JPWO2005049213A1 - 微粒子、微粒子の製造方法、及び製造装置 - Google Patents

Abstract

物質の原料粒子５を含む被処理液２の溶媒４を固体状とした被処理体を用い、被処理体を収容する処理チャンバ３に対して所定波長のレーザ光を供給するレーザ光源１０を設けて製造装置１Ａを構成する。そして、被処理体に対してレーザ光源１０からのレーザ光を照射して、溶媒４中にある物質を微粒子化する。固体状の被処理体としては、例えば、冷却装置５０によって水４を凝固させ、断熱層３０によって凝固状態が保持された凝固体６を用いることができる。あるいは、被処理体としては、溶媒をゲル化させたゲル体を用いることができる。これにより、光破砕によって物質を効率良く微粒子化することが可能となる。

Description

本発明は、有機化合物などの物質の微粒子、微粒子の製造方法、及び製造装置に関するものである。

有機化合物の微粒子化は、極端な表面積の増大をもたらす。このため、有機化合物を微粒子化することにより、物質固有の性質が出現しやすくなるという利点がある。また、粒子が難溶性・不溶性の物質である場合、その微粒子化により微粒子を水などの溶媒中に擬似的に可溶化した状態（微粒子が溶媒中に懸濁している状態であるが、光散乱が少ないために擬似的に可溶化しているように見える状態）にすることもできる。

このような微粒子化方法としては、従来、特許文献１（特開２００１−１１３１５９号公報）に開示されている方法がある。ここでは、レーザ光を照射することにより有機化合物の微粒子を生成する方法が開示されている。また、この方法では、有機化合物として、無機物と有機物の中間の性質を持ち、分子構造が固くて丈夫な有機顔料や芳香族縮合多環化合物が微粒子化の対象とされている。また、レーザ光照射による有機化合物の微粒子化については、非特許文献１〜３にも記載がある。
特開２００１−１１３１５９号公報 Ｙ．Ｔａｍａｋｉ ｅｔ ａｌ．，″Ｔａｉｌｏｒｉｎｇ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｏｆ ａｒｏｍａｔｉｃ ａｎｄ ｄｙｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｂｙ ｅｘｃｉｍｅｒ ｌａｓｅｒ ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ″，Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｖｏｌ．１６８，ｐ．８５−８８（２０００） Ｙ．Ｔａｍａｋｉ ｅｔ ａｌ．，″Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｖａｎａｄｙｌ Ｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅ ｂｙ Ｌａｓｅｒ Ａｂｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｔｓ Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ Ｐｏｗｄｅｒ ｉｎ ａ Ｐｏｏｒ Ｓｏｌｖｅｎｔ″，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ａ ２００２，１０６，ｐ．２１３５−２１３９（２００２） Ｂ．Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，″Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｏｒｇａｎｉｃ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｂｙ ｌａｓｅｒ ａｂｌａｔｉｏｎ ｉｎ ａｑｕｅｏｕｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ″，Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｖｏｌ．２１０，ｐ．１７１−１７６（２００３）

上述した微粒子化の技術を用いれば、原料物質の新しい調製方法を提供できる可能性があり、幅広い分野での応用が期待される。例えば、創薬においては、合成された新規物質の水などの溶媒に対する溶解度が低い場合、その物質の物理化学的研究やスクリーニングなどの探索ができず、あるいは、ＡＤＭＥ試験（吸収・分布・代謝・排泄試験）など、動物での前臨床試験における一般毒性、一般薬理、薬効薬理、生化学的研究ができないこととなる。これに対して、有機化合物の微粒子化を行うことにより、様々な創薬候補物質の研究ができる可能性がある。

ここで、微粒子化の対象となる薬物などの有機化合物では、比較的弱い分子間力に基づく分子と分子の結合により、分子の運動の自由度が大きい構造が形成されている。このため、上述した微粒子化方法では、レーザ光照射による有機化合物に対する光破砕作用がその大きな運動の自由度によって緩和され、高効率で有機化合物の微粒子化を行うことができないという問題があった。また、微粒子化処理の最中でも、同時に微粒子同士の凝集や微粒子表面の溶出・析出が進行し、時間とともに微粒子の分散性や粒径特性が劣化してしまうという問題もあった。これらの問題は、有機化合物以外の物質を微粒子化の対象とした場合にも生じる場合がある。

本発明は、以上の問題点を解決するためになされたものであり、効率良く有機化合物などの物質を微粒子化することが可能な微粒子の製造方法、製造装置、及び微粒子を提供することを目的とする。

このような目的を達成するために、本発明による微粒子の製造方法は、被処理液の溶媒中の物質を光破砕して、その物質の微粒子を製造する製造方法であって、被処理液の溶媒を固体状とした物質を含む被処理体を用い、被処理体に対して所定波長のレーザ光を照射することによって、溶媒中にある物質を微粒子化する微粒子化工程を備えることを特徴とする。

上記した微粒子の製造方法によれば、被処理液に対して所定の処理を行う等によって得られる微粒子化対象の物質を含む被処理体を処理対象として、レーザ光照射による微粒子化を行っている。このような固体状の被処理体を用いることにより、物質の分子運動の自由度が充分に低下し、かつ微粒子の分散性や粒径特性を保持した状態で微粒子化が行われることとなる。したがって、光破砕エネルギーの分子運動による緩和が抑制され、かつ微粒子の品質も保持されて、効率良く物質を微粒子化することが可能となる。微粒子化の対象となる物質としては、有機化合物とすることが好ましい。あるいは、有機化合物以外の物質を対象としても良い。

ここで、固体状の被処理体としては凝固体を用いることができる。この場合、本発明による微粒子の製造方法は、微粒子化工程において、被処理液を冷却して溶媒を凝固させた物質を含む被処理体である凝固体を用い、凝固体に対してレーザ光を照射することによって、溶媒中にある物質を微粒子化することが好ましい。

また、凝固体を被処理体とする場合の本発明による微粒子の製造装置は、被処理液の溶媒中の物質を光破砕して、その物質の微粒子を製造する製造装置であって、被処理液を収容する処理チャンバと、被処理液を冷却して溶媒を凝固させて物質を含む被処理体である凝固体とする冷却手段と、凝固体での溶媒を凝固された状態に保持する凝固保持手段と、処理チャンバ内に収容された凝固体に対して、溶媒中にある物質を微粒子化するための所定波長のレーザ光を照射するレーザ光源とを備えることを特徴とする。

上記した微粒子の製造方法及び装置によれば、被処理液を所定温度まで冷却して得られる微粒子化対象の物質を含む凝固体を被処理体として、レーザ光照射による微粒子化を行っている。このような冷却された凝固体を用いることにより、物質の分子運動の自由度が充分に低下し、かつ微粒子の分散性や粒径特性を保持した状態で微粒子化が行われることとなる。したがって、光破砕エネルギーの分子運動による緩和が抑制され、微粒子の品質を保持させつつ、効率良く物質を微粒子化することが可能となる。

この場合、製造方法は、溶媒を凝固させる前に、溶媒中にある溶存ガスを排出するガス排出工程を備えることが好ましい。同様に、製造装置は、溶媒を凝固させる前に、溶媒中にある溶存ガスを排出するためのガス排出手段を備えることが好ましい。これにより、溶媒を凝固させた際に、凝固体中に溶存ガスの気泡が発生してレーザ光に対する散乱体となることを防止することができる。

さらに、製造方法は、溶媒を凝固させる前に、溶媒中において物質の原料粒子を分散させる粒子分散工程を備えることが好ましい。同様に、製造装置は、溶媒を凝固させる前に、溶媒中において物質の原料粒子を分散させるための粒子分散手段を備えることが好ましい。これにより、凝固体に対するレーザ光照射による物質の微粒子化の効率が向上される。

あるいは、固体状の被処理体としてゲル体を用いることができる。この場合、本発明による微粒子の製造方法は、微粒子化工程において、被処理液の溶媒中にゲル原料を分散させるとともに、ゲル原料を含む溶媒をゲル化させた物質を含む被処理体であるゲル体を用い、ゲル体に対してレーザ光を照射することによって、溶媒中にある物質を微粒子化することが好ましい。

また、ゲル体を被処理体とする場合の本発明による微粒子の製造装置は、被処理液の溶媒中の物質を光破砕して、その物質の微粒子を製造する製造装置であって、被処理液のゲル原料を含む溶媒をゲル化させた物質を含む被処理体であるゲル体を収容する処理チャンバと、処理チャンバ内に収容されたゲル体に対して、溶媒中にある物質を微粒子化するための所定波長のレーザ光を照射するレーザ光源とを備えることを特徴とする。

