JPWO2006028229A1 - ベンゾナフタセングリコシド誘導体およびその使用 - Google Patents
ベンゾナフタセングリコシド誘導体およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2006028229A1 JPWO2006028229A1 JP2006535855A JP2006535855A JPWO2006028229A1 JP WO2006028229 A1 JPWO2006028229 A1 JP WO2006028229A1 JP 2006535855 A JP2006535855 A JP 2006535855A JP 2006535855 A JP2006535855 A JP 2006535855A JP WO2006028229 A1 JPWO2006028229 A1 JP WO2006028229A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- hydrogen atom
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Abstract
Description
しかしながら、これらの化合物群の医薬としての開発は、現在のところ成功していない。その主な原因としては、
i) これらの化合物は自己凝集性が高いため、培養液中の不純物(リポ多糖、等)を抱合しやすく、それらの不純物が毒性を示す可能性があること、
ii) 開発候補化合物の生物学的流体(血液、等)における溶解性は未だ満足できるものでないため、吸収またはクリアランス、等の体内動態に不具合があること、
等が考えられる。
Oki,et al.,Exp.Opin.Ther.Patents(1994)4(12):1483−1491 Oki,et al.,J.Antibiotics 43,1230−1235(1990) Furumai et al.,J.Antibiotics,46,589−597(1993) Hasegawa et al.,J.Antibiotics,46,598−605(1993)
本発明者らは、現在のところベンゾナフタセングリコシド類の実用化に成功していない原因と考えられる、例えば、上記のii)に関し、溶解性の向上した候補化合物が提供できなかったのは、これらの化合物がマンノース結合性を示すためには、a)ベンゾナフタセン骨格(アグリコン)に結合した酸素含有官能基の適切な配置(天然型)が保持されること、b)アミノ酸側鎖を形成するアミノ酸がグリシンまたはD−型アミノ酸であること、c)アグリコンに直結する第一糖はD−フコース型糖であること、等の誘導体合成上の制約に起因するものと推定した。
このような推定のもとに、上記フコース型糖の3位に結合する第二糖、および存在する場合にはD−キシロースを改変することを検討した。その結果、意外なことに、該第二糖、および存在する場合にはD−キシロースの、例えば、マラプラード(Malaprade)型酸化分解を介して得られた生成物を、さらに酸化してカルボキシル基に転化すことにより、従来の化合物が有していた自己凝集性は低減するが、未だ、所望のマンノース結合性を有し、しかも水性媒体に対する溶解性が有意に向上した誘導体が提供できることを見出した。さらに、こうしてもたらされるカルボキシル基の一つは第一級カルボキシル基であり、もう一方のカルボキシル基であるD−アミノ酸部分に存在しうる第二級カルボキシル基に優先する反応性を示し得る。したがって、上記の酸化反応により得られる生成物には、このような第一級カルボキシル基を介して、また必要によりリンカーを介し、多種多様な基または化合物残基を共有結合させ得る。こうして得られるコンジュゲートも、未だ、細胞表層に発現されたマンナン(特に、末端D−マンノース)に対する特異的結合性を有していることが確認された。
したがって、本発明によれば、下記の一般式(A)で表される化合物もしくはその塩が提供される。また、上述したとおり、下記の一般式(A)で表される化合物は、マンノース糖鎖を発現している微生物との特異的な結合性を有するため、その特性を利用した広範な用途の原料物質としても使用できることが確認された。
一般式(A):
式中、
R1は水素原子、メチルまたはヒドロキシメチルを表し、
R2はヒドロキシまたはアミノもしくはモノ−もしくはジ−C1−C6アルキル置換アミノを表し、
R3はヒドロキシ、アミノ、モノメチルアミノまたはジメチルアミノを表し、
L1は、式(B):
を表す基であり、ここで、RaおよびRbはカルボキシルを表し、Rcは水素原子または
ヒドロキシメチルであるか、あるいは
R3がアミノまたはモノメチルアミノである場合に、R3とL1中のRbは一緒になって、連結基:
を表し、ここで、RaおよびRcは上記の定義と同じであり、Rdは水素原子またはメチルであり、そして
L2は、水素原子、メチルまたは式(C):
で表される基を表す。
