JPWO2005040185A1 - ２’−デオキシ−２’−フルオロピリミジンヌクレオシド類の製造方法 - Google Patents

Abstract

一般式（１）で表される化合物とフッ化水素とを有機溶媒中で反応させて、一般式（２）で表される化合物を製造するに際し、一般式（３）で表される化合物を添加して反応させることを特徴とする、一般式（２）で表される化合物の製造方法。

Description

本発明は、医薬品原料や中間体として有用な化合物である２’−デオキシ−２’−フルオロピリミジンヌクレオシド類の製造方法に関する。

２’−デオキシ−２’−フルオロピリミジンヌクレオシド類は、抗ウイルス薬の中間体や、アンチセンスやアプタマーに代表される新しい医薬品の原料として非常に有用な化合物である。

２’−デオキシ−２’−フルオロピリミジンヌクレオシド類の合成法としては、従来２，２’−Ｏ−アンヒドロ（１−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ピリミジン類を、１，４−ジオキサン溶媒中、無水フッ化水素酸または７０％フッ化水素−ピリジンと１１５〜１２０℃の温度で処理する方法が知られている（非特許文献１および非特許文献２）。この方法は容易に入手可能な原料から１段階の反応で目的物が得られる点で優れているが、反応収率が無水フッ化水素酸を用いた場合で４１〜４６％、７０％フッ化水素−ピリジンを用いた場合で６０〜７５％とあまり高くないうえ、溶媒である１，４−ジオキサンの量が、原料に対して１００〜１３０重量倍程度必要なこと、フッ化水素の使用量が原料に対して９０〜１００モル倍程度と大過剰必要となるなどの問題を抱えている。特に工業的な規模での製造を考えた場合、これらの問題は経済性の悪さおよび環境面での負荷の大きさから到底許容できるものではない。

また別の方法として、３’−位および５’−位の水酸基を保護化したアラビノフラノシルピリミジン類をフッ素化剤であるＤＡＳＴを用いてフッ素化する方法が報告されているが（非特許文献３および非特許文献４）、これらの方法では原料合成が多段階で煩雑な上、ＤＡＳＴは爆発危険性や高いコストのため工業的な使用には困難が伴う。したがって２’−デオキシ−２’−フルオロピリミジンヌクレオシド類の製造法として工業的に容易に実施可能な方法の開発が望まれていた。
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２９，５５８（１９６４） Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，８３１（１９９３） Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３８，１１３６（１９９０） Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４２，５９５（１９９４）

本発明者らは、安全性や経済性に優れ、工業的に容易に実施可能な２’−デオキシ−２’−フルオロピリミジンヌクレオシド類の製造方法を開発することを目的として、２，２’−Ｏ−アンヒドロ（１−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ピリミジン類を、種々の有機溶媒中でフッ化水素と反応させる方法を鋭意検討したが、これらの方法では反応収率が溶媒の使用量およびフッ化水素の使用量に大きく依存し、どちらか一方もしくは両方の使用量を削減すると反応収率が大きく低下することが判明した。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、２，２’−Ｏ−アンヒドロ（１−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ピリミジンとフッ化水素を有機溶媒中で反応させる際に、一般式（３）

（式中、ｍは０から３までの整数を表し、ｎは０または１を表し、ｑは０から１１までの整数を表す。ただしｎが１の場合ｑは０ではない。Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立にハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を示し、Ａ３は水素原子またはハロゲン原子を示す。Ｘはフッ素原子または１−イミダゾール基を示す。）で表される化合物を添加して反応させると、驚くべきことに溶媒の使用量およびフッ化水素の使用量を大幅に削減できるうえに、２’−デオキシ−２’−フルオロピリミジンヌクレオシド類の収率が大きく向上することを見出し、本発明に到達した。
即ち、本発明は、
（１）一般式（１）

（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはトリフルオロメチル基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子または水酸基を示す。）で表される化合物にフッ化水素を有機溶媒中で反応させて、一般式（２）

（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはトリフルオロメチル基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子または水酸基を示す。）で表される化合物を製造するに際し、一般式（３）

