JPWO2004096282A1

JPWO2004096282A1 - 親水性ブレンドゲル

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Publication number: JPWO2004096282A1
Application number: JP2005505915A
Authority: JP
Inventors: 順也藤森
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2003-05-02
Filing date: 2004-04-27
Publication date: 2006-07-13
Anticipated expiration: 2024-04-27
Also published as: WO2004096282A1; JP4109286B2

Abstract

キサンタンガムとポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール共重合体（分子構造中にエチレンジアミンを架橋分子として含むタイプも含む）とを、所定の重量比で混合し、加熱処理する。より具体的には、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール共重合体の配合量を、全高分子重量に対して１％〜９５％とし、キサンタンガムの構造転移温度以上で加熱処理する。

Description

本発明は、医薬品、化粧品、健康食品及び化学工業分野で使用することが可能なゲルであって、毒性・皮膚刺激性が低く、ゲル中の化学物質の安定化に優れ、且つ低粘性でべとつかず、水のみで洗浄が可能な親水性ブレンドゲルに関するものである。

医薬品及び化粧品分野で使用されているゲル基剤は、大きく疎水性基剤と親水性基剤に大別される。これらのゲル基剤は、理想的には、皮膚刺激性が低く、ゲル中の化学物質を安定に保つ能力に優れ、べとつかず、洗浄し易いといったハンドリングの面でも優れていることが望まれている。
このようなゲル基剤のうち、親水性基剤には、化学的に不活性で、医薬品と反応せず、酸敗を受けない等の長所があるが、高濃度で使用した場合、ゲル中の薬物等化学物質を安定に保つ能力には優れているが、その反面、高粘性を示し、皮膚並びに衣服への付着性が高くなるため、実用的ではないという欠点があった。
［解決すべき課題］
上述したように、親水性基剤の使用においては、薬物のゲル中での安定性を考えればゲル濃度が高いほど良いが、取り扱いの面から実用可能なゲル濃度に制約が加わることになる。現在汎用されている親水性ゲル基剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ−４０００、信越化学工業）では、取り扱い可能なゲル濃度の最高値は５〜１０重量％と報告されている。
また、同程度の粘度を有するカルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロース、日本薬局方収載）でも、取り扱い可能なゲル濃度は１０重量％以下である。さらに、カルボキシビニルポリマー（ハイビスワコー１０５、和光純薬）においては、前記２種のゲル基剤より低濃度においてより高い粘度を示すため、取り扱い可能なゲル濃度は５重量％以下と考えられる。加えて、これらの親水性ゲル基剤は、高い皮膚・粘膜付着性を有し、使用時にべとつき、洗浄時、除去し難いという欠点を有している。
［発明の目的］
本発明の目的は、ゲル中の薬物を安定化する能力に優れ、皮膚刺激性が低く、高いゲル濃度においても取り扱いが容易でべとつかず、皮膚から除去し易い親水性ブレンドゲルを提供することにある。

本発明は、キサンタンガムとポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール共重合体（分子構造中にエチレンジアミンを架橋分子として含むタイプも含む）とを、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール共重合体の配合量を、全高分子重量に対して１％〜９５％とし、キサンタンガムの構造転移温度以上で加熱処理することにより、ゲル中の薬物を安定化する能力に優れ、皮膚刺激性が低く、高いゲル濃度においても取り扱いが容易でべとつかず、皮膚から除去し易い親水性ブレンドゲルを提供することができる。

図１は、本発明に係る親水性ブレンドゲルのミクロ粘度とキサンタンガム配合量の関係を示す図であり、図２は、本発明に係る親水性ブレンドゲル中のセファロチンナトリウムの２５℃における安定性試験の結果を示す図であって、（Ａ）は２日後、（Ｂ）は４日後のセファロチンナトリウムの残存率を示す図である。

