１、２
−ジブロモインデンの加水分解等により（±）−トラン
ス−２−ブロモインダン−１−オールの製造が可能であ
ることが記載されている。
【００３０】本発明者等は安価に製造可能なラセミ体の
（±）−トランス−２−ブロモインダン−１−オールの
各光学異性体の分離には、リパーゼを用いた、エステル
誘導体の各光学異性体の加溶媒分解速度の違いを利用し
た速度論的分割が有用であると考えた。リパーゼを利用
したラセミ体のアルコール類の分割は、近年工業的に利
用されている方法であるが、リパーゼの活性部位の構造
が基質と適合しなければ、加溶媒分解は進行しないし、
活性部位の光学異性体の立体識別能が低ければ高い光学
純度で所望のアルコール体やエステル体は得られない。
すなわち、この技術を完成させるためには基質を特異的
に認識できるリパーゼの探索が必須であり、リパーゼが
機能しうる環境の設定が重要である。前出のＫａｗａｉ
等やＫａｓａｉ等は、微生物そのものを培養系で用い
て、トランス−（±）−２−ブロモ−１−（アセトキ
シ）インダン（I 、Ｒ1 ＝ＣＨ3）の加水分解を行って
いるが、光学活性なトランス−２−ブロモインダン−１
−オールは満足できる光学純度で得られていない。この
原因としては、 １） Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｓｔｏｌｏｎｉｆｅｒ由来の
リパーゼは、基質に対する立体識別能が低い。
（±）−トランス−２−ブロモインダン−１−オールの
各光学異性体の分離には、リパーゼを用いた、エステル
誘導体の各光学異性体の加溶媒分解速度の違いを利用し
た速度論的分割が有用であると考えた。リパーゼを利用
したラセミ体のアルコール類の分割は、近年工業的に利
用されている方法であるが、リパーゼの活性部位の構造
が基質と適合しなければ、加溶媒分解は進行しないし、
活性部位の光学異性体の立体識別能が低ければ高い光学
純度で所望のアルコール体やエステル体は得られない。
すなわち、この技術を完成させるためには基質を特異的
に認識できるリパーゼの探索が必須であり、リパーゼが
機能しうる環境の設定が重要である。前出のＫａｗａｉ
等やＫａｓａｉ等は、微生物そのものを培養系で用い
て、トランス−（±）−２−ブロモ−１−（アセトキ
シ）インダン（I 、Ｒ1 ＝ＣＨ3）の加水分解を行って
いるが、光学活性なトランス−２−ブロモインダン−１
−オールは満足できる光学純度で得られていない。この
原因としては、 １） Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｓｔｏｌｏｎｉｆｅｒ由来の
リパーゼは、基質に対する立体識別能が低い。
【００３１】２） 水中においては、このリパーゼは基
質に対する識別能を十分に発揮できない。
質に対する識別能を十分に発揮できない。
【００３２】等の原因があるものと考えられる。本発明
者等は水中におけるエステル体の加水分解を行おうとし
た場合、エステル体の水に対する溶解性が極めて悪いた
めに大量の水が必要となり工業的に満足できる容積効率
が確保できないため有機溶媒中における加水分解が有効
であると考え、この反応系で機能を発現しうるリパーゼ
の探索を開始した。
者等は水中におけるエステル体の加水分解を行おうとし
た場合、エステル体の水に対する溶解性が極めて悪いた
めに大量の水が必要となり工業的に満足できる容積効率
が確保できないため有機溶媒中における加水分解が有効
であると考え、この反応系で機能を発現しうるリパーゼ
の探索を開始した。
【００３３】本発明者等は、既にラセミなトランス−
（±）−２−ブロモインダン−１−オール（VII ）を特
定のリパーゼの存在下に特定のエステル類と反応させる
ことにより、光学活性なトランス−２−ブロモインダン
−１−オールを得る方法を発明している（特願平７−２
１０７８２号）。この検討において、酵母菌の一種であ
るＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ もしくはそ
の組換体の産出するリパーゼがトランス−２−ブロモイ
ンダン−１−オールに対して高い基質認識能を有するこ
と、この際の反応溶媒としてはジイソプロピルエーテル
等が有効であることを見出していた。
（±）−２−ブロモインダン−１−オール（VII ）を特
定のリパーゼの存在下に特定のエステル類と反応させる
ことにより、光学活性なトランス−２−ブロモインダン
−１−オールを得る方法を発明している（特願平７−２
１０７８２号）。この検討において、酵母菌の一種であ
るＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ もしくはそ
の組換体の産出するリパーゼがトランス−２−ブロモイ
ンダン−１−オールに対して高い基質認識能を有するこ
と、この際の反応溶媒としてはジイソプロピルエーテル
等が有効であることを見出していた。
【００３４】これらの知見をもとに、同一のリパーゼを
用い、ジイソプロピルエーテル中で一般式（I 、Ｒ1 ＝
ＣＨ3 ）で表される、トランス−（±）−２−ブロモ−
１−（アセトキシ）インダンの加水分解を試みたとこ
ろ、一般式（IV、Ｒ1 ＝ＣＨ3）で表される、トランス