上記した微粒子の製造方法及び装置によれば、被処理液をゲル化して得られる微粒子化対象の物質を含むゲル体を被処理体として、レーザ光照射による微粒子化を行っている。このようなゲル化されたゲル体を用いることにより、微粒子の分散性や粒径特性を保持した状態で微粒子化が行われることとなる。したがって、微粒子の品質も保持されて、効率良く物質を微粒子化することが可能となる。

この場合、ゲル原料は特に限定しないが、ゲル中の微粒子を特定の条件で外部に放出するなどの場合には、環境応答型のゲル原料を用いることが好ましい。このようなゲルとしては、例えば、ｐＨ、光、温度、電場等に対する応答型ゲルが挙げられる。

さらに、製造方法は、微粒子化工程において、ゲル体中に電場を加えて、微粒子の分離、分級、または濃縮のうちの少なくとも１つを行うことが好ましい。同様に、製造装置は、ゲル体中に電場を加えて、微粒子の分離、分級、または濃縮のうちの少なくとも１つを行うための電場印加手段を備えることが好ましい。

また、製造方法は、微粒子化工程において、ゲル体に対して微粒子化の対象となる物質を含まない第２のゲル体を接続し、ゲル体中で生成された微粒子を電気泳動によって第２のゲル体へと移動して貯蔵することとしても良い。

また、製造方法は、微粒子化工程において、ゲル体の温度を冷却することが好ましい。同様に、製造装置は、ゲル体の温度を冷却する冷却手段と、ゲル体を冷却された状態に保持する冷却保持手段とを備えることが好ましい。また、ゲル体の温度は０℃以下に冷却されることが好ましい。この場合、微粒子の分散性や粒径特性を保持した状態での微粒子化に加えて、物質の分子運動の自由度が充分に低下した状態で微粒子化が行われることとなる。したがって、光破砕エネルギーの分子運動による緩和が抑制され、微粒子の品質を保持しつつ、効率良く物質を微粒子化することが可能となる。

また、被処理体として凝固体またはゲル体を用いる場合を含めて、上記した製造方法及び装置において、レーザ光源から照射されて微粒子化工程において用いられるレーザ光の波長は、９００ｎｍ以上の波長であることが好ましい。これにより、レーザ光照射による物質の微粒子化を好適に実現することができる。

また、製造方法及び装置は、微粒子化工程において、被処理体に対するレーザ光の照射位置を移動しつつレーザ光の照射を行うことが好ましい。これにより、凝固体またはゲル体などの被処理体の各位置にレーザ光を照射して、被処理体中の各位置に含まれた物質に対し、レーザ光照射による微粒子化を効率的に実行することができる。

この場合、製造方法は、微粒子化工程において、レーザ光の光路を変更することによって照射位置を移動することとしても良い。同様に、製造装置は、レーザ光源から処理チャンバへのレーザ光の光路を変更することによって照射位置を移動する光路変更手段を備えることとしても良い。

また、製造方法は、微粒子化工程において、物質の微粒子化に起因する衝撃波のモニタ結果を参照して、被処理体に対するレーザ光の照射条件を決定することが好ましい。同様に、製造装置は、物質の微粒子化に起因する衝撃波をモニタする衝撃波モニタ手段を備えることが好ましい。

また、微粒子化対象となる物質を薬物としても良い。この場合、レーザ光照射による薬物での光化学反応等を充分に防止して、薬物の薬効を失うことなくその微粒子を製造することができる。また、薬物の微粒子化により薬物の表面積が増大し、生体組織への吸収性が向上する薬物微粒子を得ることができる。

また、本発明による微粒子は、上述した微粒子の製造方法により製造される微粒子である。このような微粒子によれば、効率良く製造された良好な状態の有機化合物などの物質の微粒子を得ることができる。

本発明によれば、被処理液の溶媒を固体状とした物質を含む被処理体を用いてレーザ光照射による微粒子化を行うことにより、効率良く物質を微粒子化することが可能となる。

図１は、微粒子の製造装置の一実施形態を概略的に示す構成図である。 図２は、図１に示した製造装置に用いられる光路変更装置の構成例を示す図である。 図３は、図１に示した製造装置に用いられる光路変更装置の構成例を示す図である。 図４は、図１に示した製造装置に用いられる光路変更装置の構成例を示す図である。 図５は、酪酸クロベタゾンの粒子径分布を示すグラフである。 図６は、微粒子の製造装置の他の実施形態を概略的に示す構成図である。 図７は、図６に示した製造装置に用いられる処理チャンバを示す斜視図である。 図８は、微粒子の製造方法の一例を示すフローチャートである。 図９は、ゲル体に対する電極の配置構成について示す図である。 図１０は、ゲル体の配置構成について示す図である。 図１１は、物質の微粒子化に起因する衝撃波のモニタ結果を示すグラフである。 図１２は、ＶＯＰｃにおける照射光強度と衝撃波最大振幅との相関を示すグラフである。 図１３は、（ａ）微粒子化処理前、及び（ｂ）微粒子化処理後のゲル体の状態を示す図である。 図１４は、（ａ）電気泳動前、及び（ｂ）電気泳動後のゲル体の状態を示す図である。 図１５は、酪酸クロベタゾンにおける照射光強度と衝撃波最大振幅との相関を示すグラフである。

符号の説明

１Ａ…微粒子の製造装置、２…被処理液、３…処理チャンバ、４…水、氷（溶媒）、５…原料粒子（有機化合物）、６…凝固体（被処理体）、１０…レーザ光源、１１…光路変更装置、１５…制御装置、３０…断熱層、３１…開口部、３２…乾燥空気断熱層、３３…光照射窓、３４…乾燥ガス吹付装置、４１…マグネットスティック、４２…マグネットスターラ、５０…冷却装置、６０…減圧装置、
１Ｂ…微粒子の製造装置、１０２…被処理液、１０３…処理チャンバ、１０４…溶媒、１０５…原料粒子（物質）、１０６…ゲル体（被処理体）、１１０…レーザ光源、１１５…制御装置、１２１…マイクロフォン、１２２…オシロスコープ、１３１…光照射窓、１３４…乾燥ガス吹付装置、１３６…スペーサ、１３７…乾燥空気断熱層、１４１…冷却媒体、１４２…冷却装置、１４６…ＸＺ電動ステージ、１４７…ステージコントローラ。

以下、図面とともに本発明による微粒子の製造方法、製造装置、及び微粒子の好適な実施形態について詳細に説明する。なお、図面の説明においては同一要素には同一符号を付し、重複する説明を省略する。また、図面の寸法比率は、説明のものと必ずしも一致していない。

図１は、本発明による微粒子の製造装置の一実施形態を概略的に示す構成図である。本微粒子の製造装置１Ａは、被処理液の溶媒中にある有機化合物を光破砕して、その微粒子を製造する装置である。被処理液２は、溶媒である液相の水４と、水４中に含まれる微粒子化対象の有機化合物の原料粒子５とから構成されている。特に本実施形態においては、被処理液２を冷却して水４を凝固させて、固相の氷中に有機化合物の原料粒子５を含む凝固体６とし、この凝固体６を被処理体として用いている。なお、微粒子化の対象については、一般には、有機化合物以外の物質を対象とすることも可能である。

図１に示すように、微粒子の製造装置１Ａは、被処理液２を収容するための処理チャンバ３を備えている。処理チャンバ３は、例えば石英で構成されている。この処理チャンバ３の外部には、冷却装置５０が設置されている。冷却装置５０は、処理チャンバ３内の被処理液２を冷却して溶媒である水４を凝固させて、原料粒子５を含む凝固体６とするために用いられる冷却手段である。なお、図１においては、冷却装置５０を模式的に図示している。

また、処理チャンバ３の周囲には、上記した冷却装置５０と併せて、断熱層３０が設けられている。断熱層３０は、冷却装置５０によって冷却された凝固体６を冷却状態に保持して、凝固体６での水（氷）４を凝固された状態に保持する凝固保持手段である。この断熱層３０としては、断熱に適した材質を用いれば良いが、形状の加工や断熱性の点で発泡スチロールが断熱層３０の材質として好ましい。