本発明者は、上記の目的を達成すべく鋭意検討を重ね、近年数多くの報告がなされている『ゲル中の化学物質の安定性は、ゲル基剤のマクロ粘度のみならず、ゲル中の水の運動性とも関係の深いゲルのミクロ粘度により左右され、ミクロ粘度が高いゲルの方が薬物を安定に保つことができる（吉岡澄江、ファルマシアＶｏｌ．２８、Ｎｏ．１（１９９２）、藤森順也、日本薬剤学会第１８年会講演要旨集ｐ２５３（２００３）』という点に着目し、本発明を完成するに至ったものである。
すなわち、本発明者は、ゲルのハンドリングや皮膚からの除去はマクロ粘度に左右されるが、ゲル中の化学物質の安定性はミクロ粘度に左右されることになるため、両目的に合致したゲル基剤は、マクロ粘度が低く、ミクロ粘度が高いゲル基剤であると考え、医薬品分野に固執することなく、広い分野から目的とするゲル基剤となる高分子を探索した。
その結果、アイスクリームやドレッシングの増粘剤である食品添加物として認可されている天然多糖類キサンタンガムと、医薬品・化粧品分野等で幅広く利用されている、低毒性、低刺激性の界面活性剤であるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール共重合体（以後、ＰＥＰと記す）とを、水に懸濁・混合し、加熱処理することにより、低粘性・低付着性の親水性ブレンドゲルを得ることができることを見出したものである。
（調製法）
本発明に係る親水性ブレンドゲルの調製法は、以下の通りである。すなわち、キサンタンガムとＰＥＰについて、それぞれ別々に懸濁液あるいは水溶液を作り、以下に示す任意の重量比で両高分子溶液を混合し、所定時間、加熱処理し、室温まで冷却することにより本発明に係る親水性ブレンドゲルを得ることができる。また、キサンタンガムの水溶液あるいは懸濁液を予め加熱処理した後、ＰＥＰを加えることによっても、本発明に係る親水性ブレンドゲルを得ることができる。
なお、本発明に係る親水性ブレンドゲルを生成することができるキサンタンガムとＰＥＰの組成比は、全高分子重量に対してＰＥＰの配合量が１％〜９５％が好ましく、より好ましくは１０％〜９０％である。
また、加熱温度は、キサンタンガムの構造転移温度以上で処理することが必要である。その理由は、本発明に係る親水性ブレンドゲルの生成機構が、加熱することによりキサンタンガムがαヘリックス構造からβランダムコイル構造に変化し、その際にＰＥＰ分子鎖と相溶することに基づくためである。
Ｐ．Ａｎｎａｂｌｅ等によって報告されているキサンタンガムの構造転移温度は、１．２重量％水溶液で５１℃であるが、緩衝液や電解質溶液中では、この温度が高温側にシフトし、８０℃以上になる（Ｐ．ＡｎｎａｂｌｅａｎｄＰ．Ａ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．１９９４．ｖｏｌ２７．ｎｏ．１５）。すなわち、加熱温度は、本親水性ブレンドゲルを調製する時の溶媒に依存することになる。例えば、溶媒が精製水及びｐＨ７のリン酸緩衝液の場合は、９０℃〜９５℃が好ましい。
また、９０℃で加熱した場合の加熱時間は、３０分〜９０分が好ましい。キサンタンガムを９５℃で９時間加熱すると完全にαヘリックス構造が解裂すると報告されており、本発明者もキサンタンガムとＰＥＰを１：１の重量比で混合し、９５℃で９時間加熱したところ、室温に戻してもゲル化は起こらなかった。従って、完全にαヘリックス構造あるいはキサンタンガム分子鎖を破壊するような過酷な温度と時間条件は避けるべきである。