−（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−２−ブロモ−１−（アセト
キシ）インダンの加水分解が優先的に進行して、式（V
I）で表される、トランス−（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−
２−ブロモインダン−１−オールが反応収率３７％、光
学純度９５％で生成することを見出した。さらに、水に
変えて種々のアルコール類を用いて加溶媒分解を試みた
ところ、種々のアルコール類の使用が可能であることを
見い出した。いずれのヒドロキシ化合物を用いた場合に
も、生成する光学活性なアルコールは式（VI）で表され
る、トランス−（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−２−ブロモイ
ンダン−１−オールであった（反応式５）。
用い、ジイソプロピルエーテル中で一般式（I 、Ｒ1 ＝
ＣＨ3 ）で表される、トランス−（±）−２−ブロモ−
１−（アセトキシ）インダンの加水分解を試みたとこ
ろ、一般式（IV、Ｒ1 ＝ＣＨ3）で表される、トランス
−（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−２−ブロモ−１−（アセト
キシ）インダンの加水分解が優先的に進行して、式（V
I）で表される、トランス−（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−
２−ブロモインダン−１−オールが反応収率３７％、光
学純度９５％で生成することを見出した。さらに、水に
変えて種々のアルコール類を用いて加溶媒分解を試みた
ところ、種々のアルコール類の使用が可能であることを
見い出した。いずれのヒドロキシ化合物を用いた場合に
も、生成する光学活性なアルコールは式（VI）で表され
る、トランス−（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−２−ブロモイ
ンダン−１−オールであった（反応式５）。
【００３５】
【化２２】
【００３６】一般式（II）で表されるヒドロキシ化合物
としては、水、メタノール、エタノール、ノルマルプロ
ピルアルコール、イソプロピルアルコール、ノルマルブ
チルアルコール、イソブチルアルコール、ターシャリブ
チルアルコール、ノルマルヘキシルアルコール、ノルマ
ルオクチルアルコール、シクロペンタノール、シクロヘ
キサノール、メチルシクロヘキサノール、ジメチルシク
ロヘキサノール等があげられる。
としては、水、メタノール、エタノール、ノルマルプロ
ピルアルコール、イソプロピルアルコール、ノルマルブ
チルアルコール、イソブチルアルコール、ターシャリブ
チルアルコール、ノルマルヘキシルアルコール、ノルマ
ルオクチルアルコール、シクロペンタノール、シクロヘ
キサノール、メチルシクロヘキサノール、ジメチルシク
ロヘキサノール等があげられる。
【００３７】好適なヒドロキシ化合物としては、水、メ
タノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、シク
ロヘキサノールがあげられる。これらの使用量は適宜選
択できる。例えば、光学純度の高いアルコール（VI）が
所望の場合はヒドロキシ化合物（II）の使用量を減じれ
ばよいし、光学純度の高いエステル（III ）が所望の場
合はヒドロキシ化合物（II）の使用量を増やせばよい。
一般式（I ）に対するヒドロキシ化合物の好適な使用量
は５０モル％から１５０モル％であり、さらに好適には
８０モル％から１２０モル％である。
タノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、シク
ロヘキサノールがあげられる。これらの使用量は適宜選
択できる。例えば、光学純度の高いアルコール（VI）が
所望の場合はヒドロキシ化合物（II）の使用量を減じれ
ばよいし、光学純度の高いエステル（III ）が所望の場
合はヒドロキシ化合物（II）の使用量を増やせばよい。
一般式（I ）に対するヒドロキシ化合物の好適な使用量
は５０モル％から１５０モル％であり、さらに好適には
８０モル％から１２０モル％である。
【００３８】次に本発明者等は反応溶媒がリパーゼの機
能に及ぼす影響について調査した。反応溶媒として、ジ
イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルター
シャリブチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラ
ン、塩化メチレンを選択して前述の反応条件で結果を比
較したところ、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエー
テル、メチルターシャリブチルエーテル、トルエンを用
いた場合に特に反応が良好に進行した。
能に及ぼす影響について調査した。反応溶媒として、ジ
イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルター
シャリブチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラ
ン、塩化メチレンを選択して前述の反応条件で結果を比
較したところ、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエー
テル、メチルターシャリブチルエーテル、トルエンを用
いた場合に特に反応が良好に進行した。
【００３９】本加溶媒分解反応にはＣａｎｄｉｄａ ａ
ｎｔａｒｃｔｉｃａのリパーゼ生成の遺伝子配列をＤＮ
Ａ組み替え技術を用いて、ホスト微生物であるＡｓｐｅ
ｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅに組み込んだ変異株由来
のリパーゼを用いた場合には特に効果的に進行する。こ
の変異株由来のリパーゼとしては、リパーゼＳＰ５２５
（ノボ・ノルデイスク社製）、リパーゼＳＰ５２６（ノ
ボ・ノルデイスク社製）等があげられる。また、リパー
ゼＳＰ５２５を多孔性アクリル樹脂に固定化したリパー
ゼ（固定化リパーゼ）であるＮｏｖｏｚｙｍ４３５（ノ
ボ・ノルデイスク社製）等は耐熱性を有しており広い温
度範囲で極めて良好な結果を与えることを見出した。
ｎｔａｒｃｔｉｃａのリパーゼ生成の遺伝子配列をＤＮ
Ａ組み替え技術を用いて、ホスト微生物であるＡｓｐｅ
ｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅに組み込んだ変異株由来
のリパーゼを用いた場合には特に効果的に進行する。こ
の変異株由来のリパーゼとしては、リパーゼＳＰ５２５
（ノボ・ノルデイスク社製）、リパーゼＳＰ５２６（ノ
ボ・ノルデイスク社製）等があげられる。また、リパー
ゼＳＰ５２５を多孔性アクリル樹脂に固定化したリパー
ゼ（固定化リパーゼ）であるＮｏｖｏｚｙｍ４３５（ノ
ボ・ノルデイスク社製）等は耐熱性を有しており広い温
度範囲で極めて良好な結果を与えることを見出した。
【００４０】例えば、リパーゼとしてＮｏｖｏｚｙｍ４
３５を選択し、ラセミ体のトランス−（±）−２−ブロ
モ−１−アセトキシインダン（I 、Ｒ1 ＝ＣＨ3 ）を基
質とし、シクロヘキサノールをヒドロキシ化合物として
選択し、ジイソプロピルエーテルを溶媒として、加溶媒
分解反応を試みたところ、６０℃という高い反応温度に
おいても目的とする光学活性なアルコール（VI）が高い
光学純度で得られることを見い出した。
３５を選択し、ラセミ体のトランス−（±）−２−ブロ
モ−１−アセトキシインダン（I 、Ｒ1 ＝ＣＨ3 ）を基
質とし、シクロヘキサノールをヒドロキシ化合物として
選択し、ジイソプロピルエーテルを溶媒として、加溶媒
分解反応を試みたところ、６０℃という高い反応温度に
おいても目的とする光学活性なアルコール（VI）が高い
光学純度で得られることを見い出した。
【００４１】酵素は加熱条件下においては構造が変化す
るために失活するのが一般的であるが、本発明で有用性
が発見された固定化リパーゼであるＮｏｖｏｚｙｍ４３
５は極めて広い温度範囲で本加溶媒分解反応を進行させ
うることは今回初めて明らかにされた事実である。反応
温度を高くすることで反応の速度は大きくなるから、よ
り短時間で反応が完結し、経済的には極めて有利であ
る。
るために失活するのが一般的であるが、本発明で有用性
が発見された固定化リパーゼであるＮｏｖｏｚｙｍ４３
５は極めて広い温度範囲で本加溶媒分解反応を進行させ
うることは今回初めて明らかにされた事実である。反応
温度を高くすることで反応の速度は大きくなるから、よ
り短時間で反応が完結し、経済的には極めて有利であ
る。
【００４２】本加溶媒分解反応の反応時間はヒドロキシ
化合物の使用量と反応温度によって決定されるが、高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等で反応を追跡
し、所望の光学純度と収率が得られたところで反応を終
了させればよい。反応は反応液からリパーゼを取り除く
ことによって容易に停止できる。
化合物の使用量と反応温度によって決定されるが、高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等で反応を追跡
し、所望の光学純度と収率が得られたところで反応を終
了させればよい。反応は反応液からリパーゼを取り除く
ことによって容易に停止できる。
【００４３】リパーゼの使用量は適宜選択できる。使用
量が少ない場合には反応の速度が低下し、多すぎると経
済的に不利になる。
量が少ない場合には反応の速度が低下し、多すぎると経
済的に不利になる。
【００４４】基質として用いられる一般式（I ）で表さ
れる、トランス−（±）−２−ブロモ−１−（アシルオ
キシ）インダン類としては、トランス−（±）−２−ブ
ロモ−１−（アセトキシ）インダン、トランス−（±）
−２−ブロモ−１−（プロピオニルオキシ）インダン、
トランス−（±）−２−ブロモ−１−（ｎ−プロピルカ
ルボニルオキシ）インダン、トランス−（±）−２−ブ
ロモ−１−（ベンゾイルオキシ）インダン、トランス−
（±）−２−ブロモ−１−（ベンジルカルボニルオキ
シ）インダン等があげられるが、経済的にはトランス−