また、本製造装置１Ａは、処理チャンバ３内に収容され水４が凝固した状態に保持された凝固体６に対して所定波長のレーザ光を照射する高出力レーザ光源１０を備えている。このレーザ光源１０は、凝固した水４中にある有機化合物の原料粒子５を微粒子化するために好適な波長のレーザ光を供給する。

レーザ光源１０としては、レーザ光に設定すべき波長があらかじめ分かっている場合には、波長固定レーザ光源を用いることができる。あるいは、レーザ光源１０として、波長可変レーザ光源を用いても良い。この場合、有機化合物の吸光特性などに基づいて、適切な波長のレーザ光を適宜に設定して照射することができる。また、必要に応じて、レーザ光源１０に対して減衰フィルタや光減衰器などの光強度調整手段を設けても良い。

このレーザ光源１０に対し、処理チャンバ３を囲む断熱層３０のうちでレーザ光源１０と対向する前面側の部位には、開口部３１が設けられている。この開口部３１内を含む断熱層３０と処理チャンバ３の前面との間の領域は、断熱層３０と同様に断熱作用を有する乾燥空気断熱層３２となっており、これによって処理チャンバ３内にある被処理液２または凝固体６に対する断熱状態が保持される。

断熱層３０の外面側には、開口部３１を覆うガラス板製などの光照射窓３３が設置されている。また、長期的に光照射窓３３の外面が結露して良好な条件でのレーザ光の照射が行えなくなることを防止するため、光照射窓３３の外面に乾燥ガス（例えば窒素ガス）を吹き付けるための結露防止用の乾燥ガス吹付装置３４が設置されている。

処理チャンバ３内には、被処理液２とともにマグネットスティック４１が収容されている。このマグネットスティック４１と、マグネットスターラ４２とにより、被処理液２の水４を凝固させる前に、処理チャンバ３内において被処理液２の水４と原料粒子５とを攪拌して、水４中で原料粒子５を分散させるための粒子分散手段が構成されている。

また、被処理液２が収容される処理チャンバ３に対して、減圧装置６０が接続されている。この減圧装置６０は、被処理液２の水４を凝固させる前に、処理チャンバ３内を減圧することによって水４中にある溶存ガスを排出するためのガス排出手段として機能する。

レーザ光源１０と、処理チャンバ３の前面側に設けられた光照射窓３３との間には、光路変更装置１１が設置されている。この光路変更装置１１により、図１中に模式的に示すように、レーザ光源１０から処理チャンバ３へのレーザ光の光路がレーザ光照射中に変更される。

レーザ光源１０、及び光路変更装置１１は、コンピュータなどからなる制御装置１５に接続されている。また、本実施形態においては、この制御装置１５は、乾燥ガス吹付装置３４、マグネットスターラ４２、及び減圧装置６０に対しても接続されている。この制御装置１５は、上記した製造装置１Ａの各部の動作を制御することにより、微粒子の製造を制御する。

次に、図１に示した微粒子の製造装置１Ａを用いた、本発明による微粒子の製造方法について説明する。

まず、液相となっている水４と、微粒子化対象となる有機化合物の原料粒子５とを混合して、被処理液２を調製する。原料粒子５は、溶解物質または非溶解物質の状態で水４中に含まれた状態となる。続いて、処理チャンバ３内に被処理液２を導入し、冷却装置５０によって処理チャンバ３内にある被処理液２を冷却する。そして、被処理液２の温度が水４の凝固点の手前になったときに、マグネットスティック４１及びマグネットスターラ４２によって被処理液２を攪拌して、水４中において原料粒子５を分散させる（粒子分散工程）。また、被処理液２の冷却前または冷却中に、減圧装置６０によって処理チャンバ３内を減圧して、水４中にある溶存ガスを排出させる（ガス排出工程）。

その後、冷却装置５０によって凝固点をやや上回る温度まで被処理液２を速やかに冷却し、その後ゆっくりとした冷却速度で溶媒である水４を凝固させて、有機化合物の原料粒子５を含む透明性の高い凝固体６とする。このとき、冷却を急激に行うと凝固体６に亀裂が入る可能性があるため、目標となる所定の冷却温度までゆっくりと温度を下げることが好ましい。そして、制御装置１５によってレーザ光源１０が制御され、原料粒子５を構成する有機化合物の吸光特性などに応じて設定された波長を有するレーザ光が、レーザ光源１０から凝固体６へと供給される。

レーザ光源１０から供給されたレーザ光は、光路変更装置１１、光照射窓３３、乾燥空気断熱層３２、及び処理チャンバ３の前面を介して凝固体６へと照射される。このレーザ光照射により、処理チャンバ３内の凝固体６において、凝固した水４中にある原料粒子５が微粒子化され、有機化合物の微粒子が製造される（微粒子化工程）。

また、本実施形態においては、光路変更装置１１によってレーザ光源１０から処理チャンバ３へのレーザ光の光路を順次連続的に変更しつつ、レーザ光の照射が行われる。これにより、凝固体６に対するレーザ光の照射位置が移動され、各照射位置において凝固体６中の原料粒子５の微粒子化が行われる。

本実施形態による微粒子の製造方法及び製造装置の効果について説明する。

上述した微粒子の製造方法及び装置によれば、水４及び原料粒子５からなる被処理液２を冷却装置５０によって所定温度まで冷却して得られる微粒子化対象の有機化合物を含む凝固体６を被処理体として、レーザ光照射による微粒子化を行っている。このような充分に低温に冷却された凝固体６を用いることにより、有機化合物分子の運動自由度が低下した状態で微粒子化が行われることとなる。したがって、光破砕エネルギーの分子運動による緩和が抑制されて、レーザ光源１０からのレーザ光を凝固体６に照射することによる有機化合物の微粒子化を効率良く実現することが可能となる。したがって、上記の製造方法を用いれば、効率良く製造された良好な状態の有機化合物の微粒子を得ることができる。

また、凝固体６に対してレーザ光を照射する方法では、原料粒子５の光破砕処理によって生成された有機化合物の微粒子同士の凝集や微粒子表面の溶解・析出が、凝固体６中では生じないという利点がある。また、レーザ光照射による光破砕処理後、凝固体６の凝固状態が保持されるように低温保存することにより、微粒子同士の凝集や微粒子表面の溶解・析出が防止された状態で微粒子を保存することが可能である。なお、被処理液２を冷却して凝固体６とするための冷却装置５０としては、例えば、通常の冷蔵庫やペルチェ素子などを用いることができる。あるいは、液体窒素やドライアイスなどの冷却媒体を用いても良い。

また、上記実施形態では、溶媒である水４を凝固させる前に、被処理液２が収容される処理チャンバ３内を減圧装置６０によって減圧して、水４中にある溶存ガスを排出させている。これにより、水４を凝固させた際に、凝固体６中に溶存ガスの気泡が発生してレーザ光に対する散乱体となることを防止することができる。また、溶存酸素を除去することによって光破砕時の酸化反応による副生成物を抑制することができる。溶存ガスの排出に用いられる具体的なガス排出方法としては、減圧装置６０によって処理チャンバ３内を減圧する方法以外に、例えば、被処理液２の水４に対し凍結・溶解を繰り返すことによって溶存ガスを排出する方法がある。このような方法を用いる場合には、減圧装置６０は不要となる。その他、超音波を用いる方法や、水に溶解度の低い水素などの気体をバブリングする方法がある。

さらに、上記実施形態では、溶媒である水４を凝固させる前に、マグネットスティック４１及びマグネットスターラ４２によって被処理液２を攪拌して、水４中において原料粒子５を分散させている。これにより、水４を凝固させた際に、得られる凝固体６を均一で透明性の高い凝固体として、レーザ光照射による有機化合物の微粒子化の効率を向上することができる。

また、上記した微粒子の製造方法及び装置においては、凝固体６に対するレーザ光の照射位置を移動しつつレーザ光照射による微粒子化を行っている。これにより、凝固体６の各位置に順次レーザ光を照射して、凝固体６中の各位置にある有機化合物に対し、レーザ光照射による微粒子化を均一かつ効率的に実行することができる。また、凝固体６中の同じ原料粒子５に対して連続してレーザ光照射を行うと、加熱により、原料粒子５の熱による変質、もしくは微粒子同士の融着等が発生する場合がある。これに対して、レーザ光を走査することにより、加熱による微粒子同士の融着等が抑制される。この照射位置の移動については、図１に示したように光路変更装置１１を用いる方法以外にも、凝固体６を移動させるなど他の方法を用いても良い。