好ましい態様の本発明としては、一般式(A)のR2がヒドロキシであり、R3がモノメチルアミノまたはジメチルアミノであり、L1が式(B)で表される基であって、Rcが水素原子である、上記の化合物が提供される。
上記の一般式(1)で表される化合物は、マンノース糖鎖を発現している微生物、例えば、真菌、ウイルス又はある一定の動植物細胞(昆虫細胞を包含する。)、に特異的に結合する特性を利用できる技術分野で使用できる。例えば、抗真菌薬、抗HIV薬などの治療薬、マンノース糖鎖を発現している微生物の選択吸着用担体のアフィニティー部位を形成するための原料物質として使用できる。殊に、本発明の化合物は、水溶性が高く、自己凝集性が減少しているので、不純物を含有しない高純度の化合物を提供し易く、副作用が少なく、体内動態に優れた治療薬が提供できる。
発明の具体的な記述
以下、本発明をより詳細に説明する。
本発明に従う、一般式(A)で表される化合物において、基L1およびL2以外の部分は示されているとおりの立体配置をとり、稀少放線菌(rare actinomycetes)の培養液から単離されるプラディマイシン(以下、PRMと略記することもある)群およびベナノマイシン群(Benanomicins、以下、BNMと略記することもある)抗生物質における、それらの糖鎖の第二糖(すなわち、D−キシロースまたはD−グルコース)残基以外の部分と同一の立体配置である。
したがって、一般式(A)の化合物のアミノ酸側鎖は、グリシンまたはD−アミノ酸残基からなっており、R1がメチルである場合はD−アラニン残基に、R1がヒドロキシメチルである場合はD−セリン残基に相当する。上記の培養液から得られるPRMでは、一般式(A)におけるR2に相当する基はヒドロキシであるが、R2はアミノまたはモノ−もしくはジ−C1−C6−アルキル置換アミノであることができる。R2がヒドロキシ以外の基であるときの化合物も、末端にD−マンノース残基を有するマンナンを発現する細胞表層に対する結合能を有し、基L1および/またはL2における第一級カルボキシルを利用したさらなる誘導体またはコンジュゲートを提供するのに好適である。しかし、基L1および/またはL2を介するさらなる修飾(誘導化)を行わない場合には、R2はヒドロキシが好ましい。
C1−C6−アルキル基は、分岐または直鎖の炭素原子数が1〜6個のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec.−ブチル、n−ヘキシルが包含される。
R3は、例えば、PRM CおよびPRM Aの相当する基と同様に、アミノおよびモノメチルアミノであることができ、また、BNM Aの相当する基と同様にヒドロキシであることもできる。
さらに、R3はBMY−28864の相当する基と同様にジメチルアミノであることができる。
L1が式(B)で表される基の具体例は、式(A)で表される化合物を得るための出発原料の糖鎖における第二糖が、D−キシロースであるか、またはD−グルコースであるかによって、
のいずれかである。
R3がアミノまたはモノメチルアミノである場合には、R3は、上記のL1と一緒になって、連結基:
を表し、ここで、Raはカルボキシル、Rcは水素原子またはヒドロキシメチルを表し、
Rdは水素原子またはメチルを表す。かような連結基を表す場合のR3およびL1は、それらが結合しているフコース型糖残基の炭素−炭素結合と一緒になって、
の環構造をとる。
以上の一般式(A)で表される化合物は、カルボン酸の無機または有機塩基との塩であることができる。かような塩を形成しうる無機塩基としては、アルカリ金属(Na、K、Li等)またはアルカリ土類金属(Mg、Ca、等)の水酸化物または炭酸塩を挙げることができ、有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン等を挙げることができる。これらの化合物または塩は、PRM群抗生物質と同様な生物活性を示し、治療薬として有用である。
さらに、一般式(A)で表される化合物は、基L1および/またはL2に存在する第一級カルボキシルを介し、必要があれば、さらにリンカーを介して、各種化合物を共有結合せしめたコンジュゲートを提供するのに使用できる。限定されるものでないがリンカーとしては、α,ω−アルキレンジアミン(ここでアルキレンは、例えばC2−C20アルキレンであって、複数個のイミノ:−NH−またはオキシ:−O−で中断されていてもよい)を挙げることができる。コンジュゲートを形成する化合物も限定されるものでないが、一般式(A)の化合物をプロドラッグ化しうる化合物、例えば、ピバロイルオキシメチルハロゲン化物、低級アルキルハロゲン化物を挙げることができる。ハロゲン化物と一般式(A)の化合物のエステル化物は、プロドラッグとして有用である。また、それらは脂溶性が高いので経口剤としても腸管からの吸収が予想され、加水分解により血中で活性化合物として薬効を発揮することが期待される。