（±）−２−ブロモ−１−（アセトキシ）インダンが好
適である。これらのエステル類は常法により、トランス
−（±）−２−ブロモインダン−１−オール（VII ）と
酸無水物もしくは酸ハライドによる反応で得られる。
れる、トランス−（±）−２−ブロモ−１−（アシルオ
キシ）インダン類としては、トランス−（±）−２−ブ
ロモ−１−（アセトキシ）インダン、トランス−（±）
−２−ブロモ−１−（プロピオニルオキシ）インダン、
トランス−（±）−２−ブロモ−１−（ｎ−プロピルカ
ルボニルオキシ）インダン、トランス−（±）−２−ブ
ロモ−１−（ベンゾイルオキシ）インダン、トランス−
（±）−２−ブロモ−１−（ベンジルカルボニルオキ
シ）インダン等があげられるが、経済的にはトランス−
（±）−２−ブロモ−１−（アセトキシ）インダンが好
適である。これらのエステル類は常法により、トランス
−（±）−２−ブロモインダン−１−オール（VII ）と
酸無水物もしくは酸ハライドによる反応で得られる。
【００４５】本発明における加溶媒分解反応は高速液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で追跡できる。また、
生成物の光学純度は光学活性なカラムを用いることによ
りＨＰＬＣで決定できる。
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で追跡できる。また、
生成物の光学純度は光学活性なカラムを用いることによ
りＨＰＬＣで決定できる。
【００４６】なお、本発明の反応生成物の取り出しはア
ルコール体とエステル体の物理化学的性状の違いを利用
することにより、カラムクロマトグラフィー、再結晶、
蒸留等を組み合わせて行うことができる。
ルコール体とエステル体の物理化学的性状の違いを利用
することにより、カラムクロマトグラフィー、再結晶、
蒸留等を組み合わせて行うことができる。
【００４７】また、エステル体はボイドの論文に記載の
方法によりジボラン還元することにより、光学活性なア
ルコール体に変換できる。
方法によりジボラン還元することにより、光学活性なア
ルコール体に変換できる。
【００４８】
【実施例】以下、実施例により、本発明をより具体的に
説明する。
説明する。
【００４９】反応の追跡および生成物の定量は以下のＨ
ＰＬＣ条件で行った。
ＰＬＣ条件で行った。
【００５０】１）カラム： ＹＭＣ Ｃ−８ Ａ−２０
２、 ０．４６φ×１５ｃｍ ２）検出器： ＵＶ ２５４ｎｍ ３）移動相： ０．０１Ｍリン酸二水素ナトリウム：ア
セトニトリル＝５５：４５ ４）流量 ： １．０ｍｌ／ｍｉｎ． ５）温度 ： ４０℃ 生成物の光学純度は以下の光学活性カラムを用いた高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定した。
２、 ０．４６φ×１５ｃｍ ２）検出器： ＵＶ ２５４ｎｍ ３）移動相： ０．０１Ｍリン酸二水素ナトリウム：ア
セトニトリル＝５５：４５ ４）流量 ： １．０ｍｌ／ｍｉｎ． ５）温度 ： ４０℃ 生成物の光学純度は以下の光学活性カラムを用いた高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定した。
【００５１】光学純度決定のためのＨＰＬＣ条件 アルコールに対する条件 １） カラム： ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＢ、 ０．４
６φ×２５ｃｍ． ２） 検出器： ＵＶ ２５４ｎｍ ３） 移動相： ｎ−ヘキサン：イソプロパノール＝９
５：５ ４） 流量 ： ０．８ｍｌ／ｍｉｎ ５） 温度 ： ４０℃ エステルに対する条件 １） カラム： ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＢ、 ０．４
６φ×２５ｃｍ． ２） 検出器： ＵＶ ２５４ｎｍ ３） 移動相： ｎ−ヘキサン ４） 流量 ： １．０ｍｌ／ｍｉｎ ５） 温度 ： ４０℃ 比較例１ Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５（Ｃａｎｄｉｄａ ａ
ｎｔａｒｃｔｉｃａ由来の固定化リパーゼ、ノボ・ノル
デイスク製）を用いたトランスエステル化 １００ｍｌ三ツ口フラスコに、マグネテイックスタ−ラ
−、温度計、塩化カルシウム管付きコンデンサ−をセッ
トし、トランス−（±）−２−ブロモ−１−インダノー
ル（I ）２．１３ｇ（０．０１ｍｏｌ）、Ｎｏｖｏｚｙ
ｍ４３５ ２．００ｇ、酢酸ビニル０．８６ｇ（０．０
１ｍｏｌ）、ジイソプロピルエーテル５０ｍｌを入れ
て、３５℃で４９時間かき混ぜた。反応は薄層クロマト
グラフィー（ＴＬＣ）および高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）で追跡し、反応が停止した時点を反応の
終了とした。反応後に反応混合物を濾過し、濾液を濃縮
して粗生成物２．１８ｇを得た。これをノルマルヘキサ
ン：酢酸エチル（４０：１）を展開溶媒としてシリカゲ
ルカラムクロマトグライ−を行い、各生成物を分離し
た。各異性体の光学純度はＨＰＬＣによって決定した。