ここで、レーザ光源１０から凝固体６へと照射されるレーザ光の波長は、赤外域の波長であることが好ましく、さらに、９００ｎｍ以上の波長であることが好ましい。これにより、レーザ光照射による有機化合物の微粒子化を好適に実現することができる。また、レーザ光源１０としては、パルスレーザ光源を用いることが好ましい。特に、凝固体６における余分な光化学反応や熱分解の発生を抑制しつつ、充分な効率で微粒子化を行うため、光破砕現象を引き起こす光強度の閾値を超えているのであれば、１パルス当たりの照射エネルギーが低く、高い繰返し周波数を有するパルスレーザ光源を用いることが好ましい。

また、レーザ光照射による微粒子化対象となる原料粒子５の有機化合物を薬物（医薬品関連物質）としても良い。この場合、微粒子化を効率良く行うことにより、レーザ光照射による薬物での光化学反応が充分に防止される。このため、薬物の薬効を失うことなくその微粒子を製造することができる。また、薬物での光化学反応については、凝固体６に照射されるレーザ光の波長を好適に選択（例えば上記した９００ｎｍ以上の波長に選択）することにより、光化学反応の発生をさらに抑制することが可能である。

詳述すると、薬物として用いられる有機化合物では、分子構造の中に比較的弱い化学結合を含むことが多いが、このような有機化合物に紫外光などの光を照射すると、微粒子を部分的に生成することはできるものの、同時に、一部で電子励起状態を経由して有機化合物の光化学反応が生じて不純物が生成されてしまう場合がある。特に、有機化合物が体内に投与される薬物（医薬品）の場合、そのような不純物は副作用の原因となり、生体に悪影響を与えるおそれもあるため、このような事態は極力避けなければならない。これに対して、光化学反応の発生を抑制することが可能な上記した製造方法で有機化合物の微粒子を製造することにより、不純物の生成を充分に抑制することが可能となる。また、上記した製造方法では、被処理液２が低温の凝固体６とされた状態で光破砕処理を行うことにより、レーザ光照射の際の熱分解による薬物などの有機化合物の劣化も抑制される。

また、上記のように、薬効を失うことなく保持しつつ薬物の微粒子化を実現することにより、微粒子化前の形態では評価できなかった物理化学的研究、スクリーニングなどの候補化合物の探索、決定や、ＡＤＭＥ試験、動物での前臨床試験における一般毒性、一般薬理、薬効薬理、生化学的研究、及び臨床試験などができるようになる。また、上記した製造方法により、極めて多種類の生体に投与可能な薬物を得ることができるため、薬物の選択の幅を飛躍的に拡大することができる。また、薬物の微粒子化により薬物の表面積が増大し、生体組織への吸収性が向上するため、少量で有効な薬物微粒子を得ることができる。このような微粒子化処理は、薬物以外の有機化合物に対しても有効である。

微粒子化の対象となる有機化合物の具体例としては、例えば、薬物である酪酸クロベタゾンやカルバマゼピン等の難溶性薬物がある。また、上記した微粒子の製造方法及び装置は、上記医薬品物質以外にも、医薬品候補物質（天然物、化合物ライブラリー等）、あるいは医薬部外品、化粧品等にも適用可能である。また、微粒子化の対象については、一般には、有機化合物以外の物質を対象とすることも可能である。

また、薬物などの有機化合物の溶媒としては、上記したように水を用いることが好ましく、若干のエタノール、糖、塩が入っていても良い。あるいは、水以外の溶媒を用いても良い。そのような溶媒としては、１価アルコールであるエチルアルコール、２価アルコールであるグリコール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、３価アルコールであるグリセロールなどがある。また、植物油であるダイズ油、トウモロコシ油、ゴマ油、ラッカセイ油なども溶媒として用いることができる。これらの溶媒は、注射剤として使用する場合に、非水性注射剤の有機溶媒として好適に用いることができる。

なお、図１に示した微粒子の製造装置１Ａにおいて、微粒子の製造時での凝固体６に対するレーザ光の照射の停止については、あらかじめ微粒子化処理に必要なレーザ光の強度及び時間を求めておき、その処理時間に基づいてレーザ光照射を制御することが可能である。あるいは、凝固体６中での原料粒子５の微粒子化状態をモニタするモニタ手段を設置し、そのモニタ結果に応じてレーザ光照射を制御することとしても良い。

また、凝固体６に対するレーザ光の照射位置を移動するための光路変更装置１１としては、図２〜図４にその例を示すように、具体的には様々な装置を用いることができる。

図２に示す光路変更装置１１は音響光学素子を用いたものであり、二酸化テルルなどの光学媒体１１ａ中にトランスデューサ１１ｂによって超音波を発生させ、進行する超音波（図２中における破線矢印）の波面によってレーザ光源１０からのレーザ光を回折して光を偏向させる。このような光路変更装置１１では、機械的な可動部分がないためレーザ光の高速な走査を実現できる。

図３に示す光路変更装置１１は反射ミラーを用いたものであり、反射ミラー１１ｃの一端を回転軸１１ｄに固定し、他端を機械的に円弧運動させることによってレーザ光源１０からのレーザ光の反射方向を変化させてレーザ光を処理チャンバ３に向けて走査する。この場合の反射ミラー１１ｃの具体的な駆動方法としては、例えば、スピーカの表面と反射ミラー１１ｃの可動端とを接着し、スピーカを振動させることによって反射ミラー１１ｃを駆動する構成がある。

図４に示す光路変更装置１１はプリズムを用いたものであり、プリズム１１ｅの一方を回転軸１１ｆに固定し、他方を図３と同様に機械的に円弧運動させレーザ光源１０からのレーザ光の透過方向を変化させてレーザ光を処理チャンバ３に向けて走査する。このような構成は、プリズム以外のレーザ光を透過可能な光学部品に対しても適用可能である。

次に、実施例により本発明の内容をより具体的に説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。

本実施例においては、微粒子化対象となる原料粒子５の有機化合物として、難溶性の薬物である酪酸クロベタゾン（Ｃｌｏｂｅｔａｓｏｎｅ Ｂｕｔｙｒａｔｅ、外用合成副腎皮質ホルモン剤）の微粒子化を試みた。被処理液２としては、原料粒子５である酪酸クロベタゾン粉末を濃度３ｍｇ／ｍｌで水４中に懸濁させた溶液を用いた。また、ここでは、処理工程を簡単にするため、粒子分散及びガス排出処理を事前に行うこととし、図１に示したマグネットスティック４１、マグネットスターラ４２、及び減圧装置６０については使用していない。

上記した被処理液２に対し、界面活性剤であるポリソルベート８０（分子量１３１０）を２．５２×１０^−５ｍｏｌ／ｌ（臨界ミセル濃度の２．１倍）の濃度で加え、ボルテックスによる攪拌を行って光破砕前の被処理液２とした。さらに、減圧による溶存ガスの排出処理を行った後、速やかに厚み２ｍｍの処理チャンバ３内に充填し、液体窒素を用いてレーザ光照射面の反対側から処理チャンバ３を冷却し、水４を氷の状態に凝固させて透明度の高い凝固体６とした。

次に、乾燥ガス吹付装置３４によって乾燥窒素を吹き付けながら、外部からレーザ光を照射可能な光照射窓３３を設置し、レーザ光源１０から高出力のレーザ光照射を行った。また、本実施例では、図１に示した光路変更装置１１を用いず、処理チャンバ３の位置をＸ−Ｙステージで可変として、均一なレーザ光照射を行った。凝固体６に対するレーザ光の照射条件は、波長１０６４ｎｍ、パルスレーザ光の１パルス当たりの光強度１７３２ｍＪ／ｃｍ^２、レーザ光のスポット直径φ５ｍｍ、繰返し周波数１０Ｈｚ、照射時間１０分とした。そして、光破砕後の凝固体６を、液相の水４中に有機化合物の微粒子が懸濁している状態に戻した後、光破砕処理による効果を粒度分布測定装置（島津製作所ＳＡＬＤ７０００）によって調べた。

図５は、酪酸クロベタゾンの粒子径分布を示すグラフである。このグラフにおいて、横軸は酪酸クロベタゾンの粒子径（μｍ）を示し、縦軸は体積換算の相対粒子量を示している。なお、上記測定装置で非常に広い範囲の粒度を測定すると、図５の粒子径０．１μｍ付近の分布のようにゴーストが現れる。このため、粒子径０．２μｍ以上の分布で微粒子化の評価を行った。

図５のグラフにおいて、グラフＡ１は、原料粒子である酪酸クロベタゾンを水中に懸濁し、ボルテックスによる粒子分散を行ったのみの状態での粒子径分布を示している。このグラフより、原料粒子は、約２〜５０μｍの粒子径を有することがわかる。また、グラフＡ２は、液体窒素によって温度−１９５．８℃での冷却・凝固処理だけを行った場合の粒子径分布を示している。グラフＡ１及びＡ２を比較すると、グラフＡ２では数１０μｍの粒子径分布が若干減少しているものの、大きい変化はみられない。

次に、グラフＡ３は、凝固していない水中に原料粒子が懸濁した状態で上記照射条件によってレーザ光照射による光破砕処理を行った場合での粒子径分布を示している。このグラフＡ３では、グラフＡ１と比較して、若干ではあるが粒子径分布が粒子径の小さい方向に移動している。このことは、上記照射条件でのレーザ光照射によって有機化合物の原料粒子に対する光破砕が発生していることを示している。

一方、グラフＡ４は、本発明の方法によって凝固された氷中に原料粒子が含まれた状態で上記照射条件によってレーザ光照射による光破砕処理を行った場合での粒子径分布を示している。この凝固体を用いた場合のグラフＡ４を、被処理液を用いた場合のグラフＡ３と比較すると、凝固体状の氷中においても液相の水中と同様にレーザ光照射による光破砕処理が可能であること、及び、その光破砕処理の効率が、水中（被処理液）の場合よりも氷中（凝固体）の場合の方が高いことがわかる。以上より、溶媒である水を凝固させた凝固体に対してレーザ光照射を行うことにより、有機化合物の原料粒子５の高効率での光破砕が可能であることが確認された。

本発明による微粒子の製造方法、製造装置、及び微粒子について、さらに説明する。上記した実施形態及び実施例では、被処理液を冷却して溶媒を凝固させた物質を含む被処理体である凝固体を用い、この凝固体に対してレーザ光を照射して微粒子化処理を行っている。このような方法では、一般には、被処理液の溶媒を固体状とした物質を含む被処理体を用い、この被処理体に対して所定波長のレーザ光を照射して微粒子化処理を行うことが可能である。

このような被処理体を用いることにより、物質の分子運動の自由度が充分に低下し、かつ微粒子の分散性や粒径特性を保持した状態で微粒子化が行われることとなる。したがって、光破砕エネルギーの分子運動による緩和が抑制され、微粒子の品質も保持しつつ、効率良く物質を微粒子化することが可能となる。このような固体状の被処理体としては、上記した実施形態で例示した凝固体のみでなく、例えば、被処理液の溶媒中にゲル原料を分散させるとともに、ゲル原料を含む溶媒をゲル化させた、微粒子化対象の物質を含むゲル体を用いることができる。以下、被処理体としてゲル体を用いる場合について説明する。

図６は、本発明による微粒子の製造装置の他の実施形態を概略的に示す構成図である。また、図７は、図６に示した製造装置に用いられる処理チャンバを示す斜視図である。

本微粒子の製造装置１Ｂは、被処理液の溶媒中にある有機化合物などの物質を光破砕して、その微粒子を製造する装置である。被処理液１０２は、液相の溶媒１０４と、溶媒１０４中に含まれる微粒子化対象の物質の原料粒子１０５とから構成されている。特に本実施形態においては、被処理液１０２の溶媒１０４中にゲル原料を分散させるとともに、ゲル原料を含む溶媒１０４をゲル化させて、物質の原料粒子１０５が分散固定された状態で含まれるゲル体１０６とし、このゲル体１０６を被処理体として用いている。

図６に示すように、微粒子の製造装置１Ｂは、被処理液１０２及び被処理液１０２をゲル化させたゲル体１０６を収容するための処理チャンバ１０３を備えている。処理チャンバ１０３は、例えば石英で構成されている。また、処理チャンバ１０３の後面側には、冷却装置１４２が接続された冷却媒体１４１が設置されている。冷却媒体１４１は、必要に応じて、ゲル体１０６を所定の温度（好ましくは０℃以下の温度）まで冷却する冷却手段である。なお、ゲル体１０６を冷却する場合、図１に示した断熱層３０のように、ゲル体１０６を冷却状態に保持する冷却保持手段を設けることが好ましい。

また、本製造装置１Ｂは、処理チャンバ１０３内に収容されたゲル体１０６に対して所定波長のレーザ光を照射する高出力レーザ光源１１０を備えている。このレーザ光源１１０は、ゲル化した溶媒１０４中にある物質の原料粒子１０５を微粒子化するために好適な波長のレーザ光を供給する。

レーザ光源１１０としては、レーザ光に設定すべき波長があらかじめ分かっている場合には、波長固定レーザ光源を用いることができる。あるいは、レーザ光源１１０として、波長可変レーザ光源を用いても良い。この場合、物質の吸光特性などに基づいて、適切な波長のレーザ光を適宜に設定して照射することができる。また、必要に応じて、レーザ光源１１０に対して減衰フィルタや光減衰器などの光強度調整手段を設けても良い。

このレーザ光源１１０に対し、処理チャンバ１０３の外面のうちでレーザ光源１１０と対向する前面側には、光照射窓１３１が設置されている。光照射窓１３１の後方には、処理チャンバ１０３との断熱性を高めるため、断熱材のスペーサ１３６によって形成された乾燥空気断熱層１３７がある。また、長期的に光照射窓１３１の外面が結露して良好な条件でのレーザ光の照射が行えなくなることを防止するため、光照射窓１３１の外面に乾燥ガス（例えば窒素ガス）を吹き付けるための結露防止用の乾燥ガス吹付装置１３４が設置されている。

冷却媒体１４１の後面側には、処理チャンバ１０３及び冷却媒体１４１等をＸ方向及びＺ方向（図７参照）に移動させるための電動ステージであるＸＺステージ１４６が設置されている。このＸＺステージ１４６は、ステージコントローラ１４７によって駆動制御されている。

また、処理対象のゲル体１０６を収容する処理チャンバ１０３に対して所定の位置に、マイクロフォン１２１が設置されている。マイクロフォン１２１は、物質の原料粒子１０５の微粒子化に起因して発生する衝撃波をモニタする衝撃波モニタ手段である。また、このマイクロフォン１２１はオシロスコープ１２２に接続されており、このオシロスコープ１２２でマイクロフォン１２１からの出力信号をモニタすることで、処理チャンバ１０３で発生した衝撃波がモニタされる。

レーザ光源１１０は、コンピュータなどからなる制御装置１１５に接続されている。また、本実施形態においては、この制御装置１１５は、オシロスコープ１２２、乾燥ガス吹付装置１３４、冷却装置１４２、及びステージコントローラ１４７に対しても接続されている。この制御装置１１５は、上記した製造装置１Ｂの各部の動作を制御することにより、微粒子の製造を制御する。

次に、図６に示した微粒子の製造装置１Ｂを用いた、本発明による微粒子の製造方法について、図８を参照して説明する。図８は、本発明による微粒子の製造方法の一例を示すフローチャートである。

まず、液相となっている溶媒１０４に対し、粉末状のゲル原料と、微粒子化対象となる物質の原料粒子１０５とを混合して、被処理液１０２を調整する（ステップＳ５０１）。原料粒子１０５は、溶解物質または非溶解物質の状態で溶媒１０４中に含まれた状態となる。続いて、ゲル原料が融解する温度まで溶媒１０４を加熱するとともに、原料粒子１０５が分散している状態で処理チャンバ１０３内に充填し、原料粒子１０５を含む被処理体であるゲル体１０６を生成する（Ｓ５０２）。

次に、微粒子化処理に用いられるレーザ光源１１０からのレーザ光の光路が冷却時の結露によって損なわれないように、光照射窓１３１に対して乾燥ガス吹付装置１３４から結露防止用の乾燥ガスを吹き付ける（Ｓ５０３）。さらに、冷却装置１４２及び冷却媒体１４１により、原料粒子１０５を含むゲル体１０６を凝固しない適切な温度、好ましくは０℃以下の温度、まで冷却する（Ｓ５０４）。そして、制御装置１１５によってレーザ光源１１０が制御され、原料粒子１０５を構成する物質の吸光特性などに応じて設定された波長を有するレーザ光が、レーザ光源１１０からゲル体１０６へと供給される。

レーザ光源１１０から供給されたレーザ光は、光照射窓１３１、乾燥空気層１３７、及び処理チャンバ１０３の前面を介してゲル体１０６へと照射される。この状態で、処理チャンバ１０３に取り付けられているマイクロフォン１２１、及びオシロスコープ１２２を用いて、微粒子化に伴う衝撃波の発生の有無をモニタし、そのモニタ結果を参照して物質の原料粒子１０５を微粒子化するためのレーザ光の照射条件を決定する（Ｓ５０５）。

上記のように決定された照射条件でレーザ光を照射することにより、処理チャンバ１０３内のゲル体１０６において、ゲル化した溶媒１０４中にある原料粒子１０５が微粒子化され、有機化合物などの物質の微粒子が製造される。また、ＸＺステージ１４６を駆動して処理チャンバ１０３内に収容されたゲル体１０６の位置をＸ方向、Ｚ方向に移動することにより、ゲル体１０６に対して所定の範囲でレーザ光が照射されて、必要な微粒子化処理が完了する（Ｓ５０６）。

本実施形態による微粒子の製造方法及び製造装置の効果について説明する。

上述した微粒子の製造方法及び装置によれば、溶媒１０４及び原料粒子１０５からなる被処理液１０２をゲル化して得られる微粒子化対象の物質を含むゲル体１０６を被処理体として、レーザ光照射による微粒子化を行っている。このように原料粒子１０５が分散固定されたゲル体１０６を用いることにより、微粒子の凝集や微粒子表面の溶出・析出を防止した状態で微粒子化が行われることとなる。また、ゲル体を冷却すれば、物質の分子運動の自由度も低下した状態で微粒子化が行われることとなる。したがって、光破砕エネルギーの分子運動による緩和が抑制され、微粒子の分散性や品質も保持しつつ、レーザ光源１１０からのレーザ光をゲル体１０６に照射することによる物質の微粒子化を効率良く実現することが可能となる。したがって、上記の製造方法を用いれば、効率良く製造された良好な状態の物質の微粒子を得ることができる。

また、ゲル体１０６中での微粒子化処理では、ゲルの網目構造によって物質の原料粒子や生成微粒子が束縛されるため、それらを処理直後の分散状態や粒径が維持された状態で残すことが可能である。また、ゲルの網目によって液相自身の運動も束縛されているため、微粒子同士の凝集や微粒子表面での溶出、析出を抑制することができる。したがって、微粒子化処理の被処理体としてゲル体を用いることにより、生成微粒子の分散性や粒径を長期的に維持した安定貯蔵を達成することが可能となる。

ここで、一般的には、ゲル粉末原料は９０℃以上で融解し、３７〜３９℃程度でゲル化する。したがって、ゲル体１０６を被処理体とする場合、微粒子化対象の物質の原料粒子１０５が高温を避けたいものであれば、ゲル化する直前に原料粒子１０５を混合、分散させることが好ましい。また、低融点タイプのゲルは融点が６５℃程度と低く、かつゲル化温度も３０℃程度と常温に近い。このため、原料粒子の熱劣化を回避しながらゲル中に分散混合することが可能である。

また、ゲル原料として、外部環境応答型のゲルを用いることが好ましい。このような環境応答型ゲルは、ゲル内部の微粒子を外部に放出する制御を実施したい場合等に有効である。すなわち、機能性ゲルを用いることにより、特殊な環境のみでゲル中の微粒子を外部に放出させる操作等が可能となる。例えば、ｐＨ環境応答型ゲルを用いれば、薬物微粒子の経口投与において、薬物を吸収させたい消化器官を限定することも可能である。

このようなゲルとしては、例えば、ｐＨ、光、温度、電場等の制御でゲルの崩壊を実施できるものが開発されている。代表的なものとしては、ｐＨ、光、温度、電場に対する応答性ゲルとしてポリＮ−イソプロピルアクリルアミド（ＰｏｌｙＮＩＰＡＡｍ）やデヒドロアラニン（ＤＨＡ）が知られている。

また、ゲル中で微粒子化処理を行うのみの場合には、特に添加剤は必要ではない。ただし、ゲル中に高い均一性を持って原料粒子を分散させたいなどの場合には、水溶性高分子や界面活性剤等の安定化剤や分散剤を加えることが好ましい。

また、上記実施形態では、ゲル体の温度を所定の温度、好ましくは０℃以下の温度に冷却する構成としている。レーザ光照射による物質の微粒子化処理については、低温ほど微粒子の生成効率が高くなることが非特許文献３から知られている。また、ゲル中では、ゲルの網目構造によって水分子の運動が束縛を受けているため、０℃以下の低温でも液体状態を保つことができる。

すなわち、被処理体としてゲル体を用いた微粒子化処理では、ゲル中の原料粒子を極めて低い温度まで冷却しながら、微粒子化処理を実施することができる。したがって、微粒子化処理の効率の向上、及び生成微粒子の熱劣化の低減が期待できる。

ゲル体を冷却するための冷却手段としては、例えば、−５０℃付近まで冷却可能なペルチェ素子を用いることが好ましい。あるいは、通常の冷媒を用いたコンプレッサ型の冷却装置を用いることもできる。また、処理チャンバを冷却しながらレーザ光照射を好適に実行するため、処理チャンバの表面での結露を防止する手段を設けることが好ましい。

図６に示した構成では、処理チャンバ１０３の前面と光照射窓１３１との間に乾燥空気断熱層１３７を設け、さらに、光照射窓１３１に対して乾燥ガス吹付装置１３４を設置することにより、低温下でも結露を生じない良好なレーザ光の光路を保持している。ただし、これらの冷却手段、冷却保持手段、結露防止手段等については、必要に応じて設置すれば良い。

また、上記した微粒子の製造方法及び装置においては、ＸＺステージ１４６を用いてゲル体１０６に対するレーザ光の照射位置を移動しつつレーザ光照射による微粒子化を行っている。これにより、ゲル体１０６の各位置に順次レーザ光を照射して、ゲル体１０６中の各位置にある物質に対し、レーザ光照射による微粒子化を均一かつ効率的に実行することができる。なお、この照射位置の移動については、図１に関して上述した光路変更装置を用いても良い。

また、上記実施形態では、物質の微粒子化に起因する衝撃波のモニタ結果を参照して、被処理体に対するレーザ光の照射条件を決定する構成としている。これにより、レーザ光の照射条件を好適に設定して、物質の微粒子化の効率を向上することができる。

すなわち、被処理体としてゲル体を用いた場合、微粒子化を実施するためのレーザ光の照射条件は、原料粒子の性質、ゲルの性質、温度、添加剤等によって影響される。このため、微粒子化処理の開始前に、実際に処理対象のサンプルに適したレーザ光の照射条件を決定することが好ましい。

この場合、レーザ光照射による微粒子化現象をモニタする方法として、上記したように微粒子化に伴って発生する衝撃波を観測することが簡便である。図６に示した構成では、処理チャンバ１０３の側面にマイクロフォン１２１を接触させ、レーザ光照射と同期して観測される衝撃波の波形の解析結果から、レーザ光の良好な照射条件を決定している。

また、ゲル体を用いて物質の微粒子化処理を行う利点として、ゲル体に対して電場印加手段を設け、ゲル体中に電場を加えて電気泳動を併用することにより、生成微粒子の分離、分級、濃縮を行うことができる点がある。電気泳動を用いれば、ゲル中に電界を印加してゲル中の荷電粒子にクーロン力を作用させ、ゲルの網目を通過できる粒径の粒子だけを移動させることができる。

一般には、電場印加手段によってゲル体中に電場を加えて、微粒子の分離、分級、または濃縮のうちの少なくとも１つを行うことが好ましい。また、生成微粒子自身が電荷を持っていない場合には、イオン性の添加剤を加えることにより、微粒子に電荷を与えることができる。この場合、生成微粒子の周囲にイオン性の添加剤が付着するため、その電気泳動を良好に実現することができる。また、微粒子化対象の物質が薬物等である場合には、薬物に対して許容されているものから添加剤を選定することが好ましい。

図９は、ゲル体に対する電場印加手段である電極の配置構成について示す図である。この図９に示す構成例（ａ）、（ｂ）は、いずれも処理チャンバ１０３を電気泳動機能が付加された電極付き処理チャンバとして構成している。

構成例（ａ）は、レーザ光照射軸に対して垂直方向に微粒子の電気泳動を行う場合の構成を示している。この処理チャンバ１０３ａには、処理対象であるゲル体１０６ａを左右から挟み込むように、電気泳動用電極２０１、２０２が配置されている。

このような構成において、ゲル体１０６ａ中での微粒子の電気泳動は、電極２０１、２０２間に電気泳動用電源２００ａから直流電圧を印加することによって行われる。図９の（ａ）に示す構成では、ゲル体１０６ａの網目構造中で移動可能な粒径で、かつ電荷を持っている微粒子は、正荷電で左側、負荷電で右側に移動する。

構成例（ｂ）は、レーザ光照射軸に対して同一方向に微粒子の電気泳動を行う場合の構成を示している。この処理チャンバ１０３ｂには、処理対象であるゲル体１０６ｂを前後から挟み込むように、電気泳動用電極２１１、２１２が配置されている。この構成では、電極自身にレーザ光が照射されるため、透明電極を用いる必要がある。

このような構成において、ゲル体１０６ｂ中での微粒子の電気泳動は、電極２１１、２１２間に電気泳動用電源２００ｂから直流電圧を印加することによって行われる。図９の（ｂ）に示す構成では、ゲル体１０６ｂの網目構造中で移動可能な粒径で、かつ電荷を持っている微粒子は、正荷電で前側、負荷電で後側に移動する。

これらの図９に示した構成（ａ）、（ｂ）では、レーザ光照射による物質の微粒子化処理を行いながら、電気泳動によって生成微粒子のみをレーザ光照射領域から分離する操作を行うことができる。このような操作は、生成微粒子に対する必要以上のレーザ光照射の回避、微粒子化すべき大粒径の粒子のみにレーザ光を照射することによる処理効率の向上等に大きく寄与する。

また、ゲルの網目サイズに比べて粒径が小さい微粒子ほどゲル中での移動速度が高いため、電気泳動によって生成微粒子の分級、すなわち粒径別の分離も実現することができる。さらに、長時間の電気泳動処理を行うことにより、電気泳動用電極付近で生成微粒子の密度を高める濃縮操作も実現できる。

また、ゲル体を用いて物質の微粒子化処理を行う方法では、微粒子化工程において、ゲル体に対して微粒子化の対象となる物質を含まない第２のゲル体を接続し、微粒子化処理用のゲル体中で生成された微粒子を電気泳動によって第２のゲル体へと移動して貯蔵することとしても良い。このような方法を用いれば、原料粒子が混入していない第２のゲル体を回収用ゲル体として、生成微粒子のみを回収することが可能となる。

図１０は、処理用ゲル体及び回収用ゲル体の配置構成について示す図である。この図１０に示す構成例（ａ）、（ｂ）は、図９に示した構成例（ａ）、（ｂ）と同様に、いずれも処理チャンバ１０３を電気泳動機能が付加された電極付き処理チャンバとして構成している。

構成例（ａ）では、処理チャンバ１０３ｃにおいて、ゲル体を左右から挟み込むように、電気泳動用電極２０３、２０４が配置されている。また、このような電極構成に対応して、処理チャンバ１０３ｃの左側（電極２０３側）に、微粒子化処理の対象となる物質の原料粒子が分散固定された処理用ゲル体１０６ｃが、また、処理チャンバ１０３ｃの右側（電極２０４側）に、生成微粒子のみを回収するための回収用ゲル体１０７がそれぞれ配置されている。

構成例（ｂ）では、処理チャンバ１０３ｄにおいて、ゲル体を前後から挟み込むように、電気泳動用電極２１３、２１４が配置されている。また、このような電極構成に対応して、処理チャンバ１０３ｄの前側（電極２１３側）に、処理用ゲル体１０６ｄが、また、処理チャンバ１０３ｄの後側（電極２１４側）に、回収用ゲル体１０８がそれぞれ配置されている。

これらの構成において、電気泳動用電極間に直流電圧が印加されると、処理用ゲル体の網目構造中で移動可能な粒径で、かつ電荷を持っている生成微粒子は、電気泳動によって回収用ゲル体へと移動して回収、貯蔵される。

このように、処理用ゲル体と回収用ゲル体とが連結された連結ゲル体を作製する方法としては、まず、原料粒子を含む処理用ゲル体を形成する部分が下底となるように処理チャンバの向きを変える。次に、処理用ゲル体の部分の上部だけに蓋を施し、原料粒子を含む被処理液を流し込んで処理用ゲル体を形成する。その後、原料粒子を含まない回収用ゲル体の溶液を処理チャンバ内の残りの空間に流し込むことによって、連結ゲル体を完成させる。あるいは、回収用ゲル体のみを回収したい場合には、処理用ゲル体と回収用ゲル体とを別々の容器で作製し、その後に処理チャンバ内で接触した状態で配置すれば良い。

次に、実施例により本発明の内容をより具体的に説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。

まず、ゲル体を用いた微粒子化処理の第１実施例について説明する。本実施例においては、微粒子化対象となる物質として青色顔料のＶＯＰｃ（バナジルフタロシアニン）の微粒子化を試みた。ゲルとしてはアガロースゲルを用い、ゲル中において微粒子化処理を行った。

溶媒である水に対して、ゲル原料としてアガロース粉末１％と、陰イオン性の界面活性剤であるＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）０．５％とを混合し、得られた溶液を９０℃に加熱してゲル溶液を得た。続いて、ゲル溶液の冷却工程において、４５℃のときにゲル溶液に微粒子化対象のＶＯＰｃを０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で混合し、溶液内で分散させて被処理液とした後に処理チャンバである円筒状のガラスシャーレ内でゲル化させて、被処理体であるゲル体を生成した。

次に、ゲル体中にあるＶＯＰｃの微粒子化を行うためのレーザ光の照射条件の検討を、レーザ光照射時に観測される衝撃波の振幅をモニタして行った。図１１は、ゲル体中での物質の微粒子化に起因する衝撃波のモニタ結果を示すグラフである。このグラフにおいて、横軸は時間（ｍｓ）を示し、縦軸は衝撃波モニタ手段であるマイクロフォンからの出力電圧（ｍＶ）を示している。ここでは、波長１０６４ｎｍのＹＡＧパルスレーザ光をゲル体に照射することにより、図１１に示す時間波形の衝撃波が観測された。

また、図１２は、ゲル体に照射されるレーザ光の強度と、観測される衝撃波の最大振幅との相関を示すグラフである。このグラフにおいて、横軸は照射光強度（ｍＪ／ｃｍ^２・ｐｕｌｓｅ）を示し、縦軸は衝撃波最大振幅（ｍＶ）を示している。このグラフより、１８０ｍＪ／ｃｍ^２・ｐｕｌｓｅ以上の強度でレーザ光を照射することにより、ゲル体中のＶＯＰｃが微粒子化されることがわかる。このような衝撃波のモニタ結果を参照することにより、被処理体であるゲル体に対するレーザ光の照射条件を好適に設定することができる。

図１３は、微粒子化処理の前後でのＶＯＰｃを含むゲル体の状態を示す図であり、状態（ａ）は微粒子化処理前の状態、状態（ｂ）は微粒子化処理後の状態をそれぞれ示している。また、ここでは、シャーレ内のゲル体に対するレーザ光の照射強度を４５０ｍＪ／ｃｍ^２・ｐｕｌｓｅに設定するとともに、その照射位置を固定して円筒シャーレだけを回転させ、円状の領域でゲル体中のＶＯＰｃに対する微粒子化処理を行った。

図１３の状態（ａ）、（ｂ）からわかるように、微粒子化処理後のゲル体において、レーザ光が照射された円状の領域でＶＯＰｃ本来の青色が見られる。特許文献１や非特許文献１〜３によると、ＶＯＰｃは数１０〜数１００ｎｍの微粒子化が達成されたときに、不溶でも顔料本来の色が見られることが知られている。すなわち、状態（ｂ）において、レーザ光照射領域が青く見えていることは、この領域でＶＯＰｃの原料粒子が微粒子化されたことを示すものである。

次に、直径７ｃｍの円筒シャーレの中心を通る直線上の両端に、シャーレを左右から挟み込むように電極を設置し、シャーレ内のゲル体に対して１２Ｖの直流電圧を印加して、生成微粒子の電気泳動を行った。図１４は、電気泳動の前後でのＶＯＰｃ生成微粒子を含むゲル体の状態を示す図であり、状態（ａ）は電気泳動前の状態、状態（ｂ）は電気泳動後の状態をそれぞれ示している。