さらに、前記第一級カルボキシルに、好ましくはリンカーを介して、共有結合せしめ得る他の化合物には、抗HIV剤、例えば、3’−アジド−3’−デオキシチミジン(AZT)、2’,3’−ジデオキシイノシン(Videx)、2’,3’−ジデオキシシチジン(Hivid)などの核酸系逆転写酵素阻害剤、ネビラピン(Nevirapine)、レスクリプター(Rescriptor)などの非核酸系逆転写酵素阻害剤、もしくはリトナビル(Ritonavir)、ノルビル(Norvir)、インビラーゼ(Invirase)、クリキシバン(Crixivan)などのプロテアーゼ阻害剤を挙げることができる。上記の薬物は,それらがヒドロキシ、アミノ、イミノ、カルボキシ、もしくはハロゲン原子のような官能基を有する場合には、該官能基を利用し、または、必要により当該薬物に導入されたこれらの官能基を担持する部分(moiety)を利用して前記一般式(A)の化合物のカルボキシル、またはリンカーの末端官能基に連結される。こうして得られる、例えば、抗HIV剤と一般式(A)とのコンジュゲートは、HIVが感染し、表層にマンノースを発現した細胞を選択的に認識し、死滅させ得るであろう。
さらなる、別のコンジュゲートは、蛍光源となりうる化合物、例えば、7−アミノ−4−メチルクマリン、4’−(アミノメチル)フルオレセイン、4−(9−アンスロイルオキシ)フェナシルブロミドとのコンジュゲートであることができる。このコンジュゲートを取得する場合も、必要があれば、蛍光源となりうる化合物に上記のような官能基を導入し他修飾化合物を利用してもよい。このようなコンジュゲートは、表層にマンノースを発現する真菌類、ウイルス、HIV感染細胞等を検出するためのツールとして役立ち得るであろう。こうして、一般式(A)で表される化合物は、広く、多種多様な薬物のマンノース糖鎖を発現している細胞を標的としたドラッグデリバリー用のキャリヤーとして使用できる。
加えて、前記第一カルボキシルに、好ましくはリンカーを介して、水不溶性固相支持体表面に該化合物を固定せしめ、マンノース糖鎖を発現している微生物、例えば、真菌、ウイルス等のアフィニティー吸着用分離担体の作製用原料物質として有用である。該水不溶性固体支持体としては、それ自体既知のカラムクロマトグラフィー用の担体、例えば、各種、多糖類もしくはその他合成の重合体のゲル、必要があれば、前記のような官能基を表面に導入することにより修飾したゲルを挙げることができる。
一般式(A)で表される化合物は、都合よくは、上記の非特許文献1およびそこで引用された多数の文献もしくは非特許文献3および4に記載されたPRM群またはBNM群抗生物質、またはそれらから得られる半合成誘導体を出発原料として用い、糖鎖における第二糖部分を酸化分解する段階を通して製造することができる。限定されるものでないが、このような製造は、次の反応スキームに従って行うことができる。
なお、以下の反応スキームでは、一般式(A)の
(ここで、L2′は、水素原子、メチルまたはD−キシロース残基を表す。)
部分を、Z−と略記する。
反応スキーム1:
反応スキーム2:
反応スキーム3:
反応スキーム4:
反応スキーム5:
反応スキーム6:
上記の各式中、R1、R2、R3、RcおよびRdは、前記の定義と同義である。
出発原料である化合物(a)は、上述の非特許文献1〜4、さらにはR2がアミノまたは低級アルキル置換アミノを表す化合物は、EP388982−A1に記載されているか、あるいはそれらに記載されている方法に準じて調製することができる。
反応スキーム1は本発明に従うキー化合物の製造に関する化合物(a)から化合物(b)への転化反応である。この反応は、化合物(a)(R3にアミノもしくはメチル置換アミノが存在する場合には、その酸付加塩)を、水および、例えばジメチルスルホキシド(DMSO)の混合溶媒に溶解した後、室温で過ヨウ素酸ナトリウム等を用いる、酸化分解、さらなる酸化反応に供することにより行うことができる。なお、ZにおけるL2’がD−キシロース残基である場合には、L2′も酸化分解を受け、式(C)で表される基に転化される。
反応スキーム2は、化合物(b)のプロドラッグ化の例である。化合物(b)を無水ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解し、次いで、例えばピバロイルオキシメチルヨードとフッ化カリウムを加え室温下で、10〜20時間撹拌することによって、目的の化合物(c)を生成することができる。化合物(c)は、反応混合を水で希釈した後、ダイヤイオンHP−20カラム等を用いる脱塩処理後、逆相カラム処理等により取得できる。なお、化合物(a)には、他に、第二級カルボキシルが1つまたは2つ存在するが、一般に、選択性よく、第一級カルボキシルをエステル化できる。仮に、第二級カルボキシルもエステル化される場合には、イオン交換カラムまたは上記の逆相ODSカラム処理を行うことにより、目的のエステルを分離できる。なお、上記のピバロイルオキシメチルヨードと異なるハロゲン化物を用い、上述の反応を繰り返し(必要により加温して)、残りのカルボキシルもエステルに変換してもよい。