６φ×２５ｃｍ． ２） 検出器： ＵＶ ２５４ｎｍ ３） 移動相： ｎ−ヘキサン：イソプロパノール＝９
５：５ ４） 流量 ： ０．８ｍｌ／ｍｉｎ ５） 温度 ： ４０℃ エステルに対する条件 １） カラム： ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＢ、 ０．４
６φ×２５ｃｍ． ２） 検出器： ＵＶ ２５４ｎｍ ３） 移動相： ｎ−ヘキサン ４） 流量 ： １．０ｍｌ／ｍｉｎ ５） 温度 ： ４０℃ 比較例１ Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５（Ｃａｎｄｉｄａ ａ
ｎｔａｒｃｔｉｃａ由来の固定化リパーゼ、ノボ・ノル
デイスク製）を用いたトランスエステル化 １００ｍｌ三ツ口フラスコに、マグネテイックスタ−ラ
−、温度計、塩化カルシウム管付きコンデンサ−をセッ
トし、トランス−（±）−２−ブロモ−１−インダノー
ル（I ）２．１３ｇ（０．０１ｍｏｌ）、Ｎｏｖｏｚｙ
ｍ４３５ ２．００ｇ、酢酸ビニル０．８６ｇ（０．０
１ｍｏｌ）、ジイソプロピルエーテル５０ｍｌを入れ
て、３５℃で４９時間かき混ぜた。反応は薄層クロマト
グラフィー（ＴＬＣ）および高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）で追跡し、反応が停止した時点を反応の
終了とした。反応後に反応混合物を濾過し、濾液を濃縮
して粗生成物２．１８ｇを得た。これをノルマルヘキサ
ン：酢酸エチル（４０：１）を展開溶媒としてシリカゲ
ルカラムクロマトグライ−を行い、各生成物を分離し
た。各異性体の光学純度はＨＰＬＣによって決定した。
【００５２】トランス−（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−２−
ブロモ−１−（アセトキシ）インダン（IV、 Ｒ1 ＝Ｃ
Ｈ3 ） 収量：０．８９ｇ（収率：３４．９％） 光学純度：９６．１％ トランス−（−）−（１Ｒ、２Ｒ）−２−ブロモ−１−
インダノール（V ） 収量：０．６５ｇ（収率：３０．５％） 光学純度：１００．０％ 実施例１〜５ Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５存在下における各
種ヒドロキシ化合物を用いたトランス−（±）−２−ブ
ロモ−１−（アセトキシ）インダン（I 、Ｒ1＝Ｃ
Ｈ3 ）の加溶媒分解 すべての反応はジイソプロピルエーテル５０ｍｌを溶媒
とし、エステル（I 、Ｒ1 ＝ＣＨ3 ）とヒドロキシ化合
物のモル比は１：１で行った（それぞれ１０．０ｍｍｏ
ｌを使用）。Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５の使用量は基質に対
して７７重量％であり、反応温度は４０℃である。反応
収率はフタル酸ジエチルを内部標準物質として用い、前
記ＨＰＬＣ条件で算出した。結果を表１に示した。
ブロモ−１−（アセトキシ）インダン（IV、 Ｒ1 ＝Ｃ
Ｈ3 ） 収量：０．８９ｇ（収率：３４．９％） 光学純度：９６．１％ トランス−（−）−（１Ｒ、２Ｒ）−２−ブロモ−１−
インダノール（V ） 収量：０．６５ｇ（収率：３０．５％） 光学純度：１００．０％ 実施例１〜５ Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５存在下における各
種ヒドロキシ化合物を用いたトランス−（±）−２−ブ
ロモ−１−（アセトキシ）インダン（I 、Ｒ1＝Ｃ
Ｈ3 ）の加溶媒分解 すべての反応はジイソプロピルエーテル５０ｍｌを溶媒
とし、エステル（I 、Ｒ1 ＝ＣＨ3 ）とヒドロキシ化合
物のモル比は１：１で行った（それぞれ１０．０ｍｍｏ
ｌを使用）。Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５の使用量は基質に対
して７７重量％であり、反応温度は４０℃である。反応
収率はフタル酸ジエチルを内部標準物質として用い、前
記ＨＰＬＣ条件で算出した。結果を表１に示した。
【００５３】
【表１】
【００５４】生成した光学活性なアルコールは、すべて
トランス−（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−２−ブロモインダ
ン−１−オール（VI）であり、エステルはすべて、トラ
ンス−（−）−（１Ｒ、２Ｒ）−２−ブロモ−１−（ア
セトキシ）インダン（III 、Ｒ1 ＝ＣＨ3 ）である。
トランス−（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−２−ブロモインダ
ン−１−オール（VI）であり、エステルはすべて、トラ
ンス−（−）−（１Ｒ、２Ｒ）−２−ブロモ−１−（ア
セトキシ）インダン（III 、Ｒ1 ＝ＣＨ3 ）である。
【００５５】実施例６〜８ 各種有機溶媒中におけるエ
ステル（I 、Ｒ1 ＝ＣＨ3 ）の加溶媒分解 すべての反応はシクロヘキサノールをヒドロキシ化合物
として用い、実施例１〜５と同様に行った。
ステル（I 、Ｒ1 ＝ＣＨ3 ）の加溶媒分解 すべての反応はシクロヘキサノールをヒドロキシ化合物
として用い、実施例１〜５と同様に行った。