上述したように、本発明に係る親水性ブレンドゲルの生成機構は、キサンタンガムの秩序だったαヘリックス構造がランダム構造に転移し、ＰＥＰ等のポリエーテル化合物と相溶することに基づいていると考えられる。そのため、キサンタンガムの構造をランダムにすることができる方法であればその方法は特に限定されるものではなく、上記の加熱する方法だけでなく、例えば、キサンタンガム粉末の粉砕やキサンタンガム溶液の超音波処理等の方法を用いても、本発明に係る親水性ブレンドゲルを調製することができる。
また、本発明に係る親水性ブレンドゲルの生成に使用できるＰＥＰは、各社メーカーから販売されている全てのグレード（例えば、旭電化製アデカプルロニックシリーズ、フロイント製ＰＥＰ１０１、日本油脂製プロノン２０８等）であり、グレードの違いにより、生成した親水性ブレンドゲルのマクロ粘度及びミクロ粘度が異なるので、用途に応じて適宜選択することが可能である。
以下に述べる各実験例においても、このグレードの違い、すなわちＰＥＰ中のエチレンオキシドとプロピレンオキシドの配合比の違いを考慮して、１０重量％エチレンオキシドを含むＰＥＰ（以後、１０％ＰＥＰと記す、商品名アデカプルロニックＬ１２１、旭電化）と８０重量％エチレンオキシドを含むＰＥＰ（以後、８０％ＰＥＰと記す、商品名アデカプルロニックＦ６８、旭電化）を使用して本発明の効果を検討した。
さらに、エチレンジアミンを架橋ベースとして含有しているＰＥＰ（以後、ＥＰＥＰと記す、商品名アデカプルロニックＴＲ７０２等、旭電化）を用いた場合も、上記のＰＥＰと全く同様に、キサンタンガムと加熱処理することにより低付着性・高安定性を有する皮膚刺激性の低い親水性ブレンドゲルを生成することができる。
また、上記のＰＥＰだけでなく、ポリエチレングリコール等のポリエーテル化合物を用いても、同様の作用・効果を有する親水性ブレンドゲルを生成することができる。
（作用・効果）
本発明に係る親水性ブレンドゲルは、単独で親水性軟膏剤として使用することができるだけでなく、他の親水性及び油性軟膏剤処方にゲル基剤として加えることも可能である。また、本親水性ブレンドゲルを凍結乾燥等の処理をし、水分を除去し、粉末として錠剤、注射剤等の添加剤とすることも可能である。
さらに、キサンタンガムは食品添加物であり、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール共重合体やポリエチレングリコールは、経口製剤の添加剤としても安全性に優れているため、本発明に係る親水性ブレンドゲルを経口投与用のジェルとして用いることも可能である。
また、本発明に係る親水性ブレンドゲルは、べとつかず、洗浄しやすいという特徴を有しているため、毛染めジェル、フェイスジェル及び全身適用のボディジェルとして用いることも可能である。
また、上記ＥＰＥＰは分子構造中に３級窒素を有するため、穏やかにカチオンの性質を示し、アニオン性の高分子（例えば、遺伝子）のキャリアーにも適していると考えられる。ＰＥＰの遺伝子治療への応用はすでに報告されており、ＰＥＰは筋肉細胞への遺伝子導入を促進することが明らかにされている。遺伝子の細胞内への取り込みを促進するためには、カチオン性のポリマーの適用が有効であるため、ＥＰＥＰにおいてはＰＥＰよりさらに遺伝子治療への有用性が期待できる。従って、ＥＰＥＰからなる本発明のキサンタンガム／ＥＰＥＰブレンドゲルは、遺伝子治療用のキャリアーとして使用することも可能であると考えられる。
このように、本親水性ブレンドゲルは、両高分子の低毒性と低皮膚刺激性から考えて、極めて安全性の高いゲル、あるいは製剤、化粧品等の添加剤として利用することができる。