反応スキーム3は、抗HIV剤のドラッグデリバリー用コンジュゲートを製造する例である。例えば、3′−アジド−3′−デオキシチミジン(AZT)をピリジンと塩化メチレンに溶解し、冷却下に臭化アセチルブロミドを滴下する。数10分の撹拌の後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで生成物を抽出する。こうして、5′−ブロモアセチルAZTを調製する。このハロゲン化物とフッ化カリウムを化合物(a)の無水DMF溶液に加え、室温下で約18時間撹拌する。反応液から目的生成物の取得は、上記反応スキーム2と同様に行うことができる。
反応スキーム4は、化合物(a)に蛍光標識を付着する方法である。化合物(a)のベンジルエステルを用意し、これを無水DMFに溶解した後、例えば、7−アミノ−4−メチルクマリン、N−ヒドロキシベンゾトリアゾールとさらにDCCを加え、室温下で、約18時間撹拌する。反応液を希釈後、例えばダイヤイオンHP−20カラムに通搭し、水洗脱塩の後、アセトン−塩酸水(pH3)で溶出し、溶出液を凍結乾燥する。これをメタノールと水に溶解し、5%Pd/Cを加えて、水素雰囲気下に6時間撹拌し、脱ベンジル化する。反応液を瀘過、減圧濃縮後に、逆相ODSカラム(溶出液:アセトニトリル−リン酸緩衝液、pH3.5、グラジエント)で精製し、目的成分を含むフラクションを回収する。溶離液から、出願原料に対応する化合物(e)を得る。
反応スキーム5は、スペーサを介して蛍光標識を化合物(a)に導入する例である。各アミド化反応および生成物の精製は、上記の反応スキーム3に準じて行うことができる。
反応スキーム6は、化合物(a)の酸化分解物の閉環を伴う反応例である。この反応は、反応スキーム1と同様の酸化反応にかけ、次いで縮合することによって、目的化合物(h)を得る。
こうして、または、これらの反応スキームの各反応を、必要により改良して、目的の化合物またはコンジュゲートを得ることができる。上述したとおり、化合物(b)は、場合により、出発原料であるPRM抗生物質より若干劣る抗真菌活性を示すが、水に対する溶解性が有意に向上する。
以下、本発明を、具体例を参照しながら説明するが、本発明はこれらの例に限定される
ものではない。
Pradimicin(PRM)A塩酸塩(50mg、0.06mmol)をDMSO(2ml)と蒸留水(8ml)の混合溶媒に溶解し、室温で過ヨウ素酸ナトリウム(100mg)を撹拌しながら加えた。反応液は少し発熱するが、そのまま3時間撹拌を続けた。希水酸化ナトリウム溶液で反応液のpHを4.1〜4.5に調整したのち、80%亜塩素酸ナトリウム(13mg、0.12mmol)、35%過酸化水素水(15μl、0.12mmol)、リン酸二水素ナトリウム二水和物(2g)水溶液(10ml)を順次加え、室温で1時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム五水和物(11.4mg)を加えて更に1時間撹拌した。次いで、反応液をダイヤイオンHP−20カラムに通搭し、水洗脱塩の後、アセトン−塩酸水(pH3)で溶出し、溶出液は濃縮乾固した。得られた粗反応物を逆相ODSカラム(溶出液:アセトニトリル−リン酸緩衝液、pH3.5、グラジエント)で精製し、目的成分を含むフラクションを回収した。溶出液をエバポレーターでアセトニリルを留去し、本溶液はHP−20カラムで脱塩後、アセトン−塩酸水(pH3)溶出した。アセトンを減圧下に留去した後、水溶液を凍結乾燥し、PRM A−DCA(31mg、収率62%)を得た。
PRM Aに代え、N,N−Me2−PRM C(Pradimicin CのR3がジメチル化されたもの)およびBMY28864(上述)を、それぞれ出発原料に用い、対応する化合物N−Me2−PRM C−DCAおよびBMY28864−DCAを得た。
1)溶解性試験
PBS錠剤(ICN Biochemicals Inc、1個あたりKH2PO4 0.02g,Na2HPO4 0.115g,KCl 0.02g,NaCl 10.8g含有)を蒸留水(100ml)に溶解後、オートクレーブし、PBS(−)溶液とする。PBS(−)溶液(80ml)にCaCl2二水和物(1g/L,10ml)とMgCl2六水和物(1g/L,10ml)を加えて、PBS(+)溶液とする。
被検化合物(1mg)をPBS(−)溶液(300μl)に加えて、30℃で10分間超音波をかけた後、室温で2時間放置する。次いで、遠心分離(12,000rpm、10分)し、上清を0.01規定水酸化ナトリウム溶液で50倍に希釈し、500nmの吸光度を測定する。溶解している化合物の量をE1cm 1%180(500nm)により換算し、溶解度を算出する。
同様にしてPBS(+)溶液への溶解度を求めることができる。結果を下記の表1に示す。
マンナン(Sigma、酵母由来、50μg/ml)のPBS(+)溶液(100μl)と被検化合物(40μg/ml)のPBS(+)溶液(100μl)を混合し、30℃で24時間インキュベートする。混合液を遠心分離(14,000rpm、4℃、5分)し、上清を0.01規定水酸化ナトリウム溶液で10倍に希釈し、500nmの吸光度を測定する。溶解している化合物量をE1cm 1%180(500nm)により換算し、マンナンに結合した化合物量を算出する。結果を下記の表2に示す。