図１４の状態（ａ）では、上記したレーザ光照射領域に対応する円状の領域の形がはっきりと見えている。これに対して、２０分間の電気泳動後の状態（ｂ）では、円状の領域にあった青色の部分が右側にシフトしていることがわかる。これは、溶液に加えられた陰イオン性のＳＤＳによって生成微粒子が負に帯電し、ゲル中で移動可能な大きさの微粒子のみが電気泳動によって右側に移動したためと考えられる。このようなイオン性界面活性剤及び電気泳動を組み合わせることによる生成微粒子の移動は、上記したように、微粒子の分離、分級、濃縮等の操作に有効であり、高品質の微粒子を供給することが可能となる。

次に、ゲル体を用いた微粒子化処理の第２実施例について説明する。本実施例においては、微粒子化対象となる物質として難溶性の薬物である酪酸クロベタゾン（Ｃｌｏｂｅｔａｓｏｎｅ Ｂｕｔｙｒａｔｅ、外用合成副腎皮質ホルモン剤）の微粒子化を試みた。微粒子化処理の条件は、第１実施例と同様である。

図１５は、ゲル体に照射されるレーザ光の強度と、観測される衝撃波の最大振幅との相関を示すグラフである。このグラフにおいて、横軸は照射光強度（Ｊ／ｃｍ^２・ｐｕｌｓｅ）を示し、縦軸は衝撃波最大振幅（ｍＶ）を示している。このグラフより、酪酸クロベタゾンを対象とした本実施例では、１．７Ｊ／ｃｍ^２・ｐｕｌｓｅ以上の強度でレーザ光を照射することにより、ゲル体中の酪酸クロベタゾンが微粒子化されることがわかる。

本発明による微粒子の製造方法、製造装置、及び微粒子は、上記した実施形態及び実施例に限られるものではなく、様々な変形が可能である。例えば、製造装置に用いられる処理チャンバの材質は石英に限らず、レーザ光の透過特性等を考慮した上で様々な材質を用いて良い。また、処理チャンバの周囲に設けられる断熱層についても、発泡スチロール以外の材質を用いても良い。また、凝固体での溶媒を凝固された状態に保持する凝固保持手段、あるいはゲル体を冷却された状態に保持する冷却保持手段については、断熱層以外にも、様々な構成を用いて良い。また、固体状の被処理体としては、凝固体及びゲル体以外にも、一般に、微粒子化処理の対象となる物質の原料粒子が分散固定された状態で含まれる被処理体を用いて良い。

本発明は、効率良く有機化合物を微粒子化することが可能な微粒子の製造方法、製造装置、及び微粒子として利用可能である。

Claims (26)

1. 被処理液の溶媒中の物質を光破砕して、その物質の微粒子を製造する製造方法であって、
   前記被処理液の前記溶媒を固体状とした前記物質を含む被処理体を用い、前記被処理体に対して所定波長のレーザ光を照射することによって、前記溶媒中にある前記物質を微粒子化する微粒子化工程を備えることを特徴とする微粒子の製造方法。
2. 前記微粒子化工程において用いられる前記レーザ光の波長は、９００ｎｍ以上の波長であることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
3. 前記微粒子化工程において、前記被処理体に対する前記レーザ光の照射位置を移動しつつ前記レーザ光の照射を行うことを特徴とする請求項１または２記載の製造方法。
4. 前記微粒子化工程において、前記レーザ光の光路を変更することによって前記照射位置を移動することを特徴とする請求項３記載の製造方法。
5. 前記微粒子化工程において、前記物質の微粒子化に起因する衝撃波のモニタ結果を参照して、前記被処理体に対する前記レーザ光の照射条件を決定することを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項記載の製造方法。
6. 前記物質は、薬物であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項記載の製造方法。
7. 前記微粒子化工程において、前記被処理液を冷却して前記溶媒を凝固させた前記物質を含む前記被処理体である凝固体を用い、前記凝固体に対して前記レーザ光を照射することによって、前記溶媒中にある前記物質を微粒子化することを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項記載の製造方法。
8. 前記溶媒を凝固させる前に、前記溶媒中にある溶存ガスを排出するガス排出工程を備えることを特徴とする請求項７記載の製造方法。
9. 前記溶媒を凝固させる前に、前記溶媒中において前記物質の原料粒子を分散させる粒子分散工程を備えることを特徴とする請求項７または８記載の製造方法。
10. 前記微粒子化工程において、前記被処理液の前記溶媒中にゲル原料を分散させるとともに、前記ゲル原料を含む前記溶媒をゲル化させた前記物質を含む前記被処理体であるゲル体を用い、前記ゲル体に対して前記レーザ光を照射することによって、前記溶媒中にある前記物質を微粒子化することを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項記載の製造方法。
11. 前記ゲル原料として、外部環境応答型のゲル原料を用いることを特徴とする請求項１０記載の製造方法。
12. 前記微粒子化工程において、前記ゲル体中に電場を加えて、微粒子の分離、分級、または濃縮のうちの少なくとも１つを行うことを特徴とする請求項１０または１１記載の製造方法。
13. 前記微粒子化工程において、前記ゲル体に対して前記物質を含まない第２のゲル体を接続し、前記ゲル体中で生成された微粒子を電気泳動によって前記第２のゲル体へと移動して貯蔵することを特徴とする請求項１０〜１２のいずれか一項記載の製造方法。
14. 前記微粒子化工程において、前記ゲル体の温度を冷却することを特徴とする請求項１０〜１３のいずれか一項記載の製造方法。
15. 被処理液の溶媒中の物質を光破砕して、その物質の微粒子を製造する製造装置であって、
    前記被処理液を収容する処理チャンバと、
    前記被処理液を冷却して前記溶媒を凝固させて前記物質を含む被処理体である凝固体とする冷却手段と、
    前記凝固体での前記溶媒を凝固された状態に保持する凝固保持手段と、
    前記処理チャンバ内に収容された前記凝固体に対して、前記溶媒中にある前記物質を微粒子化するための所定波長のレーザ光を照射するレーザ光源と
    を備えることを特徴とする微粒子の製造装置。
16. 前記溶媒を凝固させる前に、前記溶媒中にある溶存ガスを排出するためのガス排出手段を備えることを特徴とする請求項１５記載の製造装置。
17. 前記溶媒を凝固させる前に、前記溶媒中において前記物質の原料粒子を分散させるための粒子分散手段を備えることを特徴とする請求項１５または１６記載の製造装置。
18. 被処理液の溶媒中の物質を光破砕して、その物質の微粒子を製造する製造装置であって、
    前記被処理液のゲル原料を含む前記溶媒をゲル化させた前記物質を含む被処理体であるゲル体を収容する処理チャンバと、
    前記処理チャンバ内に収容された前記ゲル体に対して、前記溶媒中にある前記物質を微粒子化するための所定波長のレーザ光を照射するレーザ光源と
    を備えることを特徴とする微粒子の製造装置。
19. 前記ゲル体中に電場を加えて、微粒子の分離、分級、または濃縮のうちの少なくとも１つを行うための電場印加手段を備えることを特徴とする請求項１８記載の製造装置。
20. 前記ゲル体の温度を冷却する冷却手段と、前記ゲル体を冷却された状態に保持する冷却保持手段とを備えることを特徴とする請求項１８または１９記載の製造装置。
21. 前記レーザ光源から照射される前記レーザ光の波長は、９００ｎｍ以上の波長であることを特徴とする請求項１５〜２０のいずれか一項記載の製造装置。
22. 前記被処理体に対する前記レーザ光の照射位置を移動しつつ前記レーザ光の照射を行うことを特徴とする請求項１５〜２１のいずれか一項記載の製造装置。
23. 前記レーザ光源から前記処理チャンバへの前記レーザ光の光路を変更することによって前記照射位置を移動する光路変更手段を備えることを特徴とする請求項２２記載の製造装置。
24. 前記物質の微粒子化に起因する衝撃波をモニタする衝撃波モニタ手段を備えることを特徴とする請求項１５〜２３のいずれか一項記載の製造装置。
25. 前記物質は、薬物であることを特徴とする請求項１５〜２４のいずれか一項記載の製造装置。
26. 請求項１〜１４のいずれか一項記載の微粒子の製造方法により製造される微粒子。

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