【００５６】
【表２】
【００５７】生成した光学活性なアルコールは、すべて
トランス−（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−２−ブロモインダ
ン−１−オール（VI）であり、エステルはすべて、トラ
ンス−（−）−（１Ｒ、２Ｒ）−２−ブロモ−１−（ア
セトキシ）インダン（III 、Ｒ1 ＝ＣＨ3 ）である。
トランス−（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−２−ブロモインダ
ン−１−オール（VI）であり、エステルはすべて、トラ
ンス−（−）−（１Ｒ、２Ｒ）−２−ブロモ−１−（ア
セトキシ）インダン（III 、Ｒ1 ＝ＣＨ3 ）である。
【００５８】実施例９〜１４ 種々の反応温度における
エステル（I 、Ｒ1 ＝ＣＨ3 ）の加溶媒分解 全ての反応は、シクロヘキサノールをヒドロキシ化合物
とし、温度を変えて、実施例１〜５と同様に行った。
エステル（I 、Ｒ1 ＝ＣＨ3 ）の加溶媒分解 全ての反応は、シクロヘキサノールをヒドロキシ化合物
とし、温度を変えて、実施例１〜５と同様に行った。
【００５９】
【表３】
【００６０】生成した光学活性なアルコールは、すべて
トランス−（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−２−ブロモインダ
ン−１−オール（VI）であり、エステルはすべて、トラ
ンス−（−）−（１Ｒ、２Ｒ）−２−ブロモ−１−（ア
セトキシ）インダン（III 、Ｒ1 ＝ＣＨ3 ）である。
トランス−（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−２−ブロモインダ
ン−１−オール（VI）であり、エステルはすべて、トラ
ンス−（−）−（１Ｒ、２Ｒ）−２−ブロモ−１−（ア
セトキシ）インダン（III 、Ｒ1 ＝ＣＨ3 ）である。
【００６１】実施例１５ エステル（I 、Ｒ1 ＝Ｃ
Ｈ3 ）の加溶媒分解と生成物の単離 実施例６の反応終了後の混合物から、自然濾過によりＮ
ｏｖｏｚｙｍ４３５を除去し、濾液を濃縮した。残留し
た白色の半結晶にヘプタン５ｍｌを加え、１０℃で５分
かき混ぜた。析出した結晶を瀘別後に少量のヘプタンで
洗浄して減圧乾燥し、白色結晶のトランス−（＋）−
（１Ｓ、２Ｓ）−２−ブロモインダン−１−オール（V
I）０．７１ｇ（収率：３３．３％）を得た。前述した
ＨＰＬＣ法による化学純度は９９．７％であり、光学純
度は９３％であった。融点：１１１〜１１３℃。濾液
に、さらにヘプタン２０ｍｌを加え、０℃で３０分かき
混ぜて析出した結晶を濾別、減圧乾燥して、アルコール
（VI）の白色結晶０．０９ｇ（収率：４．２％）を得
た。この生成物の化学純度は１００％であった。
Ｈ3 ）の加溶媒分解と生成物の単離 実施例６の反応終了後の混合物から、自然濾過によりＮ
ｏｖｏｚｙｍ４３５を除去し、濾液を濃縮した。残留し
た白色の半結晶にヘプタン５ｍｌを加え、１０℃で５分
かき混ぜた。析出した結晶を瀘別後に少量のヘプタンで
洗浄して減圧乾燥し、白色結晶のトランス−（＋）−
（１Ｓ、２Ｓ）−２−ブロモインダン−１−オール（V
I）０．７１ｇ（収率：３３．３％）を得た。前述した
ＨＰＬＣ法による化学純度は９９．７％であり、光学純
度は９３％であった。融点：１１１〜１１３℃。濾液
に、さらにヘプタン２０ｍｌを加え、０℃で３０分かき
混ぜて析出した結晶を濾別、減圧乾燥して、アルコール
（VI）の白色結晶０．０９ｇ（収率：４．２％）を得
た。この生成物の化学純度は１００％であった。
【００６２】濾液を濃縮して得た残オイル１．０２ｇを
ヘキサン：酢酸エチル（４０：１）を展開溶媒としてシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーを行って精製し、黄
色オイルのトランス−（−）−（１Ｒ、２Ｒ）−２−ブ
ロモ−１−（アセトキシ）インダン（III 、Ｒ1 ＝ＣＨ
3 ）０．７６ｇ（収率：２９．８％）を得た。前述した
ＨＰＬＣ法による化学純度は９７．１％であり、光学純
度は９５％ｅ．ｅ．であった。
ヘキサン：酢酸エチル（４０：１）を展開溶媒としてシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーを行って精製し、黄
色オイルのトランス−（−）−（１Ｒ、２Ｒ）−２−ブ
ロモ−１−（アセトキシ）インダン（III 、Ｒ1 ＝ＣＨ
3 ）０．７６ｇ（収率：２９．８％）を得た。前述した
ＨＰＬＣ法による化学純度は９７．１％であり、光学純
度は９５％ｅ．ｅ．であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中野 茂 福島県いわき市泉町下川字大剣１−133 市川合成化学株式会社内
Claims (18)
- 【請求項１】 一般式（I ） 【化１】 （ただし、式中、Ｒ1 は飽和または不飽和のアルキル
基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換
のアラルキル基である）で表される、トランス−（±）
−２−ブロモ−１−（アシルオキシ）インダン類と一般
式（II） 【化２】 （ただし、式中、Ｒ2 は水素原子、炭素数１から１２ま
での直鎖もしくは分岐のアルキル基、あるいは炭素数１
から８までの直鎖もしくは分岐の環状アルキル基であ
る）で表されるヒドロキシ化合物を酵母菌由来のリパー
ゼまたはその組換体の存在下に有機溶媒中で反応させる
ことにより、一般式（III ） 【化３】 （ただし、式中、Ｒ1 は前記一般式（I ）と同義であ
る）で表される（１Ｒ、２Ｒ）−２−ブロモ−１−（ア
シルオキシ）インダン類、もしくは、式（IV） 【化４】 （ただし、式中、Ｒ1 は前記一般式（I ）と同義であ
る）で表される（１Ｓ、２Ｓ）−２−ブロモ−１−（ア
シルオキシ）インダン類のいずれか一方の光学異性体を
優先的に加溶媒分解して、式（V ） 【化５】 で表されるトランス−（−）−（１Ｒ、２Ｒ）−２−ブ
ロモインダン−１−オールもしくは式（VI） 【化６】 で表されるトランス−（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−２−ブ
ロモインダン−１−オールとし、生成した光学活性なア
ルコール体と光学活性なエステル体を分離することを特
徴とする光学活性なトランス−２−ブロモインダン−１
−オールの製造方法。 - 【請求項２】 前記酵母菌がカンデイダ属に属する菌で
あることを特徴とする請求項１記載の光学活性なトラン
ス−２−ブロモインダン−１−オールの製造方法。 - 【請求項３】 前記カンデイダ属に属する菌がカンデイ
ダ アンタルテイカであることを特徴とする請求項２記
載の光学活性なトランス−２−ブロモインダン−１−オ
ールの製造方法。 - 【請求項４】 前記有機溶媒がジイソプロピルエーテ
ル、ジブチルエーテル、メチルターシャリブチルエーテ
ル、トルエンなる群から選ばれる少なくとも一種であ
る、請求項１、２または３記載の光学活性なトランス−
２−ブロモインダン−１−オールの製造方法。 - 【請求項５】 前記一般式（II）で表されるヒドロキシ
化合物が水、メタノール、イソプロピルアルコール、シ
クロヘキサノールなる群から選ばれる少なくとも一種で
ある、請求項１、２、３、または４記載の光学活性なト
ランス−２−ブロモインダン−１−オールの製造方法。 - 【請求項６】 前記一般式（I ）で表されるトランス−
（±）−２−ブロモ−１−（アシルオキシ）インダン
が、Ｒ1 がメチル基であるトランス−（±）−２−ブロ
モ−１−（アセトキシ）インダンである請求項１、２、
３、４または５記載の光学活性なトランス−２−ブロモ
インダン−１−オールの製造方法。 - 【請求項７】 前記リパーゼとしてカンデイダ アンタ
ルテイカ由来のリパーゼまたはその組換体が固定化され
ている固定化リパーゼを使用することを特徴とする請求
項３、４、５または６記載の光学活性なトランス−２−
ブロモインダン−１−オールの製造方法。 - 【請求項８】 前記固定化リパーゼが多孔性アクリル樹
脂によって固定化されているものであることを特徴とす
る請求項７記載の光学活性なトランス−２−ブロモイン
ダン−１−オールの製造方法。 - 【請求項９】 前記加溶媒分解反応を室温から８０℃の
温度範囲で行うことを特徴とする請求項１から８のいず
れか１項記載の光学活性なトランス−２−ブロモインダ
ン−１−オールの製造方法。 - 【請求項１０】 一般式（１） 【化７】 （ただし、式中、Ｒ1 は飽和または不飽和のアルキル
基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換
のアラルキル基である）で表される、トランス−（±）
−２−ブロモ−１−（アシルオキシ）インダン類と一般
式（II） 【化８】 （ただし、式中、Ｒ2 は水素原子、炭素数１から１２ま
での直鎖もしくは分岐のアルキル基、あるいは炭素数１
から８までの直鎖もしくは分岐の環状アルキル基であ
る）で表されるヒドロキシ化合物を酵母菌由来のリパー
ゼまたはその組換体の存在下に有機溶媒中で反応させる
ことにより、一般式（III ） 【化９】 （ただし、式中、Ｒ1 は前記一般式（I ）と同義であ
る）で表される、（１Ｒ、２Ｒ）−２−ブロモ−１−
（アシルオキシ）インダン類、もしくは、一般式（IV） 【化１０】 （ただし、式中、Ｒ1 は前記一般式（I ）と同義であ
る）で表される、（１Ｓ、２Ｓ）−２−ブロモ−１−
（アシルオキシ）インダン類のいずれか一方の光学異性
体を優先的に加溶媒分解して、式（V ） 【化１１】 で表されるトランス−（−）−（１Ｒ、２Ｒ）−２−ブ
ロモインダン−１−オールもしくは式（VI） 【化１２】 で表されるトランス−（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−２−ブ
ロモインダン−１−オールとし、生成した光学活性なア
ルコール体と光学活性なエステル体を分離することを特
徴とする光学活性なトランス−２−ブロモ−１−（アシ
ルオキシ）インダン類の製造方法。 - 【請求項１１】 前記酵母菌がカンデイダ属に属する菌
であることを特徴とする請求項１０記載の光学活性なト
ランス−２−ブロモ−１−（アシルオキシ）インダン類
の製造方法。 - 【請求項１２】 前記カンデイダ属に属する菌がカンデ
イダ アンタルテイカであることを特徴とする請求項１
１記載の光学活性なトランス−２−ブロモ−１−（アシ
ルオキシ）インダン類の製造方法。 - 【請求項１３】 前記有機溶媒がジイソプロピルエーテ
ル、ジブチルエーテル、メチルターシャリブチルエーテ
ル、トルエンなる群から選ばれる少なくとも一種であ
る、請求項１０、１１または１２記載の光学活性なトラ
ンス−２−ブロモ−１−（アシルオキシ）インダン類の
製造方法。 - 【請求項１４】 前記一般式（II）で表されるヒドロキ
シ化合物が水、メタノール、イソプロピルアルコール、
シクロヘキサノールなる群から選ばれる少なくとも一種
である、請求項１０、１１、１２または１３記載の光学
活性なトランス−２−ブロモ−１−（アシルオキシ）イ
ンダン類の製造方法。 - 【請求項１５】 前記一般式（I ）で表されるトランス
−（±）−２−ブロモ−１−（アシルオキシ）インダン
が、Ｒ1 がメチル基であるトランス−（±）−２−ブロ
モ−１−（アセトキシ）インダンである請求項１０、１
１、１２、１３または１４記載の光学活性なトランス−
２−ブロモ−１−（アセトキシ）インダン類の製造方
法。 - 【請求項１６】 前記リパーゼとして、カンデイダ ア
ンタルテイカ由来のリパーゼまたはその組換体が固定化
されている固定化リパーゼを使用することを特徴とする
請求項１０、１１または１２記載の光学活性なトランス
−２−ブロモ−１−（アシルオキシ）インダン類の製造
方法。 - 【請求項１７】 前記固定化リパーゼが、多孔性アクリ
ル樹脂によって固定化されているものであることを特徴
とする請求項１６記載の光学活性なトランス−２−ブロ
モ−１−（アシルオキシ）インダン類の製造方法。 - 【請求項１８】 前記加溶媒分解反応を室温から８０℃
の温度範囲で行うことを特徴とする請求項１０から１７
のいずれか１項記載の光学活性なトランス−２−ブロモ
−１−（アシルオキシ）インダン類の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16938596A JPH1014593A (ja) | 1996-06-28 | 1996-06-28 | 光学活性なトランス−２−ブロモインダン−１−オールの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16938596A JPH1014593A (ja) | 1996-06-28 | 1996-06-28 | 光学活性なトランス−２−ブロモインダン−１−オールの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1014593A true JPH1014593A (ja) | 1998-01-20 |
Family
ID=15885622
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16938596A Withdrawn JPH1014593A (ja) | 1996-06-28 | 1996-06-28 | 光学活性なトランス−２−ブロモインダン−１−オールの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1014593A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2006038698A1 (ja) * | 2004-10-08 | 2008-05-15 | 宇部興産株式会社 | 光学活性（Ｓ又はＲ）−β−アミノ酸及び光学活性（Ｒ又はＳ）−β−アミノ酸エステルの製造方法、並びにβ−アミノ酸２−アルコキシエチルエステル及び光学活性（Ｓ又はＲ）−β−アミノ酸２−アルコキシエチルエステル |
-
1996
- 1996-06-28 JP JP16938596A patent/JPH1014593A/ja not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2006038698A1 (ja) * | 2004-10-08 | 2008-05-15 | 宇部興産株式会社 | 光学活性（Ｓ又はＲ）−β−アミノ酸及び光学活性（Ｒ又はＳ）−β−アミノ酸エステルの製造方法、並びにβ−アミノ酸２−アルコキシエチルエステル及び光学活性（Ｓ又はＲ）−β−アミノ酸２−アルコキシエチルエステル |
| JP4893308B2 (ja) * | 2004-10-08 | 2012-03-07 | 宇部興産株式会社 | 光学活性（Ｓ又はＲ）−β−アミノ酸及び光学活性（Ｒ又はＳ）−β−アミノ酸エステルの製造方法、並びにβ−アミノ酸２−アルコキシエチルエステル及び光学活性（Ｓ又はＲ）−β−アミノ酸２−アルコキシエチルエステル |
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|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
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