30℃で24時間インキュベーション
3)抗真菌試験
抗真菌活性は酵母形態学用寒天培地(Yeast Morphology Agar)(0.15M 燐酸緩衝液、pH7.0)を用いた寒天希釈法で測定した。なお、接種菌量は2×106細胞/ml液を5μl/スポットして、30℃、2日間培養した後、生育最少阻止濃度で表示した。対照化合物はBMY28864を用いた。3種のDCA誘導体のうちN−Me2−PRM C−DCAが最も強い活性を示し、A.fumigatusに対して、活性は低下しているが、C.albicansとC.neoformansに対してはBMY28864と同等な活性を維持していることが明らかとなった。それに比べ、PRM A−DCAとBMY28864−DCAは、A.fumigatusに対する活性が低下したが、C.albicansとC.neoformansに対しては活性を維持していた。これらの結果は、PRM−DCAが活性誘導体であることを示している。
BMY28864−DCA(30mg,0.034mmol)をDMF(3ml)に溶解し、KF(30mg、0.516mmol)とMeI(5ml)を加え、一晩撹拌した。この際、MeIは光に不安定であるためアルミホイルで遮光した。その後、反応液に約等量の蒸留水を加え希釈した後、ダイヤイオンHP−20カラムに通塔し、水洗脱塩の後、アセトン‐塩酸水(pH3)で溶出し、溶出液を濃縮乾固させる。得られた粗反応物を逆相ODSカラム(溶出液:アセトニトリル−リン酸緩衝液、pH3.5、グラジエント)で精製し、目的成分を含むフラクションを回収した。溶出液をエバポレーターでアセトニトリルを留去し、その溶液はHP−20カラムで脱塩後、アセトン‐塩酸水(pH3)で溶出した。アセトンを減圧下にて留去した後、水溶液を凍結乾燥し、BMY28864−DCA−TEMe(5.1mg、収率17.0%)を得た。
親電子試薬であるMeIをEtI、PrI、BuIに代え反応させた場合にも同様にそれぞれのトリエステル体が得られた。各々の収率はTEEt 44.7%、TEPr 27.0%、TEBu 40.3%であった。また、MeIと反応した場合は、同時にエステルが2個導入されたものが副生した。
また、BMY28864−DCA−TEBuを合成する際には、TEMeのときと同様にトリエステル体、ジエステル体、さらにモノエステル体も同時に生成した。BuIを過剰に追加した場合は、原料、モノエステル、ジエステルが全て消費されトリエステルにまでエステル化が進行した。
反応物は複雑になるが、ハロゲン化アルキルの量を制限することにより、モノエステル、ジエステル、トリエステルを合成可能である。
Claims (18)
- 一般式(A):
(式中、
R1は水素原子、メチルまたはヒドロキシメチルを表し、
R2はヒドロキシまたはアミノもしくはモノ−もしくはジ−C1−C6アルキル置換アミノを表し、
R3はヒドロキシ、アミノ、モノメチルアミノまたはジメチルアミノを表し、
L1は、式(B)
を表す基であり、ここで、RaおよびRbはカルボキシルを表し、Rcは水素原子またはヒドロキシメチルであるか、あるいは
R3がアミノまたはモノメチルアミノである場合に、R3とL1中のRbは一緒になって、連結基:
を表し、ここで、RaおよびRcは上記の定義と同じであり、Rdは水素原子またはメチルであり、そして
L2は、水素原子、メチルまたは式(C)
で表される基を表す。)
で表される化合物もしくはその塩。 - R2がヒドロキシであり、そしてL1が式(B)で表される基である請求項1記載の化合物。
- R2がヒドロキシであり、L1が式(B)で表される基であり、そしてL2が水素原子またはメチルである請求項1記載の化合物。
- R2がヒドロキシであり、L1が式(B)で表される基であり、そしてL2が式(C)で表される基である請求項1記載の化合物。
- R2がヒドロキシであり、R3がモノメチルアミノまたはジメチルアミノであり、L1が式(B)で表される基であって、Rcが水素原子である請求項1記載の化合物。
- R1がメチルであり、R2がヒドロキシであり、R3がモノメチルアミノであり、L1が式(B)で表される基であって、該基中のRaおよびRbがカルボキシルであり、かつ、Rc水素原子であり、そしてL2がメチルである、請求項1記載の化合物。
- R1がメチルであり、R2がヒドロキシであり、R3がジメチルアミノであり、L1が式(B)で表される基であって、該基中のRaおよびRbがカルボキシルであり、かつ、Rc水素原子であり、そしてL2がメチルである、請求項1記載の化合物。
- R1がヒドロキシメチルであり、R2がヒドロキシであり、R3がジメチルアミノであり、L1が式(B)で表される基であって、該基中のRaおよびRbがカルボキシルであり、かつ、Rc水素原子であり、そしてL2がメチルである、請求項1記載の化合物。
- 一般式(A):
(式中、