本発明に係る親水性ブレンドゲルの作用・効果を、以下に示す実験例１〜５により、より詳細に説明する。
［実験例１］
キサンタンガム粉末と１０％ＰＥＰ（実施例１）、または８０％ＰＥＰ（実施例２）あるいはＥＰＥＰ（実施例３）をそれぞれ１：１の重量比で耐圧ビンにとり精製水を加え懸濁させた。この懸濁液を温浴で９０℃、１時間加熱して本発明に係る親水性ブレンドゲルを得た。一方、現在ゲル基剤として汎用されているヒドロキシプロピルメチルセルロース（比較例１）、カルボキシビニルポリマー（比較例２）及びカルボキシメチルセルロースナトリウム（比較例３）を比較例とした。
これらのゲルについて、毛細管粘度計により動粘度を測定し、併せてゲルの比重測定を行い絶対粘度に換算した。なお、この値は本発明の親水性ブレンドゲルのマクロ粘度に相当する。一方、親水性ブレンドゲルのミクロ粘度は、スピンラベル剤としてＴＥＭＰＯＬを使用して、スピンラベル法により電子スピン共鳴（ＥＳＲ）測定より求めたところ、表１に示すような結果が得られた。

すなわち、本発明に係る親水性ブレンドゲル（実施例１〜３）のマクロ粘度は、現在ゲル基剤として汎用されているヒドロキシプロピルメチルセルロース（比較例１）、カルボキシビニルポリマー（比較例２）及びカルボキシメチルセルロースナトリウム（比較例３）のマクロ粘度の約１／３０〜２／５であった。逆に、本発明の親水性ブレンドゲルのミクロ粘度は、比較ゲルと同程度かそれ以上の高い値を示した。これらの結果は、本発明の親水性ブレンドゲルが使用しやすく、且つ薬物の安定化能力に優れていることを示唆している。
［実験例２］
キサンタンガム粉末と１０％ＰＥＰまたはＥＰＥＰを種々の重量比で耐圧ビンにとり、実験例１と同様の方法で本発明に係る親水性ブレンドゲル（全高分子濃度８％）を得た。これらのゲルのミクロ粘度を、スピンラベル法によりＥＳＲ測定から求めたところ、図１に示すような結果が得られた。
すなわち、８％Ｘａｎ／１０％ＰＥＰ親水性ブレンドゲルと、８％Ｘａｎ／ＥＰＥＰ親水性ブレンドゲルは、ともに実験例１で示した既存の親水性ゲル（比較例１〜３）に比べてキサンタンガムの配合比に関係なく、ミクロ粘度が高くなり、従って、ゲル中の薬物を安定化する能力もより高いと考えられる。また、ここに示した両親水性ブレンドゲルのミクロ粘度は、キサンタンガム配合量の減少に伴って高くなる傾向にあり、ＰＥＰあるいはＥＰＥＰの配合比を増加させることにより、より安定な親水性ブレンドゲルを調製できることがわかる。
［実験例３］
全ゲル濃度７％のキサンタンガム／１０％ＰＥＰブレンドゲルを、手に皮膚疾患を持っていない成人被験者７人に、７日間、昼と就寝前に０．８ｇずつハンドクリームとして使用してもらった。また、昼の投与後は２時間手を洗わないように指示し、就寝前の投与は、ゲルを両手に塗布した後、皮膚に浸透し乾いてべとつかなくなるまで時間をおき（３０秒〜１分）、就寝してもらったところ表２に示すような結果が得られた。すなわち、７日後、皮膚刺激もしくは過敏症を訴えた人は存在しなかったが、キサンタン由来の保湿性の良さを感じた人が、２人存在した。

［実験例４］
７％キサンタンガム／１０％ＰＥＰ親水性ブレンドゲル（実施例４）、７％キサンタンガム／８０％ＰＥＰ親水性ブレンドゲル（実施例５）及び７％キサンタンガム／ＥＰＥＰ親水性ブレンドゲル（実施例６）について、皮膚からの洗浄し易さを、豚皮を使用して評価した。
すなわち、豚皮膚をガラス板に固定し、ゲル１．３ｇを正確に秤量し、豚皮膚に３×３ｃｍ^２の面積になるように塗布した。このガラス板を角度４０°傾け、高さ３０ｃｍの所から豚皮上のゲルに水を１７ｍｌ／秒の一定速度で１分間流した。その後乾燥させ、重量を測定することにより皮膚から除去されたゲル量を計算したところ、表３に示すような結果が得られた。