（式中、ｍは０から３までの整数を表し、ｎは０または１を表し、ｑは０から１１までの整数を表す。ただしｎが１の場合ｑは０ではない。Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立にハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を示し、Ａ３は水素原子またはハロゲン原子を示す。Ｘはフッ素原子または１−イミダゾール基を示す。）で表される化合物を添加して反応させることを特徴とする、前記一般式（２）で表される化合物の製造方法。
（２）前記一般式（３）で表される化合物が一般式（４）

（式中、Ａ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ａ４、Ａ５はそれぞれ独立にハロゲン原子を示す。）で表される化合物、一般式（５）

（式中、ｍは０から３までの整数を表す。）で表される化合物、または一般式（６）

（式中、ｑは０から１１までの整数を表し、Ａ３は水素原子またはハロゲン原子を示す。）で表される化合物である、前記（１）記載の製造方法、
（３）前記一般式（１）で表される化合物が２，２’−Ｏ−アンヒドロ（１−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシルであり、前記一般式（２）で表される２’−デオキシ−２’−フルオロピリミジンヌクレオシド類が、２’−デオキシ−２’−フルオロウリジンである、前記（１）または（２）に記載の製造方法、
に関するものである。

本発明によれば、従来の製造方法に較べて、溶媒およびフッ化水素の使用量を大幅に削減できるうえに、より高収率で２’−デオキシ−２’−フルオロピリミジンヌクレオシド類を製造できる。

一般式（１）中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはトリフルオロメチル基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子または水酸基を示す。

一般式（１）で表される化合物としては、例えば、２，２’−Ｏ−アンヒドロ（１−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル、２，２’−Ｏ−アンヒドロ（１−β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン、２，２’−Ｏ−アンヒドロ（１−β−Ｄ−アラビノフラノシル）５−フルオロウラシル、２，２’−Ｏ−アンヒドロ（１−β−Ｄ−アラビノフラノシル）５−トリフルオロメチルウラシル、２，２’−Ｏ−アンヒドロ−３’−デオキシ（１−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル、２，２’−Ｏ−アンヒドロ−３’−デオキシ（１−β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン、２，２’−Ｏ−アンヒドロ−３’−デオキシ（１−β−Ｄ−アラビノフラノシル）５−フルオロウラシル、２，２’−Ｏ−アンヒドロ−３’−デオキシ（１−β−Ｄ−アラビノフラノシル）５−トリフルオロメチルウラシル、２，２’−Ｏ−アンヒドロ−３’−デオキシ−３’−フルオロ（１−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル、２，２’−Ｏ−アンヒドロ−３’−デオキシ−３’−フルオロ（１−β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン、２，２’−Ｏ−アンヒドロ−３’−デオキシ−３’−フルオロ（１−β−Ｄ−アラビノフラノシル）５−フルオロウラシル、２，２’−Ｏ−アンヒドロ−３’−デオキシ−３’−フルオロ（１−β−Ｄ−アラビノフラノシル）５−トリフルオロメチルウラシル等が挙げられる。

一般式（１）で表される化合物は、例えば対応する（１−β−Ｄ−リボノフラノシル）ピリミジン類を原料にヘキサメチルホスフォラアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの非プロトン性極性有機溶媒中、炭酸水素ナトリウムを触媒としてジフェニルカーボネートと反応させる等の公知の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３６，２５０（１９７１）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５５，５６３５（１９９９）、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，４，１７０（２０００））で容易に合成することができ、また化合物によっては市販品として容易に入手できる。

一般式（１）で表される化合物と反応させるフッ化水素の供給源としては、フッ化水素そのもの、および一般式（１）で表される化合物を一般式（２）で表される化合物に導くのに必要なフッ化水素を供給することができる化合物（以下、単に「フッ化水素供与性化合物」と略記する。）が挙げられる。

フッ化水素そのものおよびフッ化水素供与性化合物は、それぞれ単独で用いることができるが、併用することもできる。

フッ化水素供与性化合物としては、特に限定されないが、例えばフッ化水素の有機塩基塩を挙げることができる。フッ化水素の有機塩基塩としては、例えば、７０％フッ化水素−ピリジン、トリエチルアミン−３ＨＦ、１，３−ジメチル−２−オキサゾリジノンのフッ化水素塩（ＤＭＩ−ｎＨＦ）等が挙げられる。これらフッ化水素の有機塩基塩のなかでも７０％フッ化水素−ピリジンは、取扱いの容易さや反応性の高さから好ましい。

また、後記する一般式（３）中のＸがフッ素原子である化合物は一般式（１）で表される化合物と反応してフッ化水素を生成するため、一般式（３）中のＸがフッ素原子である化合物をフッ化水素供与性化合物として用いることもできる。

これらのフッ化水素供与性化合物はそれぞれ単独で用いることができるが、併用することもできる。

本発明の製造方法において使用される有機溶媒としては、後記する一般式（３）で表される化合物を添加して、一般式（１）で表される化合物とフッ化水素とから一般式（２）で表される化合物を生成することができるものであれば特に制限はない。このような有機溶媒としては１、４−ジオキサン等のエーテル系溶媒を好ましいものとして例示することができる。

一般式（２）中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはトリフルオロメチル基を示し、を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子または水酸基を示す。

フッ化水素と前記一般式（１）で表される化合物との反応で得られる、一般式（２）で表される化合物としては、例えば、２’−デオキシ−２’−フルオロウリジン、２’−フルオロチミジン、２’−デオキシ−２’−フルオロ−５−フルオロウリジン、２’−デオキシ−２’−フルオロ−５−トリフルオロメチルウリジン、２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロウリジン、３’−デオキシ−２’−フルオロチミジン、２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロ−５−フルオロウリジン、２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロ−５−トリフルオロメチルウリジン、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジフルオロウリジン、３’−デオキシ−２’，３’−ジフルオロチミジン、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジフルオロ−５−フルオロウリジン、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジフルオロ−５−トリフルオロメチルウリジン等が挙げられる。

一般式（３）中、ｍは０から３までの整数を表し、ｎは０または１を表し、ｑは０から１１までの整数を表す。ただしｎが１の場合ｑは０ではない。またＡ１、Ａ２はそれぞれ独立にハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を示し、Ａ３は水素原子またはハロゲン原子を示す。Ｘはフッ素原子または１−イミダゾール基を示す。

一般式（１）で表される化合物にフッ化水素を有機溶媒中で反応させて一般式（２）で表される化合物を製造する際に、添加される一般式（３）で表される化合物としては、例えば、下記一般式（４）

（式中、Ａ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ａ４、Ａ５はそれぞれ独立にハロゲン原子を示す。）で表される化合物、下記一般式（５）

（式中、ｍは０から３までの整数を表す。）で表される化合物、下記一般式（６）

（式中、ｑは０から１１までの整数を表し、Ａ３は水素原子またはハロゲン原子を示す。）で表される化合物などを挙げることができる。

一般式（４）中のＡ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ａ４、Ａ５はそれぞれ独立にハロゲン原子を示す。

一般式（４）で表される化合物の具体例としては、１−トリフルオロアセチルイミダゾール、１−トリクロロアセチルイミダゾール、１−ジフルオロアセチルイミダゾールなどが挙げられる。

一般式（５）中のｍは０から３までの整数を表す。

一般式（５）で表される化合物の具体例としては、ペルフルオロ（２−メチル−３−オキサヘキサノイル）フルオリド、ペルフルオロ（２，５−ジメチル−３，６−ジオキサノナノイル）フルオリド、ペルフルオロ（２，５，８−トリメチル−３，６，９−トリオキサドデカノイル）フルオリドなどが挙げられる。

一般式（６）中のｑは０から１１までの整数を表し、Ａ３は水素原子またはハロゲン原子を示す。

一般式（６）で表される化合物の具体例としては、トリフルオロ酢酸フルオリド、ジフルオロ酢酸フルオリド、クロロジフルオロ酢酸フルオリド、ブロモジフルオロ酢酸フルオリド、ペンタフルオロプロピオン酸フルオリド、ヘプタフルオロブタン酸フルオリド、ノナフルオロペンタン酸フルオリド、ウンデカフルオロヘキサン酸フルオリド、トリデカフルオロヘプタン酸フルオリド、ペンタデカフルオロオクタン酸フルオリド、ヘプタデカフルオロノナン酸フルオリド、ノナデカフルオロデカン酸フルオリド、３Ｈ−テトラフルオロプロピオン酸フルオリド、５Ｈ−オクタフルオロペンタン酸フルオリドなどが挙げられる。

一般式（３）で表される化合物は公知の方法によって容易に得ることができる。例えば一般式（４）で表される化合物は、対応する酸無水物とイミダゾールをテトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることで容易に合成でき、商業的に容易に入手可能である。また一般式（５）で表される化合物は、ヘキサフルオロプロピレンオキシドの二量化、三量化などの反応によって工業的に大量に製造されており、容易に入手可能である。一般式（６）で表される化合物は、対応するペルフルオロカルボン酸類またはペルフルオロカルボン酸クロリド類のフッ素化によっても得られるが、通常脂肪族カルボン酸または脂肪族カルボン酸クロリドの電解フッ素化等によるペルフルオロ化反応によって工業的に生産されており、容易に入手可能である。

本発明の製造方法の一実施態様を示せば、例えば、一般式（１）で表される化合物、有機溶媒、フッ化水素の供給源および一般式（３）で表される化合物を反応器中に装入した後、撹拌しながら所定の反応温度にて反応させることによって、目的物である一般式（２）で表される化合物を容易に、かつ高収率で得ることができる。

本発明の製造方法に使用される一般式（３）で表される化合物の使用量は、通常、一般式（１）で表される化合物に対して０．１から３．０モル倍の量を用いるが、好ましくは０．８〜２．０モル倍を用いる。使用量が０．１モル倍以下では反応収率が低下し、３．０モル倍以上使用しても反応収率の向上は見られず、経済的でない。

有機溶媒の使用量は特に制限されないが、通常、原料である一般式（１）で表される化合物に対して３〜３０重量倍、好ましくは６〜２０重量倍である。有機溶媒の使用量が３重量倍以下では反応収率が低下し、３０重量倍以上使用しても反応収率の向上が見られず、容積効率が低下するため、経済的でない。

フッ化水素の供給源の一般式（１）で表される化合物に対する使用量は特に制限されないが、通常、フッ化水素の供給源中のフッ化水素が一般式（１）で表される化合物に対して１〜３０モル倍、好ましくは２〜２０モル倍となる量を用いる。フッ化水素が１モル倍以下の量であると反応収率が低下し、３０モル倍以上の量を使用しても反応収率の向上が見られず、経済的でない。

フッ化水素供与性化合物として、一般式（３）中のＸがフッ素原子である化合物を用いることもできる。一般式（３）中のＸがフッ素原子である化合物は単独で用いることもできるが、他のフッ化水素の供給源と併用することもできる。一般式（３）中のＸがフッ素原子である化合物を単独で用いる場合の該化合物の使用量は、一般式（１）で表される化合物に対して１．０〜３．０モル倍である。

本発明の製造方法における反応温度は、原料の種類、その他の条件により必ずしも一定しないが、通常、１００〜１５０℃、好ましくは１１０〜１４０℃である。１００℃以下であると反応速度が著しく遅くなり、１５０℃以上であると反応収率が低下する。

なお、反応系内への水の混入は極力避けるのが好ましい。したがって、前記反応に用いる原材料は乾燥したものを用いることが好ましく、また、反応中に反応系外から反応系内への水の混入を抑制することが好ましい。反応系内への水の混入を抑制することは反応収率向上の点で好ましい。

本発明の製造方法により得られる一般式（２）で表される化合物は、例えば、反応混合物を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの水溶液や、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液などのアルカリ性溶液にて中和処理した後、抽出、濃縮、再結晶、クロマトグラフィー処理を行うなどの公知の方法により容易に取り出すことができる。

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、各実験における反応収率は高速液体クロマトグラフィー（以下、「ＨＰＬＣ」と略記する。）分析に依った。ＨＰＬＣ分析の条件は次のとおりである。

カラム：ＧＬサイエンス社製Ｉｎｅｒｔｓｉｌ^（Ｒ）ＯＤＳ−３
検出波長：２５４ｎｍ
溶離液：水／ＭｅＯＨ：９５／５

実施例１
磁気撹拌子を備えた３０ｍｌテフロン（登録商標）製内筒付ステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で９９％２，２’−Ｏ−アンヒドロ（１−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル（以下、「ＣＹＵ」と略記する）（０．４９ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０．０８ｇ，１０ｍｌ）、７０％フッ化水素−ピリジン（１．１３ｇ、ＨＦ ３９．５ｍｍｏｌ）およびペンタデカフルオロオクタン酸フルオリド（以下、「ＰＦＯＦ」と略記する）（０．７４ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を装入した後、オートクレーブを密閉し、マグネチックスターラーにて撹拌しながら、１２０℃で１８時間反応を行った。反応後、反応混合物を室温まで冷却し、得られた反応液をアルカリ水溶液で処理した後、ＨＰＬＣにて分析した結果、２’−デオキシ−２’−フルオロウリジンの反応収率は８７％であった。

実施例２
１，４−ジオキサン量を５．０８ｇ（５ｍｌ）に変更した以外は実施例１と同様に反応した。ＨＰＬＣにて分析した結果、２’−デオキシ−２’−フルオロウリジンの反応収率は７５％であった。

実施例３
ＰＦＯＦ量を１．１１ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）に変更した以外は実施例１と同様に反応した。ＨＰＬＣにて分析した結果、２’−デオキシ−２’−フルオロウリジンの反応収率は９０％であった。

実施例４
磁気撹拌子を備えた２００ｍｌハステロイＣ製オートクレーブに、窒素雰囲気下で９９％ＣＹＵ（５．０３ｇ，２２．０２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１００．０３ｇ，１００ｍｌ）、７０％フッ化水素−ピリジン（１１．０３ｇ、ＨＦ ３８５．９ｍｍｏｌ）およびＰＦＯＦ（７．４７ｇ，１７．９５ｍｍｏｌ）を装入した後、オートクレーブを密閉し、マグネチックスターラーにて撹拌しながら、１２０℃で１８時間反応を行った。反応後、反応混合物を室温まで冷却し、得られた反応液をアルカリ水溶液で処理した後、ＨＰＬＣにて分析した結果、２’−デオキシ−２’−フルオロウリジンの反応収率は８５％であった。

比較例１
ＰＦＯＦを添加しない以外は実施例２と同様に反応を行なった。ＨＰＬＣにて分析した結果、２’−デオキシ−２’−フルオロウリジンの反応収率は４６％であった。

比較例２
磁気撹拌子を備えた２００ｍｌハステロイＣ製オートクレーブに、窒素雰囲気下で９９％ＣＹＵ（０．４９ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（６６．９９ｇ，６５ｍｌ）、７０％フッ化水素−ピリジン（８．７１ｇ、ＨＦ ３０４．７ｍｍｏｌ）を装入した後、オートクレーブを密閉し、マグネチックスターラーにて撹拌しながら、１２０℃で１８時間反応を行った。反応後、反応混合物を室温まで冷却し、得られた反応液をアルカリ水溶液で処理した後、ＨＰＬＣにて分析した結果、２’−デオキシ−２’−フルオロウリジンの反応収率は７２％であった。

比較例３
７０％フッ化水素−ピリジン量を１．０８ｇ（ＨＦ ３８．１ｍｍｏｌ）に変更した以外は比較例２と同様に反応を行なった。ＨＰＬＣにて分析した結果、２’−デオキシ−２’−フルオロウリジンの反応収率は１５％であった。

比較例４
１，４−ジオキサン量を３２．２５ｇ（３２ｍｌ）とし、７０％フッ化水素−ピリジン量を３．０８ｇ（ＨＦ １０７．７ｍｍｏｌ）に変更した以外は比較例２と同様に反応を行なった。ＨＰＬＣにて分析した結果、２’−デオキシ−２’−フルオロウリジンの反応収率は６４％であった。

実施例５
ＰＦＯＦのかわりに、ペルフルオロ（２，５，８−トリメチル−３，６，９−トリオキサドデカノイル）フルオリド（１．３０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を使用したに変更した以外は実施例１と同様に反応した。ＨＰＬＣにて分析した結果、２’−デオキシ−２’−フルオロウリジンの反応収率は７３％であった。

実施例６
磁気撹拌子を備えた３０ｍｌテフロン（登録商標）製内筒付ステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で９８％ＣＹＵ（０．５１ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（６．６１ｇ，６．４ｍｌ）、７０％フッ化水素−ピリジン（１．１２ｇ、ＨＦ ３９．３ｍｍｏｌ）およびペルフルオロ（２−メチル−３−オキサヘキサノイル）フルオリド（以下、「ＨＦＰＯＤ」と略記する）（１．０４ｇ，３．１４ｍｍｏｌ）を装入した後、オートクレーブを密閉し、マグネチックスターラーにて撹拌しながら、１４０℃で６時間反応を行った。反応後、反応混合物を室温まで冷却し、得られた反応液をアルカリ水溶液で処理した後、ＨＰＬＣにて分析した結果、２’−デオキシ−２’−フルオロウリジンの反応収率は８５％であった。

実施例７
実施例６に対して、１，４−ジオキサン量を３．０８ｇ（３ｍｌ）、ＨＦＰＯＤ量を１．４６ｇ（４．４０ｍｍｏｌ）とし、７０％フッ化水素−ピリジンを使用せずに１４０℃で１８時間反応を行った以外は同様に反応した。ＨＰＬＣにて分析した結果、２’−デオキシ−２’−フルオロウリジンの反応収率は７７％であった。

実施例８
磁気撹拌子を備えた２００ｍｌハステロイＣ製オートクレーブに、窒素雰囲気下で９８％ＣＹＵ（５．００ｇ，２１．６６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４６．３０ｇ，４５ｍｌ）、７０％フッ化水素−ピリジン（１．３５ｇ、ＨＦ ４７．２３ｍｍｏｌ）およびＨＦＰＯＤ（１０．１０ｇ，３０．４２ｍｍｏｌ）を装入した後、オートクレーブを密閉し、マグネチックスターラーにて撹拌しながら、１４０℃で９時間反応を行った。反応後、反応混合物を室温まで冷却し、得られた反応液をアルカリ水溶液で処理した後、ＨＰＬＣにて分析した結果、２’−デオキシ−２’−フルオロウリジンの反応収率は８６％であった。

実施例９
吹込み管、圧力計、温度計、および撹拌機を備えた１０００ｍｌハステロイＣ製オートクレーブに、窒素雰囲気下で９８％ＣＹＵ（４９．４６ｇ，０．２１４ｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（６３２．８４ｇ，６２０ｍｌ）、および１−トリフルオロアセチルイミダゾール（３３．６０ｇ，０．２０５ｍｏｌ）を装入し、水冷下撹拌しながら、ガス状の無水フッ化水素（６９．４３ｇ、３．４７０ｍｏｌ）を吹込み、その後オートクレーブを密閉し、撹拌しながら、１２０℃で１８時間反応を行った。反応後、反応混合物を室温まで冷却し、得られた反応液をアルカリ水溶液で処理した後、ＨＰＬＣにて分析した結果、２’−デオキシ−２’−フルオロウリジンの反応収率は７３％であった。

本発明は、医薬品原料や中間体として有用な一般式（２）で表される化合物を効率よく製造する方法として有用である。

Claims (3)

1. 一般式（１）
   

   

   （式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはトリフルオロメチル基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子または水酸基を示す。）で表される化合物にフッ化水素を有機溶媒中で反応させて、一般式（２）
   

   

   （式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはトリフルオロメチル基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子または水酸基を示す。）で表される化合物を製造するに際し、一般式（３）
   

   

   （式中、ｍは０から３までの整数を表し、ｎは０または１を表し、ｑは０から１１までの整数を表す。ただしｎが１の場合ｑは０ではない。Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立にハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を示し、Ａ３は水素原子またはハロゲン原子を示す。Ｘはフッ素原子または１−イミダゾール基を表す。）で表される化合物を添加して反応させることを特徴とする、前記一般式（２）で表される化合物の製造方法。
2. 請求項１記載の一般式（３）で表される化合物が一般式（４）
   

   

   （式中、Ａ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ａ４、Ａ５はそれぞれ独立にハロゲン原子を示す。）で表される化合物、一般式（５）
   

   

   （式中、ｍは０から３までの整数を表す。）で表される化合物、または一般式（６）
   

   

   （式中、ｑは０から１１までの整数を表し、Ａ３は水素原子またはハロゲン原子を示す。）で表される化合物である、請求項１記載の製造方法。
3. 請求項１記載の一般式（１）で表される化合物が２，２’−Ｏ−アンヒドロ（１−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシルであり、請求項１記載の一般式（２）で表される化合物が２’−デオキシ−２’−フルオロウリジンである、請求項１または請求項２に記載の製造方法。