R1は水素原子、メチルまたはヒドロキシメチルを表し、
R2はヒドロキシまたはアミノもしくはモノ−もしくはジ−C1−C6アルキル置換アミノを表し、
R3はヒドロキシ、アミノ、モノメチルアミノまたはジメチルアミノを表し、
L1は、式(B):
を表す基であり、ここで、RaおよびRbはカルボキシルを表し、Rcは水素原子またはヒドロキシメチルであるか、あるいは
R3がアミノまたはモノメチルアミノである場合に、R3とL1中のRbは一緒になって、連結基:
を表し、ここで、RaおよびRcは上記の定義と同じであり、Rdは水素原子またはメチルであり、そして
L2は、水素原子、メチルまたは式(C):
で表される基を表す。)
で表される化合物と、抗菌剤、抗HIV剤および蛍光源となりうる化合物からなる群より選ばれる薬物とのコンジュゲートであって、式(A)で表される化合物が、式(A)における式(B)中の2つのカルボキシルのいずれかを介し、さらに場合によりリンカーを介し、該薬物の官能基もしくは導入された官能基と共有結合しているコンジュゲート。 - 薬物が、3’−アジド−3’−デオキシチミジン、2’,3’−ジデオキシシチジン、リトナビル、ノルビル、ネビラピン、レスクリプター、インビラーゼおよびクリキシバンからなる群より選ばれる抗HIV剤である請求項9記載のコンジュゲート。
- 薬物が、7−アミノ−4−メチルクマリン、4’−(アミノメチル)フルオレセインおよび4−(9−アンスロイルオキシ)フェナシルブロミドからなる群より選ばれる蛍光源となりうる化合物である請求項9記載のコンジュゲート。
- マンノース糖鎖を発現している微生物と請求項1記載の化合物の結合方法であって、該微生物を含有する水性媒体中で、該微生物と該化合物を接触させて、該微生物と該化合物の結合物を形成する段階,を含んでなる方法。
- 請求項1記載の化合物が、式(A)で表される化合物が、式(A)における式(B)中の2つのカルボキシルのいずれかを介し、さらに場合によりリンカーを介し、水不溶性固体支持体に共有結合されている請求項12記載の方法。
- 請求項1記載の化合物が、式(A)で表される化合物が、式(A)における式(B)中の2つのカルボキシルのいずれかを介し、さらに場合によりリンカーを介し、7−アミノ−4−メチルクマリン、4’−(アミノメチル)フルオレセインおよび4−(9−アンスロイルオキシ)フェナシルブロミドからなる群より選ばれる蛍光源となりうる化合物に共有結合されている請求項12記載の方法。
- マンノース糖鎖を発現している微生物を特異的に結合するための原料物質としての請求項1〜8のいずれかに記載の化合物の使用。
- 該微生物を特異的に結合するための原料物質が、ドラッグデリバリーのキャリヤー用の原料物質である請求項15記載の使用。
- 該微生物を特異的に結合するための原料物質が、診断薬の標識化合物用の原料物質である請求項15記載の使用。
- 該微生物を特異的に結合するための原料物質が、マンノース糖鎖を発現している微生物を特異的に吸着するためのアフィニティー結合部を形成するための原料物質である請求項15記載の使用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006535855A JP4814795B2 (ja) | 2004-09-06 | 2005-09-05 | ベンゾナフタセングリコシド誘導体およびその使用 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2004258886 | 2004-09-06 | ||
JP2004258886 | 2004-09-06 | ||
PCT/JP2005/016673 WO2006028229A1 (ja) | 2004-09-06 | 2005-09-05 | ベンゾナフタセングリコシド誘導体およびその使用 |
JP2006535855A JP4814795B2 (ja) | 2004-09-06 | 2005-09-05 | ベンゾナフタセングリコシド誘導体およびその使用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2006028229A1 true JPWO2006028229A1 (ja) | 2008-05-08 |
JP4814795B2 JP4814795B2 (ja) | 2011-11-16 |
Family
ID=36036511
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006535855A Expired - Fee Related JP4814795B2 (ja) | 2004-09-06 | 2005-09-05 | ベンゾナフタセングリコシド誘導体およびその使用 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7732582B2 (ja) |
EP (1) | EP1810976B8 (ja) |
JP (1) | JP4814795B2 (ja) |