表３から明らかなように、本発明に係る親水性ブレンドゲル（実施例４〜実施例６）においては、ＰＥＰのグレードに関係なく１分間の洗浄で全て皮膚から除去された。これに対して、比較に用いた７％ヒドロキシプロピルメチルセルロースゲル（比較例４）、７％カルボキシビニルポリマーゲル（比較例５）及び７％カルボキシメチルセルロースナトリウムゲル（比較例６）では、これらのゲルの有する高粘性・高付着性のため、ほとんど皮膚から除去されないことが示された。
［実験例５］
７％キサンタンガム／１０％ＰＥＰ親水性ブレンドゲル、７％キサンタンガム／８０％ＰＥＰ親水性ブレンドゲル及び７％キサンタンガム／ＥＰＥＰ親水性ブレンドゲル（図中それぞれ７％Ｘａｎ／１０％ＰＥＰ、７％Ｘａｎ／８０％ＰＥＰ、７％Ｘａｎ／ＥＰＥＰと示した）について、極めて加水分解しやすいセファロチンナトリウムをモデル薬物として、上記の各ゲルに０．３重量％配合し、２５℃で保存し、２日後及び４日後に、ゲル中の薬物残存率を液体クロマトグラフィから求めたところ、図２（Ａ）（Ｂ）に示すような結果が得られた。
すなわち、本発明に係る親水性ブレンドゲルは、ＰＥＰのグレードに関係なく、比較に用いた７％ヒドロキシプロピルメチルセルロースゲル（図中７％ＨＰＭＣと示した）及び７％カルボキシメチルセルロースナトリウムゲル（図中７％ＣＭＣＮａと示した）よりは薬物安定化能力に優れていた。
また、７％カルボキシビニルポリマーゲル（図中７％ＣＰと示した）は、実験例１及び４から示唆されるように、粘性及び皮膚付着性が高いため実用的なゲル濃度ではないが、薬物の安定化能力には優れていた。７％Ｘａｎ／ＥＰＥＰ親水性ブレンドゲルの薬物を安定化する能力は、７％ＣＰゲルと同程度の高い値を示した。また、７％全高分子濃度では、薬物安定化能力に劣っていたＸａｎ／１０％ＰＥＰ親水性ブレンドゲルにおいても、全高分子濃度を１６％まで高くすると７％ＣＰゲルに匹敵する安定化作用が得られることが示された。さらに、全高分子濃度を２３％まで増加させるとＸａｎ／１０％ＰＥＰ親水性ブレンドゲルは、７％ＣＰゲルよりセファロチンナトリウムを安定化する能力に優れていることが明らかとなった。
［適用例１］
本発明に係る親水性ブレンドゲルであるキサンタンガム／ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコールブレンドゲルにステロイド剤を含有させて調製した軟膏を、アトピー性皮膚炎の患者に投与したところ、良好な結果が得られた。
すなわち、４％キサンタンガム／ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコールブレンドゲル８．９９ｇに、プロピレングリコール１．０ｇ、酪酸ヒドロコルチゾン０．０１ｇを加えて全量１０ｇに調製した０．１％酪酸ヒドロコルチゾン含有キサンタンガム／ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコールブレンドゲル軟膏を用い、下記の患者に投与した。
症例：４歳男児
主訴：両下肢皮膚炎
既往歴：１歳頃よりアトピー性皮膚炎
家族歴：特記すべきことなし
現病歴：平成１５年１１月頃より両下腿のアトピー性皮膚炎が悪化した。
本軟膏使用前の症状：皮膚の状態は、全体が乾燥し、落せつを伴う貨幣状の湿疹が散在し、強い掻痒感を訴えていた。
上記症例に対し、上記のキサンタンガムを使用したステロイド軟膏を、入浴後、両下腿の湿疹を中心に塗布し、１週間使用した。従来のステロイド軟膏に比べ、のびが良く、少量で広範囲に使用でき、吸収性も良いためべたつかず、衣類も汚染されなかった。１週間で皮膚炎は軽快、湿疹は痂皮化し、掻痒感は消失した。
［適用例２］
適用例１と同様の軟膏を、下記の皮膚湿疹の患者に投与したところ、良好な結果が得られた。
症例：３９歳女性
主訴：両側大腿後面の皮湿
既往歴・家族歴：特記すべきことなし
現病歴：平成１６年１月１８日夜より、両側大腿部の後面にかゆみを伴う膨湿が出現。寒冷蕁麻疹と診断された。
上記症例に対し、上記のキサンタンガムを使用したステロイド軟膏を使用したところ、３日間で膨湿、色素沈着ともに消失した。従来のステロイド軟膏に比べて、使用感がなめらかである、べとつかない、衣類に付着しない、使用後に石鹸を使用しなくても簡単に軟膏を洗い流せるといった点が優れていた。
このようにキサンタンガムを使用した軟膏は、従来の軟膏製剤に比べて、種々の利点があり、また、各種のボディジェル等の医薬品以外にも適用することができると考えられる。

本発明に係るキサンタンガム／ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール共重合体ブレンドゲル、あるいは、キサンタンガム／ポリエーテル化合物ブレンドゲルは、皮膚刺激性が低く、さらに低粘性・低付着性のため、高いゲル濃度においても取り扱いが容易で、べとつかず水洗いのみで皮膚から除去できる。このため、本発明の親水性ブレンドゲルは、現在汎用されている親水性ゲルより高い濃度（２０重量％以上）で実用化可能となり、このゲル濃度においては、他の親水性ゲルより著しく薬物や化学物質を安定化する効果に優れている。

Claims

キサンタンガムとポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール共重合体とを所定の重量比で混合し、加熱処理することにより生成したことを特徴とする親水性ブレンドゲル。
前記ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール共重合体が、分子構造中にエチレンジアミンを架橋分子として含むことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の親水性ブレンドゲル。
前記重量比が、全高分子重量に対して前記ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール共重合体の配合量が１％〜９５％であることを特徴とする請求の範囲第１項又は第２項に記載の親水性ブレンドゲル。
前記加熱温度が、前記キサンタンガムの構造転移温度以上であることを特徴とする請求の範囲第１項乃至第３項のいずれか一に記載の親水性ブレンドゲル。