CN (1) | CN101048422B (ja) |
AU (1) | AU2005280911B9 (ja) |
CA (1) | CA2579315C (ja) |
WO (1) | WO2006028229A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2616030A1 (en) | 2005-07-20 | 2007-01-25 | Lab Partners Associates, Inc. | Wireless photographic communication system and method |
JP5220104B2 (ja) | 2007-05-29 | 2013-06-26 | ラブ・パートナーズ・アソシエイツ・インコーポレーテッド | カメラとワイヤレスデバイスとの間のホットシュー通信を維持するためのシステムおよび方法 |
US9091189B2 (en) * | 2012-07-13 | 2015-07-28 | Cummins Ip, Inc. | Method and system for mitigating urea deposits within an SCR catalyst system |
WO2015051422A1 (en) * | 2013-10-10 | 2015-04-16 | Katholieke Universiteit Leuven | New pradimicin derivatives for the treatment of diseases caused by kinetoplastids |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000001497A (ja) * | 1998-04-15 | 2000-01-07 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | ベンゾナフタセンキノン誘導体 |
-
2005
- 2005-09-05 WO PCT/JP2005/016673 patent/WO2006028229A1/ja active Application Filing
- 2005-09-05 CN CN2005800298397A patent/CN101048422B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-05 JP JP2006535855A patent/JP4814795B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-05 US US11/661,938 patent/US7732582B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-05 CA CA2579315A patent/CA2579315C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-05 AU AU2005280911A patent/AU2005280911B9/en not_active Ceased
- 2005-09-05 EP EP05782053.2A patent/EP1810976B8/en not_active Not-in-force
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1810976A4 (en) | 2007-10-17 |
US20080027144A1 (en) | 2008-01-31 |
US7732582B2 (en) | 2010-06-08 |
CN101048422B (zh) | 2010-11-17 |
JP4814795B2 (ja) | 2011-11-16 |
EP1810976B1 (en) | 2014-08-27 |
WO2006028229A1 (ja) | 2006-03-16 |
CA2579315C (en) | 2013-02-05 |
AU2005280911B8 (en) | 2011-10-20 |
CA2579315A1 (en) | 2006-03-16 |
AU2005280911A1 (en) | 2006-03-16 |
CN101048422A (zh) | 2007-10-03 |
AU2005280911B2 (en) | 2011-06-23 |
EP1810976B8 (en) | 2014-10-29 |
EP1810976A1 (en) | 2007-07-25 |
AU2005280911B9 (en) | 2012-02-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR870000656B1 (ko) | N-[4-(3-아미노프로필)-아미노부틸]-2-(ω-구아니디노-지방산-아미도)-2-치환된-에탄아미드 및 이들 염의 제조방법 | |
JP4814795B2 (ja) | ベンゾナフタセングリコシド誘導体およびその使用 | |
CN109928908B (zh) | 一种用于抗体药物偶联物的药物-连接子mc-mmaf的制备方法及其中间体 | |
CA2446429C (en) | Aloe-emodin derivatives and their use in the treatment of neoplastic pathologies | |
RU2026302C1 (ru) | Способ получения n-алкилпроизводных антибиотиков или их фармацевтически приемлемых солей | |
RU2540968C2 (ru) | Способ получения 4-деметоксидаунорубицина | |
Poras et al. | Synthesis and in vitro antibacterial activity of catechol-spiramycin conjugates | |
IE54926B1 (en) | (-)-15-deoxyspergualin, a process for the preparation of the same, and a pharmaceutical composition containing the same | |
WO2022099762A1 (zh) | 一种抗体偶联物中间体及其制备方法 | |
IE871538L (en) | Anthracycline glycosides | |
EP0420552A2 (en) | New antifungal antibiotic, and the production and uses of same | |
US5091523A (en) | Mitomycin derivatives having reduced bone marrow toxicity, processes for their preparation, and the uses thereof | |
EP0721456B1 (en) | Anthracycline disaccharides, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH07103148B2 (ja) | アントラサイクリン−マクロライド複合体 | |
AU667753B2 (en) | C-11 modified pradimicin derivatives | |
EP1169327B1 (en) | L-arabino-disaccharides of anthracyclines, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH06511466A (ja) | 薬剤および他の作用剤を標的へ向かわせるレセプター複合体 | |
EP0311054A2 (en) | Anthracycline Antibiotics | |
JPH10175993A (ja) | 制癌性抗生物質フタロシン及び6−o−メチルフタロシン又はそれらのエステル類 | |
JPS58198497A (ja) | 新規アミノ配糖体及びその製法 | |
Oliver | Progress towards the natural products Baumycin and the alpha-2, 3-sialyl T antigen | |
JPH09268197A (ja) | ヌクレオチドダイマー化合物及びそれを含有する医薬組成物 | |
JPS5976047A (ja) | (−)−11−o−メチル−15−デオキシスパガリンおよびその製造法 | |
JPH10182690A (ja) | 新規16員環マクロリド誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080530 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110510 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110704 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110802 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110826 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4814795 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140902 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |