JPWO2003087089A1 - Ｃｃｒ３拮抗作用を有するピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明の目的は、ＣＣＲ３のリガンドが標的細胞上のＣＣＲ３に結合することを阻害する活性を有する低分子化合物、すなわちＣＣＲ３拮抗剤を提供することである。本発明は、下記式（Ｉ）で表わされる化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、或いはそれを有効成分として含有する、喘息、アレルギー性鼻炎等のＣＣＲ３が関与する疾患を治療及び／又は予防する作用を有する医薬組成物である。
Description
技術分野
本発明は、ＣＣＲ３（Ｃ−Ｃ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ３）拮抗作用を有するピペリジン誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明は、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触皮膚炎、又はアレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、潰瘍性大腸炎又はクローン病等の炎症性腸疾患、好酸球増加症、好酸球性胃腸炎、好酸球増加性腸症、好酸球性筋膜炎、好酸球性肉芽腫、好酸球性膿疱性毛包炎、好酸球性肺炎、又は好酸球性白血病等の好酸球、好塩基球、又は活性化Ｔ細胞等の増加又は組織への浸潤が病気の進行、維持に主要な役割を演じている疾患、或いはＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）の感染に起因するエイズ（ＡＩＤＳ：後天性免疫不全症候群）に対する治療薬及び／又は予防薬として効果が期待できるＣＣＲ３拮抗剤に関する。
背景技術
近年、気管支喘息等のアレルギー性疾患の本質的な病態は慢性炎症であるという概念が確立され、なかでも好酸球の炎症局所への集積がその大きな特徴の一つとしてとらえられている（例えば、Ｂｕｓｓｅ，Ｗ．Ｗ．Ｊ．ＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８，１０２，Ｓ１７−Ｓ２２；藤澤隆夫 現代医療 １９９９，３１，１２９７等参照）。例えば、サルの喘息モデルにおいて抗接着分子（ＩＣＡＭ−１）抗体を投与することにより、好酸球の集積が抑えられ、遅発型の喘息症状発現が抑制されることからも、アレルギー性疾患における好酸球の重要性が強く示唆されている（Ｗｅｇｎｅｒ，Ｃ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，２４７，４５６）。
この好酸球の集積及び／又は遊走を引き起こす特異的走化因子（好酸球特異的ケモカイン）としてエオタキシンが同定された（例えば、Ｊｏｓｅ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９４，１７９，８８１；Ｇａｒｃｉａ−Ｚｅｐｄａ，Ｅ．Ａ．ｅｔａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．１９９６，２，４４９；Ｐｏｎａｔｈ，Ｐ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９６，９７，６０４；Ｋｉｔａｕｒａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，２７１，７７２５等参照）。また、エオタキシンは好酸球上に発現しているＣＣＲ３に結合し、好酸球の集積及び／又は遊走の作用を発現することが解明された。さらに、エオタキシン−２、ＲＡＮＴＥＳ（ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｕｐｏｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｎｏｒｍａｌ Ｔ−ｃｅｌｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｅｄの略称。）、ＭＣＰ−２（ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−２の略称。）、ＭＣＰ−３（ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−３の略称。）、ＭＣＰ−４（ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−４の略称。）等の走化性因子もエオタキシンよりも作用強度は弱いものの、ＣＣＲ３を介してエオタキシンと同様の作用を示し得ることが知られている（例えば、Ｋｉｔａｕｒａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，２７１，７７２５；Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ，Ｂ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９６，１８３，２３４９；Ｐｏｎａｔｈ，Ｐ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９６，１８３，２４３７；Ｈｉａｔｈ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７，９９，１７８；Ｐａｔｅｌ，Ｖ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９７，１８５，１１６３；Ｆｏｒｓｓｍａｎｎ，Ｕ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８５，２１７１，１９９７等参照）。
エオタキシンの好酸球への作用は、好酸球の遊走惹起のみだけでなく、接着分子受容体（ＣＤ１１ｂ）の発現増強（例えば、Ｔｅｎｓｃｈｅｒ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，１９９６，８８，３１９５等参照）、活性酸素の産生促進（例えば、Ｅｌｓｎｅｒ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６，２６，１９１９等参照）、ＥＤＮ（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎｅの略称）の放出促進（Ｅｌ−Ｓｈａｚｌｙ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８，１１７（ｓｕｐｐｌ．１），５５参照）等、好酸球の活性化に関する作用も報告されている。また、エオタキシンは骨髄からの好酸球及びその前駆細胞の血中への遊離を促進させる作用を有することも報告されている（例えば、Ｐａｌｆｒａｍａｎ，Ｒ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ １９９８，９１，２２４０等参照）。
エオタキシン及びＣＣＲ３が、気管支喘息等のアレルギー性疾患において重要な役割を演じていることが、多くの報告により示唆されている。例えば、マウス喘息モデルにおいて抗エオタキシン抗体により好酸球浸潤が抑制されること（Ｇｏｎｚａｌｏ，Ｊ．−Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９６，９８，２３３２参照）、マウス皮膚アレルギーモデルにおいて抗エオタキシン抗血清により好酸球浸潤が抑制されること（Ｔｅｉｘｅｉｒａ，Ｍ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７，１００，１６５７）、マウスモデルにおいて抗エオタキシン抗体が肺肉芽腫の形成を抑制すること（Ｒｕｔｈ，Ｊ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８，１６１，４２７６参照）、エオタキシン遺伝子欠損マウスを用いた喘息モデル及び間質性角膜炎モデルにおいて好酸球の浸潤が抑制されること（Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９７，１８５，７８５参照）、喘息患者の気管支では健常者に比べエオタキシン及びＣＣＲ３の発現が、遺伝子レベル、蛋白レベルともに亢進していること（Ｙｉｎｇ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９７，２７，３５０７参照）、慢性副鼻腔炎患者の鼻上皮下組織ではエオタキシンの発現が亢進していること（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１７，６８３参照）等が報告されている。
また、炎症性大腸疾患である潰瘍性大腸炎及びクローン病の炎症部位において、エオタキシンが多く発現していることが報告されていることから（Ｇａｒｃｉａ−Ｚｅｐｄａ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．１９９６，２，４４９参照）、これらの炎症性腸疾患においてもエオタキシンが重要な役割を担っていることが考えられる。
これらのデータから、エオタキシンは、ＣＣＲ３を介して好酸球を病変部位に集積、活性化することにより、好酸球が病変の進展に深く関わっていると想定され得る疾患、例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触皮膚炎、又はアレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、潰瘍性大腸炎又はクローン病等の炎症性腸疾患、或いは好酸球増加症、好酸球性胃腸炎、好酸球増加性腸症、好酸球性筋膜炎、好酸球性肉芽腫、好酸球性膿疱性毛包炎、好酸球性肺炎、又は好酸球性白血病等の発症、進展、又は維持に深く関与していることが強く示唆されている。さらに、ＣＣＲ３は好酸球のみならず好塩基球、Ｔｈ２リンパ球上にも発現しており、エオタキシンによりこれらの細胞の細胞内カルシウムイオン濃度上昇及び細胞遊走が惹起されることが報告されていることから、エオタキシン及びＣＣＲ３は好塩基球及びＴｈ２リンパ球の細胞を集積させ、活性化する事によってもアレルギー性疾患等、これらの細胞が関与する疾患の発症、進展、又は維持に関わっていると考えられる（例えば、Ｓａｌｌｕｓｔｏ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９７，２７７，２００５；Ｇｅｒｂｅｒ，Ｂ．Ｏ．ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌ．１９９７，７，８３６；Ｓａｌｌｕｓｔｏ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９８，１８７，８７５；Ｕｇｕｃｃｉｏｎｉ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７，１００，１１３７；Ｙａｍａｄａ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７，２３１，３６５等参照）。
従って、エオタキシン等のＣＣＲ３のリガンドがＣＣＲ３に結合することを阻害する化合物、すなわち、ＣＣＲ３拮抗剤は、ＣＣＲ３のリガンドの標的細胞への作用を阻害するので、アレルギー性疾患又は炎症性腸疾患等の疾患の治療薬及び／又は予防薬として有用であることが期待できる。が、そのような作用を有する薬剤は知られてない。
また、ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス−１）が宿主細胞に感染する際にＣＣＲ３を利用する可能性のあることが報告されていることから、ＣＣＲ３拮抗剤はＨＩＶウイルス感染に起因するエイズ（ＡＩＤＳ：後天性免疫不全症候群）の治療薬若しくは予防薬としても有用であることが期待できる（例えば、Ｃｈｏｅ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １９９６，８５，１１３５；Ｄｏｒａｎｚ，Ｂ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １９９６，８５，１１４９参照）。
最近、ピペリジン誘導体（ＷＯ９８０２１５１号明細書、ＷＯ９８０４５５４号明細書、ＷＯ００２９３７７号明細書、ＷＯ００３１０３３号明細書、ＷＯ００３５４４９号明細書、ＷＯ００３５４５１号明細書、ＷＯ００３５４５２号明細書、ＷＯ００３５４５３号明細書、ＷＯ００３５４５４号明細書、ＷＯ００３５８７６号明細書、ＷＯ００３５８７７号明細書、ＷＯ００５１６０７号明細書、ＷＯ００５１６０８号明細書、ＷＯ００５１６０９号明細書、ＷＯ００５１６１０号明細書、ＷＯ００５３６００号明細書、ＷＯ００５８３０５号明細書、ＷＯ００５９４９７号明細書、ＷＯ００５９４９８号明細書、ＷＯ００５９５０２号明細書、ＷＯ００５９５０３号明細書、ＷＯ００７６５１１号明細書、ＷＯ００７６５１２号明細書、ＷＯ００７６５１３号明細書、ＷＯ００７６５１４号明細書、ＷＯ００７６９７２号明細書、ＷＯ００７６９７３号明細書、ＷＯ０１０５７８２号明細書、ＷＯ０１１４３３３号明細書、ＷＯ０１６４２１６号明細書、ＷＯ０１７７１０１号明細書、ＷＯ０１９２２２７号明細書、ＷＯ０１９８２６８号明細書、ＷＯ０１９８２６９号明細書、ＷＯ０１９８２７０号明細書、ＷＯ０２０２５２５号明細書、ＷＯ０２０４４２０号明細書参照）、ピペラジン誘導体（ＥＰ０９０３３４９号明細書、ＷＯ００３４２７８号明細書、ＷＯ０１０２３８１号明細書参照）、及びその他の低分子化合物（ＷＯ９９５５３２４号明細書、ＷＯ９９５５３３０号明細書、ＷＯ０００４００３号明細書、ＷＯ００２７８００号明細書、ＷＯ００２７８３５号明細書、ＷＯ００２７８４３号明細書、ＷＯ００３１０３２号明細書、ＷＯ００４１６８５号明細書、ＷＯ００５３１７２号明細書、ＷＯ０１０９０８８号明細書、ＷＯ０１２８９８７号明細書、ＷＯ０１２９０００号明細書参照）が、ＣＣＲ３に対する拮抗活性を有することが報告されている。しかしながら、これらの化合物は、本発明の化合物とは異なる。
ＷＯ０１０７４３６号明細書及びＷＯ９９３７３０４号明細書には、ファクターＸａ阻害活性を有するオキソピペラジン誘導体が記載されているが、本発明のピペリジン誘導体に関する具体的記載はなく、またこれらのオキソピペラジン誘導体がＣＣＲ３拮抗阻害活性を有することは知られていない。ＷＯ０１３２６１５号明細書及びＷＯ０２６８４０９号明細書には、ＮＭＤＡ／ＮＲ２Ｂ拮抗活性を有するＮ−置換ピペリジン誘導体が記載されているが、本発明のピペリジン誘導体に関する具体的記載はなく、これらのＮ−置換ピペリジン誘導体がＣＣＲ３拮抗阻害活性を有することは知られていない。
本発明の目的は、ＣＣＲ３のリガンドが標的細胞上のＣＣＲ３に結合することを阻害する活性を有する低分子化合物、すなわちＣＣＲ３拮抗剤を提供することである。
本発明の更なる目的は、ＣＣＲ３のリガンドが標的細胞上のＣＣＲ３に結合することが病因の一つである疾患の治療剤及び／又は予防剤を提供することである。
発明の開示
本発明は、
（１）式（Ｉ）
［式中、Ｒ１はフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、又は芳香族複素環基（ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる原子を１〜３個有する。）を表わし、
Ｒ１におけるフェニル基又は芳香族複素環基は、ベンゼン環又は芳香族複素環基（ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる原子を１〜３個有する。）と縮合して縮合環を形成してもよく、
Ｒ１におけるフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、芳香族複素環基、又は縮合環は、無置換或いはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ４アルキレンオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルアミノ基、ホルミル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ３〜Ｃ８（アルコキシカルボニル）メチル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ４〜Ｃ９Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、ピペリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、Ｎ−メトキシカルバモイル基、（ホルミル）アミノ基、及びウレイド基からなる群から選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ１のフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、芳香族複素環基、又は縮合環の置換基は、無置換或いはＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、フェニル基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、Ｃ３〜Ｃ７ラクタム基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、ベンゾイル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基からなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい。
ただし、Ｒ１がＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基の場合、その置換基としてアミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基を含まない。
ｐは、１〜６の整数を表す。
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はフェニル基を表わし、
Ｒ２及びＲ３におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル基は、無置換或いはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、アミノ基、カルバモイル基、カルボキシル基、シアノ基、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換されてもよい。
Ｘは、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＳ−、又は単結合を表す。
ｑは、０又は１を表す。
ｒは、０又は１を表す。
Ｙは、−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｓ−、又は−ＮＲ８−を表す。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ４アルキレンオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、フェニルスルフォニル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルアミノ基、ホルミル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルカノイルアミノ基、Ｃ３〜Ｃ７アルケノイルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３〜Ｃ８（アルコキシカルボニル）メチル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ４〜Ｃ９Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−（Ｃ７〜Ｃ１２フェニルアルキル）カルバモイル基、ピペリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、Ｎ−メトキシカルバモイル基、スルファモイル基、Ｃ１〜Ｃ６Ｎ−アルキルスルファモイル基、（ホルミル）アミノ基、（チオホルミル）アミノ基、ウレイド基、又はチオウレイド基を表し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の前記基は、それぞれ独立に、無置換或いはＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、フェニル基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）基、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、（Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル）ピペリジル基、Ｃ３〜Ｃ７ラクタム基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ４〜Ｃ９Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−（Ｃ７〜Ｃ１２フェニルアルキル）カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、ベンゾイル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、及び複素環若しくは芳香族複素環（複素環若しくは芳香族複素環は、ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる原子を１〜３個有し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい。
Ｒ８は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表わし、
Ｒ８におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基は、無置換或いはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモイル基、メルカプト基、グアニジノ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、フェニル基（フェニル基は、無置換或いはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、及びベンジルオキシ基からなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい。）、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキルスルホニル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、及びウレイド基からなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい。］
で表される化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（２）前記式（Ｉ）において、Ｘが−ＳＯ２−である（１）に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（３）前記式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＯ−である（１）に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（４）前記式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＨ２−である（１）に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（５）前記式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＳ−である（１）に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（６）前記式（Ｉ）において、Ｘが単結合である（１）に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（７）前記式（Ｉ）において、Ｙが−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−である（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（８）前記式（Ｉ）において、Ｙが−Ｓ−である（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（９）前記式（Ｉ）において、Ｙが−ＮＲ８−である（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（１０）前記式（Ｉ）において、Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基である（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（１１）前記式（Ｉ）において、Ｒ２が水素原子である（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（１２）前記式（Ｉ）において、Ｒ３が水素原子である（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（１３）前記式（Ｉ）において、ｑ＝０であり、かつｒ＝０である（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（１４）前記式（Ｉ）において、ｑ＝１であり、かつｒ＝０である（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（１５）前記式（Ｉ）において、ｑ＝０であり、かつｒ＝１である（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（１６）前記式（Ｉ）において、ｐ＝１である（１）〜（１５）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（１７）前記式（Ｉ）において、Ｙが−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子であり、ｑ＝０であり、ｒ＝０であり、ｐ＝１である（２）に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（１８）前記式（Ｉ）において、Ｙが−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子であり、ｑ＝０であり、ｒ＝０であり、ｐ＝１である（３）に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
（１９）前記式（Ｉ）において、Ｙが−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子であり、ｑ＝０であり、ｒ＝０であり、ｐ＝１である（４）に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（２０）前記式（Ｉ）において、Ｙが−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子であり、ｑ＝０であり、ｒ＝０であり、ｐ＝１である（６）に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（２１）前記式（Ｉ）において、Ｒ４及びＲ５が、同一または異なって、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、アミノ基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、又はＣ１〜Ｃ６Ｎ−アルキルスルファモイル基である（１７）〜（２０）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（２２）前記式（Ｉ）において、Ｒ４及びＲ５が、同一または異なって、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、又はＣ１〜Ｃ６Ｎ−アルキルスルファモイル基、である（１７）〜（２０）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（２３）前記式（Ｉ）において、Ｒ１が、同一または異なって、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である（１７）〜（２２）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
（２４）（１）〜（２３）のいずれかに記載の前記式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体を有効成分とする、ＣＣＲ３拮抗作用を有する医薬組成物、
（２５）（１）〜（２３）のいずれかに記載の前記式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体を有効成分とする、ＣＣＲ３が関与する疾患の予防及び／又は治療用組成物、
（２６）前記疾患がアレルギー性疾患である（２５）に記載の予防及び／又は治療用組成物、
（２７）前記アレルギー性疾患が、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触皮膚炎、又はアレルギー性結膜炎である（２６）に記載の予防及び／又は治療用組成物、
（２８）前記疾患が、炎症性腸疾患である（２５）に記載の予防及び／又は治療用組成物、
（２９）前記疾患が、エイズ（後天性免疫不全症候群）である（２５）に記載の予防及び／又は治療用組成物、
（３０）前記疾患が、好酸球増加症、好酸球性胃腸炎、好酸球増加性腸症、好酸球性筋膜炎、好酸球性肉芽腫、好酸球性膿疱性毛包炎、好酸球性肺炎、又は好酸球性白血病である（２５）に記載の予防及び／又は治療用組成物、
である。
発明を実施するための最良の形態
本発明のＲ１におけるフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、芳香族複素環基、又は縮合環の置換基の数、及びＲ１のフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、芳香族複素環基、又は縮合環の置換基のさらなる置換基の数は、化学的に可能と考え得る数であり、好ましくは０〜１５個、より好ましくは０〜１０個、さらにより好ましくは０〜７個である。
Ｒ１における「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基」とは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル基等の環状のアルキル基を意味し、その好適な具体例としては、シクロプロピル基、シクロベンチル基、及びシクロヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１における、「芳香族複素環基（ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる原子を１〜３個有する。）」とは、例えば、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル（フラザニル）、及びチアジアゾリル基等の芳香族複素環基を意味し、その好適な具体例としては、チエニル、フリル、ピロリル、及びピリジル基等が挙げられる。
Ｒ１における「縮合環」とは、上記フェニル基又は芳香族複素環基が、ベンゼン環、又は芳香族複素環基（ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる原子を１〜３個有する。）と可能な任意の位置で縮合して形成される２環式芳香族複素環基を意味し、その好適な具体例としては、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル及びベンゾイミダゾリル基等が挙げられる。
本発明のＲ１は、フェニル基、チエニル基、フラニル基、ピロリル基、ナフチル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、又はインドリル基である場合が特に好ましい。
Ｒ１におけるフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、芳香族複素環基、又は縮合環の置換基としての「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子等を意味し、その好適な具体例としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソヘキシル、２−メチルペンチル、及び１−エチルブチル基等のＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分枝状のアルキル基を意味し、その好適な具体例としては、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基」は、前記Ｒ１の「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基」の定義と同様であり、その好適な具体例も同じ基を挙げることができる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基」とは、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、及び４−メチル−３−ペンテニル基等のＣ２〜Ｃ６の直鎖又は分枝状のアルケニル基を意味し、その好適な具体例としては、ビニル基及び２−メチル−１−プロペニル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基とオキシ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メトキシ基及びエトキシ基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基とチオ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メチルチオ基及びエチルチオ基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基」とは、例えば、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、及び１−メチルトリメチレン基等のＣ３〜Ｃ５の２価のアルキレン基を意味し、その好適な具体例としては、トリメチレン基及びテトラメチレン基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ２〜Ｃ４アルキレンオキシ基」とは、例えば、エチレンオキシ（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、トリメチレンオキシ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、テトラメチレンオキシ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、１，１−ジメチルエチレンオキシ（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−）基等のＣ２〜Ｃ４の２価アルキレン基とオキシ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、エチレンオキシ基及びトリメチレンオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基」とは、例えば、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、エチレンジオキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、トリメチレンジオキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、プロピレンジオキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）基等のＣ１〜Ｃ３の２価アルキレン基と２個のオキシ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メチレンジオキシ基及びエチレンジオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基」とは、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、イソブチリル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、ピバロイル、４−メチルペンタノイル、３，３−ジメチルブタノイル、及び５−メチルヘキサノイル基等のＣ２〜Ｃ７の直鎖又は分枝状のアルカノイル基を意味し、その好適な具体例としては、アセチル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基とカルボニル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メトキシカルボニル基及びエトキシカルボニル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基」とは、前記Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基とオキシ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としてはアセチルオキシキ基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基」とは、前記Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基とアミノ基とから成る基を意味し、その好適な具体例としては、アセチルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基とスルホニル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メチルスルホニル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ３〜Ｃ８（アルコキシカルボニル）メチル基」とは、前記Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基とメチル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、（メトキシカルボニル）メチル基及び（エトキシカルボニル）メチル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基」とは、前述したＣ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されたアミノ基を意味し、その好適な具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基」とは、同一又は異なった２つの前述したＣ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されたアミノ基を意味し、その好適な具体例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基」とは、前述したＣ１〜Ｃ６アルキル基とカルバモイル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、Ｎ−メチルカルバモイル基及びＮ−エチルカルバモイル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ４〜Ｃ９Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基」とは、前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基とカルバモイル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、Ｎ−シクロペンチルカルバモイル基及びＮ−シクロヘキシルカルバモイル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「ピペリジルカルボニル基」とは、ピペリジンとカルボニルが結合した基を意味し、好適な具体例としては（１−ピペリジル）カルボニル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「モルホリニルカルボニル基」とは、モルホリンとカルボニルが結合した基を意味し、好適な具体例としては（１−モルホリニル）カルボニル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「ピロリジニルカルボニル基」とは、ピロリジンとカルボニルが結合した基を意味し、好適な具体例としては（１−ピロリジニル）カルボニル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「ピペラジニルカルボニル基」とは、ピペラジンとカルボニルが結合した基を意味し、好適な具体例としては（１−ピペラジニル）カルボニル基等が挙げられる。
また、Ｒ１の置換基として特に好ましいのは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基が挙げられる。
Ｒ１のフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、芳香族複素環基、又は縮合環の置換基のさらなる置換基としての「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基」とは、例えば、エチニル、メチルエチニル、及びエチルエチニル基等のＣ２〜Ｃ６アルキニル基を意味し、その好適な具体例としては、エチニル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基のさらなる置換基としての「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基」とは、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル基等のＣ３〜Ｃ８の環状のアルケニル基を意味し、その好適な具体例としては、シクロヘキセニル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基のさらなる置換基としての「Ｃ３〜Ｃ７ラクタム基」とは、例えば、３−プロパンラクタム、４−ブタンラクタム、５−ペンタンラクタム、６−ヘキサンラクタム等の環状アミドから水素原子を１個除いた基を意味し、その好適な具体例としては「４−ブタンラクタムから水素原子を１個除いた基」等が挙げられる。
Ｒ１の置換基のさらなる置換基としてのＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、又はＣ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基は、Ｒ１の置換基についてそれぞれ定義されたものと同様であり、それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
式（Ｉ）において、ｐは、１〜６の整数を表し、好ましくは１又は３である。
本発明のＲ２及びＲ３におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル基の置換基の数は、化学的に可能と考え得る数であり、好ましくは０〜１３個、より好ましくは０〜１０個、さらにより好ましくは０〜７個である。
Ｒ２及びＲ３におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基は、Ｒ１の置換基として定義されたものと同様であり、同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
Ｒ２及びＲ３におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル基の置換基としてのハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基は、前記Ｒ１の置換基について定義されたものと同様であり、それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
式（Ｉ）のＲ２及びＲ３は、それぞれ水素原子を表す場合が好ましく、どちらも水素原子を表わす場合が特に好ましい。
式（Ｉ）において、Ｘは、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＳ−、又は単結合を表す。いずれも好適な具体例として挙げることができる。ここで、−ＣＯ−はカルボニル基を、−ＳＯ２−はスルホニル基を、−ＣＳ−はチオカルボニル基をそれぞれ意味する。
式（Ｉ）において、ｑは０又は１を表し、ｒは０又は１を表す。好適な具体例として、ｑ＝０かつｒ＝０、ｑ＝１かつｒ＝０、及びｑ＝０かつｒ＝１の場合を挙げることができる。
式（Ｉ）において、Ｙは、−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｓ−、又は−ＮＲ８−を表す。いずれも好適な具体例として挙げることができる。
本発明のＲ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７における上記の基の置換基の数は、化学的に可能と考え得る数であり、好ましくは０〜１５個、より好ましくは０〜１０個、さらにより好ましくは０〜７個である。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ４アルキレンオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ３〜Ｃ８（アルコキシカルボニル）メチル基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、又はＣ４〜Ｃ９Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基は、Ｒ１の置換基或いはそれら置換基のさらなる置換基についてそれぞれ定義されたものと同様であり、それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７における「Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルカノイルアミノ基」とは、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルカノイル基とアミノ基からなる基を意味し、その好適な具体例は、シクロプロパノイルアミノ、シクロブタノイルアミノ、シクロペンタノイルアミノ、及びシクロヘキサノイルアミノ等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７における「Ｃ３〜Ｃ７アルケノイルアミノ基」とは、Ｃ３〜Ｃ７アルケノイル基とアミノ基からなる基を意味し、その好適な具体例はアクリロイル等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７における「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基」とは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基とアミノ基からなる基を意味し、その好適な具体例はメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、及びブチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７における「Ｎ−（Ｃ７〜Ｃ１２フェニルアルキル）カルバモイル基」とは、カルバモイル基とＣ７〜Ｃ１２フェニルアルキル基からなる基を意味し、その好適な具体例はフェニルメチルカルバモイル及びフェニルエチルカルバモイル等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７における「Ｃ１〜Ｃ６Ｎ−アルキルスルファモイル基」とは、Ｒ１の置換基としての「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」と同様の意味のＣ１〜Ｃ６アルキル基とスルスルファモイル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイル等が挙げられる。
また、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７として特に好ましいのは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、及びＣ１〜Ｃ６Ｎ−アルキルスルファモイル基が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の置換基としてのＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ３〜Ｃ７ラクタム基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ４〜Ｃ９Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基、Ｎ−（Ｃ７〜Ｃ１２フェニルアルキル）カルバモイル基、又はＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基は、Ｒ１の置換基、それら置換基のさらなる置換基、或いはＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７についてそれぞれ定義されたものと同様であり、それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の置換基としての「（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）基」とは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基とＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる基を意味し、その好適な具体例はメトキシメトキシ、メトキシエトキシ、及びエトキシエトキシ基等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の置換基としての「フェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）基」とは、フェニル基とＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる基を意味し、その好適な具体例は、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、及びフェニルプロポキシ基等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の置換基としての「（Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル）ピペリジル基」とは、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基とピペリジル基からなる基を意味し、その好適な具体例は１−（アセチル）−４−ピペリジル基等を挙げられる。
本発明のＲ８におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基の置換基の数、及びＲ８におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基の置換基であるフェニル基の置換基の数は、化学的に可能と考え得る数であり、好ましくは０〜１５個、より好ましくは０〜１０個、さらにより好ましくは０〜７個である。
Ｒ８としてのＣ１〜Ｃ６アルキル基は、Ｒ１の置換基について定義されたものと同様であり、同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
Ｒ８におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基の置換基としてのハロゲン原子、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキルスルホニル基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基及びジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基は、前記Ｒ１の置換基について定義されたものと同様であり、それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
また、Ｒ８におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基の置換基としてのフェニル基の置換基である「ハロゲン原子」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」、又は「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」は、前記Ｒ１の置換基について定義されたものと同様であり、それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
式（Ｉ）のピペリジン誘導体の好適な具体例として、下記の表１〜表８に示される各置換基を含有する化合物を挙げることができる。なお、表１〜表８において、「ｃｏｍｐｎｄ．Ｎｏ．」は「化合物番号」を意味する。
表１−１から表１−６は、Ｘ＝単結合、ｑ＝０、ｒ＝０、かつＹ＝−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−で表される化合物の好適な具体例である。表２は、Ｘ＝−ＣＯ−、ｑ＝０、ｒ＝０、かつＹ＝−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−で表される化合物の好適な具体例である。表３は、Ｘ＝−ＳＯ２−、ｑ＝０、ｒ＝０、かつＹ＝−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−で表される化合物の好適な具体例である。表４は、Ｘ＝−ＣＨ２−、ｑ＝０、ｒ＝０、かつＹ＝−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−で表される化合物の好適な具体例である。表５は、Ｘ＝−ＣＯ−、ｑ＝０、ｒ＝０、かつＹ＝−Ｓ−で表される化合物の好適な具体例である。表６は、Ｘ＝−ＣＯ−、ｑ＝０、ｒ＝０、かつＹ＝−Ｎ（Ｒ８）−で表される化合物の好適な具体例である。表７は、Ｘ＝−ＣＯ−、ｑ＝１、ｒ＝０、かつＹ＝−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−で表される化合物の好適な具体例である。表８は、Ｘ＝−ＣＳ−、ｑ＝０、ｒ＝０、かつＹ＝−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−で表される化合物の好適な具体例である。
本発明は、ピペリジン化合物の薬学的に許容される酸付加体も含まれる。かかる酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、及び炭酸等の無機酸、又はマレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及び蟻酸等の有機酸が挙げられる。
さらに、本発明においては、例えばヨウ化１−（４−クロロベンジル）−１−メチル−４−［｛２−ベンズイミダゾリル｝アミノメチル］ピペリジニウム等の、環状アミン化合物のＣ１〜Ｃ６アルキル付加体も含まれる。Ｃ１〜Ｃ６アルキル付加体のアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチルペンチル、及び１−エチルブチルが好適な具体例として挙げられるが、特に好ましい例としては、メチル基及びエチル基等が挙げられる。また、アンモニウム陽イオンの対陰イオンの好適な具体例としては、フッ化物、塩化物、臭化物、又はヨウ化物等のハロゲン化物陰イオンを挙げることができる。
本発明の、式（Ｉ）で表わされる化合物は、光学活性炭素を含むことができるため、ラセミ体及び可能なすべての光学活性体も含まれる。
式（Ｉ）で表される化合物のＲ３が水素の場合、式（Ｉ）で表される構造は、下記式（ＩＩ）で表される構造と区別することはできず、同一の化合物である。従って本発明は、Ｒ３が水素の場合には、式（Ｉ）と式（ＩＩ）の両方の構造を含む。
式（Ｉ）で表される化合物は、以下に示す一般的製造法のいずれかにより製造可能である。
〈製造法１〉
下記式（ＩＩＩ）
（Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｑ、ｒ、Ｙ、Ｒ６、及びＲ７は、式（Ｉ）においてそれぞれ定義されたものと同様である。）
で表される化合物１当量を、０．１−１０当量の下記式（ＩＶ）
（Ｒ１及びｐは、式（Ｉ）においてそれぞれ定義されたものと同様である。Ｚはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を表す。）
で表されるアルキル化試薬で、溶媒の非存在下又は存在下で処理することによって式（Ｉ）で表される化合物を製造する。
この製造法１の反応は、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、又は炭酸水素ナトリウム等のような無機塩を含む塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はピリジン等のようなアミン類、或いは（ピペリジノメチル）ポリスチレン、（モルホリノメチル）ポリスチレン、（ジエチルアミノメチル）ポリスチレン、又はポリ（４−ビニルピリジン）等のような高分子支持塩基を用いることによって、円滑に実行することができる。
この製造法１の反応は、ヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウム等のようなヨウ化物を添加することによって促進される場合がある。
式（ＩＩＩ）の化合物は文献等による既知の方法で合成することが可能である。
〈製造法２〉
下記式（Ｖ）
（Ｒ１及びｐは、式（Ｉ）においてそれぞれ定義されたものと同様である。）
で表されるアルデヒドの１当量を、式（ＩＩＩ）で表される化合物の０．１−１０当量で、溶媒の非存在下又は存在下に処理することによって、式（Ｉ）で表される化合物を製造する。
この製造法２の反応は、一般に還元的アミノ化反応と呼ばれるが、この反応条件はパラジウム、白金、ニッケル、又はロジウム等の金属を含む触媒、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の水素化物複合体、ボランによる接触水素化、或いは電解還元等によって反応させてもよい。
〈製造法３〉
下記式（ＶＩ）
（Ｒ１、ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｑ、及びｒは、式（Ｉ）において定義されたものと同様である。）
で表される化合物の１等量を、０．１−１０当量のカルボン酸又はその反応活性誘導体と溶媒の非存在下又は存在下に処理することによって、式（Ｉ）で表される化合物を製造する。
カルボン酸の反応活性誘導体には、有機合成化学で通常使用される反応性の高いカルボン酸誘導体、例えば、酸ハロゲン化物、酸無水物、又は混合無水物が含まれる。
製造法３の反応は、適当量のモレキュラーシーブのような脱水剤、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ又はＷＳＣ）、カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム、ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テロラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テロラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＮＴＵ）、Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）、又はブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ）等の縮合剤を用いることによって、円滑に実行できる。
製造法３の反応は、製造法１に示す塩基を用いることによって円滑に実行できる。
式（ＶＩ）の化合物は文献等による既知の方法で合成することが可能である。
〈製造法４〉
下記式（ＶＩＩ）
（Ｒ１、ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｑ及びｒは、式（Ｉ）において定義されたものと同様である。）
で表せる化合物の１等量を、０．１−１０当量のアミンと溶媒の非存在下又は存在下に処理することによって、式（Ｉ）で表される化合物を製造する。
製造法４の反応は、製造法３で使用したものと同じ脱水剤、縮合剤、又は塩基の適当量を用いることによって、円滑に進行させることができる。
式（ＶＩＩ）の化合物は文献等による既知の方法で合成することが可能である。
＜製造法５＞
下記式（ＶＩＩＩ）
（Ｒ１、Ｒ２、ｐは、式（Ｉ）においてそれぞれ定義されたものと同様である。）
で表される化合物１当量を、０．１−１０当量の下記式（ＩＸ）
（Ｒ３、ｑ、ｒは、式（Ｉ）においてそれぞれ定義されたものと同様である。ＸはＣＯを表す。）
で表される酸無水物で、溶媒の非存在下または存在下で処理することによって式（Ｉ）で表される化合物を製造する。
この製造法５の反応は、製造法１に示す塩基を用いることによって円滑に実行できる。
式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物は文献等による既知の方法で合成することが可能である。
＜製造法６＞
下記式（Ｘ）
（Ｒ１、Ｒ２、ｐは、式（Ｉ）においてそれぞれ定義されたものと同様である。）
で表される化合物１当量を、０．１−１０当量の下記式（ＸＩ）
（Ｒ３、Ｘ、ｑ、ｒは、式（Ｉ）においてそれぞれ定義されたものと同様である。ｓは０又は１を表す。）
で表されるスルファニル及びスルフィニル化合物で、溶媒の非存在下又は存在下で処理することによって式（Ｉ）で表される化合物を製造する。
この製造法６の反応は、製造法１に示す塩基や、適当な酸（塩酸、硫酸、酢酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、又はメタンスルホン酸等）を用いることによって円滑に実行できる。
式（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物は文献等による既知の方法で合成することが可能である。
もし、製造法１〜６のそれぞれの化合物において、各反応条件において使用される基質と反応する官能基又は有機合成化学において一般に反応に悪影響を与えると考えられる官能基を含んでいる場合には、その官能基を既知の適当な保護基で保護し、その後、各製造法の反応と、既知の工程を用いて脱保護を行い、式（Ｉ）で表す化合物を得てもよい。
さらに本発明の化合物は、アルキル化、アシル化、又は還元等のような有機合成化学において通常使用される既知の反応を用いて、製造法１〜６によって製造される化合物の置換基（単数又は複数）をさらに変換することによって製造してもよい。
製造法１〜６のそれぞれにおいて、ジクロロメタン又はクロロホルム等のハロゲン化炭素、ベンゼン又はトルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又はアセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、又はイソプロピルアルコール等のアルコール類を、反応のために用いてもよい。
製造法１〜６のいずれにおいても、反応温度は−７８℃〜＋１５０℃の範囲にあり、好ましくは０℃〜１００℃である。反応完了後、濃縮、ろ過、抽出、固相抽出、再結晶、又はクロマトグラフィー等の通常の分離又は精製操作を用いて、式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体を単離することができる。これらは、通常の方法によって、薬学的に許容される酸付加体又はＣ１−Ｃ６アルキル付加体に変換することができる。
式（Ｉ）で表わされる化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又は、その薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体は、その治療有効量を製薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤とともに医薬組成物とすることによって、本発明のエオタキシン等のＣＣＲ３のリガンドが標的細胞上のＣＣＲ３に結合することを阻害する医薬、あるいはエオタキシン等のＣＣＲ３のリガンドの標的細胞への生理的作用を阻害する作用をもつ医薬、さらには、ＣＣＲ３が関与すると考えられる疾患の治療薬及び／又は予防薬とすることができる。すなわち、式（Ｉ）で表わされる４，４−二置換ピペリジン誘導体、その薬学的に許容される酸付加塩体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体は、経口的に、あるいは、静脈内、皮下、筋肉内、経皮、又は直腸内等非経口的に投与することができる。
経口投与の剤形としては、例えば錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、カプセル剤等が挙げられる。
錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、又はポリビニルピロリドン等の結合剤、及びアルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、又はラウリル硫酸ナトリウム等の崩壊剤等を用いて、通常の方法により成形することができる。
丸剤、散剤、又は顆粒剤も同様に上記の賦形剤等を用いて、通常の方法によって成形することができる。液剤又は懸濁剤は、例えばトリカプリリン又はトリアセチン等のグリセリンエステル類、及び／又はエタノール等のアルコール類等を用いて、通常の方法によって成形される。カプセル剤は、顆粒剤、散剤、及び／又は液剤等をゼラチン等のカプセルに充填することによって成形される。
皮下、筋肉内、又は静脈内投与の剤型としては、水性又は非水性溶液剤等の形態にある注射剤がある。水性溶液剤は、例えば生理食塩水等が用いられる。非水性溶液剤は、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、又はオレイン酸エチル等が用いられ、これらに必要に応じて防腐剤及び／又は安定剤等が添加される。注射剤は、バクテリア保留フィルターを通す濾過又は殺菌剤の配合の処置等を適宜行うことによって無菌化される。
経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤又はクリーム剤等が挙げられ、軟膏剤は、ヒマシ油若しくはオリーブ油等の油脂類、又はワセリン等を用いて、クリーム剤は、脂肪油又はジエチレングリコール若しくはソルビタンモノ脂肪酸エステル等の乳化剤を用いて、通常の方法によって成形される。
直腸内投与のためには、ゼラチンソフトカプセル等の通常の座剤が用いられる。
本発明のピペリジン誘導体、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体の投与量は、疾患の種類、投与経路、患者の年齢と性別、及び疾患の程度等によって異なるが、通常成人一人当たり１〜５００ｍｇ／日である。
実施例
本発明を以下の実施例に基づいて具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。この実施例における化合物番号は、表に好適な具体例として挙げた化合物に付けられたものを表す。実施例番号とその実施例で製造される化合物の化合物番号は同一である。
［参考例１−１−１］
Ｃ−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミンの合成
４−アミノメチル−ピペリジン（１０ｇ）をアセトニトリル（２５０ｍｌ）に溶かし、室温で３，４−ジクロロ−ベンジルクロリド（５．８ｇ）と炭酸カリウム（５ｇ）を加えた後、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液を濾過し、溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣を、薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン＝８５／７／７）により精製し、Ｃ−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミンを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量６ｇ、収率７５％、純度１００％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ２７３．２。
［参考例１−１−２］
１−（２−アミノ−フェニル−３−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−チオウレアの合成
Ｃ−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン（８０ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶かし、０℃でチオカルボニルジイミダゾール（８０ｍｇ）とイミダゾール（６ｍｇ）を加えた。室温で２時間３０分攪拌後、３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（６６ｍｇ）を加え、５０℃に昇温させ、１２時間攪拌した。反応溶液をろ過し、溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルエステル／ジクロロメタン／メタノール＝６０／２５／１０／５）により精製し、１−（２−アミノ−フェニル−３−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−チオウレアを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量７５ｍｇ、収率６１％、純度１００％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４２３．１。
［実施例１−１−１］
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミンの合成
１−（２−アミノ−フェニル−３−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−チオウレア（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）にエタノール（１ｍｌ）を加えた後、酸化水銀（ＩＩ）赤色（１６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）と硫黄（０．３ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）を、室温で加え、７時間還流した。水銀をセライト濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン／メタノール／トリエチルルアミン＝４０／２５／２０／１０／５）により精製し、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量８ｍｇ、収率８３％、純度１００％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３８９．１。
［実施例１−１−２から実施例１−１−１１］
化合物番号１−１−２から化合物番号１−１−１１は、参考例１−１−１、参考例１−１−２、実施例１−１−１に従い、対応する原料より合成した。結果を表９に示す。
［参考例１−２−１］
４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
４−アミノメチルピペリジン（５．００ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）をトルエン（９０ｍＬ）に溶解し、ベンズアルデヒド（４．４５ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを取り付け、２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、二炭酸−ジ−ｔ−ブチル（１１．５ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）を５回に分けて加え、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、氷浴下、硫酸水素カリウム水溶液（１．０Ｍ、７０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を加え、１時間激しく攪拌した。これをジエチルエーテル（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、水層に２規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ約７に調製した。このｐＨ約７に調製した水溶液を酢酸エチルエステル（３０ｍＬ×３回）で洗浄し、水層に２規定水酸化ナトリウムを加えて、ｐＨ約１２に調製した。このｐＨ約１２に調製した水溶液を酢酸エチルエステル（５０ｍＬ×４回）で抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを減圧濃縮して４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
収量６．４９ｇ、収率７０％。
［参考例１−２−２］
４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴下でチオカルボニルジイミダゾール（３．１７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（３０２ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液（３０ｍＬ）を滴下した。室温まで昇温させ９０分間攪拌し、これにｏ−フェニレンジアミン（１．９３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。さらにジイソプロピルカルボジイミド（３．４ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧濃縮した後に、酢酸エチルエステル（２００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ×２回）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。これを無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１９／１→ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン＝１０／１／１）で精製し、４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
収量４．３３ｇ、収率８９％。
［参考例１−２−３］
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イルメチル−アミンの合成
４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴下で４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（３３ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で３時間攪拌した。反応液を氷冷し、２規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ約１１とした。この水溶液に食塩を加えて飽和させ、１−ブタノール（１００ｍＬ×３回）で抽出して得られた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥された１−ブタノールを減圧濃縮し、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イルメチル−アミンを得た。
収量３．０ｇ、収率１００％。
［実施例１−２−１］
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミンの合成
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イルメチル−アミン（２０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド−酢酸（１０：１）溶液（１．０ｍｌ）に、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（０．２６ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液にメタノール（１．０ｍｌ）を加え、反応を停止し、１時間攪拌後、溶液をＳＣＸ（ボンドエルートＳＣＸ５００ＭＧ：カチオン性イオン交換樹脂、バリアン製）に付した。メタノール、続いてクロロホルム／メタノール（１／１）混合溶液で、ＳＣＸを洗浄後、２規定アンモニアメタノール溶液で溶出した。溶媒を減圧下に留去し（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１８ｍｇ、収率５４％、純度８６％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３７４．２（Ｍ＋１）。
［実施例１−２−２から実施例１−２−１６９］
化合物番号１−２−２から１−２−１６９の化合物は、実施例１−２−１に従い、対応する原料より合成した。結果を表１０に示す。
［参考例１−２−４］
４−フェニルブチルアルデヒドの合成
二クロム酸ピリジニウム（４５１．５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３．３３ｍｌ）に、モレキュラーシーブスＭＳ４Ａ（商品名、乾燥剤、和光純薬製）（４５１．５ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。懸濁溶液に、４−フェニルブタノール（１５４μｌ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応懸濁溶液をシリカゲルろ過し、濾液を減圧下に濃縮し、４−フェニルブチルアルデヒドを得た。収量３８．４５ｍｇ、収率２６％。
［実施例１−２−１７０］
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［１−（４−フェニル−ブチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミンの合成
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イルメチル−アミン（３０．３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、得られた４−フェニルブチルアルデヒド（３８．４５ｍｇ）のジクロロエタン（１．０ｍｌ）とジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）混合溶液に、酢酸（２８．６μｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５２．９９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応懸濁溶液をＳＣＸ（ボンドエルートＳＣＸ５００ＭＧ）に付し、ＳＣＸをクロロホルム−メタノール（１：１）混合溶液で洗浄した。次いで、２規定アンモニアメタノール溶液で溶出し、溶媒を減圧下に留去し、残渣を得た。残渣を、ＨＰＬＣ分取により精製し、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［１−（４−フェニル−ブチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１９．４４ｍｇ、収率５４％、純度８９．８％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３６３．２（Ｍ＋１）。
［実施例１−２−１７１］
化合物番号１−２−１７１の化合物は、参考例１−２−４に従い合成した原料アルデヒドを用いて、実施例１−２−１７０に従い合成した。結果を表１０に示す。
［実施例１−２−１７２］
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［１−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミンの合成
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イルメチル−アミン（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−トリメチルアンモニウムヨウ化物（０．１ｍｍｏｌ）、及び無水炭酸カリウム（５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、無水アセトニトリル（２ｍｌ）を加え、５０℃で１２時間攪拌した。室温に冷却し、シリカゲルショートカラムに付した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［１−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量５．６６ｍｇ、収率１３％、純度９６．３％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４０４．４（Ｍ＋１）。
［実施例１−２−１７３から実施例１−２−１８０］
化合物番号１−２−１７３から化合物番号１−２−１８０までの化合物は、実施例１−２−１７２に従い、対応する各種ハロゲン化物、又は４級アンモニウムハロゲン化物より合成した。結果を表１０に示す。
［参考例１−３−１］
４−［（４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶かし、０℃で、チオカルボニルジイミダゾール（２ｇ）とイミダゾール（０．２ｇ）を加えた。室温で２時間３０分攪拌後、３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（２．１ｇ）を加え、５０℃に昇温し、１２時間攪拌した。ジイソプロピルカルボジイミド（２．４ｇ）を加え、３時間３０分還流させた後、溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン＝７／３→１／０）により精製し、４−［（４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量３．５ｇ、収率１００％、純度９５％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３７６．４（Ｍ＋１）。
［参考例１−３−２］
（４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イルメチル−アミンの合成
４−［（４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）に溶かし、４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣に水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加え、ジクロロメタンで抽出を行った。溶媒を減圧下に留去し、（４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イルメチル−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。収量８ｍｇ、収率８３％、純度１００％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ２７６．１（Ｍ＋１）。
［参考例１−３−３］
（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミンの合成
（４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イルメチル−アミン（４５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド−酢酸（１０：１）溶液（７ｍＬ）に、１−ナフトアルデヒド（３ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。水とジクロロメタンを加え、ジクロロメタンで抽出を行った。溶媒を減圧下に留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル／トリエチルルアミン＝１００／０→９８／２）により精製し、（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量５００ｍｇ、収率１００％、純度１００％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３９４．０（Ｍ＋１）。
［参考例１−３−４］
４−アミノ−２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミン（５００ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）に溶かし、二炭酸−ジ−ｔ−ブチル（１ｇ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣をヘキサン（５ｍｌ×５回）で洗浄した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かし、ラネーニッケル（５００ｍｇ）を加え、水素気流下室温で終夜攪拌した。反応液をセライト濾過した後、溶媒を減圧下に留去し、４−アミノ−２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量２００ｍｇ、収率３９％、純度１００％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４６４．３（Ｍ＋１）。
［実施例１−３−１］
３−アセチルアミノ−Ｎ−｛２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル｝−プロピオンアミドの合成
４−アミノ−２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶かし、ジイソプロピルカルボジイミド（０．０５ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０５ｍｍｏｌ）と３−アセチルアミノプロピオン酸（０．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に、４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣にジクロロメタンと５規定水酸化ナトリウム水溶液を加え攪拌した。有機層をＳＣＸ（ボンドエルートＳＣＸ５００ＭＧ）に付し、メタノールでＳＣＸを洗浄後、２規定アンモニアメタノール溶液で溶出した。溶媒を減圧下に留去し、３−アセチルアミノ−Ｎ−｛２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル｝−プロピオンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量０．４ｍｇ、収率４％、純度１００％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４９９．３（Ｍ＋１）。
［実施例１−３−２から実施例１−３−８］
化合物番号１−３−２から１−３−８の化合物は、参考例１−３−１から参考例１−３−４、及び実施例１−３−１に従い、対応する原料より合成した。結果を表１１に示す。
［実施例１−３−９］
Ｎ−（２−｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール４−イル）−ブチルアミドの合成
４−アミノ−２−｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（５．６μｌ、０．０４ｍｍｏｌ）とブチリルクロリド（８．３μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間３０分攪拌した。反応液に４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣にジクロロメタンと５規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、攪拌後、有機層をＳＣＸ（ボンドエルートＳＣＸ５００ＭＧ）に付した。メタノールでＳＣＸを洗浄後、２規定アンモニアメタノール溶液で溶出した。溶媒を減圧下に留去し、Ｎ−（２−｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール４−イル）−ブチルアミドを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。収量４．９ｍｇ、収率５２％、純度１００％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４７４．０（Ｍ＋１）。
なお、原料である４−アミノ−２−｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ベンズイミダゾール１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、参考例１−３−１から参考例１−３−４に従い、対応する原料より合成した。
［実施例１−３−１０から実施例１−３−５６］
化合物番号１−３−１０から１−３−５６の化合物は、実施例１−３−９に従い、対応する原料より合成した。結果を表１１に示す。
［実施例１−３−５７］
プロパン−１−スルホン酸（２−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−アミドの合成
４−アミノ−２−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０．０４ｍｍｏｌ）とプロパン−１−スルホニルクロリド（０．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣にジクロロメタンと５規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、攪拌後、有機層をＳＣＸ（ボンドエルートＳＣＸ５００ＭＧ）に付した。メタノールでＳＣＸを洗浄後、２規定アンモニアメタノール溶液で溶出した。溶媒を減圧下に留去し、プロパン−１−スルホン酸（２−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−アミドを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量０．８ｍｇ、収率８％、純度１００％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５１０．１（Ｍ＋１）。
［実施例１−３−５８］
化合物番号１−３−５８の化合物は、実施例１−３−５７に従い、対応する原料より合成した。結果を表１１に示す。
［実施例１−３−５９］
１−（２−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−３−エチル−ウレアの合成
４−アミノ−２−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ベンズイミダゾール１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍｌ）に溶かし、エチルイソシアナート（０．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に、４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌後、反応液をＳＣＸ（ボンドエルートＳＣＸ５００ＭＧ）に付した。メタノールでＳＣＸを洗浄後、２規定アンモニアメタノール溶液で溶出した。溶媒を減圧下に留去し、１−（２−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−３−エチル−ウレアを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１．６ｍｇ、収率１７％、純度９６％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４７５．１（Ｍ＋１）。
［実施例１−３−６０］
化合物番号１−３−６０の化合物は、実施例１−３−５９に従い、対応する原料より合成した。結果を表１１に示す。
［実施例１−３−６１］
Ｎ２−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，４−ジアミンの合成
４−アミノ−２−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ベンズイミダゾール１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍｌ）に溶かし、４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液をＳＣＸ（ボンドエルートＳＣＸ５００ＭＧ）に付し、メタノールでＳＣＸを洗浄後、２規定アンモニアメタノール溶液で溶出した。溶媒を減圧下に留去し、Ｎ２−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，４−ジアミンを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量６．５ｍｇ、収率８０％、純度１００％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４０４．１（Ｍ＋１）。
［実施例１−３−６２］
化合物番号１−３−６２の化合物は、実施例１−３−６１に従い、対応する原料より合成した。結果を表１１に示す。
［参考例１−４−１］
３−ニトロ−フタル酸の合成
４−ニトロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン（２０．０ｇ、０．１０４ｍｏｌ）を、５０℃に加温したアンモニア水溶液（２８％、２８ｍｌ）に少しずつ加えた。３０分間攪拌した後に、反応液を氷冷して、析出物を濾取、乾燥することによりアンモニウム塩を得た。この塩を水（４０ｍｌ）に懸濁し、濃塩酸を滴下して、ｐＨ約２に調製した。沈殿した固体を濾取、乾燥して、３−ニトロ−フタル酸を得た。ＮＭＲにより同定した。
収量１２．３ｇ、収率５６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．６Ｈｚ）ｐｐｍ．
［参考例１−４−２］
２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸の合成
水酸化カリウム（４．２７ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）を水（２２ｍｌ）に溶解し、氷冷しながら、臭素（０．４６３ｍｌ、９．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。これに３−ニトロ−フタル酸（２．００ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を加え、すべて溶解した後に、６０℃で３時間攪拌し、さらに室温で終夜攪拌を続けた。反応液を氷冷し、橙色の析出物を濾取した。これを水２０ｍｌに溶解し、濃塩酸を滴下して、ｐＨ４に調製した。氷冷後、黄色の析出物を濾取して乾燥し、２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸を得た。ＮＭＲにより同定した。
収量１．０３ｇ、収率５９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．６Ｈｚ）ｐｐｍ．
［参考例１−４−３］
２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステルの合成
２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸（１．００ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、硫酸（０．５０ｍｌ）を加えて、２日間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、ｐＨ約９に調製して、約１０ｍｌに減圧濃縮した。水（２０ｍｌ）を加えてから、酢酸エチルエステル（１０ｍｌ×３回）で抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを減圧濃縮して生じた結晶を乾燥し、２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステルを得た。ＮＭＲにより同定した。
収量６６１．４ｍｇ、収率６１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ｍＨｚ，ＣＤＣｌ、３）：δ８．５０（ｂｒ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．４Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．６Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．
［参考例１−４−４］
２，３−ジアミノ−安息香酸メチルエステルの合成
２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（６６１ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、窒素気流下で、１０％パラジウム−カーボン粉末（５ｍｏｌ％）を加え、水素雰囲気下で１時間攪拌した。反応液をセライトを通じて濾過し、得られた濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル＝２／１）で精製して、２，３−ジアミノ−安息香酸メチルエステルを得た。ＮＭＲにより同定した。
収率５１７．２ｍｇ、収量９２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ｍＨｚ，ＣＤＣｌ、３）：δ７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．５Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．５Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．５３（ｂｒ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．３５（ｂｒ）ｐｐｍ．
［参考例１−４−５］
２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。これに１，１−チオカルボニルジイミダゾール（３．２８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３１４ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３０ｍｌ）を滴下し、室温まで昇温しながら２時間攪拌した。反応液に２，３−ジアミノ−安息香酸メチルエステル（３．０７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で終夜攪拌した。その後に、ジイソプロピルカルボジイミド（２．８４ｍｌ，１８．５ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル＝３／２→酢酸エチルエステル／メタノール／トリエチルアミン＝１０／１／０．１）で精製して、２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量５．４７ｇ、収率９１．４％、［Ｍ＋１］＝３８９．２。
［参考例１−４−６］
２−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２．２８ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルエステルで洗浄後に乾燥して、２−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１．１９ｇ、収率５６．１％、［Ｍ＋１］＝２８９．２。
［実施例１−４−１］
２−｛［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
２−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド−酢酸（１０：１）に溶解し、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロベンズアルデヒド（３２．０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３５．０ｍｇ、０．１６６ｍｇ）を加え、５０℃で２日間攪拌した。反応液にメタノール（１ｍｌ）を加えて、１分間攪拌した後に、ＳＣＸ固相抽出（ボンドエルートＳＣＸ５００ＭＧ）にて精製した。これをさらに分取ＨＰＬＣで精製して、２−｛［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１０．１ｍｇ、収率３９．３％、純度９４．０％、［Ｍ＋１］＝４６３．１
［実施例１−４−２から実施例１−４−９］
化合物番号１−４−２から１−４−９までの化合物は、実施例１−４−１に従い、対応する原料より合成した。結果を表１２に示す。
［参考例１−４−７］
２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の合成
２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５．４７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム水溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で終夜攪拌した。反応液を氷浴で冷却し、６規定塩酸（５ｍｌ）を滴下した。さらに１規定塩酸を徐々に加えながら、ｐＨ約７．５に調製し、氷浴中１時間攪拌を続けた。析出物を濾取して、酢酸エチルエステル及び水で洗浄した。これを減圧乾燥して２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸を得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量３．６８ｇ、収率６９．７％、［Ｍ＋１］＝３７５．２。
［参考例１−４−８］
４−｛［４−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（１．２０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミドとテトラヒドロフランの混合溶媒（１：１、２０ｍｌ）に懸濁させ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（７３７ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ−エチルアミン（０．４２ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．９０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。反応液に水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルエステル（１５０ｍｌ×３回）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル／メタノール＝３０／１）で精製して、４−｛［４−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１．３０ｇ、収率９４．１％、純度：［Ｍ＋１］＝４３２．２。
［参考例１−４−９］
２−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミドの合成
４−｛［４−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（７．０ｍｌ、２８．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮、真空乾燥して、２−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミドを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１．２３ｇ、収率１００％、純度：［Ｍ＋１］＝３３２．２。
［実施例１−４−１０］
２−｛［１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミドの合成
２−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド−酢酸（１０：１、０．５０ｍｌ）に溶解し、２−ヒドロキシ−５−クロロベンズアルデヒド（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３１ｍｇ、０．１５ｍｇ）を加え、５０℃で２日間攪拌した。反応液にメタノール（１ｍｌ）を加えて、１分間攪拌した後に、ＳＣＸ固相抽出（ボンドエルートＳＣＸ５００ＭＧ）にて精製した。これをさらに分取ＨＰＬＣで精製して、２−｛［１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミドを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量９．４ｍｇ、収率４０．６％、純度９４．０％、［Ｍ＋１］＝４７２．２。
［実施例１−４−１１から実施例１−４−１７］
化合物番号１−４−１１から１−４−１７の化合物の合成は、実施例１−４−１０に従い、対応する原料より合成した。結果を表１２に示す。
［参考例１−４−９］
２−｛［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の合成
２−｛［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（９９３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に懸濁し、水酸化リチウム水溶液（４Ｍ、５．４ｍｌ、２１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間攪拌した後に、室温に冷却した。これに１規定塩酸を滴下して、ｐＨ約６．０に調製した。酢酸エチルエステル（１ｍｌ）を加えて３時間攪拌した後に、析出物を濾取し、２−｛［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸を得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量８０２．６ｍｇ、収率８３．５％、［Ｍ＋１］＝４４９．１。
［実施例１−４−１８］
２−｛［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルアミドの合成
２−｛［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（３０．０ｍｇ、０．０６６８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（０．５０ｍｌ）に懸濁させた。これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３０．６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（１１．８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルカルボジイミド（３０．８μｌ、０．２００ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で終夜攪拌した。反応液にメタノール（２ｍｌ）を加えて、１０分間攪拌した後に、反応液をＳＣＸ（ボンドエルートＳＣＸ５００ＭＧ）に付し、メタノールでＳＣＸを洗浄した。２規定アンモニアメタノール溶液で溶出後、溶媒を減圧下に留去し、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−｛［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルアミドを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量２５．６ｍｇ、収率７８．１％、純度９７．３％、［Ｍ＋１］＝４９０．１
［実施例１−４−１９から実施例１−４−３０］
化合物番号１−４−１９から１−４−３０の化合物は、実施例１−４−１８に従い、対応する原料より合成した。結果を表１２に示す。
［参考例１−５−１］
３，４−ジアミノ安息香酸エチルエステルの合成
３，４−ジアミノ安息香酸（２．００３ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４．２４８ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に懸濁させた。エタノール（２ｍｌ）を加えて得られた茶褐色懸濁液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．５ｍｌ、９．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３．５時間撹拌した。さらにアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．５ｍｌ、５．９８ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で１時間撹拌し、得られた反応混合物から１規定塩酸（１００ｍｌ×２回）により抽出し、水層を酢酸エチルエステル５０ｍｌで洗浄した。水層へ２規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ１１以上とした後、析出物を酢酸エチルエステル（１００ｍｌ×２回）抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で終夜乾燥させた。乾燥剤の濾別、濾液の濃縮の後、３，４−ジアミノ安息香酸エチルエステルを薄黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１．５４７ｇ、収率６５％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ １８１．１（Ｍ＋１）。
下記の化合物についても、参考例１−５−１と同様に、対応する原料を使用して合成した。
３，４−ジアミノ安息香酸イソプロピルエステル：収量１．３０２ｇ、収率４９％
３，４−ジアミノ安息香酸イソブチルエステル：収量２．０１４ｇ、収率７２％
３，４−ジアミノ安息香酸ベンジルエステル：収量０．３３１ｇ、収率１０％
３，４−ジアミノ安息香酸シクロヘキシルエステル：収量０．２４５ｇ、収率８％
［参考例１−５−２］
２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル合成
４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３９４ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍｌ）に溶解した。０℃で、チオカルボニルジイミダゾール（０．３４０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）とイミダゾール（０．０５２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（６ｍｌ）を、３分間かけて滴下した。室温で１時間撹拌後、反応液へ３，４−ジアミノ安息香酸エチルエステル（０．３７１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５．５時間撹拌した。更に、ジイソプロピルカルボジイミド（０．３２ｍｌ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。得られた反応混合物へ飽和食塩水を加えて、酢酸エチルエステル（１００ｍｌ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で終夜乾燥させた。乾燥剤の濾別、濾液の濃縮の後に得られた茶褐色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４９／１→１９／１）にて精製し、黄色アモルファス状固体の２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステルを得た。
収量０．８３８ｇ、収率％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４０３．２（Ｍ＋１）。
［参考例１−５−３］
２−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステルの合成
２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステルをテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（３ｍｌ）を加えた。不溶物が析出したため、エタノール（５ｍｌ）を加えて溶解し、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮して、赤色アモルファス状固体の２−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量０．９４２ｇ、収率１００％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３０３．１（Ｍ＋１）。
［実施例１−５−１］
２−｛［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステルの合成
２−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（０．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド−酢酸（１０：１）溶液（１．０ｍｌ）に、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．３ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液にメタノール（１．０ｍｌ）を加え反応を停止し、１時間攪拌後、溶液をＳＣＸ（ボンドエルートＳＣＸ５００ＭＧ）に付した。メタノール、続いてクロロホルム／メタノール（１／１）混合溶液で、ＳＣＸを洗浄後、０．５規定アンモニアジオキサン溶液で溶出した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣに付し、２−｛［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１．６ｍｇ、収率３．４％、純度９８％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４７７．１（Ｍ＋１）。
［実施例１−５−２から実施例１−５−８］
化合物番号１−５−２から１−５−８の化合物は、参考例１−５−１から参考例１−５−３、及び実施例１−５−１に従い、対応する原料より合成した。結果を表１３に示す。
［参考例１−５−４］
３，４−ジアミノ安息香酸メチルエステルの合成
３，４−ジアミノ安息香酸（２５．０ｇ、１６４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１６４ｍｌ）に、０℃でゆっくりと塩化チオニル（１３．０ｍｌ、１８０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で終夜攪拌後、更に８０℃で終夜攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、析出した固体を濾別しメタノールで洗浄した。濾液は減圧下に濃縮して得られた固体を濾別し、メタノールで洗浄した。得られた固体全てを減圧下６０℃で乾燥させ、３，４−ジアミノ安息香酸メチルエステルを得た。ＮＭＲにより同定した。
収量３１．１６ｇ、収率７９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．７６（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，８．６Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
［実施例１−５−９から実施例１−５−１３］
化合物番号１−５−９から１−５−１３の化合物は、参考例１−５−４、参考例１−５−２、参考例１−５−３、及び実施例１−５−１に従い対応する原料より合成した。結果を表１３に示す。
［参考例１−５−５］
４−メチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステルの合成
４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（５０７．３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、氷浴中でメチルアミン（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、２．５５ｍｌ、５．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して、酢酸エチルエステル（２０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを減圧濃縮して得られた残渣を、メチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、３ｍｌ）に溶解し、密封して５０℃で５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して酢酸エチルエステル（３０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを減圧濃縮して、４−メチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量５４０ｍｇ、収率１００％、［Ｍ＋１］＝２１１．１。
［参考例１−５−６］
３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルの合成
４−メチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（５４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチルエステルエステルメタノール（２：１）（２０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下で１０％パラジウム−カーボン粉末（５ｍｏｌ％）を加えた。水素雰囲気下で４時間攪拌した後、反応液をセライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮して、３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量４４１ｍｇ、収率１００％、［Ｍ＋１］＝１８１．１。
［実施例１−５−１４から実施例１−５−１６］
化合物番号１−５−１４から１−５−１６の化合物は、参考例１−５−５、参考例１−５−６、参考例１−５−２、参考例１−５−３、及び実施例１−５−１に従い、対応する原料より合成した。結果を表１３に示す。
［参考例１−５−７］
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステルの合成
４−アミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１．０３ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、１０．５ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。これに二炭酸ジブチル（１．４４ｍｌ、６．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を滴下して、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に１規定塩酸を加えて、ｐＨ約６に調製した。これを酢酸エチルエステル（１００ｍｌ×３回）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル＝９／１）で精製して、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１．１１ｇ、収率７１．４％、［Ｍ＋１］＝２９７．１。
［参考例１−５−８］
３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸メチルエステルの合成
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１．１１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチルエステルメタノール（１：１）（３０ｍｌ）に溶解した。この水溶液に窒素雰囲気下で１０％パラジウム−カーボン粉末（２００ｍｇ、５ｍｏｌ％）を加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮して３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸メチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量９２４．１ｍｇ、収率９２．３％、［Ｍ＋１］＝２６７．３。
［参考例１−５−９］
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステルの合成
３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸メチルエステル（８１７．３ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、氷浴下でピリジン（０．３７３ｍｌ、４．６０ｍｍｏｌ）及び２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（８１５ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。ピリジン（０．０５０ｍｌ）及び２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１３５ｍｇ）を加え、さらに２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して、水（３０ｍｌ）を加えた後に、酢酸エチルエステル（２０ｍｌ×３回）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮後に結晶化した残渣を、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルエステル（４：１）に懸濁した後に、濾取、乾燥させて４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１．２３ｇ、収率８８．７％。
［参考例１−５−１０］
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［メチル−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステルの合成
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１．２３ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、氷浴中で炭酸カリウム（１．１３ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（０．２５４ｍｌ、４．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水（１００ｍｌ）を加え、これを酢酸エチルエステル（４０ｍｌ×４回）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮後に結晶化した残渣を乾燥させて４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［メチル−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収率１．４１ｇ、収率１００％。
［参考例１−５−１１］
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルの合成
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［メチル−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル（１．４１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、氷浴中で炭酸カリウム（１．１３ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）及びチオフェノール（０．３０７ｍｌ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水（１００ｍｌ）を加え、これを酢酸エチルエステル（４０ｍｌ×３回）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮後の残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル＝８５／１５）で精製して、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。収量７９４．３ｍｇ、収率６２．７％、［Ｍ＋１］＝２８１．１。
［参考例１−５−１２］
４−アミノ−３−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルの合成
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル（７９４．３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）をメタノール（７．０ｍｌ）に溶解し、氷浴中で４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（３．５４ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。さらに同量の４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液を加え、４０℃で３０分間攪拌した。反応液を、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、これを酢酸エチルエステル（３０ｍｌ×３）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮後の残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル＝４／１→３／２→１／１）で精製して、４−アミノ−３−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量３４２．７ｍｇ、収率６７．２％、［Ｍ＋１］＝１８１．１。
［実施例１−５−１７から実施例１−５−１９］
化合物番号１−５−１７から１−５−１９の化合物は、参考例１−５−７から参考例１−５−１２、参考例１−５−２、参考例１−５−３、及び実施例１−５−１に従い、対応する原料より合成した。結果を表１３に示す。
［実施例１−５−２０］
２−｛［１−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸の合成
２−｛［１−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（３．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に懸濁し、４規定水酸化リチウム水溶液（５．４ｍｌ、２１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間攪拌した後に、室温に冷却した。これに１規定塩酸を滴下して、ｐＨ約６．０に調製した。この水溶液に酢酸エチルエステル（１ｍｌ）を加えて３時間攪拌した後に、析出物を濾取し、２−｛［１−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸を得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１．０１ｇ、収率７９．９％、純度９８．５％、［Ｍ＋１］＝３９３．１。
［実施例１−５−２１から実施例１−５−２２］
化合物番号１−５−２１から１−５−２２の化合物は、実施例１−５−２０に
従い、対応する原料より合成した。結果を表１３に示す。
［実施例１−５−２３］
２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（２−ジメチル）−アミドの合成
２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（２０．０ｍｇ、０．０４８０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル一水和物（２２．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−ジメチルホルムアミド（１：１，０．５００ｍｌ）に溶解した。これに、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０１６０ｍｌ、０．１４５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（０．０２２０ｍｌ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水（２ｍｌ）を加えて、１０分間攪拌し、酢酸エチルエステル（１ｍｌ×３回）で抽出した。得られた酢酸エチルエステル層を、ＳＣＸ固相抽出で精製した後に、ＨＰＬＣ分取で精製して、２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（２−ジメチル）−アミドを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。収量１０．５ｍｇ、収率４５．１％、純度１００％、［Ｍ＋１］＝４８５．４
［実施例１−５−２４から実施例１−５−１９０］
化合物番号１−５−２４から１−５−１９０までの化合物は、実施例１−５−２３に従い、対応する原料より合成した。結果を表１３に示す。
［参考例１−５−１３］
２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズイミダゾール−１，５−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ５−メチルエステルの合成
２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）に溶解し、二炭酸−ジ−ｔ−ブチル（１０１７ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１１時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＴＥＡ＝８５／１０／５）により精製し、２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズイミダゾール−１，５−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−メチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１．１ｇ、収率９６％、ＬＣＭＳ（５２９．２ｍ／ｚ Ｍ＋１）。
［実施例１−５−１９１］
｛２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−メタノールの合成
窒素気流下で、２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズイミダゾール−１，５−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ５−メチルエステル（９４０ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１８ｍｌ）に溶解し、０℃でリチウム水素化アルミニウム（１３５ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）加え、３時間攪拌した。飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、溶媒を減圧下に留去した。水が残っていたため、残渣を酢酸エチルエステルに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧下に留去し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＴＥＡ＝９０／５／５）により精製し、｛２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−メタノールを得た。
収量８２２ｍｇ、収率９１％、純度８９．３％、ＬＣＭＳ（４０１．２ｍ／ｚ Ｍ＋１）。
［実施例１−５−１９２］
２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボアルデヒドの合成
１−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−１λ５−ベンゾ［ｄ］［１，２］ヨードキソール−３−オン（８４６ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１０ｍｌ）を、｛２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−メタノール（８０７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１０ｍｌ）に加え、室温で９時間攪拌した。氷水（２００ｍｌ）に反応溶液を流し込み、室温で３０分攪拌後、酢酸エチルエステルを加え、１０分間激しく攪拌し抽出を行った。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル／メタノール＝９／１）により精製した。さらに分取ＨＰＬＣで精製し、２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボアルデヒドを得た。
収量３４ｍｇ、収率４％、純度１００％、ＬＣＭＳ（３９９．２ｍ／ｚ Ｍ＋１）。
［実施例１−５−１９３］
２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリルの合成
窒素気流下で、２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボアルデヒド（２．７ｍｇ、０．０５７０ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）と６規定塩酸一滴を加えた後、８０℃で２時間３０分攪拌した。５規定水酸化ナトリウム水溶液２滴を加え、酢酸エチルで抽出後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去し、残渣を得た。残渣に、無水ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）と４規定塩化水素／１，４−ジオキサン溶液を９滴加え、１００℃で１２時間攪拌した。５規定水酸化ナトリウム水溶液で中和後、同様の抽出処理を行い、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン＝８５／１０／５）で精製し、２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリルを得た。
収率２９％、純度９９．３％、収量６．６ｍｇで得た。ＬＣＭＳ（３９６．３ｍ／ｚ Ｍ＋１）。
［参考例１−５−１４］
２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を、窒素気流下で、無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。６０％水素化ナトリウム（１８７ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で７２分間攪拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（８１５．８ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分攪拌後水を加えた。この溶液を、酢酸エチル続いてジクロロメタンで抽出し、それぞれを飽和食塩水で洗浄後、合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル／ヘキサン＝２／３→３／２→１／０）により精製し、２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量６２４ｍｇ、収率３９％、純度９５．１％、ＬＣＭＳ（６８９．３ｍ／ｚ Ｍ＋１）。
［参考例１−５−１５］
［２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−メタノールの合成
窒素気流下で、２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６２４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃でリチウム水素化アルミニウム（７２．４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、そのまま２時間攪拌した。飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチル続いてジクロロメタンで抽出した。それぞれを飽和食塩水で洗浄後、合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、［２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−メタノールを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量５６８ｍｇ、収率９５％、純度８９．４％、ＬＣＭＳ（６６１．４ｍ／ｚ Ｍ＋１）。
［参考例１−５−１６］
２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボアルデヒドの合成
［２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−メタノール（４６７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（５ｍｌ）を、１−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−１λ５−ベンゾ［ｄ］［１，２］ヨードキソール−３−オン２９７ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（５ｍｌ）に加え、室温で１８時間攪拌した。氷水（２００ｍｌ）に反応溶液を流し込み、室温で３０分攪拌後、酢酸エチルエステルを加え１０分間激しく攪拌し、抽出を行った。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し、２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボアルデヒドを得た。
収量４７５ｍｇ、収率１００％、純度８３．２％、ＬＣＭＳ（６５９．３ｍ／ｚ Ｍ＋１）。
［参考例１−５−１７］
１−［２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−プロパン−１−オルの合成
窒素気流下に、２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボアルデヒド（８６ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１．２ｍｌ）に溶解し、０℃でエチルマグネシウムブロミド（０．２６ｍｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、添加後室温で１３分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルエステルで抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に溶媒を減圧下に留去し、１−［２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−プロパン−１−オルを得た。
収量９２．５ｍｇ、収率１００％、純度８８％、ＬＣＭＳ（６８９．３ｍ／ｚ Ｍ＋１）。
［実施例１−５−１９４］
１−｛２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−プロパン−１−オルの合成
１−［２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−プロパン−１−オル（５０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．５ｍｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、１００℃で１３時間攪拌した。酢酸エチルエステル、水を加えた後、水層をｐＨ１１にして、酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行い、溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル／メタノール＝４／１）で精製した。さらにＨＰＬＣ分取により精製し、１−｛２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−プロパン−１−オルを得た。
収量１．０８ｍｇ、収率３％、純度１００％、ＬＣＭＳ（４２９．２ｍ／ｚ Ｍ＋１）。
［参考例１−５−１８］
１−［２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−プロパン−１−オンの合成
１−［２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−プロパン−１−オル（７２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１ｍｌ）を、１−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−１λ５−ベンゾ［ｄ］［１，２］ヨードキソール−３−オン（４４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１ｍｌ）に加え、室温で１８時間攪拌した。氷水（５０ｍｌ）に反応溶液を流し込み、室温で３０分攪拌後、酢酸エチルエステルを加え、１０分間激しく攪拌し抽出を行った。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し、１−［２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−プロパン−１−オンを得た。
収量６４ｍｇ、収率８９％、純度９２．８％、ＬＣＭＳ（６８７．４ｍ／ｚ Ｍ＋１）。
［実施例１−５−１９５］
１−｛２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−プロパン−１−オンの合成
１−［２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−プロパン−１−オン（３２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．８ｍｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）と水（５μｌ）を加え、１００℃で２時間３０分間攪拌した。水と酢酸エチルエステルを加え、酢酸エチルエステル抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行い、溶媒を減圧下に留去し得られた残渣を、薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＴＥＡ＝８５／１０／１）により精製した。さらにＨＰＬＣ分取と薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝８／２）により精製し、１−｛２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−プロパン−１−オンを得た。
収量２．０４ｍｇ、収率１０％、純度１００％、ＬＣＭＳ（４２７．２ｍ／ｚ Ｍ＋１）。
［実施例１−５−１９６と実施例１−５−１９７］
化合物番号１−５−１９６と１−５−１９７の化合物は、実施例１−５−１９５に従い、対応する原料より合成した。結果を表１３に示す。
［実施例１−６−１］
［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミンの合成
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶かし、臭素化エチル（０．０７５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間３０分攪拌した。反応溶液に氷、希塩酸を加え反応を停止し、溶液をＳＣＸ（ボンドエルートＳＣＸ５００ＭＧ）に付した。ＳＣＸをメタノールで洗浄後、２規定アンモニアメタノール溶液で溶出し、得られた溶出液を減圧下に留去した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルエステル／ジクロロメタン／メタノール＝６０／２５／１０／５）により精製し、［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミンと［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−エチル−（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量５．８ｍｇ、収率２８％、純度１００％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４１７．０（Ｍ＋１）。
［実施例１−６−２］
化合物番号１−６−２の化合物、［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−エチル−（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミンは、実施例１−６−１に従い、対応する原料より合成した。
収量７．７ｍｇ、収率３５％、純度１００％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４４５．１（Ｍ＋１）。
［実施例１−６−３から実施例１−６−１５］
化合物番号１−６−３から１−６−１５の化合物は、実施例１−６−１に従い、対応する原料より合成した。結果を表１４に示す。
《キナゾリノン誘導体の合成 その１》
［参考例２−１］
｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピペリジル｝メチルアミンの合成
４−アミノメチルピペリジン（１３．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１１．０５７ｇ、８０ｍｍｏｌ）と３，４−ジクロロベンジルクロリド（７．８１８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で終夜撹拌した。反応終了後、ろ別を行い、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン＝９０／５／５）により精製し、｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピペリジル｝メチルアミンを得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収量１０．８ｇ、収率定量的、Ｍ＋１＝２７３．１。
［参考例２−２］
Ｎ−｛［（｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝メチル）アミノ］チオキソメチル｝（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボキシアミドの合成
｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピペリジル｝メチルアミン（１３２５ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、ＦｍｏｃＮＣＳ（９−フルオレニルメトキシカルボニルイソチオシアネート）（１４９８ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）により精製し、Ｎ−｛［（｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝メチル）アミノ］チオキソメチル｝（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボキシアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収量２６２４ｍｇ、収率９８％、Ｍ＋１＝５５４．１。
［参考例２−３］
アミノ［（｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝メチル）アミノ］メタン−１−チオンの合成
Ｎ−｛［（｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝メチル）アミノ］チオキソメチル｝（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボキシアミド（５５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（０．９８９ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、水（２０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出した。抽出した有機層を水（１００ｍｌ×２回）、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ別し濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１／０→４／１）により精製し、アミノ［（｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝メチル）アミノ］メタン−１−チオンを得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収量２８４ｍｇ、収率８６％、Ｍ＋１＝３３２．０。
［参考例２−４］
（｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝メチル）（イミノメチルチオメチル）アミンの合成
アミノ［（｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝メチル）アミノ］メタン−１−チオン（１４８ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、ヨウ化メチル（７１ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、濃縮し、デシケーター中で減圧乾燥し、（｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝メチル）（イミノメチルチオメチル）アミンを得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収量２１１ｍｇ、収率定量的、Ｍ＋１＝３４６．１。
［実施例２−１］
２−［（｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピペリジル｝メチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オンの合成
（｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝メチル）（イミノメチルチオメチル）アミン（７０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）とイサト酸無水物（２７ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、８０℃で２時間撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えて、反応を停止した。水（１５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１５ｍｌ×３回）で抽出した。抽出した有機層を水（５０ｍｌ×２回）、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ別し濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１／０→４／１）により精製し、２−［（｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピペリジル｝メチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収量２７ｍｇ、収率４４％、Ｍ＋１＝４１７．１。
［実施例２−２〜２−３］
化合物番号２−２から２−３の化合物は、それぞれ対応する反応物を用いて、実施例２−１の方法に従い合成した。結果を表１５に示す。
《キナゾリノン誘導体の合成 その２》
［参考例２−５］
２−メチルチオヒドロキナゾリン−４オンの合成
２−メルカプト−４（３Ｈ）キナゾリノン（２５ｍｍｏｌ，４．４５ｇ）を水（１００ｍｌ）と２Ｎ−ＮａＯＨ（１．１ｅｑ，１４ｍｌ）の混合水溶液に溶解し、ＭｅＩ（１．１ｅｑ，１．７２ｍｌ）を加えて、室温で２時間３０分撹拌した。反応終了後、ろ別し、水１８０ｍｌを加えて洗浄し、減圧下、デシケーター中で４時間乾燥した。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収率定量的、収量５．５ｇ、Ｍ＋１＝１９２．９。
［実施例２−４］
２−（｛［１−（ナフチルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝アミノ）ヒドロキナゾリン−４−オンの合成
［１−（ナフチルメチル）−４−ピペリジル］メチルアミン（４．４ｍｍｏｌ，１１２２ｍｇ）をＤＭＡ（１５ｍｌ）に溶解し、ＮＥｔ３（１．５ｅｑ，９２０μＬ）、２−メチルチオヒドロキナゾリン−４オン（２ｅｑ，１６９０ｍｇ）を加えた。１００℃で終夜撹拌し、反応終了後、酢酸エチル（５０ｍｌ×３回）で抽出し、水（１５０ｍｌ×２回）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝１／９，ＡｃＯＥｔ×２）により精製した。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収率１０％、収量１５９ｍｇ、Ｍ＋１＝３９９．３。
《キナゾリノン誘導体の合成 その３》
［２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩の合成
［参考例２−６］
１−Ｂｏｃ−４−アミノメチルピペリジンの調整
４−アミノメチルピペリジン（１０．０ｇ，８７．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１７５ｍＬ）に溶解し、ベンズアルデヒド（８．９０ｍＬ，８７．６ｍｍｏｌ）を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備えて、１時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２０．１ｍＬ，８７．６ｍｍｏｌ）を４回に分けて１時間で加え、一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮した残渣に、氷浴中で硫酸水素カリウム水溶液（１．０Ｍ，１４０ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）を加えて、２時間攪拌した。この水溶液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄後、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ約７に調製した。この水溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した後に、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ約１２に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。これを減圧濃縮、真空乾燥した。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収量１６．０４ｇ、収率８５％、Ｍ＋２３＝２３７．１。
［参考例２−７］
［（｛［フルオレン−９−イルメトキシ］カルボニルアミノ｝チオキソメチル）アミノ］メチル］ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
１−Ｂｏｃ−４−アミノメチルピペリジン（２１４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解し、ＦｍｏｃＮＣＳ（３０９１ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５→４／１）により精製し、［（｛［フルオレン−９−イルメトキシ］カルボニルアミノ｝チオキソメチル）アミノ］メチル］ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収量４４４５ｍｇ、収率９０％、Ｍ＋１＝４９６．２。
［参考例２−８］
４−｛［（アミノチオキソメチル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（｛［フルオレン−９−イルメトキシ］カルボニルアミノ｝チオキソメチル）アミノ］メチル］ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０００ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（７．９９ｍｌ、８０．８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、水（１００ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍｌ×３回）で抽出した。抽出した有機層を水（３００ｍｌ×２回）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ別し濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル）により精製し、４−｛［（アミノチオキソメチル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収量１０７５ｍｇ、収率９８％、Ｍ＋１＝２７４．１。
［参考例２−９］
４−｛［（イミノメチルチオメチル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルヨウ化水素塩の合成
４−｛［（アミノチオキソメチル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０７５ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、ヨウ化メチル（６１６ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、濃縮し、デシケーター中で減圧乾燥し、４−｛［（イミノメチルチオメチル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルヨウ化水素塩を得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収量１５９７ｍｇ、収率９８％、Ｍ＋１＝２８８．１。
［参考例２−１０］
４−｛［（４−オキソヒドロキナゾリン−２−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
４−｛［（イミノメチルチオメチル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルヨウ化水素塩（１７２２ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．８６８ｍｌ、６．２３ｍｍｏｌ）とイサト酸無水物（２０２９ｍｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で２時間撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて反応を停止した。水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ×３回）で抽出した。抽出した有機層を水（１００ｍｌ×２回）、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ別し濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→１／２）により精製し、４−｛［（４−オキソヒドロキナゾリン−２−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収量６８５ｍｇ、収率４６％、Ｍ＋１＝３５９．１。
［参考例２−１１］
２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩の合成
４−｛［（４−オキソヒドロキナゾリン−２−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−塩酸ジオキサン溶液（５ｍｌ）に加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、濃縮し、デシケーター中で減圧乾燥し、２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収量５８１ｍｇ、収率定量的、Ｍ＋１＝２５９．１。
［２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オンの合成
［参考例２−１２］
（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチルアミンの合成
４−アミノメチルピペリジン（５．７５４ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１３．８２ｇ、１００ｍｍｏｌ）とベンジルクロリド（１７．１３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で終夜撹拌した。反応終了後、ろ別を行い、溶媒を留去した。展開溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３＝９０／５／５）を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチルアミンを得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収率９１％、収量９．２７７ｇ、Ｍ＋１＝２０５．２。
［参考例２−１３］
２−（｛［１−ベンジル−４−ピペリジル］メチル｝アミノ）ヒドロキナゾリン−４−オンの合成
（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチルアミンを、参考例２−７（収率８４％）、２−８（収率７３％）、２−９（収率定量的）、及び２−１０（収率７３％）に従い、２−（｛［１−ベンジル−４−ピペリジル］メチル｝アミノ）ヒドロキナゾリン−４−オンを合成した。
［参考例２−１４］
２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オンの合成
２−（｛［１−ベンジル−４−ピペリジル］メチル｝アミノ）ヒドロキナゾリン−４−オン（８８０ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）に溶解し、窒素置換した。これに水酸化パラジウム（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、６０℃で４時間攪拌した。反応液を室温に冷却して窒素置換し、セライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮して、２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オンを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量５８８ｍｇ，収率８６％、Ｍ＋１＝２５９．１。
［実施例２−５］
２−［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ピペリジル｝メチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オンの合成
２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩（０．１ｍｍｏｌ，３３ｍｇ、参考例２−１１）又は２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン（０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／酢酸（１０／１，１ｍｌ）に溶解し、２−クロロベンズアルデヒド（０．３ｍｍｏｌ，０．０３４ｍｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３ｍｍｏｌ，６４ｍｇ）を加えて、室温で終夜撹拌した。ＭｅＯＨ１ｍｌを加えて反応を停止した。反応溶液をＳＣＸ（ボンドエルートＳＣＸ５００ＭＧ）に注入した。ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（＝１／１、５ｍｌ×２回）で洗浄した後、２Ｎ−ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液５ｍｌで溶離した。遠心濃縮器を用いて溶媒を留去し、２−［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ピペリジル｝メチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オンを得た。
収量１５ｍｇ、収率３９％、純度９２〜９６％ Ｍ＋１＝３８３．１。
［実施例２−６〜２−３０、実施例２−１８６〜２−２００］
化合物番号２−６〜２−３０、化合物番号２−１８６〜２−２００の化合物は、それぞれ対応する反応物を用いて、実施例２−５の方法に従い、合成した。結果を表１５に示す。
［２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩類縁体の合成
［参考例２−１５］
２−アミノ−５−（メトキシカルボニル）安息香酸の合成
２−アミノ−５−ヨード安息香酸（４ｍｍｏｌ，１０５２ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）とＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、ＮＥｔ３（３ｅｑ，１．６７ｍｌ）を加えた。続いて、酢酸パラジウム（０．１ｅｑ，９０ｍｇ）、ｄｐｐｐ（０．１ｅｑ，１６５ｍｇ）を加えて、一酸化炭素に置換し、８０℃で５時間撹拌した。反応終了後、酢酸（２．５ｍｌ）を加えて反応を停止した。水（５０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を、水（１００ｍｌ×２回）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、展開溶媒（Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝４／１→１／１）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−アミノ−５−（メトキシカルボニル）安息香酸を得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収率７９％、収量６１８ｍｇ、Ｍ＋１＝１９６．０。
《置換イサト酸無水物の合成 その１》
［参考例２−１６］
２−（Ｂｏｃ）アミノ−６−クロロ安息香酸の合成
２−アミノ−６−クロロ安息香酸（１．１３ｇ，６．５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムビストリメチルシリルアミド／１．０Ｍ ｉｎ ＴＨＦ（１９．８ｍＬ，１９．８ｍｍｏｌ）を滴下した。これを１５分間攪拌した後に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．８２ｍＬ，７．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２．０ｍＬ）を滴下し、３時間攪拌した。反応液に水（２０ｍＬ）及び１規定塩酸（約２５ｍＬ）を加えて、ｐＨ約４に調製した。これを酢酸エチル（４０ｍＬ×３回）で抽出し、得られた有機層を水（５０ｍＬ×２回）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを減圧濃縮して得られた濃縮残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：酢酸＝９５：５：１）で精製して、２−（Ｂｏｃ）アミノ−６−クロロ安息香酸を得た。ＬＣ−ＭＳとＮＭＲにより同定した。
収量１．６２ｇ，収率９０％、Ｍ＋２３＝２９４．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４０（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１．５２（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．
以下の中間体を、それぞれ対応する反応物を用いて、参考例２−１６の方法に従い合成した。
２−（Ｂｏｃ）アミノ−３−クロロ安息香酸：収量３．５８ｇ，収率７０％，Ｍ＋２３＝２９４．０。
２−（Ｂｏｃ）アミノ−５−メトキシカルボニル安息香酸：収量９８８ｍｇ，収率４９％，Ｍ＋１＝２９６．１。
［参考例２−１７］
５−クロロイサト酸無水物の合成
２−（Ｂｏｃ）アミノ−６−クロロ安息香酸（１．５１ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）に懸濁し、加熱還流させた。ここに、オキザリルクロリド（０．５７２ｍＬ，６．６７ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間激しく攪拌した。反応液を氷冷した後に、析出した結晶を濾取して、ｎ−ヘキサンで洗浄し、デシケーター中で乾燥し、５−クロロイサト酸無水物を得た。
収量７６９ｍｇ，収率７０％、Ｍ＋１＝１９８．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．８（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）ｐｐｍ．
以下の中間体をそれぞれ対応する反応物を用いて、参考例２−１７の方法に従い合成した。
８−クロロイサト酸無水物：収量１．４２ｇ，収率５５％，Ｍ＋１＝１９７．９
６−メトキシカルボニルイサト酸無水物：収量３９７ｍｇ，収率５７％，Ｍ＋１＝２２２．０。
６−トリフルオロメチルイサト酸無水物：収量１．５２ｇ，収率５０％，Ｍ＋１＝２３２．０。
《置換イサト酸無水物の合成 その２》
［参考例２−１８］
６−（トリフルオロメトキシ）イサト酸無水物の合成
５−（トリフルオロメトキシ）アントラニル酸（２．２２１ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、トリホスゲン（１．０８ｇ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、溶媒を除去し、残渣を減圧乾燥した。アセトン及びヘキサンで洗浄し、デシケーター中で減圧乾燥し、６−（トリフルオロメトキシ）イサト酸無水物を得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１．５１６ｇ、収率６１％、Ｍ＋１＝２４８．０。
以下の中間体をそれぞれ対応する反応物を用いて、参考例２−１８の方法に従い合成した。
６−ニトロイサト酸無水物：収量０．８８９ｇ、収率４３％、Ｍ＋１＝２０８．９。
６−メチルイサト酸無水物：収量１．２５１ｇ、収率７０％、Ｍ＋１＝１７８．０。
５−カルボキシルイサト酸無水物：収量１．３５２ｇ、収率６５％、Ｍ＋１＝２０８．０。
６−フルオロイサト酸無水物：Ｍ＋１＝１８２．０。
６−ヒドロキシイサト酸無水物：Ｍ＋１＝１８０．０。
６−メトキシイサト酸無水物：Ｍ＋１＝１９４．０。
５−メチルイサト酸無水物：Ｍ＋１＝１７８．０。
６−アセトアミドイサト酸無水物：収量０．４ｇ、収率９％、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ２．０５（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）．
《置換イサト酸無水物の合成 その３》
［参考例２−１９］
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミドの合成
クロラール（７３．８ｇ、０．４１ｍｏｌ）、硫酸ナトリウム（１０６６ｇ）の水（２．５ｍｌ）溶液、３，４−ジメチルアミン（５０ｇ、０．４１ｍｏｌ）及び濃塩酸（３５．４ｍｌ）の水溶液（６００ｍｌ）の混合溶液にヒドロキシルアミン（９０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の水溶液（５００ｍｌ）を添加し、過熱還流下１時間攪拌する。得られた熱溶液を濾過し、得られた沈殿を水及びジクロロメタンにて洗浄し、Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミドを得た。
収量６３ｇ、収率８０％
［参考例２−２０］
４，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの合成
濃硫酸（８５ｍｌ）の水溶液（１７ｍｌ）に、Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド（３０ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、８５℃にて２時間攪拌する。得られた溶液を氷冷水に注ぎ、析出した橙色固体を濾取する。得られた固体を１０％水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、活性炭を添加し攪拌する。得られた溶液を濾過し酢酸を用いて酸性にして４，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを結晶として得た。
収量９．８ｇ、収率３０％
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），１０．５５（ｂｓ，１Ｈ）
［参考例２−２１］
６−アミノ−２，３−ジメチル安息香酸の合成
４，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（９．８ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（８．１ｇ、０．２ｍｏｌ）の水（８０ｍｌ）溶液を８５℃に加熱し、１０％過酸化水素水溶液（４３ｍｌ）をゆっくり加える。得られた溶液を８５℃にて２時間攪拌した後、室温まで冷却し、濾過する。濾液に硫酸を用いて酸性にして６−アミノ−２，３−ジメチル安息香酸を結晶として得た。
収量３．６ｇ、収率３８％
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），６．５０（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ）
［参考例２−２２］
５，６−ジメチルイサト酸無水物の合成
６−アミノ−２，３−ジメチル安息香酸（１ｇ、６ｍｍｏｌ）を用いて参考例２−１８の方法に従い、５，６−ジメチルイサト酸無水物を合成した。
収量５００ｍｇ、収率９２％
１Ｈ−ＮＭＲ（２００，ＤＭＳＯ）：２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），１０．６５（ｂｓ，１Ｈ）
以下のイサト酸無水物をそれぞれ対応する反応物を用いて、参考例２−１９〜２２の方法に従い合成した。
５−メチル−６−フルオロ−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４５（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），１１．０（ｂｓ，１Ｈ）．
５−メチル−６−ブロモ−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００，ＤＭＳＯ）：２．７５（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），１０．７５（ｂｓ，１Ｈ）
６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホニル）−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．６５（ｓ，６Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），１１．２（ｂｓ，１Ｈ）
６−メトキシ−７−メチル−イサト酸無水物：
Ｍ＋１＝２０８．０
５−メチル−６−メトキシ−イサト酸無水物：
Ｍ＋１＝２０８．０
６，７−ジメチル−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００，ＤＭＳＯ）：２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｂｓ，１Ｈ）．
５，７−ジメチル−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．９１（ｓ，１Ｈ）；６．７９（ｓ，１Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）
６−エチル−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００，ＤＭＳＯ）：７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，１Ｈ）；２．６４（ｑ，２Ｈ）；１．１８（ｔ，３Ｈ）．６−エトキシ−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３５（ｔ，３Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），１０．５（ｂｓ，１Ｈ）
５−メチル−８−フルオロ−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．５６（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ）
５、８−ジメチル−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ）
６−イソプロピル−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００，ＤＭＳＯ）：７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；２．９５（ｈ，１Ｈ）；１．２０（ｄ，６Ｈ）．６−スルフォニルフェニル−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３５（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ）；８．００（ｍ，２Ｈ）；８．２５（ｄｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），１１．３０（ｓ，１Ｈ）
《置換イサト酸無水物の合成 その４》
［参考例２−２３］
２−アミノ−５−メチルスルファニル安息香酸の合成
５−クロロ−２−ニトロ安息香酸（５０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の水溶液（５００ｍｌ）に４規定水酸化ナトリウム水溶液（４２ｍ）を添加する。得られた溶液にＮａ２Ｓ（６６ｇ、０．８ｍｏｌ）の水溶液（１５０ｍｌ）を加え、５５℃にて２．５時間攪拌する。得られた溶液に２０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）及びジメチル硫酸（６３ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌する。得られた溶液に塩酸を加え、析出した沈殿を濾取、エーテルにて洗浄し、２−アミノ−５−メチルスルファニル安息香酸を得た。
収量１４ｇ、収率２６％
［参考例２−２４］
２−アミノ−５−メチルスルホニル安息香酸の合成
２−アミノ−５−メチルスルファニル安息香酸（１２ｇ、０．０５５ｍｏｌ）のジクロロメタン及びアセトン溶液に、ｍ−クロロ−過安息香酸（４２．７ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾取、エーテル及びジクロロメタンにて洗浄し、２−アミノ−５−メチルスルホニル安息香酸を得た。
収量４ｇ、収率３０％
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．１５（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｂｓ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ）．
［参考例２−２５］
６−メタンスルホニル−イサト酸無水物の合成
２−アミノ−５−メチルスルホニル安息香酸（２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１１の方法に従い、６−メタンスルホニル−イサト酸無水物を合成した。
収量１５００ｍｇ、収率６６％
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．３５（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ）
［参考例２−２６］
２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩類縁体の合成
参考例２−１７又は２−１８を用いて合成したイサト酸無水物に対して、参考例２−１０及び参考例２−１１に従って、以下に示す中間体を合成した。
５−クロロ−２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩。
８−クロロ−２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩。
６−メトキシカルボニル−２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩。
６−トリフルオロメチル−２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩。
６−トリフルオロメトキシ−２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩。
６−ニトロ−２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩。
６−メチル−２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩。
５−メトキシカルボニル−２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩。
６−フルオロ−２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩。
６−ヒドロキシ−２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩。
６−メトキシ−２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩。
５−メチル−２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩。
［実施例２−２０１〜２−２５０、４９９、５１１，５１３，５６５］
化合物番号２−２０１〜２−２５０、４９９、５１１、５１３、及び５６５の化合物を、参考例２−１５〜２−１９によって合成した、それぞれ対応する２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩類縁体と反応物を用いて、実施例２−５の方法に従い、合成した。結果を表１５に示す。
３−Ｎアルキルキナゾリノン誘導体の合成法
［参考例２−２７］
４−（｛［（メチルアミノ）チオキソメチル］アミノ｝メチル）ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルの合成
１−Ｂｏｃ−４−アミノメチルピペリジン（６４２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し、メチルイソチオシアネート（２４１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えて、終夜室温で撹拌した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝１／４）により精製し、４−（｛［（メチルアミノ）チオキソメチル］アミノ｝メチル）ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収量８３９ｍｇ、収率９８％、Ｍ＋１＝２８８．１。
［参考例２−２８］
３−メチル−２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］−３−ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩の合成
参考例２−９（収率９４％、収量１１７１ｍｇ）、参考例２−１０（収率３３％、収量３３１ｍｇ）、参考例２−１１（収率定量的、収量１１６ｍｇ）に従い、３−メチル−２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］−３−ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩を合成した。
収率定量的、収量１１６ｍｇ、Ｍ＋１＝２７３．１。
［実施例２−４９２〜２−４９５］
化合物番号２−４９２〜２−４９５の化合物を、参考例２−２０、２−２１によって合成した化合物に対し、それぞれ対応する反応物を用いて、実施例２−５の方法に従い合成した。結果を表１５に示す。
ベンゾチアジアジン誘導体の合成法
［参考例３−１］
７−フルオロ−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１，３−トリオンの合成
クロロスルホニルイソシアナート（３．２９ｍＬ，３７．８ｍｍｏｌ）をニトロエタン（４５ｍＬ）に溶解し、−８０℃に冷却した。これに、４−フルオロアニリン（３．５０ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）のニトロメタン溶液（５ｍＬ）を、１０分間で滴下した。反応液を０℃まで昇温し、塩化アルミニウム（５．３３ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間加熱還流した後に、室温まで冷却してから、反応液を氷水（１２０ｍＬ）に注いだ。析出した結晶を濾取、乾燥して、７−フルオロ−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１，３−トリオンを得た。
収量３．７２ｇ、収率５５％、Ｍ＋１＝２１７．０。
参考例３−１に従い、７−メチル−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１，３−トリオン（４．２４ｇ、６７％）、７−エチル−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１，３−トリオン（２．６ｇ、３７％）、及び７−メトキシ−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１，３−トリオン（１．０９ｇ、１６％）を合成した。
［参考例３−２］
２−アミノ−５−フルオロベンゼンスルホンアミドの合成
７−フルオロ−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１，３−トリオン（３．００ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を、５０％硫酸（９０ｍＬ）に懸濁し、１３０℃で１時間攪拌した。反応液を氷浴で冷却しながら、４０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。この水溶液を２００ｍＬまで減圧濃縮し、析出物を濾取した。これを酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁させて、不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮、乾燥して２−アミノ−５−フルオロベンゼンスルホンアミドを得た。
収量２．２７ｇ、収率８６％、Ｍ＋１＝１９１．０。
参考例３−２に従い、２−アミノ−５−メチルベンゼンスルホンアミド（収量９５８ｍｇ、収率５５％）、２−アミノ−５−エチルベンゼンスルホンアミド（収量１．４ｇ、収率６４％）、及び２−アミノ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（収量６９６ｍｇ、収率７２％）を合成した。
［参考例３−３］
２−ブロモ−４，５−ジメチルニトロベンゼンの合成
磁気撹拌子を備えた３００ｍＬなすフラスコに、４，５−ジメチル−２−ニトロアニリン１０．０２ｇ（６０．３ｍｍｏｌ）を量り取り、４８％臭化水素酸水溶液３０ｍＬと水３０ｍＬを加えて激しく撹拌した。懸濁液は、橙色となった。橙色サスペンジョンのまま、氷水−食塩浴上で冷却し、液温が５℃を上回らないように亜硝酸ナトリウム４．４２２ｇ（６４．１ｍｍｏｌ）を２４ｍＬの水に溶解した水溶液を、橙色サスペンジョンに滴下した。滴下が完了したとき、反応液は茶褐色溶液になった。氷水浴上でそのまま茶褐色溶液を撹拌した。
磁気撹拌子を備えた１Ｌ三角フラスコへ、４８％臭化水素酸水溶液３０ｍＬ、臭化銅（Ｉ）１１．８５ｇ（８２．６ｍｍｏｌ）を入れて氷水浴上で冷却し、撹拌しながら、上で得られた茶褐色溶液を５分間かけて滴下した。滴下終了後、氷水浴上で２０分間撹拌した後、８０℃の油浴上で激しく撹拌しながら加熱した。
１時間後に加熱を止め、室温で終夜撹拌した反応混合物を、酢酸エチル３００ｍＬ×２回で抽出し、有機層を合わせて５規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、乾燥剤を減圧濾過により除去して濾液を濃縮し、黄褐色固体を得た。この黄褐色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、茶褐色針状晶を得た。この茶褐色針状晶をヘキサンから再結晶し、黄色針状晶として２−ブロモ−４，５−ジメチルニトロベンゼンを得ることができた。
収量６．６３７ｇ，収率４７．９％
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ）
［参考例３−４］
２−ブロモ−４，５−ジメチルアニリンの合成
磁気撹拌子を備えた１００ｍＬなすフラスコに２−ブロモ−４，５−ジメチルニトロベンゼン１．００６ｇ（４．３７５ｍｍｏｌ）を量り取り、２−メトキシエタノール１０ｍＬと水１０ｍＬを加えて撹拌し、懸濁させた。ここへハイドロサルファイトナトリウム２．７９９ｇ（１０．０７ｍｍｏｌ）を加えて１００℃の油浴上で激しく撹拌しながら加熱した。２．５時間後、得られた薄黄色サスペンジョンを加熱撹拌したまま水１０ｍＬを加えると不溶物が消失し、薄黄色溶液となった。この薄黄色溶液に、濃塩酸１０ｍＬを５分間かけて滴下し、滴下後２０分間還流させた。
つづいて室温まで反応液の温度を下げ、炭酸ナトリウムを粉末で加えて反応液を中和すると、ｐＨ７〜８付近で薄茶色〜白色の沈殿物が析出した。集めた沈殿物を乾燥させ白色固体として２−ブロモ−４，５−ジメチルアニリンを得た。
収量０．８３２ｇ、収率９５．０％。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．１３（６Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ）
［参考例３−５］
５−ブロモ−７，８−ジメチル−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１，３−トリオンの合成
参考例３−１に従い、表題化合物を得た。
収量５．２７ｇ、収率８３％、Ｍ＋１＝３０４．９。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ ７．６９（１Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ）
［参考例３−６］
７，８−ジメチル−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１，３−トリオンの合成
５−ブロモ−７，８−ジメチル−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１，３−トリオン（５．２７ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に懸濁し、ギ酸アンモニウム（５．４５ｇ，８６．５ｍｍｏｌ，５ｅｑ）を加えて窒素置換した。これに１０％パラジウム−カーボン粉末（１．８４ｇ，１．７３ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）を加えて、４時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、セライトを通じて濾過した。濾液を氷冷して、析出した結晶を濾取、乾燥して、７，８−ジメチル−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１，３−トリオンを得た。
収量３．６６ｇ、収率９４％、Ｍ＋１＝２２７．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ ７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ）
［参考例３−７］
２−アミノ−５、６−ジメチルベンゼンスルホンアミドの合成
参考例３−２に従い、表題化合物を得た。
収量１．９８ｇ、収率６１％、Ｍ＋１＝２０１．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ７．２０（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．９８（２Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ）
参考例３−３〜３−７に従い、４−メチル−２−ニトロアニリンを原料にして、２−アミノ−６−メチルベンゼンスルホンアミドを合成した。
収量５５５ｍｇ、収率４５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
δ ２．４８（３Ｈ，ｓ），６．１２（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９９−７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｓ）
［参考例３−８］
４−｛［（７−フルオロ−１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルの合成
１−Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノメチルピペリジン（１．０８ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。これに１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（９８８ｍｇ，５．５４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１０３ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）を滴下して、室温で２時間攪拌した。反応液に２−アミノ−５−フルオロベンゼンスルホンアミド（１．２５ｇ，６．５５ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（７３９ｍｇ，６．０５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１晩攪拌した。これにジイソプロピルカルボジイミド（０．２３３ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ）を加えて、１時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後に減圧濃縮して、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。これを水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→２：３）で精製して、４−｛［（７−フルオロ−１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸Ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
収量１．６６ｇ、収率８０％、Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ＝３１３．１。
参考例３−８に従い、
４−｛［（１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：収量１３２ｍｇ、収率６７％
４−｛［（７−メチル−１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：収量６８１ｍｇ、収率４９％
４−｛［（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：収量７６６ｍｇ、収率６３％
４−｛［（７−エチル−１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：収量５２５ｍｇ、収率３６％
４−｛［（８−メチル−１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：収量２０３ｍｇ、収率４４％
４−｛［（７，８−ジメチル−１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：収量１７５ｍｇ、収率３０％を合成した。
［参考例３−９］
７−フルオロ−３−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１−ジオン塩酸塩の合成
参考例２−１１に従い、７−フルオロ−３−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１−ジオンを得た。収量４９７ｍｇ、収率９０％、Ｍ＋１＝３１３．１。
参考例３−９に従い、以下の化合物を合成した。
７−メチル−３−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１−ジオン塩酸塩：収量６９１ｍｇ、収率定量的。
３−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１−ジオン塩酸塩：収率定量的、収量１１６ｍｇ、Ｍ＋１＝２９５．１。
７−メトキシ−３−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１−ジオン塩酸塩：収量５０５ｍｇ、収率７９％、Ｍ＋１＝３２５．０。
７−エチル−３−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１−ジオン塩酸塩：収量４７０ｍｇ、収率定量的、Ｍ＋１＝３２３．１。
８−メチル−３−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１−ジオン塩酸塩：収量９７ｍｇ、収率６３％、Ｍ＋１＝３０９．１。
７，８−ジメチル−３−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１−ジオン塩酸塩：収量４４ｍｇ、収率８９％、Ｍ＋１＝３２３．１。
［実施例３−１〜３−１０、３−２０８、２２０、２２３、２３５、２３８、３６８、５０４、５０５、５１１、５２３、５２５〜５２７、５５５、５７７］
化合物番号３−１〜３−１０及び３−２０８、２２０、２２３、２３５、２３８、３６８、５０４、５０５、５１１、５２３、５２５〜５２７、５５５、５７７の化合物を、参考例３−１〜３−９によって合成した化合物に対し、それぞれ対応する反応物を用いて、実施例２−５の方法に従い、合成した。結果を表１６に示す。
ジヒドロキナゾリン誘導体の合成法
［参考例４−１］
４−（ジヒドロキナゾリン−２−アミノメチル）ピペリジン塩酸塩の合成
１−Ｂｏｃ−４−（アミノメチル）ピペリジン（３５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）に溶解し、チオカルボニルジイミダゾール（３５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に、２−アミノベンジルアミン（２４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、１−Ｂｏｃ−４−（２−アミノベンジルチオウレアメチル）ピペリジンを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
Ｍ＋１＝３７９．２。
１−Ｂｏｃ−４−（２−アミノベンジルチオウレアメチル）ピペリジンをＥｔＯＨ（３０ｍｌ）に溶かし、酸化水銀（８００ｍｇ）を加え、１時間還流した。溶媒を減圧留去し、１−Ｂｏｃ−４−（ジヒドロキナゾリン−２−アミノメチル）ピペリジンを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
Ｍ＋１＝３４５．２。
１−Ｂｏｃ−４−（ジヒドロキナゾリン−２−アミノメチル）ピペリジンをメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、４規定塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１６ｍｌ）を加え、５０℃で９０分攪拌した。溶媒を減圧留去し、４−（ジヒドロキナゾリン−２−アミノメチル）ピペリジン塩酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量４４９ｍｇ、８９％、Ｍ＋１＝２４５．１。
［実施例４−１〜４−５］
化合物番号４−１〜４−５の化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて、実施例２−５の方法に従い合成した。結果を表１７に示す。
［実施例４−７］
２，４−ジクロロ−６−［（４−｛［（６−クロロ（１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル））アミノ］メチル｝ピペリジル）メチル］フェノールの合成
化合物番号２−１９３（２．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ−ＢＨ３・ＴＨＦ溶液（０．５６ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて２４時間攪拌した。得られた溶液に、５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を加え、８０℃にて５時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチルにて抽出（２ｍＬ×２回）、Ｓｅｐ−Ｐａｋ−Ｄｒｙ（商品名、バリアン製、硫酸ナトリウムのカートリッジ）に移して乾燥し、さらにＳＣＸ（ボンドエルートＳＣＸ５００ＭＧ）に移した。ＳＣＸをＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１／１）混合溶液（５ｍＬ）で洗浄し、２Ｎ−ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）で溶出した。溶出液を濃縮し、ＨＰＬＣ分取システムにより精製を行ない、２，４−ジクロロ−６−［（４−｛［（６−クロロ（１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル））アミノ］メチル｝ピペリジル）メチル］フェノールを得た。
収量２．３ｍｇ、収率１９％、Ｍ＋１＝４５３．０。
［実施例４−６、４−８〜４−１１］
化合物番号４−６、４−８〜４−１１の化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて、実施例４−２の方法に従い合成した。結果を表１７に示す。
２−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］ヒドロチオフェノ［３，２，ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体の合成法
［参考例５−１］
３−｛［（フェニルカルボニルアミノ）チオキソメチル］アミノ｝チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（１０３８ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液を添加した。室温にて１０時間攪拌、その後濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製し、３−｛［（フェニルカルボニルアミノ）チオキソメチル］アミノ｝チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
収量８６６ｍｇ、収率８５％、Ｍ＋１＝３２１．０。
［参考例５−２］
カリウムヒドロチオフェノ［３，２，ｄ］ピリミジン−４−オン−２−チオレートの合成
ＫＯＨ（３０３ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、３−｛［（フェニルカルボニルアミノ）チオキソメチル］アミノ｝チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（８６６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液を添加した。加熱還流下３時間攪拌、析出した白色沈殿を濾取した。ＥｔＯＨ（５ｍＬ×２回）で洗浄し、減圧下乾燥してカリウムヒドロチオフェノ［３，２，ｄ］ピリミジン−４−オン−２−チオレートを得た。
収量４７６ｍｇ、収率７９％。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ Ｈ ６．８５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），１０．４１（ｂｒ，１Ｈ）
［参考例５−３］
２−メチルチオヒドロチオフェノ［３，２，ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
カリウムヒドロチオフェノ［３，２，ｄ］ピリミジン−４−オン−２−チオレート（４７６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）に、ＭｅＩ（１３３μＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて３時間攪拌、析出した白色沈殿を濾取した。水（５ｍＬ×２回）で洗浄し、減圧下乾燥して、２−メチルチオヒドロチオフェノ［３，２，ｄ］ピリミジン−４−オンを得た。
収量３３７ｍｇ、収率７９％。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ Ｈ ２．４９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ）
［参考例５−４］
２−［（１−Ｂｏｃ−４−ピペリジニルメチル）アミノ］ヒドロチオフェノ［３，２，ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
２−メチルチオヒドロチオフェノ［３，２，ｄ］ピリミジン−４−オン２００ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、６０％の３−クロロ過安息香酸２８７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温にて２時間攪拌する。得られた溶液を濃縮し、化合物１−Ｂｏｃ−４−アミノメチルピペリジン２３５ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）、及びｄｉｇｌｙｍｅ（ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、１８０℃にて１０時間攪拌、その後水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×２回）にて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／１→０／１）にて精製し、２−［（１−Ｂｏｃ−４−ピペリジニルメチル）アミノ］ヒドロチオフェノ［３，２，ｄ］ピリミジン−４−オンを得た。
収量１６０ｍｇ、収率４４％。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ／ＭＳＤ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５．１（実測値）Ｍ＝３６４．１６（理論値）。
［参考例５−５］
２−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］ヒドロチオフェノ［３，２，ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
参考例２−１１に従い、合成した。
収量１３５ｍｇ、収率９０％、Ｍ＋１＝２６５．１。
［実施例５−１］
化合物番号５−１の化合物を、参考例５−１〜５−５によって合成した化合物を用いて、実施例２−５の方法に従い合成した。結果を表１８に示す。
５−メチル−２−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］ヒドロピロロ［３，２，ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体の合成
［参考例６−１］
５−メチル−２−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］ヒドロピロロ［３，２，ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
参考例５−１〜５−５に従い、３−アミノ−１−メチルピロロ−２−カルボン酸エチルエステルを原料に用いて合成し、表題化合物を得た。
収量２４５ｍｇ、収率９２％、Ｍ＋１＝２６２．１（実測値）Ｍ＝２６１．１（理論値）。
［実施例６−１］
化合物番号６−１の化合物を、参考例６−１によって合成した化合物を用いて、実施例２−５の方法に従い合成した。結果を表１９に示す。
２−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，３−ジアゼピン−４−オン誘導体の合成
［参考例７−１］
４−｛［（｛［２−（カルバモイルメチル）フェニル］アミノ｝チオキソメチル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルの合成
１−Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノメチルピペリジン（８６９ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴下でチオカルボニルジイミダゾール（７９４ｍｇ，４．４６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（８２．９ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１５ｍＬ）を滴下して、室温で４時間攪拌した。これに２−（２−アミノフェニル）−アセトアミド（６７０ｍｇ，４．４６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝６５：１→４９：１）で精製して表題化合物を得た。
収量１．４１ｇ、収率８５％、Ｍ＋１＝４０７．２（実測値）Ｍ＝４０６．２（理論値）。
［参考例７−２］
４−｛［（４−オキソ−１Ｈ、５Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，３−ジアゼピン−２−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルの合成
４−｛［（｛［２−（カルバモイルメチル）フェニル］アミノ｝チオキソメチル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（４１０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２０８ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。不溶物を濾別して得られた濾液を減圧濃縮後、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２の溶液（３ｍＬ）に懸濁した。再度不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／３→１／２）で精製して表題化合物を得た。収量１９３ｍｇ、収率５１％。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５６．６，１５５．０，１３６．１，１２９．６，１２９．２，１２６．６，１２６．２，１１７．９，７９．７，４５．６，３６．７，２９．７，２８．５，２０．５
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１８−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），３．０６（１Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｍ），１．６１（３Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．０５（２Ｈ，ｍ）
［参考例７−３］
２−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，３−ジアゼピン−４−オン合成
参考例２−１１に従い、４−｛［（４−オキソ−１Ｈ、５Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，３−ジアゼピン−２−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルを原料に用いて、表題化合物を合成した。
収量２１８ｍｇ、収率定量的、Ｍ＋１＝２７３．１（実測値）Ｍ＝２７２．２（理論値）。
［実施例７−１］
化合物番号７−１６および７−５０４の化合物を、参考例７−１〜７−３によって合成した化合物に対して、対応する反応物を用いて、実施例２−５の方法に従い合成した。結果を表２０に示す。
［２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オンの誘導体の合成
［実施例８−１６］
２−［（｛１−［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）メチル］−４−ピペリジル｝メチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−チオンの合成
磁気撹拌子を備えた１５ｍＬなすフラスコに化合物番号２−１６を５．７ｍｇ（０．０１３２ｍｍｏｌ）を入れ、オキシ塩化リン１ｇに溶解してバス温１２０℃上で１時間撹拌した。減圧濃縮によりオキシ塩化リンを留去したのち、チオ尿素８４．２ｍｇ（１．１０６ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン４ｍＬを加えて１時間還流させた。一旦溶媒を留去した後、残渣をメタノールに懸濁させ、ＳＣＸカラムにて固相抽出処理をおこない、２Ｍアンモニア／メタノール溶液で溶出させた溶出液を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。目的物を含むフラクションを濃縮し、無色粉末状の２−［（｛１−［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）メチル］−４−ピペリジル｝メチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−チオンを得た。結果を表２１に示す。
［実施例９］
エオタキシンにより惹起されるＣＣＲ３発現細胞の細胞内カルシウム濃度上昇に対する被験化合物の阻害能の測定
ＣＣＲ３を安定して発現するＫ５６２細胞を用いて、細胞内カルシウム濃度上昇に対する本発明による化合物の阻害能を次の方法にて測定した。
ＣＣＲ３発現Ｋ５６２細胞を、１０ｍＭＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−Ｎ’−［２−ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ］、ギブコＢＲＬ社製）含有ＨＢＳＳ溶液（Ｈａｎｋｓ’ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、ギブコＢＲＬ社製）に懸濁したものに、最終濃度が１μＭとなるように１ｍＭ Ｆｕｒａ２アセトキシメチルエステル（同仁化学社製）を加え、３７℃にて３０分間インキュベートした。細胞を洗浄後、被検化合物と同時に９６穴ホワイトプレート（ファルコン製）に添加し、５分後にアゴニストを添加し、これを３４０ｎｍと３８０ｎｍで励起し、３４０／３８０比をモニターすることにより、細胞内カルシウム濃度を測定した。アゴニストとしてヒトエオタキシン（ゼンザイム・テクネ社製）（０．５μｇ／ｍｌ）を用いた。被験化合物の阻害能は、エオタキシンで刺激する５分前に、ＣＣＲ３発現Ｋ５６２細胞を被験化合物で処理した時の、細胞内カルシウム濃度を測定し、下記の式により抑制率（％）を算出した。
抑制率（％）＝｛１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）｝×１００
（Ａ：被験化合物で処理した後エオタキシンで刺激したときの細胞内カルシウム濃度、Ｂ：無刺激のときの細胞内カルシウム濃度、Ｃ：被験化合物で処理せずにエオタキシンで刺激したときの細胞内カルシウム濃度）
本発明のピペリジン誘導体の阻害能を測定したところ、例えば、下記の化合物番号で表す化合物は、１０μＭ又は２μＭの下記化合物の濃度において、それぞれ２０〜５０％、５０％〜８０％、又は８０％以上の阻害能を示した。
１０μＭの濃度で２０％〜５０％の阻害能を示した化合物：
化合物番号Ｎｏ１−：１−７、１−９、２−５、２−６、２−８、２−１２、２−１３、２−１５、２−１６、２−１８、２−２１、２−２２、２−２４、２−２９、２−３１、２−３５、２−４３、２−４５、２−４８、２−５６、２−７０、２−７１、２−７７、２−８５、２−９６、２−１００〜２−１０３、２−１０７、２−１０８、２−１１６、２−１２８、２−１２９、２−１３６、２−１４１、２−１４６、２−１４７、２−１７６〜２−１８０、３−８、３−５５、３−５６、３−５８、５−３７、５−９８、５−１０４、５−１１３、５−１１８、５−１２２、５−１２５、５−１２７、５−１４１、６−４〜６−６、６−８
１０μＭの濃度において５０％〜８０％の阻害能を示した化合物：
化合物番号Ｎｏ１−：１−３〜１−６、１−１０、１−１１、２−２〜２−４、２−２３、２−３０、２−３３、２−３４、２−３９、２−４１、２−４２、２−４７、２−４９、２−５１、２−５４、２−５７、２−６０、２−６１、２−６４〜２−６６、２−７３、２−８０〜２−８２、２−８４、２−８９〜２−９１、２−９５、２−１０６、２−１０９、２−１１２、２−１１３、２−１１５、２−１２０、２−１２２、２−１２３、２−１２７、２−１３０、２−１３３、２−１３４、２−１３７、２−１３８、２−１４２、２−１４２、２−１７０、２−１７３〜２−１７５、３−７、３−９、４−２９、５−２０、５−２１、５−３０、５−３６、５−３９、５−４０、５−４２〜５−４５、５−４９、５−６５、５−７２、５−９６、５−９７、５−９９、５−１０１〜５−１０３、５−１０８、５−１０９、５−１１１、５−１１５、５−１１７、５−１１９、５−１２１、５−１２８〜５−１３０、５−１３４、５−１３５、５−１３７〜５−１３９、５−１４２、５−１４７、５−１４８、５−１５４〜５−１５８、５−１６７、５−１６８、５−１７４、５−１７５、５−１８０、５−１８１、５−１８３
化合物番号Ｎｏ２−：２〜４
１０μＭの濃度で８０％以上の阻害能を示した化合物：
化合物番号Ｎｏ１−：１−１、１−８、２−１、２−１４、２−３６〜２−３８、２−４０、２−５０、２−５２、２−７２、２−７５、２−９８、２−１１７〜２−１１９、２−１２１、２−１２４〜２−１２６、２−１３１、２−１４９〜２−１５１、２−１５３、２−１５４、３−２、３−１３、３−１５、３−１７，３−１８、３−２１〜３−２３、３−２５、３−２６、３−２８〜３−３０、３−３２〜３−３８、３−４２〜３−５２、３−５９、３−６１、３−６２、５−２２〜５−２９、５−３１〜５−３５、５−３８、５−４１、５−４６〜５−４８、５−５０〜５−６４、５−６６〜５−７１、５−８８〜５−９３、５−９５、５−１０７、５−１１０、５−１１４、５−１１６、５−１２０、５−１２３、５−１２４、５−１２６、５−１３１〜５−１３３、５−１３６、５−１４０、５−１４３〜５−１４６、５−１４９〜５−１５３、５−１５９〜５−１６６、５−１６９〜５−１７３、５−１７６〜５−１７９、５−１８２、６−７、６−９、６−１１〜６−１３、６−１５
化合物番号Ｎｏ２−：１
化合物番号Ｎｏ４−：１
２μＭの濃度で２０％〜５０％の阻害能を示した化合物：
化合物番号Ｎｏ１−：２−１５６〜２−１５９、２−１６３、２−１６４、３−１４、３−２４、３−２７、３−４０、４−１、４−３、４−４、４−６、５−１５、５−１６、５−７４、５−７５、５−７７、５−７９、５−８２、５−８４、５−８５
化合物番号Ｎｏ２−：５、７、８、１３、２２、２４、２００、２３２、２４３、２４５、２４７、
２μＭの濃度で５０％〜８０％の阻害能を示した化合物：
化合物番号Ｎｏ１−：２−１６６、２−１６８、２−１６９、３−４、３−１１、３−１６、３−３１、４−１２、４−１５〜４−１７、５−７、５−８、５−１４、５−１９、５−７３、５−７６、５−７８、５−８０、５−８１、５−８３、５−８６、５−１８８
化合物番号Ｎｏ２−：６、１０、１４、１６、１７、２０、２１、２３、２９、１９６、２０５、２２１、２２３、２２４、２３４、２３７、２４４、４９５
化合物番号Ｎｏ４−：５
化合物番号Ｎｏ７−：５０４
２μＭの濃度で８０％以上の阻害能を示した化合物：
化合物番号Ｎｏ１−：２−１６０、２−１６２、２−１６５、２−１６７、３−１、３−３、３−５、３−６、４−１０、４−１１、４−１３、４−１４、４−１８〜４−２１、５−１〜５−６、５−９〜５−１３、５−１７、５−１８、５−１８４〜５−１８７、５−１８９、５−１９０
化合物番号Ｎｏ２−：１１、１２、１５、１８、１９、２６〜２８、３０、１８６〜１９５、１９７〜１９９、２０１〜２０４、２０６〜２２０、２２５〜２３１、２３５、２３６、２３８〜２４２、２４６、２４８〜２５０、４９９、５１１、５１３、５６５
化合物番号Ｎｏ３−：１〜１０、２０８、２２０、２２３、２３５、２３８、３６８、５０４、５０５、５１１、５２３、５２５、５２６、５２７、５５５、５７７
化合物番号Ｎｏ４−：２〜４、６〜１１
化合物番号Ｎｏ６−：１
化合物番号Ｎｏ７−：１６，５０４
化合物番号Ｎｏ８−：１６
［実施例１０］
ＣＣＲ３発現細胞へのエオタキシンの結合に対する阻害能の測定
ヒトＣＣＲ３発現Ｌ１．２細胞を、アッセイバッファー［ＲＰＭＩ１６４０（ｐｈｅｎｏｌ ｒｅｄ ｆｒｅｅ），２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４），０．１％ＮａＮ３，０．１％ｇｅｌａｔｉｎ，０．０８％ＣＨＡＰＳ］に懸濁し、５×１０５個／ｍＬの全細胞懸濁液とした。被験化合物をアッセイバッファーで希釈した溶液を、被験化合物溶液とした。［１２５Ｉ］標識ヒトエオタキシン（アマシャム社製）を、１μＣｉ／ｍＬになるようにアッセイバッファーで希釈した溶液を標識リガンド溶液とした。０．５％ＢＳＡで被覆した９６ウェルマイクロプレート（ファルコン社製）に、１ウェルあたり、被験化合物溶液２５μＬ、標識リガンド溶液２５μＬ、全細胞懸濁液５０μＬの順番に分注し、撹拌後（反応溶液１００μＬ）、２５℃で９０分間インキュベートした。
反応終了後、あらかじめ０．５％ポリエチレンイミン溶液にフィルターを浸漬した９６ウェルフィルタープレート（ミリポア社製）で、反応液をフィルター濾過し、フィルターを冷洗浄バッファー（アッセイバッファー＋０．５Ｍ ＮａＣｌ）１５０μＬで、４回洗浄した（冷洗浄バッファー１５０μＬを加えて、濾過した）。フィルターを風乾後、液体シンチレーター（ＭｉｃｒｏＳｃｉｅｎｔ−Ｏ、パッカード社製）を、１ウェルあたり２５μＬずつ加え、フィルター上の膜画分が保持する放射能をトップカウント（パッカード社製）にて測定した。
被験化合物の代わりに非標識ヒトエオタキシン１００ｎｇを添加した時のカウントを非特異的吸着として差し引き、被験化合物を何も添加しない時のカウントを１００％として、ヒトエオタキシンのＣＣＲ３発現細胞への結合に対する被験化合物の阻害能を算出した。
阻害率（％）＝｛１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）｝×１００
（Ａ：被験化合物添加時のカウント、Ｂ：非標識ヒトエオタキシン１００ｎｇ添加時のカウント、Ｃ：［１２５Ｉ］標識ヒトエオタキシンのみ添加した時のカウント）
［実施例１１］
エオタキシンにより惹起されるＣＣＲ３発現細胞の細胞遊走に対する被験化合物の阻害能の測定
ＣＣＲ３レセプターを安定して発現するＬ１．２細胞を用いて、細胞遊走能に対する本発明における化合物の阻害能を次の方法にて測定した。
被検化合物を、０．５％ＢＳＡ含有ＲＰＭＩ１６４０（ギブコＢＲＬ社製）溶液に懸濁したものに、アゴニストとしてヒトエオタキシン（ゼンザイム・テクネ社製）（２０ｎｇ／ｍＬ）を加えたものを、９６穴ケモタキシス・チャンバー（ニューロ・プローブ社製）の下層に入れ、ケモタキシス・チャンバー専用フィルターを上層チャンバーではさみこむようにしてセットした。上層チャンバーにも同じ被検化合物及びＣＣＲ３発現Ｌ１．２細胞を添加したのち、３７℃で２時間インキュベートした。反応終了後、鑑別用血液染色液（ディフ・クイック、国際試薬社製）で専用フィルターを染色し、５５０ｎｍの吸光度の測定を行い、下記の式にて抑制率（％）を算出した。
抑制率（％）＝｛１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）｝×１００
（Ａ：被験化合物で処理されたＣＣＲ３発現Ｌ１．２細胞をエオタキシンで刺激したときの細胞遊走能、Ｂ：無刺激状態における細胞遊走能、Ｃ：被験化合物で処理せずにエオタキシンで刺激したときの細胞遊走能）
実施例１０、１１において、本発明の化合物のいくつかを被験化合物として測定したところ、その阻害能は、それぞれ実施例９のものと本質的に同じであった。
産業上の利用可能性
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、エオタキシン等のＣＣＲ３のリガンドが標的細胞に結合することを阻害する活性、及びエオタキシン等のＣＣＲ３のリガンドの標的細胞への生理的作用を阻害する活性を有し、ＣＣＲ３拮抗剤として利用できる。
本発明は、ＣＣＲ３（Ｃ−Ｃ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ３）拮抗作用を有するピペリジン誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明は、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触皮膚炎、又はアレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、潰瘍性大腸炎又はクローン病等の炎症性腸疾患、好酸球増加症、好酸球性胃腸炎、好酸球増加性腸症、好酸球性筋膜炎、好酸球性肉芽腫、好酸球性膿疱性毛包炎、好酸球性肺炎、又は好酸球性白血病等の好酸球、好塩基球、又は活性化Ｔ細胞等の増加又は組織への浸潤が病気の進行、維持に主要な役割を演じている疾患、或いはＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）の感染に起因するエイズ（ＡＩＤＳ：後天性免疫不全症候群）に対する治療薬及び／又は予防薬として効果が期待できるＣＣＲ３拮抗剤に関する。
背景技術
近年、気管支喘息等のアレルギー性疾患の本質的な病態は慢性炎症であるという概念が確立され、なかでも好酸球の炎症局所への集積がその大きな特徴の一つとしてとらえられている（例えば、Ｂｕｓｓｅ，Ｗ．Ｗ．Ｊ．ＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８，１０２，Ｓ１７−Ｓ２２；藤澤隆夫 現代医療 １９９９，３１，１２９７等参照）。例えば、サルの喘息モデルにおいて抗接着分子（ＩＣＡＭ−１）抗体を投与することにより、好酸球の集積が抑えられ、遅発型の喘息症状発現が抑制されることからも、アレルギー性疾患における好酸球の重要性が強く示唆されている（Ｗｅｇｎｅｒ，Ｃ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，２４７，４５６）。
この好酸球の集積及び／又は遊走を引き起こす特異的走化因子（好酸球特異的ケモカイン）としてエオタキシンが同定された（例えば、Ｊｏｓｅ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９４，１７９，８８１；Ｇａｒｃｉａ−Ｚｅｐｄａ，Ｅ．Ａ．ｅｔａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．１９９６，２，４４９；Ｐｏｎａｔｈ，Ｐ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９６，９７，６０４；Ｋｉｔａｕｒａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，２７１，７７２５等参照）。また、エオタキシンは好酸球上に発現しているＣＣＲ３に結合し、好酸球の集積及び／又は遊走の作用を発現することが解明された。さらに、エオタキシン−２、ＲＡＮＴＥＳ（ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｕｐｏｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｎｏｒｍａｌ Ｔ−ｃｅｌｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｅｄの略称。）、ＭＣＰ−２（ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−２の略称。）、ＭＣＰ−３（ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−３の略称。）、ＭＣＰ−４（ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−４の略称。）等の走化性因子もエオタキシンよりも作用強度は弱いものの、ＣＣＲ３を介してエオタキシンと同様の作用を示し得ることが知られている（例えば、Ｋｉｔａｕｒａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，２７１，７７２５；Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ，Ｂ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９６，１８３，２３４９；Ｐｏｎａｔｈ，Ｐ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９６，１８３，２４３７；Ｈｉａｔｈ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７，９９，１７８；Ｐａｔｅｌ，Ｖ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９７，１８５，１１６３；Ｆｏｒｓｓｍａｎｎ，Ｕ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８５，２１７１，１９９７等参照）。
エオタキシンの好酸球への作用は、好酸球の遊走惹起のみだけでなく、接着分子受容体（ＣＤ１１ｂ）の発現増強（例えば、Ｔｅｎｓｃｈｅｒ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，１９９６，８８，３１９５等参照）、活性酸素の産生促進（例えば、Ｅｌｓｎｅｒ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６，２６，１９１９等参照）、ＥＤＮ（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎｅの略称）の放出促進（Ｅｌ−Ｓｈａｚｌｙ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８，１１７（ｓｕｐｐｌ．１），５５参照）等、好酸球の活性化に関する作用も報告されている。また、エオタキシンは骨髄からの好酸球及びその前駆細胞の血中への遊離を促進させる作用を有することも報告されている（例えば、Ｐａｌｆｒａｍａｎ，Ｒ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ １９９８，９１，２２４０等参照）。
エオタキシン及びＣＣＲ３が、気管支喘息等のアレルギー性疾患において重要な役割を演じていることが、多くの報告により示唆されている。例えば、マウス喘息モデルにおいて抗エオタキシン抗体により好酸球浸潤が抑制されること（Ｇｏｎｚａｌｏ，Ｊ．−Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９６，９８，２３３２参照）、マウス皮膚アレルギーモデルにおいて抗エオタキシン抗血清により好酸球浸潤が抑制されること（Ｔｅｉｘｅｉｒａ，Ｍ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７，１００，１６５７）、マウスモデルにおいて抗エオタキシン抗体が肺肉芽腫の形成を抑制すること（Ｒｕｔｈ，Ｊ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８，１６１，４２７６参照）、エオタキシン遺伝子欠損マウスを用いた喘息モデル及び間質性角膜炎モデルにおいて好酸球の浸潤が抑制されること（Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９７，１８５，７８５参照）、喘息患者の気管支では健常者に比べエオタキシン及びＣＣＲ３の発現が、遺伝子レベル、蛋白レベルともに亢進していること（Ｙｉｎｇ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９７，２７，３５０７参照）、慢性副鼻腔炎患者の鼻上皮下組織ではエオタキシンの発現が亢進していること（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１７，６８３参照）等が報告されている。
また、炎症性大腸疾患である潰瘍性大腸炎及びクローン病の炎症部位において、エオタキシンが多く発現していることが報告されていることから（Ｇａｒｃｉａ−Ｚｅｐｄａ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．１９９６，２，４４９参照）、これらの炎症性腸疾患においてもエオタキシンが重要な役割を担っていることが考えられる。
これらのデータから、エオタキシンは、ＣＣＲ３を介して好酸球を病変部位に集積、活性化することにより、好酸球が病変の進展に深く関わっていると想定され得る疾患、例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触皮膚炎、又はアレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、潰瘍性大腸炎又はクローン病等の炎症性腸疾患、或いは好酸球増加症、好酸球性胃腸炎、好酸球増加性腸症、好酸球性筋膜炎、好酸球性肉芽腫、好酸球性膿疱性毛包炎、好酸球性肺炎、又は好酸球性白血病等の発症、進展、又は維持に深く関与していることが強く示唆されている。さらに、ＣＣＲ３は好酸球のみならず好塩基球、Ｔｈ２リンパ球上にも発現しており、エオタキシンによりこれらの細胞の細胞内カルシウムイオン濃度上昇及び細胞遊走が惹起されることが報告されていることから、エオタキシン及びＣＣＲ３は好塩基球及びＴｈ２リンパ球の細胞を集積させ、活性化する事によってもアレルギー性疾患等、これらの細胞が関与する疾患の発症、進展、又は維持に関わっていると考えられる（例えば、Ｓａｌｌｕｓｔｏ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９７，２７７，２００５；Ｇｅｒｂｅｒ，Ｂ．Ｏ．ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌ．１９９７，７，８３６；Ｓａｌｌｕｓｔｏ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９８，１８７，８７５；Ｕｇｕｃｃｉｏｎｉ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７，１００，１１３７；Ｙａｍａｄａ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７，２３１，３６５等参照）。
従って、エオタキシン等のＣＣＲ３のリガンドがＣＣＲ３に結合することを阻害する化合物、すなわち、ＣＣＲ３拮抗剤は、ＣＣＲ３のリガンドの標的細胞への作用を阻害するので、アレルギー性疾患又は炎症性腸疾患等の疾患の治療薬及び／又は予防薬として有用であることが期待できる。が、そのような作用を有する薬剤は知られてない。
また、ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス−１）が宿主細胞に感染する際にＣＣＲ３を利用する可能性のあることが報告されていることから、ＣＣＲ３拮抗剤はＨＩＶウイルス感染に起因するエイズ（ＡＩＤＳ：後天性免疫不全症候群）の治療薬若しくは予防薬としても有用であることが期待できる（例えば、Ｃｈｏｅ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １９９６，８５，１１３５；Ｄｏｒａｎｚ，Ｂ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １９９６，８５，１１４９参照）。
最近、ピペリジン誘導体（ＷＯ９８０２１５１号明細書、ＷＯ９８０４５５４号明細書、ＷＯ００２９３７７号明細書、ＷＯ００３１０３３号明細書、ＷＯ００３５４４９号明細書、ＷＯ００３５４５１号明細書、ＷＯ００３５４５２号明細書、ＷＯ００３５４５３号明細書、ＷＯ００３５４５４号明細書、ＷＯ００３５８７６号明細書、ＷＯ００３５８７７号明細書、ＷＯ００５１６０７号明細書、ＷＯ００５１６０８号明細書、ＷＯ００５１６０９号明細書、ＷＯ００５１６１０号明細書、ＷＯ００５３６００号明細書、ＷＯ００５８３０５号明細書、ＷＯ００５９４９７号明細書、ＷＯ００５９４９８号明細書、ＷＯ００５９５０２号明細書、ＷＯ００５９５０３号明細書、ＷＯ００７６５１１号明細書、ＷＯ００７６５１２号明細書、ＷＯ００７６５１３号明細書、ＷＯ００７６５１４号明細書、ＷＯ００７６９７２号明細書、ＷＯ００７６９７３号明細書、ＷＯ０１０５７８２号明細書、ＷＯ０１１４３３３号明細書、ＷＯ０１６４２１６号明細書、ＷＯ０１７７１０１号明細書、ＷＯ０１９２２２７号明細書、ＷＯ０１９８２６８号明細書、ＷＯ０１９８２６９号明細書、ＷＯ０１９８２７０号明細書、ＷＯ０２０２５２５号明細書、ＷＯ０２０４４２０号明細書参照）、ピペラジン誘導体（ＥＰ０９０３３４９号明細書、ＷＯ００３４２７８号明細書、ＷＯ０１０２３８１号明細書参照）、及びその他の低分子化合物（ＷＯ９９５５３２４号明細書、ＷＯ９９５５３３０号明細書、ＷＯ０００４００３号明細書、ＷＯ００２７８００号明細書、ＷＯ００２７８３５号明細書、ＷＯ００２７８４３号明細書、ＷＯ００３１０３２号明細書、ＷＯ００４１６８５号明細書、ＷＯ００５３１７２号明細書、ＷＯ０１０９０８８号明細書、ＷＯ０１２８９８７号明細書、ＷＯ０１２９０００号明細書参照）が、ＣＣＲ３に対する拮抗活性を有することが報告されている。しかしながら、これらの化合物は、本発明の化合物とは異なる。
ＷＯ０１０７４３６号明細書及びＷＯ９９３７３０４号明細書には、ファクターＸａ阻害活性を有するオキソピペラジン誘導体が記載されているが、本発明のピペリジン誘導体に関する具体的記載はなく、またこれらのオキソピペラジン誘導体がＣＣＲ３拮抗阻害活性を有することは知られていない。ＷＯ０１３２６１５号明細書及びＷＯ０２６８４０９号明細書には、ＮＭＤＡ／ＮＲ２Ｂ拮抗活性を有するＮ−置換ピペリジン誘導体が記載されているが、本発明のピペリジン誘導体に関する具体的記載はなく、これらのＮ−置換ピペリジン誘導体がＣＣＲ３拮抗阻害活性を有することは知られていない。
本発明の目的は、ＣＣＲ３のリガンドが標的細胞上のＣＣＲ３に結合することを阻害する活性を有する低分子化合物、すなわちＣＣＲ３拮抗剤を提供することである。
本発明の更なる目的は、ＣＣＲ３のリガンドが標的細胞上のＣＣＲ３に結合することが病因の一つである疾患の治療剤及び／又は予防剤を提供することである。
発明の開示
本発明は、
（１）式（Ｉ）
Ｒ１におけるフェニル基又は芳香族複素環基は、ベンゼン環又は芳香族複素環基（ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる原子を１〜３個有する。）と縮合して縮合環を形成してもよく、
Ｒ１におけるフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、芳香族複素環基、又は縮合環は、無置換或いはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ４アルキレンオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルアミノ基、ホルミル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ３〜Ｃ８（アルコキシカルボニル）メチル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ４〜Ｃ９Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、ピペリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、Ｎ−メトキシカルバモイル基、（ホルミル）アミノ基、及びウレイド基からなる群から選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ１のフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、芳香族複素環基、又は縮合環の置換基は、無置換或いはＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、フェニル基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、Ｃ３〜Ｃ７ラクタム基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、ベンゾイル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基からなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい。
ただし、Ｒ１がＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基の場合、その置換基としてアミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基を含まない。
ｐは、１〜６の整数を表す。
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はフェニル基を表わし、
Ｒ２及びＲ３におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル基は、無置換或いはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、アミノ基、カルバモイル基、カルボキシル基、シアノ基、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換されてもよい。
Ｘは、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＳ−、又は単結合を表す。
ｑは、０又は１を表す。
ｒは、０又は１を表す。
Ｙは、−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｓ−、又は−ＮＲ８−を表す。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ４アルキレンオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、フェニルスルフォニル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルアミノ基、ホルミル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルカノイルアミノ基、Ｃ３〜Ｃ７アルケノイルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３〜Ｃ８（アルコキシカルボニル）メチル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ４〜Ｃ９Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−（Ｃ７〜Ｃ１２フェニルアルキル）カルバモイル基、ピペリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、Ｎ−メトキシカルバモイル基、スルファモイル基、Ｃ１〜Ｃ６Ｎ−アルキルスルファモイル基、（ホルミル）アミノ基、（チオホルミル）アミノ基、ウレイド基、又はチオウレイド基を表し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の前記基は、それぞれ独立に、無置換或いはＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、フェニル基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）基、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、（Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル）ピペリジル基、Ｃ３〜Ｃ７ラクタム基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ４〜Ｃ９Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−（Ｃ７〜Ｃ１２フェニルアルキル）カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、ベンゾイル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、及び複素環若しくは芳香族複素環（複素環若しくは芳香族複素環は、ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる原子を１〜３個有し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい。
Ｒ８は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表わし、
Ｒ８におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基は、無置換或いはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモイル基、メルカプト基、グアニジノ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、フェニル基（フェニル基は、無置換或いはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、及びベンジルオキシ基からなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい。）、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキルスルホニル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、及びウレイド基からなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい。］
で表される化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（２）前記式（Ｉ）において、Ｘが−ＳＯ２−である（１）に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（３）前記式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＯ−である（１）に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（４）前記式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＨ２−である（１）に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（５）前記式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＳ−である（１）に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（６）前記式（Ｉ）において、Ｘが単結合である（１）に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（７）前記式（Ｉ）において、Ｙが−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−である（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（８）前記式（Ｉ）において、Ｙが−Ｓ−である（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（９）前記式（Ｉ）において、Ｙが−ＮＲ８−である（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（１０）前記式（Ｉ）において、Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基である（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（１１）前記式（Ｉ）において、Ｒ２が水素原子である（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（１２）前記式（Ｉ）において、Ｒ３が水素原子である（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（１３）前記式（Ｉ）において、ｑ＝０であり、かつｒ＝０である（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（１４）前記式（Ｉ）において、ｑ＝１であり、かつｒ＝０である（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（１５）前記式（Ｉ）において、ｑ＝０であり、かつｒ＝１である（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（１６）前記式（Ｉ）において、ｐ＝１である（１）〜（１５）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（１７）前記式（Ｉ）において、Ｙが−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子であり、ｑ＝０であり、ｒ＝０であり、ｐ＝１である（２）に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（１８）前記式（Ｉ）において、Ｙが−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子であり、ｑ＝０であり、ｒ＝０であり、ｐ＝１である（３）に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
（１９）前記式（Ｉ）において、Ｙが−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子であり、ｑ＝０であり、ｒ＝０であり、ｐ＝１である（４）に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（２０）前記式（Ｉ）において、Ｙが−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子であり、ｑ＝０であり、ｒ＝０であり、ｐ＝１である（６）に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（２１）前記式（Ｉ）において、Ｒ４及びＲ５が、同一または異なって、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、アミノ基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、又はＣ１〜Ｃ６Ｎ−アルキルスルファモイル基である（１７）〜（２０）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（２２）前記式（Ｉ）において、Ｒ４及びＲ５が、同一または異なって、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、又はＣ１〜Ｃ６Ｎ−アルキルスルファモイル基、である（１７）〜（２０）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（２３）前記式（Ｉ）において、Ｒ１が、同一または異なって、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である（１７）〜（２２）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
（２４）（１）〜（２３）のいずれかに記載の前記式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体を有効成分とする、ＣＣＲ３拮抗作用を有する医薬組成物、
（２５）（１）〜（２３）のいずれかに記載の前記式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体を有効成分とする、ＣＣＲ３が関与する疾患の予防及び／又は治療用組成物、
（２６）前記疾患がアレルギー性疾患である（２５）に記載の予防及び／又は治療用組成物、
（２７）前記アレルギー性疾患が、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触皮膚炎、又はアレルギー性結膜炎である（２６）に記載の予防及び／又は治療用組成物、
（２８）前記疾患が、炎症性腸疾患である（２５）に記載の予防及び／又は治療用組成物、
（２９）前記疾患が、エイズ（後天性免疫不全症候群）である（２５）に記載の予防及び／又は治療用組成物、
（３０）前記疾患が、好酸球増加症、好酸球性胃腸炎、好酸球増加性腸症、好酸球性筋膜炎、好酸球性肉芽腫、好酸球性膿疱性毛包炎、好酸球性肺炎、又は好酸球性白血病である（２５）に記載の予防及び／又は治療用組成物、
である。
発明を実施するための最良の形態
本発明のＲ１におけるフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、芳香族複素環基、又は縮合環の置換基の数、及びＲ１のフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、芳香族複素環基、又は縮合環の置換基のさらなる置換基の数は、化学的に可能と考え得る数であり、好ましくは０〜１５個、より好ましくは０〜１０個、さらにより好ましくは０〜７個である。
Ｒ１における「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基」とは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル基等の環状のアルキル基を意味し、その好適な具体例としては、シクロプロピル基、シクロベンチル基、及びシクロヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１における、「芳香族複素環基（ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる原子を１〜３個有する。）」とは、例えば、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル（フラザニル）、及びチアジアゾリル基等の芳香族複素環基を意味し、その好適な具体例としては、チエニル、フリル、ピロリル、及びピリジル基等が挙げられる。
Ｒ１における「縮合環」とは、上記フェニル基又は芳香族複素環基が、ベンゼン環、又は芳香族複素環基（ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる原子を１〜３個有する。）と可能な任意の位置で縮合して形成される２環式芳香族複素環基を意味し、その好適な具体例としては、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル及びベンゾイミダゾリル基等が挙げられる。
本発明のＲ１は、フェニル基、チエニル基、フラニル基、ピロリル基、ナフチル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、又はインドリル基である場合が特に好ましい。
Ｒ１におけるフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、芳香族複素環基、又は縮合環の置換基としての「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子等を意味し、その好適な具体例としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソヘキシル、２−メチルペンチル、及び１−エチルブチル基等のＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分枝状のアルキル基を意味し、その好適な具体例としては、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基」は、前記Ｒ１の「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基」の定義と同様であり、その好適な具体例も同じ基を挙げることができる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基」とは、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、及び４−メチル−３−ペンテニル基等のＣ２〜Ｃ６の直鎖又は分枝状のアルケニル基を意味し、その好適な具体例としては、ビニル基及び２−メチル−１−プロペニル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基とオキシ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メトキシ基及びエトキシ基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基とチオ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メチルチオ基及びエチルチオ基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基」とは、例えば、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、及び１−メチルトリメチレン基等のＣ３〜Ｃ５の２価のアルキレン基を意味し、その好適な具体例としては、トリメチレン基及びテトラメチレン基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ２〜Ｃ４アルキレンオキシ基」とは、例えば、エチレンオキシ（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、トリメチレンオキシ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、テトラメチレンオキシ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、１，１−ジメチルエチレンオキシ（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−）基等のＣ２〜Ｃ４の２価アルキレン基とオキシ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、エチレンオキシ基及びトリメチレンオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基」とは、例えば、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、エチレンジオキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、トリメチレンジオキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、プロピレンジオキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）基等のＣ１〜Ｃ３の２価アルキレン基と２個のオキシ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メチレンジオキシ基及びエチレンジオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基」とは、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、イソブチリル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、ピバロイル、４−メチルペンタノイル、３，３−ジメチルブタノイル、及び５−メチルヘキサノイル基等のＣ２〜Ｃ７の直鎖又は分枝状のアルカノイル基を意味し、その好適な具体例としては、アセチル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基とカルボニル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メトキシカルボニル基及びエトキシカルボニル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基」とは、前記Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基とオキシ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としてはアセチルオキシキ基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基」とは、前記Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基とアミノ基とから成る基を意味し、その好適な具体例としては、アセチルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基とスルホニル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メチルスルホニル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ３〜Ｃ８（アルコキシカルボニル）メチル基」とは、前記Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基とメチル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、（メトキシカルボニル）メチル基及び（エトキシカルボニル）メチル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基」とは、前述したＣ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されたアミノ基を意味し、その好適な具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基」とは、同一又は異なった２つの前述したＣ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されたアミノ基を意味し、その好適な具体例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基」とは、前述したＣ１〜Ｃ６アルキル基とカルバモイル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、Ｎ−メチルカルバモイル基及びＮ−エチルカルバモイル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ４〜Ｃ９Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基」とは、前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基とカルバモイル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、Ｎ−シクロペンチルカルバモイル基及びＮ−シクロヘキシルカルバモイル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「ピペリジルカルボニル基」とは、ピペリジンとカルボニルが結合した基を意味し、好適な具体例としては（１−ピペリジル）カルボニル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「モルホリニルカルボニル基」とは、モルホリンとカルボニルが結合した基を意味し、好適な具体例としては（１−モルホリニル）カルボニル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「ピロリジニルカルボニル基」とは、ピロリジンとカルボニルが結合した基を意味し、好適な具体例としては（１−ピロリジニル）カルボニル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「ピペラジニルカルボニル基」とは、ピペラジンとカルボニルが結合した基を意味し、好適な具体例としては（１−ピペラジニル）カルボニル基等が挙げられる。
また、Ｒ１の置換基として特に好ましいのは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基が挙げられる。
Ｒ１のフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、芳香族複素環基、又は縮合環の置換基のさらなる置換基としての「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基」とは、例えば、エチニル、メチルエチニル、及びエチルエチニル基等のＣ２〜Ｃ６アルキニル基を意味し、その好適な具体例としては、エチニル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基のさらなる置換基としての「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基」とは、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル基等のＣ３〜Ｃ８の環状のアルケニル基を意味し、その好適な具体例としては、シクロヘキセニル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基のさらなる置換基としての「Ｃ３〜Ｃ７ラクタム基」とは、例えば、３−プロパンラクタム、４−ブタンラクタム、５−ペンタンラクタム、６−ヘキサンラクタム等の環状アミドから水素原子を１個除いた基を意味し、その好適な具体例としては「４−ブタンラクタムから水素原子を１個除いた基」等が挙げられる。
Ｒ１の置換基のさらなる置換基としてのＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、又はＣ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基は、Ｒ１の置換基についてそれぞれ定義されたものと同様であり、それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
式（Ｉ）において、ｐは、１〜６の整数を表し、好ましくは１又は３である。
本発明のＲ２及びＲ３におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル基の置換基の数は、化学的に可能と考え得る数であり、好ましくは０〜１３個、より好ましくは０〜１０個、さらにより好ましくは０〜７個である。
Ｒ２及びＲ３におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基は、Ｒ１の置換基として定義されたものと同様であり、同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
Ｒ２及びＲ３におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル基の置換基としてのハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基は、前記Ｒ１の置換基について定義されたものと同様であり、それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
式（Ｉ）のＲ２及びＲ３は、それぞれ水素原子を表す場合が好ましく、どちらも水素原子を表わす場合が特に好ましい。
式（Ｉ）において、Ｘは、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＳ−、又は単結合を表す。いずれも好適な具体例として挙げることができる。ここで、−ＣＯ−はカルボニル基を、−ＳＯ２−はスルホニル基を、−ＣＳ−はチオカルボニル基をそれぞれ意味する。
式（Ｉ）において、ｑは０又は１を表し、ｒは０又は１を表す。好適な具体例として、ｑ＝０かつｒ＝０、ｑ＝１かつｒ＝０、及びｑ＝０かつｒ＝１の場合を挙げることができる。
式（Ｉ）において、Ｙは、−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｓ−、又は−ＮＲ８−を表す。いずれも好適な具体例として挙げることができる。
本発明のＲ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７における上記の基の置換基の数は、化学的に可能と考え得る数であり、好ましくは０〜１５個、より好ましくは０〜１０個、さらにより好ましくは０〜７個である。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ４アルキレンオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ３〜Ｃ８（アルコキシカルボニル）メチル基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、又はＣ４〜Ｃ９Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基は、Ｒ１の置換基或いはそれら置換基のさらなる置換基についてそれぞれ定義されたものと同様であり、それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７における「Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルカノイルアミノ基」とは、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルカノイル基とアミノ基からなる基を意味し、その好適な具体例は、シクロプロパノイルアミノ、シクロブタノイルアミノ、シクロペンタノイルアミノ、及びシクロヘキサノイルアミノ等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７における「Ｃ３〜Ｃ７アルケノイルアミノ基」とは、Ｃ３〜Ｃ７アルケノイル基とアミノ基からなる基を意味し、その好適な具体例はアクリロイル等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７における「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基」とは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基とアミノ基からなる基を意味し、その好適な具体例はメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、及びブチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７における「Ｎ−（Ｃ７〜Ｃ１２フェニルアルキル）カルバモイル基」とは、カルバモイル基とＣ７〜Ｃ１２フェニルアルキル基からなる基を意味し、その好適な具体例はフェニルメチルカルバモイル及びフェニルエチルカルバモイル等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７における「Ｃ１〜Ｃ６Ｎ−アルキルスルファモイル基」とは、Ｒ１の置換基としての「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」と同様の意味のＣ１〜Ｃ６アルキル基とスルスルファモイル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイル等が挙げられる。
また、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７として特に好ましいのは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、及びＣ１〜Ｃ６Ｎ−アルキルスルファモイル基が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の置換基としてのＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ３〜Ｃ７ラクタム基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ４〜Ｃ９Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基、Ｎ−（Ｃ７〜Ｃ１２フェニルアルキル）カルバモイル基、又はＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基は、Ｒ１の置換基、それら置換基のさらなる置換基、或いはＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７についてそれぞれ定義されたものと同様であり、それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の置換基としての「（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）基」とは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基とＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる基を意味し、その好適な具体例はメトキシメトキシ、メトキシエトキシ、及びエトキシエトキシ基等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の置換基としての「フェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）基」とは、フェニル基とＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる基を意味し、その好適な具体例は、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、及びフェニルプロポキシ基等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の置換基としての「（Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル）ピペリジル基」とは、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基とピペリジル基からなる基を意味し、その好適な具体例は１−（アセチル）−４−ピペリジル基等を挙げられる。
本発明のＲ８におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基の置換基の数、及びＲ８におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基の置換基であるフェニル基の置換基の数は、化学的に可能と考え得る数であり、好ましくは０〜１５個、より好ましくは０〜１０個、さらにより好ましくは０〜７個である。
Ｒ８としてのＣ１〜Ｃ６アルキル基は、Ｒ１の置換基について定義されたものと同様であり、同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
Ｒ８におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基の置換基としてのハロゲン原子、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキルスルホニル基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基及びジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基は、前記Ｒ１の置換基について定義されたものと同様であり、それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
また、Ｒ８におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基の置換基としてのフェニル基の置換基である「ハロゲン原子」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」、又は「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」は、前記Ｒ１の置換基について定義されたものと同様であり、それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
式（Ｉ）のピペリジン誘導体の好適な具体例として、下記の表１〜表８に示される各置換基を含有する化合物を挙げることができる。なお、表１〜表８において、「ｃｏｍｐｎｄ．Ｎｏ．」は「化合物番号」を意味する。
表１−１から表１−６は、Ｘ＝単結合、ｑ＝０、ｒ＝０、かつＹ＝−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−で表される化合物の好適な具体例である。表２は、Ｘ＝−ＣＯ−、ｑ＝０、ｒ＝０、かつＹ＝−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−で表される化合物の好適な具体例である。表３は、Ｘ＝−ＳＯ２−、ｑ＝０、ｒ＝０、かつＹ＝−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−で表される化合物の好適な具体例である。表４は、Ｘ＝−ＣＨ２−、ｑ＝０、ｒ＝０、かつＹ＝−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−で表される化合物の好適な具体例である。表５は、Ｘ＝−ＣＯ−、ｑ＝０、ｒ＝０、かつＹ＝−Ｓ−で表される化合物の好適な具体例である。表６は、Ｘ＝−ＣＯ−、ｑ＝０、ｒ＝０、かつＹ＝−Ｎ（Ｒ８）−で表される化合物の好適な具体例である。表７は、Ｘ＝−ＣＯ−、ｑ＝１、ｒ＝０、かつＹ＝−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−で表される化合物の好適な具体例である。表８は、Ｘ＝−ＣＳ−、ｑ＝０、ｒ＝０、かつＹ＝−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−で表される化合物の好適な具体例である。
さらに、本発明においては、例えばヨウ化１−（４−クロロベンジル）−１−メチル−４−［｛２−ベンズイミダゾリル｝アミノメチル］ピペリジニウム等の、環状アミン化合物のＣ１〜Ｃ６アルキル付加体も含まれる。Ｃ１〜Ｃ６アルキル付加体のアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチルペンチル、及び１−エチルブチルが好適な具体例として挙げられるが、特に好ましい例としては、メチル基及びエチル基等が挙げられる。また、アンモニウム陽イオンの対陰イオンの好適な具体例としては、フッ化物、塩化物、臭化物、又はヨウ化物等のハロゲン化物陰イオンを挙げることができる。
本発明の、式（Ｉ）で表わされる化合物は、光学活性炭素を含むことができるため、ラセミ体及び可能なすべての光学活性体も含まれる。
式（Ｉ）で表される化合物のＲ３が水素の場合、式（Ｉ）で表される構造は、下記式（ＩＩ）で表される構造と区別することはできず、同一の化合物である。従って本発明は、Ｒ３が水素の場合には、式（Ｉ）と式（ＩＩ）の両方の構造を含む。
〈製造法１〉
下記式（ＩＩＩ）
で表される化合物１当量を、０．１−１０当量の下記式（ＩＶ）
で表されるアルキル化試薬で、溶媒の非存在下又は存在下で処理することによって式（Ｉ）で表される化合物を製造する。
この製造法１の反応は、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、又は炭酸水素ナトリウム等のような無機塩を含む塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はピリジン等のようなアミン類、或いは（ピペリジノメチル）ポリスチレン、（モルホリノメチル）ポリスチレン、（ジエチルアミノメチル）ポリスチレン、又はポリ（４−ビニルピリジン）等のような高分子支持塩基を用いることによって、円滑に実行することができる。
この製造法１の反応は、ヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウム等のようなヨウ化物を添加することによって促進される場合がある。
式（ＩＩＩ）の化合物は文献等による既知の方法で合成することが可能である。
〈製造法２〉
下記式（Ｖ）
で表されるアルデヒドの１当量を、式（ＩＩＩ）で表される化合物の０．１−１０当量で、溶媒の非存在下又は存在下に処理することによって、式（Ｉ）で表される化合物を製造する。
この製造法２の反応は、一般に還元的アミノ化反応と呼ばれるが、この反応条件はパラジウム、白金、ニッケル、又はロジウム等の金属を含む触媒、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の水素化物複合体、ボランによる接触水素化、或いは電解還元等によって反応させてもよい。
〈製造法３〉
下記式（ＶＩ）
で表される化合物の１等量を、０．１−１０当量のカルボン酸又はその反応活性誘導体と溶媒の非存在下又は存在下に処理することによって、式（Ｉ）で表される化合物を製造する。
カルボン酸の反応活性誘導体には、有機合成化学で通常使用される反応性の高いカルボン酸誘導体、例えば、酸ハロゲン化物、酸無水物、又は混合無水物が含まれる。
製造法３の反応は、適当量のモレキュラーシーブのような脱水剤、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ又はＷＳＣ）、カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム、ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テロラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テロラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＮＴＵ）、Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）、又はブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ）等の縮合剤を用いることによって、円滑に実行できる。
製造法３の反応は、製造法１に示す塩基を用いることによって円滑に実行できる。
式（ＶＩ）の化合物は文献等による既知の方法で合成することが可能である。
〈製造法４〉
下記式（ＶＩＩ）
で表せる化合物の１等量を、０．１−１０当量のアミンと溶媒の非存在下又は存在下に処理することによって、式（Ｉ）で表される化合物を製造する。
製造法４の反応は、製造法３で使用したものと同じ脱水剤、縮合剤、又は塩基の適当量を用いることによって、円滑に進行させることができる。
式（ＶＩＩ）の化合物は文献等による既知の方法で合成することが可能である。
＜製造法５＞
下記式（ＶＩＩＩ）
で表される化合物１当量を、０．１−１０当量の下記式（ＩＸ）
で表される酸無水物で、溶媒の非存在下または存在下で処理することによって式（Ｉ）で表される化合物を製造する。
この製造法５の反応は、製造法１に示す塩基を用いることによって円滑に実行できる。
式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物は文献等による既知の方法で合成することが可能である。
＜製造法６＞
下記式（Ｘ）
で表される化合物１当量を、０．１−１０当量の下記式（ＸＩ）
で表されるスルファニル及びスルフィニル化合物で、溶媒の非存在下又は存在下で処理することによって式（Ｉ）で表される化合物を製造する。
この製造法６の反応は、製造法１に示す塩基や、適当な酸（塩酸、硫酸、酢酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、又はメタンスルホン酸等）を用いることによって円滑に実行できる。
式（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物は文献等による既知の方法で合成することが可能である。
もし、製造法１〜６のそれぞれの化合物において、各反応条件において使用される基質と反応する官能基又は有機合成化学において一般に反応に悪影響を与えると考えられる官能基を含んでいる場合には、その官能基を既知の適当な保護基で保護し、その後、各製造法の反応と、既知の工程を用いて脱保護を行い、式（Ｉ）で表す化合物を得てもよい。
さらに本発明の化合物は、アルキル化、アシル化、又は還元等のような有機合成化学において通常使用される既知の反応を用いて、製造法１〜６によって製造される化合物の置換基（単数又は複数）をさらに変換することによって製造してもよい。
製造法１〜６のそれぞれにおいて、ジクロロメタン又はクロロホルム等のハロゲン化炭素、ベンゼン又はトルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又はアセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、又はイソプロピルアルコール等のアルコール類を、反応のために用いてもよい。
製造法１〜６のいずれにおいても、反応温度は−７８℃〜＋１５０℃の範囲にあり、好ましくは０℃〜１００℃である。反応完了後、濃縮、ろ過、抽出、固相抽出、再結晶、又はクロマトグラフィー等の通常の分離又は精製操作を用いて、式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体を単離することができる。これらは、通常の方法によって、薬学的に許容される酸付加体又はＣ１−Ｃ６アルキル付加体に変換することができる。
式（Ｉ）で表わされる化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又は、その薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体は、その治療有効量を製薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤とともに医薬組成物とすることによって、本発明のエオタキシン等のＣＣＲ３のリガンドが標的細胞上のＣＣＲ３に結合することを阻害する医薬、あるいはエオタキシン等のＣＣＲ３のリガンドの標的細胞への生理的作用を阻害する作用をもつ医薬、さらには、ＣＣＲ３が関与すると考えられる疾患の治療薬及び／又は予防薬とすることができる。すなわち、式（Ｉ）で表わされる４，４−二置換ピペリジン誘導体、その薬学的に許容される酸付加塩体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体は、経口的に、あるいは、静脈内、皮下、筋肉内、経皮、又は直腸内等非経口的に投与することができる。
経口投与の剤形としては、例えば錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、カプセル剤等が挙げられる。
錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、又はポリビニルピロリドン等の結合剤、及びアルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、又はラウリル硫酸ナトリウム等の崩壊剤等を用いて、通常の方法により成形することができる。
丸剤、散剤、又は顆粒剤も同様に上記の賦形剤等を用いて、通常の方法によって成形することができる。液剤又は懸濁剤は、例えばトリカプリリン又はトリアセチン等のグリセリンエステル類、及び／又はエタノール等のアルコール類等を用いて、通常の方法によって成形される。カプセル剤は、顆粒剤、散剤、及び／又は液剤等をゼラチン等のカプセルに充填することによって成形される。
皮下、筋肉内、又は静脈内投与の剤型としては、水性又は非水性溶液剤等の形態にある注射剤がある。水性溶液剤は、例えば生理食塩水等が用いられる。非水性溶液剤は、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、又はオレイン酸エチル等が用いられ、これらに必要に応じて防腐剤及び／又は安定剤等が添加される。注射剤は、バクテリア保留フィルターを通す濾過又は殺菌剤の配合の処置等を適宜行うことによって無菌化される。
経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤又はクリーム剤等が挙げられ、軟膏剤は、ヒマシ油若しくはオリーブ油等の油脂類、又はワセリン等を用いて、クリーム剤は、脂肪油又はジエチレングリコール若しくはソルビタンモノ脂肪酸エステル等の乳化剤を用いて、通常の方法によって成形される。
直腸内投与のためには、ゼラチンソフトカプセル等の通常の座剤が用いられる。
本発明のピペリジン誘導体、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体の投与量は、疾患の種類、投与経路、患者の年齢と性別、及び疾患の程度等によって異なるが、通常成人一人当たり１〜５００ｍｇ／日である。
実施例
本発明を以下の実施例に基づいて具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。この実施例における化合物番号は、表に好適な具体例として挙げた化合物に付けられたものを表す。実施例番号とその実施例で製造される化合物の化合物番号は同一である。
［参考例１−１−１］
Ｃ−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミンの合成
４−アミノメチル−ピペリジン（１０ｇ）をアセトニトリル（２５０ｍｌ）に溶かし、室温で３，４−ジクロロ−ベンジルクロリド（５．８ｇ）と炭酸カリウム（５ｇ）を加えた後、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液を濾過し、溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣を、薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン＝８５／７／７）により精製し、Ｃ−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミンを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量６ｇ、収率７５％、純度１００％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ２７３．２。
［参考例１−１−２］
１−（２−アミノ−フェニル−３−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−チオウレアの合成
Ｃ−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン（８０ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶かし、０℃でチオカルボニルジイミダゾール（８０ｍｇ）とイミダゾール（６ｍｇ）を加えた。室温で２時間３０分攪拌後、３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（６６ｍｇ）を加え、５０℃に昇温させ、１２時間攪拌した。反応溶液をろ過し、溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルエステル／ジクロロメタン／メタノール＝６０／２５／１０／５）により精製し、１−（２−アミノ−フェニル−３−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−チオウレアを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量７５ｍｇ、収率６１％、純度１００％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４２３．１。
［実施例１−１−１］
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミンの合成
１−（２−アミノ−フェニル−３−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−チオウレア（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）にエタノール（１ｍｌ）を加えた後、酸化水銀（ＩＩ）赤色（１６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）と硫黄（０．３ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）を、室温で加え、７時間還流した。水銀をセライト濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン／メタノール／トリエチルルアミン＝４０／２５／２０／１０／５）により精製し、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量８ｍｇ、収率８３％、純度１００％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３８９．１。
［実施例１−１−２から実施例１−１−１１］
化合物番号１−１−２から化合物番号１−１−１１は、参考例１−１−１、参考例１−１−２、実施例１−１−１に従い、対応する原料より合成した。結果を表９に示す。
４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
４−アミノメチルピペリジン（５．００ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）をトルエン（９０ｍＬ）に溶解し、ベンズアルデヒド（４．４５ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを取り付け、２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、二炭酸−ジ−ｔ−ブチル（１１．５ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）を５回に分けて加え、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、氷浴下、硫酸水素カリウム水溶液（１．０Ｍ、７０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を加え、１時間激しく攪拌した。これをジエチルエーテル（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、水層に２規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ約７に調製した。このｐＨ約７に調製した水溶液を酢酸エチルエステル（３０ｍＬ×３回）で洗浄し、水層に２規定水酸化ナトリウムを加えて、ｐＨ約１２に調製した。このｐＨ約１２に調製した水溶液を酢酸エチルエステル（５０ｍＬ×４回）で抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを減圧濃縮して４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
収量６．４９ｇ、収率７０％。
［参考例１−２−２］
４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴下でチオカルボニルジイミダゾール（３．１７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（３０２ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液（３０ｍＬ）を滴下した。室温まで昇温させ９０分間攪拌し、これにｏ−フェニレンジアミン（１．９３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。さらにジイソプロピルカルボジイミド（３．４ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧濃縮した後に、酢酸エチルエステル（２００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ×２回）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。これを無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１９／１→ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン＝１０／１／１）で精製し、４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
収量４．３３ｇ、収率８９％。
［参考例１−２−３］
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イルメチル−アミンの合成
４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴下で４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（３３ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で３時間攪拌した。反応液を氷冷し、２規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ約１１とした。この水溶液に食塩を加えて飽和させ、１−ブタノール（１００ｍＬ×３回）で抽出して得られた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥された１−ブタノールを減圧濃縮し、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イルメチル−アミンを得た。
収量３．０ｇ、収率１００％。
［実施例１−２−１］
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミンの合成
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イルメチル−アミン（２０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド−酢酸（１０：１）溶液（１．０ｍｌ）に、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（０．２６ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液にメタノール（１．０ｍｌ）を加え、反応を停止し、１時間攪拌後、溶液をＳＣＸ（ボンドエルートＳＣＸ５００ＭＧ：カチオン性イオン交換樹脂、バリアン製）に付した。メタノール、続いてクロロホルム／メタノール（１／１）混合溶液で、ＳＣＸを洗浄後、２規定アンモニアメタノール溶液で溶出した。溶媒を減圧下に留去し（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１８ｍｇ、収率５４％、純度８６％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３７４．２（Ｍ＋１）。
［実施例１−２−２から実施例１−２−１６９］
化合物番号１−２−２から１−２−１６９の化合物は、実施例１−２−１に従い、対応する原料より合成した。結果を表１０に示す。
［参考例１−２−４］
４−フェニルブチルアルデヒドの合成
二クロム酸ピリジニウム（４５１．５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３．３３ｍｌ）に、モレキュラーシーブスＭＳ４Ａ（商品名、乾燥剤、和光純薬製）（４５１．５ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。懸濁溶液に、４−フェニルブタノール（１５４μｌ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応懸濁溶液をシリカゲルろ過し、濾液を減圧下に濃縮し、４−フェニルブチルアルデヒドを得た。収量３８．４５ｍｇ、収率２６％。
［実施例１−２−１７０］
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［１−（４−フェニル−ブチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミンの合成
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イルメチル−アミン（３０．３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、得られた４−フェニルブチルアルデヒド（３８．４５ｍｇ）のジクロロエタン（１．０ｍｌ）とジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）混合溶液に、酢酸（２８．６μｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５２．９９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応懸濁溶液をＳＣＸ（ボンドエルートＳＣＸ５００ＭＧ）に付し、ＳＣＸをクロロホルム−メタノール（１：１）混合溶液で洗浄した。次いで、２規定アンモニアメタノール溶液で溶出し、溶媒を減圧下に留去し、残渣を得た。残渣を、ＨＰＬＣ分取により精製し、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［１−（４−フェニル−ブチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１９．４４ｍｇ、収率５４％、純度８９．８％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３６３．２（Ｍ＋１）。
［実施例１−２−１７１］
化合物番号１−２−１７１の化合物は、参考例１−２−４に従い合成した原料アルデヒドを用いて、実施例１−２−１７０に従い合成した。結果を表１０に示す。
［実施例１−２−１７２］
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［１−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミンの合成
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イルメチル−アミン（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−トリメチルアンモニウムヨウ化物（０．１ｍｍｏｌ）、及び無水炭酸カリウム（５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、無水アセトニトリル（２ｍｌ）を加え、５０℃で１２時間攪拌した。室温に冷却し、シリカゲルショートカラムに付した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［１−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量５．６６ｍｇ、収率１３％、純度９６．３％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４０４．４（Ｍ＋１）。
［実施例１−２−１７３から実施例１−２−１８０］
化合物番号１−２−１７３から化合物番号１−２−１８０までの化合物は、実施例１−２−１７２に従い、対応する各種ハロゲン化物、又は４級アンモニウムハロゲン化物より合成した。結果を表１０に示す。
４−［（４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶かし、０℃で、チオカルボニルジイミダゾール（２ｇ）とイミダゾール（０．２ｇ）を加えた。室温で２時間３０分攪拌後、３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（２．１ｇ）を加え、５０℃に昇温し、１２時間攪拌した。ジイソプロピルカルボジイミド（２．４ｇ）を加え、３時間３０分還流させた後、溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン＝７／３→１／０）により精製し、４−［（４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量３．５ｇ、収率１００％、純度９５％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３７６．４（Ｍ＋１）。
［参考例１−３−２］
（４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イルメチル−アミンの合成
４−［（４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）に溶かし、４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣に水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加え、ジクロロメタンで抽出を行った。溶媒を減圧下に留去し、（４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イルメチル−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。収量８ｍｇ、収率８３％、純度１００％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ２７６．１（Ｍ＋１）。
［参考例１−３−３］
（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミンの合成
（４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イルメチル−アミン（４５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド−酢酸（１０：１）溶液（７ｍＬ）に、１−ナフトアルデヒド（３ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。水とジクロロメタンを加え、ジクロロメタンで抽出を行った。溶媒を減圧下に留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル／トリエチルルアミン＝１００／０→９８／２）により精製し、（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量５００ｍｇ、収率１００％、純度１００％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３９４．０（Ｍ＋１）。
［参考例１−３−４］
４−アミノ−２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミン（５００ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）に溶かし、二炭酸−ジ−ｔ−ブチル（１ｇ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣をヘキサン（５ｍｌ×５回）で洗浄した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かし、ラネーニッケル（５００ｍｇ）を加え、水素気流下室温で終夜攪拌した。反応液をセライト濾過した後、溶媒を減圧下に留去し、４−アミノ−２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量２００ｍｇ、収率３９％、純度１００％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４６４．３（Ｍ＋１）。
［実施例１−３−１］
３−アセチルアミノ−Ｎ−｛２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル｝−プロピオンアミドの合成
４−アミノ−２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶かし、ジイソプロピルカルボジイミド（０．０５ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０５ｍｍｏｌ）と３−アセチルアミノプロピオン酸（０．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に、４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣にジクロロメタンと５規定水酸化ナトリウム水溶液を加え攪拌した。有機層をＳＣＸ（ボンドエルートＳＣＸ５００ＭＧ）に付し、メタノールでＳＣＸを洗浄後、２規定アンモニアメタノール溶液で溶出した。溶媒を減圧下に留去し、３−アセチルアミノ−Ｎ−｛２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル｝−プロピオンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量０．４ｍｇ、収率４％、純度１００％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４９９．３（Ｍ＋１）。
［実施例１−３−２から実施例１−３−８］
化合物番号１−３−２から１−３−８の化合物は、参考例１−３−１から参考例１−３−４、及び実施例１−３−１に従い、対応する原料より合成した。結果を表１１に示す。
［実施例１−３−９］
Ｎ−（２−｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール４−イル）−ブチルアミドの合成
４−アミノ−２−｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（５．６μｌ、０．０４ｍｍｏｌ）とブチリルクロリド（８．３μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間３０分攪拌した。反応液に４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣にジクロロメタンと５規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、攪拌後、有機層をＳＣＸ（ボンドエルートＳＣＸ５００ＭＧ）に付した。メタノールでＳＣＸを洗浄後、２規定アンモニアメタノール溶液で溶出した。溶媒を減圧下に留去し、Ｎ−（２−｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール４−イル）−ブチルアミドを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。収量４．９ｍｇ、収率５２％、純度１００％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４７４．０（Ｍ＋１）。
なお、原料である４−アミノ−２−｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ベンズイミダゾール１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、参考例１−３−１から参考例１−３−４に従い、対応する原料より合成した。
［実施例１−３−１０から実施例１−３−５６］
化合物番号１−３−１０から１−３−５６の化合物は、実施例１−３−９に従い、対応する原料より合成した。結果を表１１に示す。
［実施例１−３−５７］
プロパン−１−スルホン酸（２−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−アミドの合成
４−アミノ−２−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０．０４ｍｍｏｌ）とプロパン−１−スルホニルクロリド（０．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣にジクロロメタンと５規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、攪拌後、有機層をＳＣＸ（ボンドエルートＳＣＸ５００ＭＧ）に付した。メタノールでＳＣＸを洗浄後、２規定アンモニアメタノール溶液で溶出した。溶媒を減圧下に留去し、プロパン−１−スルホン酸（２−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−アミドを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量０．８ｍｇ、収率８％、純度１００％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５１０．１（Ｍ＋１）。
［実施例１−３−５８］
化合物番号１−３−５８の化合物は、実施例１−３−５７に従い、対応する原料より合成した。結果を表１１に示す。
［実施例１−３−５９］
１−（２−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−３−エチル−ウレアの合成
４−アミノ−２−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ベンズイミダゾール１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍｌ）に溶かし、エチルイソシアナート（０．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に、４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌後、反応液をＳＣＸ（ボンドエルートＳＣＸ５００ＭＧ）に付した。メタノールでＳＣＸを洗浄後、２規定アンモニアメタノール溶液で溶出した。溶媒を減圧下に留去し、１−（２−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−３−エチル−ウレアを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１．６ｍｇ、収率１７％、純度９６％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４７５．１（Ｍ＋１）。
［実施例１−３−６０］
化合物番号１−３−６０の化合物は、実施例１−３−５９に従い、対応する原料より合成した。結果を表１１に示す。
［実施例１−３−６１］
Ｎ２−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，４−ジアミンの合成
４−アミノ−２−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ベンズイミダゾール１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍｌ）に溶かし、４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液をＳＣＸ（ボンドエルートＳＣＸ５００ＭＧ）に付し、メタノールでＳＣＸを洗浄後、２規定アンモニアメタノール溶液で溶出した。溶媒を減圧下に留去し、Ｎ２−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，４−ジアミンを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量６．５ｍｇ、収率８０％、純度１００％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４０４．１（Ｍ＋１）。
［実施例１−３−６２］
化合物番号１−３−６２の化合物は、実施例１−３−６１に従い、対応する原料より合成した。結果を表１１に示す。
３−ニトロ−フタル酸の合成
４−ニトロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン（２０．０ｇ、０．１０４ｍｏｌ）を、５０℃に加温したアンモニア水溶液（２８％、２８ｍｌ）に少しずつ加えた。３０分間攪拌した後に、反応液を氷冷して、析出物を濾取、乾燥することによりアンモニウム塩を得た。この塩を水（４０ｍｌ）に懸濁し、濃塩酸を滴下して、ｐＨ約２に調製した。沈殿した固体を濾取、乾燥して、３−ニトロ−フタル酸を得た。ＮＭＲにより同定した。
収量１２．３ｇ、収率５６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．６Ｈｚ）ｐｐｍ．
［参考例１−４−２］
２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸の合成
水酸化カリウム（４．２７ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）を水（２２ｍｌ）に溶解し、氷冷しながら、臭素（０．４６３ｍｌ、９．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。これに３−ニトロ−フタル酸（２．００ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を加え、すべて溶解した後に、６０℃で３時間攪拌し、さらに室温で終夜攪拌を続けた。反応液を氷冷し、橙色の析出物を濾取した。これを水２０ｍｌに溶解し、濃塩酸を滴下して、ｐＨ４に調製した。氷冷後、黄色の析出物を濾取して乾燥し、２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸を得た。ＮＭＲにより同定した。
収量１．０３ｇ、収率５９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．６Ｈｚ）ｐｐｍ．
［参考例１−４−３］
２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステルの合成
２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸（１．００ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、硫酸（０．５０ｍｌ）を加えて、２日間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、ｐＨ約９に調製して、約１０ｍｌに減圧濃縮した。水（２０ｍｌ）を加えてから、酢酸エチルエステル（１０ｍｌ×３回）で抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを減圧濃縮して生じた結晶を乾燥し、２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステルを得た。ＮＭＲにより同定した。
収量６６１．４ｍｇ、収率６１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ｍＨｚ，ＣＤＣｌ、３）：δ８．５０（ｂｒ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．４Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．６Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．
［参考例１−４−４］
２，３−ジアミノ−安息香酸メチルエステルの合成
２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（６６１ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、窒素気流下で、１０％パラジウム−カーボン粉末（５ｍｏｌ％）を加え、水素雰囲気下で１時間攪拌した。反応液をセライトを通じて濾過し、得られた濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル＝２／１）で精製して、２，３−ジアミノ−安息香酸メチルエステルを得た。ＮＭＲにより同定した。
収率５１７．２ｍｇ、収量９２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ｍＨｚ，ＣＤＣｌ、３）：δ７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．５Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．５Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．５３（ｂｒ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．３５（ｂｒ）ｐｐｍ．
［参考例１−４−５］
２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。これに１，１−チオカルボニルジイミダゾール（３．２８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３１４ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３０ｍｌ）を滴下し、室温まで昇温しながら２時間攪拌した。反応液に２，３−ジアミノ−安息香酸メチルエステル（３．０７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で終夜攪拌した。その後に、ジイソプロピルカルボジイミド（２．８４ｍｌ，１８．５ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル＝３／２→酢酸エチルエステル／メタノール／トリエチルアミン＝１０／１／０．１）で精製して、２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量５．４７ｇ、収率９１．４％、［Ｍ＋１］＝３８９．２。
［参考例１−４−６］
２−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２．２８ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルエステルで洗浄後に乾燥して、２−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１．１９ｇ、収率５６．１％、［Ｍ＋１］＝２８９．２。
［実施例１−４−１］
２−｛［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
２−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド−酢酸（１０：１）に溶解し、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロベンズアルデヒド（３２．０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３５．０ｍｇ、０．１６６ｍｇ）を加え、５０℃で２日間攪拌した。反応液にメタノール（１ｍｌ）を加えて、１分間攪拌した後に、ＳＣＸ固相抽出（ボンドエルートＳＣＸ５００ＭＧ）にて精製した。これをさらに分取ＨＰＬＣで精製して、２−｛［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１０．１ｍｇ、収率３９．３％、純度９４．０％、［Ｍ＋１］＝４６３．１
［実施例１−４−２から実施例１−４−９］
化合物番号１−４−２から１−４−９までの化合物は、実施例１−４−１に従い、対応する原料より合成した。結果を表１２に示す。
［参考例１−４−７］
２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の合成
２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５．４７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム水溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で終夜攪拌した。反応液を氷浴で冷却し、６規定塩酸（５ｍｌ）を滴下した。さらに１規定塩酸を徐々に加えながら、ｐＨ約７．５に調製し、氷浴中１時間攪拌を続けた。析出物を濾取して、酢酸エチルエステル及び水で洗浄した。これを減圧乾燥して２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸を得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量３．６８ｇ、収率６９．７％、［Ｍ＋１］＝３７５．２。
［参考例１−４−８］
４−｛［４−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（１．２０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミドとテトラヒドロフランの混合溶媒（１：１、２０ｍｌ）に懸濁させ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（７３７ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ−エチルアミン（０．４２ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．９０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。反応液に水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルエステル（１５０ｍｌ×３回）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル／メタノール＝３０／１）で精製して、４−｛［４−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１．３０ｇ、収率９４．１％、純度：［Ｍ＋１］＝４３２．２。
［参考例１−４−９］
２−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミドの合成
４−｛［４−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（７．０ｍｌ、２８．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮、真空乾燥して、２−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミドを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１．２３ｇ、収率１００％、純度：［Ｍ＋１］＝３３２．２。
［実施例１−４−１０］
２−｛［１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミドの合成
２−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド−酢酸（１０：１、０．５０ｍｌ）に溶解し、２−ヒドロキシ−５−クロロベンズアルデヒド（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３１ｍｇ、０．１５ｍｇ）を加え、５０℃で２日間攪拌した。反応液にメタノール（１ｍｌ）を加えて、１分間攪拌した後に、ＳＣＸ固相抽出（ボンドエルートＳＣＸ５００ＭＧ）にて精製した。これをさらに分取ＨＰＬＣで精製して、２−｛［１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミドを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量９．４ｍｇ、収率４０．６％、純度９４．０％、［Ｍ＋１］＝４７２．２。
［実施例１−４−１１から実施例１−４−１７］
化合物番号１−４−１１から１−４−１７の化合物の合成は、実施例１−４−１０に従い、対応する原料より合成した。結果を表１２に示す。
［参考例１−４−９］
２−｛［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の合成
２−｛［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（９９３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に懸濁し、水酸化リチウム水溶液（４Ｍ、５．４ｍｌ、２１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間攪拌した後に、室温に冷却した。これに１規定塩酸を滴下して、ｐＨ約６．０に調製した。酢酸エチルエステル（１ｍｌ）を加えて３時間攪拌した後に、析出物を濾取し、２−｛［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸を得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量８０２．６ｍｇ、収率８３．５％、［Ｍ＋１］＝４４９．１。
［実施例１−４−１８］
２−｛［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルアミドの合成
２−｛［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（３０．０ｍｇ、０．０６６８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（０．５０ｍｌ）に懸濁させた。これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３０．６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（１１．８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルカルボジイミド（３０．８μｌ、０．２００ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で終夜攪拌した。反応液にメタノール（２ｍｌ）を加えて、１０分間攪拌した後に、反応液をＳＣＸ（ボンドエルートＳＣＸ５００ＭＧ）に付し、メタノールでＳＣＸを洗浄した。２規定アンモニアメタノール溶液で溶出後、溶媒を減圧下に留去し、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−｛［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルアミドを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量２５．６ｍｇ、収率７８．１％、純度９７．３％、［Ｍ＋１］＝４９０．１
［実施例１−４−１９から実施例１−４−３０］
化合物番号１−４−１９から１−４−３０の化合物は、実施例１−４−１８に従い、対応する原料より合成した。結果を表１２に示す。
３，４−ジアミノ安息香酸エチルエステルの合成
３，４−ジアミノ安息香酸（２．００３ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４．２４８ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に懸濁させた。エタノール（２ｍｌ）を加えて得られた茶褐色懸濁液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．５ｍｌ、９．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３．５時間撹拌した。さらにアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．５ｍｌ、５．９８ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で１時間撹拌し、得られた反応混合物から１規定塩酸（１００ｍｌ×２回）により抽出し、水層を酢酸エチルエステル５０ｍｌで洗浄した。水層へ２規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ１１以上とした後、析出物を酢酸エチルエステル（１００ｍｌ×２回）抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で終夜乾燥させた。乾燥剤の濾別、濾液の濃縮の後、３，４−ジアミノ安息香酸エチルエステルを薄黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１．５４７ｇ、収率６５％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ １８１．１（Ｍ＋１）。
下記の化合物についても、参考例１−５−１と同様に、対応する原料を使用して合成した。
３，４−ジアミノ安息香酸イソプロピルエステル：収量１．３０２ｇ、収率４９％
３，４−ジアミノ安息香酸イソブチルエステル：収量２．０１４ｇ、収率７２％
３，４−ジアミノ安息香酸ベンジルエステル：収量０．３３１ｇ、収率１０％
３，４−ジアミノ安息香酸シクロヘキシルエステル：収量０．２４５ｇ、収率８％
［参考例１−５−２］
２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル合成
４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３９４ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍｌ）に溶解した。０℃で、チオカルボニルジイミダゾール（０．３４０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）とイミダゾール（０．０５２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（６ｍｌ）を、３分間かけて滴下した。室温で１時間撹拌後、反応液へ３，４−ジアミノ安息香酸エチルエステル（０．３７１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５．５時間撹拌した。更に、ジイソプロピルカルボジイミド（０．３２ｍｌ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。得られた反応混合物へ飽和食塩水を加えて、酢酸エチルエステル（１００ｍｌ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で終夜乾燥させた。乾燥剤の濾別、濾液の濃縮の後に得られた茶褐色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４９／１→１９／１）にて精製し、黄色アモルファス状固体の２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステルを得た。
収量０．８３８ｇ、収率％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４０３．２（Ｍ＋１）。
［参考例１−５−３］
２−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステルの合成
２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステルをテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（３ｍｌ）を加えた。不溶物が析出したため、エタノール（５ｍｌ）を加えて溶解し、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮して、赤色アモルファス状固体の２−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量０．９４２ｇ、収率１００％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３０３．１（Ｍ＋１）。
［実施例１−５−１］
２−｛［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステルの合成
２−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（０．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド−酢酸（１０：１）溶液（１．０ｍｌ）に、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．３ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液にメタノール（１．０ｍｌ）を加え反応を停止し、１時間攪拌後、溶液をＳＣＸ（ボンドエルートＳＣＸ５００ＭＧ）に付した。メタノール、続いてクロロホルム／メタノール（１／１）混合溶液で、ＳＣＸを洗浄後、０．５規定アンモニアジオキサン溶液で溶出した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣに付し、２−｛［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１．６ｍｇ、収率３．４％、純度９８％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４７７．１（Ｍ＋１）。
［実施例１−５−２から実施例１−５−８］
化合物番号１−５−２から１−５−８の化合物は、参考例１−５−１から参考例１−５−３、及び実施例１−５−１に従い、対応する原料より合成した。結果を表１３に示す。
［参考例１−５−４］
３，４−ジアミノ安息香酸メチルエステルの合成
３，４−ジアミノ安息香酸（２５．０ｇ、１６４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１６４ｍｌ）に、０℃でゆっくりと塩化チオニル（１３．０ｍｌ、１８０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で終夜攪拌後、更に８０℃で終夜攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、析出した固体を濾別しメタノールで洗浄した。濾液は減圧下に濃縮して得られた固体を濾別し、メタノールで洗浄した。得られた固体全てを減圧下６０℃で乾燥させ、３，４−ジアミノ安息香酸メチルエステルを得た。ＮＭＲにより同定した。
収量３１．１６ｇ、収率７９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．７６（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，８．６Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
［実施例１−５−９から実施例１−５−１３］
化合物番号１−５−９から１−５−１３の化合物は、参考例１−５−４、参考例１−５−２、参考例１−５−３、及び実施例１−５−１に従い対応する原料より合成した。結果を表１３に示す。
［参考例１−５−５］
４−メチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステルの合成
４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（５０７．３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、氷浴中でメチルアミン（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、２．５５ｍｌ、５．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して、酢酸エチルエステル（２０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを減圧濃縮して得られた残渣を、メチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、３ｍｌ）に溶解し、密封して５０℃で５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して酢酸エチルエステル（３０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを減圧濃縮して、４−メチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量５４０ｍｇ、収率１００％、［Ｍ＋１］＝２１１．１。
［参考例１−５−６］
３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルの合成
４−メチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（５４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチルエステルエステルメタノール（２：１）（２０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下で１０％パラジウム−カーボン粉末（５ｍｏｌ％）を加えた。水素雰囲気下で４時間攪拌した後、反応液をセライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮して、３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量４４１ｍｇ、収率１００％、［Ｍ＋１］＝１８１．１。
［実施例１−５−１４から実施例１−５−１６］
化合物番号１−５−１４から１−５−１６の化合物は、参考例１−５−５、参考例１−５−６、参考例１−５−２、参考例１−５−３、及び実施例１−５−１に従い、対応する原料より合成した。結果を表１３に示す。
［参考例１−５−７］
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステルの合成
４−アミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１．０３ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、１０．５ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。これに二炭酸ジブチル（１．４４ｍｌ、６．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を滴下して、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に１規定塩酸を加えて、ｐＨ約６に調製した。これを酢酸エチルエステル（１００ｍｌ×３回）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル＝９／１）で精製して、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１．１１ｇ、収率７１．４％、［Ｍ＋１］＝２９７．１。
［参考例１−５−８］
３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸メチルエステルの合成
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１．１１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチルエステルメタノール（１：１）（３０ｍｌ）に溶解した。この水溶液に窒素雰囲気下で１０％パラジウム−カーボン粉末（２００ｍｇ、５ｍｏｌ％）を加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮して３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸メチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量９２４．１ｍｇ、収率９２．３％、［Ｍ＋１］＝２６７．３。
［参考例１−５−９］
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステルの合成
３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸メチルエステル（８１７．３ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、氷浴下でピリジン（０．３７３ｍｌ、４．６０ｍｍｏｌ）及び２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（８１５ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。ピリジン（０．０５０ｍｌ）及び２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１３５ｍｇ）を加え、さらに２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して、水（３０ｍｌ）を加えた後に、酢酸エチルエステル（２０ｍｌ×３回）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮後に結晶化した残渣を、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルエステル（４：１）に懸濁した後に、濾取、乾燥させて４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１．２３ｇ、収率８８．７％。
［参考例１−５−１０］
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［メチル−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステルの合成
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１．２３ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、氷浴中で炭酸カリウム（１．１３ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（０．２５４ｍｌ、４．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水（１００ｍｌ）を加え、これを酢酸エチルエステル（４０ｍｌ×４回）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮後に結晶化した残渣を乾燥させて４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［メチル−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収率１．４１ｇ、収率１００％。
［参考例１−５−１１］
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルの合成
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［メチル−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル（１．４１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、氷浴中で炭酸カリウム（１．１３ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）及びチオフェノール（０．３０７ｍｌ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水（１００ｍｌ）を加え、これを酢酸エチルエステル（４０ｍｌ×３回）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮後の残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル＝８５／１５）で精製して、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。収量７９４．３ｍｇ、収率６２．７％、［Ｍ＋１］＝２８１．１。
［参考例１−５−１２］
４−アミノ−３−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルの合成
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル（７９４．３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）をメタノール（７．０ｍｌ）に溶解し、氷浴中で４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（３．５４ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。さらに同量の４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液を加え、４０℃で３０分間攪拌した。反応液を、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、これを酢酸エチルエステル（３０ｍｌ×３）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮後の残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル＝４／１→３／２→１／１）で精製して、４−アミノ−３−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量３４２．７ｍｇ、収率６７．２％、［Ｍ＋１］＝１８１．１。
［実施例１−５−１７から実施例１−５−１９］
化合物番号１−５−１７から１−５−１９の化合物は、参考例１−５−７から参考例１−５−１２、参考例１−５−２、参考例１−５−３、及び実施例１−５−１に従い、対応する原料より合成した。結果を表１３に示す。
［実施例１−５−２０］
２−｛［１−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸の合成
２−｛［１−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（３．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に懸濁し、４規定水酸化リチウム水溶液（５．４ｍｌ、２１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間攪拌した後に、室温に冷却した。これに１規定塩酸を滴下して、ｐＨ約６．０に調製した。この水溶液に酢酸エチルエステル（１ｍｌ）を加えて３時間攪拌した後に、析出物を濾取し、２−｛［１−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸を得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１．０１ｇ、収率７９．９％、純度９８．５％、［Ｍ＋１］＝３９３．１。
［実施例１−５−２１から実施例１−５−２２］
化合物番号１−５−２１から１−５−２２の化合物は、実施例１−５−２０に
従い、対応する原料より合成した。結果を表１３に示す。
［実施例１−５−２３］
２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（２−ジメチル）−アミドの合成
２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（２０．０ｍｇ、０．０４８０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル一水和物（２２．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−ジメチルホルムアミド（１：１，０．５００ｍｌ）に溶解した。これに、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０１６０ｍｌ、０．１４５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（０．０２２０ｍｌ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水（２ｍｌ）を加えて、１０分間攪拌し、酢酸エチルエステル（１ｍｌ×３回）で抽出した。得られた酢酸エチルエステル層を、ＳＣＸ固相抽出で精製した後に、ＨＰＬＣ分取で精製して、２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（２−ジメチル）−アミドを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。収量１０．５ｍｇ、収率４５．１％、純度１００％、［Ｍ＋１］＝４８５．４
［実施例１−５−２４から実施例１−５−１９０］
化合物番号１−５−２４から１−５−１９０までの化合物は、実施例１−５−２３に従い、対応する原料より合成した。結果を表１３に示す。
［参考例１−５−１３］
２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズイミダゾール−１，５−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ５−メチルエステルの合成
２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）に溶解し、二炭酸−ジ−ｔ−ブチル（１０１７ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１１時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＴＥＡ＝８５／１０／５）により精製し、２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズイミダゾール−１，５−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−メチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１．１ｇ、収率９６％、ＬＣＭＳ（５２９．２ｍ／ｚ Ｍ＋１）。
［実施例１−５−１９１］
｛２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−メタノールの合成
窒素気流下で、２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズイミダゾール−１，５−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ５−メチルエステル（９４０ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１８ｍｌ）に溶解し、０℃でリチウム水素化アルミニウム（１３５ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）加え、３時間攪拌した。飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、溶媒を減圧下に留去した。水が残っていたため、残渣を酢酸エチルエステルに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧下に留去し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＴＥＡ＝９０／５／５）により精製し、｛２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−メタノールを得た。
収量８２２ｍｇ、収率９１％、純度８９．３％、ＬＣＭＳ（４０１．２ｍ／ｚ Ｍ＋１）。
［実施例１−５−１９２］
２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボアルデヒドの合成
１−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−１λ５−ベンゾ［ｄ］［１，２］ヨードキソール−３−オン（８４６ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１０ｍｌ）を、｛２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−メタノール（８０７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１０ｍｌ）に加え、室温で９時間攪拌した。氷水（２００ｍｌ）に反応溶液を流し込み、室温で３０分攪拌後、酢酸エチルエステルを加え、１０分間激しく攪拌し抽出を行った。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル／メタノール＝９／１）により精製した。さらに分取ＨＰＬＣで精製し、２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボアルデヒドを得た。
収量３４ｍｇ、収率４％、純度１００％、ＬＣＭＳ（３９９．２ｍ／ｚ Ｍ＋１）。
［実施例１−５−１９３］
２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリルの合成
窒素気流下で、２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボアルデヒド（２．７ｍｇ、０．０５７０ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）と６規定塩酸一滴を加えた後、８０℃で２時間３０分攪拌した。５規定水酸化ナトリウム水溶液２滴を加え、酢酸エチルで抽出後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去し、残渣を得た。残渣に、無水ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）と４規定塩化水素／１，４−ジオキサン溶液を９滴加え、１００℃で１２時間攪拌した。５規定水酸化ナトリウム水溶液で中和後、同様の抽出処理を行い、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン＝８５／１０／５）で精製し、２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリルを得た。
収率２９％、純度９９．３％、収量６．６ｍｇで得た。ＬＣＭＳ（３９６．３ｍ／ｚ Ｍ＋１）。
［参考例１−５−１４］
２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を、窒素気流下で、無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。６０％水素化ナトリウム（１８７ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で７２分間攪拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（８１５．８ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分攪拌後水を加えた。この溶液を、酢酸エチル続いてジクロロメタンで抽出し、それぞれを飽和食塩水で洗浄後、合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル／ヘキサン＝２／３→３／２→１／０）により精製し、２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量６２４ｍｇ、収率３９％、純度９５．１％、ＬＣＭＳ（６８９．３ｍ／ｚ Ｍ＋１）。
［参考例１−５−１５］
［２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−メタノールの合成
窒素気流下で、２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６２４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃でリチウム水素化アルミニウム（７２．４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、そのまま２時間攪拌した。飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチル続いてジクロロメタンで抽出した。それぞれを飽和食塩水で洗浄後、合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、［２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−メタノールを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量５６８ｍｇ、収率９５％、純度８９．４％、ＬＣＭＳ（６６１．４ｍ／ｚ Ｍ＋１）。
［参考例１−５−１６］
２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボアルデヒドの合成
［２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−メタノール（４６７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（５ｍｌ）を、１−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−１λ５−ベンゾ［ｄ］［１，２］ヨードキソール−３−オン２９７ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（５ｍｌ）に加え、室温で１８時間攪拌した。氷水（２００ｍｌ）に反応溶液を流し込み、室温で３０分攪拌後、酢酸エチルエステルを加え１０分間激しく攪拌し、抽出を行った。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し、２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボアルデヒドを得た。
収量４７５ｍｇ、収率１００％、純度８３．２％、ＬＣＭＳ（６５９．３ｍ／ｚ Ｍ＋１）。
［参考例１−５−１７］
１−［２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−プロパン−１−オルの合成
窒素気流下に、２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボアルデヒド（８６ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１．２ｍｌ）に溶解し、０℃でエチルマグネシウムブロミド（０．２６ｍｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、添加後室温で１３分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルエステルで抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に溶媒を減圧下に留去し、１−［２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−プロパン−１−オルを得た。
収量９２．５ｍｇ、収率１００％、純度８８％、ＬＣＭＳ（６８９．３ｍ／ｚ Ｍ＋１）。
［実施例１−５−１９４］
１−｛２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−プロパン−１−オルの合成
１−［２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−プロパン−１−オル（５０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．５ｍｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、１００℃で１３時間攪拌した。酢酸エチルエステル、水を加えた後、水層をｐＨ１１にして、酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行い、溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル／メタノール＝４／１）で精製した。さらにＨＰＬＣ分取により精製し、１−｛２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−プロパン−１−オルを得た。
収量１．０８ｍｇ、収率３％、純度１００％、ＬＣＭＳ（４２９．２ｍ／ｚ Ｍ＋１）。
［参考例１−５−１８］
１−［２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−プロパン−１−オンの合成
１−［２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−プロパン−１−オル（７２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１ｍｌ）を、１−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−１λ５−ベンゾ［ｄ］［１，２］ヨードキソール−３−オン（４４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１ｍｌ）に加え、室温で１８時間攪拌した。氷水（５０ｍｌ）に反応溶液を流し込み、室温で３０分攪拌後、酢酸エチルエステルを加え、１０分間激しく攪拌し抽出を行った。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し、１−［２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−プロパン−１−オンを得た。
収量６４ｍｇ、収率８９％、純度９２．８％、ＬＣＭＳ（６８７．４ｍ／ｚ Ｍ＋１）。
［実施例１−５−１９５］
１−｛２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−プロパン−１−オンの合成
１−［２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−プロパン−１−オン（３２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．８ｍｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）と水（５μｌ）を加え、１００℃で２時間３０分間攪拌した。水と酢酸エチルエステルを加え、酢酸エチルエステル抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行い、溶媒を減圧下に留去し得られた残渣を、薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＴＥＡ＝８５／１０／１）により精製した。さらにＨＰＬＣ分取と薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝８／２）により精製し、１−｛２−［（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−プロパン−１−オンを得た。
収量２．０４ｍｇ、収率１０％、純度１００％、ＬＣＭＳ（４２７．２ｍ／ｚ Ｍ＋１）。
［実施例１−５−１９６と実施例１−５−１９７］
化合物番号１−５−１９６と１−５−１９７の化合物は、実施例１−５−１９５に従い、対応する原料より合成した。結果を表１３に示す。
［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミンの合成
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶かし、臭素化エチル（０．０７５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間３０分攪拌した。反応溶液に氷、希塩酸を加え反応を停止し、溶液をＳＣＸ（ボンドエルートＳＣＸ５００ＭＧ）に付した。ＳＣＸをメタノールで洗浄後、２規定アンモニアメタノール溶液で溶出し、得られた溶出液を減圧下に留去した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルエステル／ジクロロメタン／メタノール＝６０／２５／１０／５）により精製し、［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミンと［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−エチル−（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量５．８ｍｇ、収率２８％、純度１００％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４１７．０（Ｍ＋１）。
［実施例１−６−２］
化合物番号１−６−２の化合物、［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−エチル−（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミンは、実施例１−６−１に従い、対応する原料より合成した。
収量７．７ｍｇ、収率３５％、純度１００％、実測値ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４４５．１（Ｍ＋１）。
［実施例１−６−３から実施例１−６−１５］
化合物番号１−６−３から１−６−１５の化合物は、実施例１−６−１に従い、対応する原料より合成した。結果を表１４に示す。
［参考例２−１］
｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピペリジル｝メチルアミンの合成
４−アミノメチルピペリジン（１３．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１１．０５７ｇ、８０ｍｍｏｌ）と３，４−ジクロロベンジルクロリド（７．８１８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で終夜撹拌した。反応終了後、ろ別を行い、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン＝９０／５／５）により精製し、｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピペリジル｝メチルアミンを得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収量１０．８ｇ、収率定量的、Ｍ＋１＝２７３．１。
［参考例２−２］
Ｎ−｛［（｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝メチル）アミノ］チオキソメチル｝（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボキシアミドの合成
｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピペリジル｝メチルアミン（１３２５ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、ＦｍｏｃＮＣＳ（９−フルオレニルメトキシカルボニルイソチオシアネート）（１４９８ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）により精製し、Ｎ−｛［（｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝メチル）アミノ］チオキソメチル｝（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボキシアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収量２６２４ｍｇ、収率９８％、Ｍ＋１＝５５４．１。
［参考例２−３］
アミノ［（｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝メチル）アミノ］メタン−１−チオンの合成
Ｎ−｛［（｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝メチル）アミノ］チオキソメチル｝（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボキシアミド（５５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（０．９８９ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、水（２０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出した。抽出した有機層を水（１００ｍｌ×２回）、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ別し濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１／０→４／１）により精製し、アミノ［（｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝メチル）アミノ］メタン−１−チオンを得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収量２８４ｍｇ、収率８６％、Ｍ＋１＝３３２．０。
［参考例２−４］
（｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝メチル）（イミノメチルチオメチル）アミンの合成
アミノ［（｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝メチル）アミノ］メタン−１−チオン（１４８ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、ヨウ化メチル（７１ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、濃縮し、デシケーター中で減圧乾燥し、（｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝メチル）（イミノメチルチオメチル）アミンを得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収量２１１ｍｇ、収率定量的、Ｍ＋１＝３４６．１。
［実施例２−１］
２−［（｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピペリジル｝メチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オンの合成
（｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝メチル）（イミノメチルチオメチル）アミン（７０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）とイサト酸無水物（２７ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、８０℃で２時間撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えて、反応を停止した。水（１５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１５ｍｌ×３回）で抽出した。抽出した有機層を水（５０ｍｌ×２回）、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ別し濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１／０→４／１）により精製し、２−［（｛１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピペリジル｝メチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収量２７ｍｇ、収率４４％、Ｍ＋１＝４１７．１。
［実施例２−２〜２−３］
化合物番号２−２から２−３の化合物は、それぞれ対応する反応物を用いて、実施例２−１の方法に従い合成した。結果を表１５に示す。
《キナゾリノン誘導体の合成 その２》
［参考例２−５］
２−メチルチオヒドロキナゾリン−４オンの合成
２−メルカプト−４（３Ｈ）キナゾリノン（２５ｍｍｏｌ，４．４５ｇ）を水（１００ｍｌ）と２Ｎ−ＮａＯＨ（１．１ｅｑ，１４ｍｌ）の混合水溶液に溶解し、ＭｅＩ（１．１ｅｑ，１．７２ｍｌ）を加えて、室温で２時間３０分撹拌した。反応終了後、ろ別し、水１８０ｍｌを加えて洗浄し、減圧下、デシケーター中で４時間乾燥した。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収率定量的、収量５．５ｇ、Ｍ＋１＝１９２．９。
［実施例２−４］
２−（｛［１−（ナフチルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝アミノ）ヒドロキナゾリン−４−オンの合成
［１−（ナフチルメチル）−４−ピペリジル］メチルアミン（４．４ｍｍｏｌ，１１２２ｍｇ）をＤＭＡ（１５ｍｌ）に溶解し、ＮＥｔ３（１．５ｅｑ，９２０μＬ）、２−メチルチオヒドロキナゾリン−４オン（２ｅｑ，１６９０ｍｇ）を加えた。１００℃で終夜撹拌し、反応終了後、酢酸エチル（５０ｍｌ×３回）で抽出し、水（１５０ｍｌ×２回）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝１／９，ＡｃＯＥｔ×２）により精製した。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収率１０％、収量１５９ｍｇ、Ｍ＋１＝３９９．３。
《キナゾリノン誘導体の合成 その３》
［２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩の合成
［参考例２−６］
１−Ｂｏｃ−４−アミノメチルピペリジンの調整
４−アミノメチルピペリジン（１０．０ｇ，８７．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１７５ｍＬ）に溶解し、ベンズアルデヒド（８．９０ｍＬ，８７．６ｍｍｏｌ）を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備えて、１時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２０．１ｍＬ，８７．６ｍｍｏｌ）を４回に分けて１時間で加え、一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮した残渣に、氷浴中で硫酸水素カリウム水溶液（１．０Ｍ，１４０ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）を加えて、２時間攪拌した。この水溶液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄後、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ約７に調製した。この水溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した後に、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ約１２に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。これを減圧濃縮、真空乾燥した。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収量１６．０４ｇ、収率８５％、Ｍ＋２３＝２３７．１。
［参考例２−７］
［（｛［フルオレン−９−イルメトキシ］カルボニルアミノ｝チオキソメチル）アミノ］メチル］ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
１−Ｂｏｃ−４−アミノメチルピペリジン（２１４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解し、ＦｍｏｃＮＣＳ（３０９１ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５→４／１）により精製し、［（｛［フルオレン−９−イルメトキシ］カルボニルアミノ｝チオキソメチル）アミノ］メチル］ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収量４４４５ｍｇ、収率９０％、Ｍ＋１＝４９６．２。
［参考例２−８］
４−｛［（アミノチオキソメチル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（｛［フルオレン−９−イルメトキシ］カルボニルアミノ｝チオキソメチル）アミノ］メチル］ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０００ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（７．９９ｍｌ、８０．８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、水（１００ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍｌ×３回）で抽出した。抽出した有機層を水（３００ｍｌ×２回）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ別し濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル）により精製し、４−｛［（アミノチオキソメチル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収量１０７５ｍｇ、収率９８％、Ｍ＋１＝２７４．１。
［参考例２−９］
４−｛［（イミノメチルチオメチル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルヨウ化水素塩の合成
４−｛［（アミノチオキソメチル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０７５ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、ヨウ化メチル（６１６ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、濃縮し、デシケーター中で減圧乾燥し、４−｛［（イミノメチルチオメチル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルヨウ化水素塩を得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収量１５９７ｍｇ、収率９８％、Ｍ＋１＝２８８．１。
［参考例２−１０］
４−｛［（４−オキソヒドロキナゾリン−２−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
４−｛［（イミノメチルチオメチル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルヨウ化水素塩（１７２２ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．８６８ｍｌ、６．２３ｍｍｏｌ）とイサト酸無水物（２０２９ｍｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で２時間撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて反応を停止した。水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ×３回）で抽出した。抽出した有機層を水（１００ｍｌ×２回）、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ別し濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→１／２）により精製し、４−｛［（４−オキソヒドロキナゾリン−２−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収量６８５ｍｇ、収率４６％、Ｍ＋１＝３５９．１。
［参考例２−１１］
２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩の合成
４−｛［（４−オキソヒドロキナゾリン−２−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−塩酸ジオキサン溶液（５ｍｌ）に加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、濃縮し、デシケーター中で減圧乾燥し、２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収量５８１ｍｇ、収率定量的、Ｍ＋１＝２５９．１。
［２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オンの合成
［参考例２−１２］
（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチルアミンの合成
４−アミノメチルピペリジン（５．７５４ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１３．８２ｇ、１００ｍｍｏｌ）とベンジルクロリド（１７．１３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で終夜撹拌した。反応終了後、ろ別を行い、溶媒を留去した。展開溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３＝９０／５／５）を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチルアミンを得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収率９１％、収量９．２７７ｇ、Ｍ＋１＝２０５．２。
［参考例２−１３］
２−（｛［１−ベンジル−４−ピペリジル］メチル｝アミノ）ヒドロキナゾリン−４−オンの合成
（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチルアミンを、参考例２−７（収率８４％）、２−８（収率７３％）、２−９（収率定量的）、及び２−１０（収率７３％）に従い、２−（｛［１−ベンジル−４−ピペリジル］メチル｝アミノ）ヒドロキナゾリン−４−オンを合成した。
［参考例２−１４］
２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オンの合成
２−（｛［１−ベンジル−４−ピペリジル］メチル｝アミノ）ヒドロキナゾリン−４−オン（８８０ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）に溶解し、窒素置換した。これに水酸化パラジウム（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、６０℃で４時間攪拌した。反応液を室温に冷却して窒素置換し、セライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮して、２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オンを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量５８８ｍｇ，収率８６％、Ｍ＋１＝２５９．１。
［実施例２−５］
２−［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ピペリジル｝メチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オンの合成
２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩（０．１ｍｍｏｌ，３３ｍｇ、参考例２−１１）又は２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン（０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／酢酸（１０／１，１ｍｌ）に溶解し、２−クロロベンズアルデヒド（０．３ｍｍｏｌ，０．０３４ｍｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３ｍｍｏｌ，６４ｍｇ）を加えて、室温で終夜撹拌した。ＭｅＯＨ１ｍｌを加えて反応を停止した。反応溶液をＳＣＸ（ボンドエルートＳＣＸ５００ＭＧ）に注入した。ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（＝１／１、５ｍｌ×２回）で洗浄した後、２Ｎ−ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液５ｍｌで溶離した。遠心濃縮器を用いて溶媒を留去し、２−［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ピペリジル｝メチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オンを得た。
収量１５ｍｇ、収率３９％、純度９２〜９６％ Ｍ＋１＝３８３．１。
［実施例２−６〜２−３０、実施例２−１８６〜２−２００］
化合物番号２−６〜２−３０、化合物番号２−１８６〜２−２００の化合物は、それぞれ対応する反応物を用いて、実施例２−５の方法に従い、合成した。結果を表１５に示す。
［２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩類縁体の合成
［参考例２−１５］
２−アミノ−５−（メトキシカルボニル）安息香酸の合成
２−アミノ−５−ヨード安息香酸（４ｍｍｏｌ，１０５２ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）とＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、ＮＥｔ３（３ｅｑ，１．６７ｍｌ）を加えた。続いて、酢酸パラジウム（０．１ｅｑ，９０ｍｇ）、ｄｐｐｐ（０．１ｅｑ，１６５ｍｇ）を加えて、一酸化炭素に置換し、８０℃で５時間撹拌した。反応終了後、酢酸（２．５ｍｌ）を加えて反応を停止した。水（５０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を、水（１００ｍｌ×２回）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、展開溶媒（Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝４／１→１／１）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−アミノ−５−（メトキシカルボニル）安息香酸を得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収率７９％、収量６１８ｍｇ、Ｍ＋１＝１９６．０。
《置換イサト酸無水物の合成 その１》
［参考例２−１６］
２−（Ｂｏｃ）アミノ−６−クロロ安息香酸の合成
２−アミノ−６−クロロ安息香酸（１．１３ｇ，６．５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムビストリメチルシリルアミド／１．０Ｍ ｉｎ ＴＨＦ（１９．８ｍＬ，１９．８ｍｍｏｌ）を滴下した。これを１５分間攪拌した後に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．８２ｍＬ，７．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２．０ｍＬ）を滴下し、３時間攪拌した。反応液に水（２０ｍＬ）及び１規定塩酸（約２５ｍＬ）を加えて、ｐＨ約４に調製した。これを酢酸エチル（４０ｍＬ×３回）で抽出し、得られた有機層を水（５０ｍＬ×２回）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを減圧濃縮して得られた濃縮残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：酢酸＝９５：５：１）で精製して、２−（Ｂｏｃ）アミノ−６−クロロ安息香酸を得た。ＬＣ−ＭＳとＮＭＲにより同定した。
収量１．６２ｇ，収率９０％、Ｍ＋２３＝２９４．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４０（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１．５２（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．
以下の中間体を、それぞれ対応する反応物を用いて、参考例２−１６の方法に従い合成した。
２−（Ｂｏｃ）アミノ−３−クロロ安息香酸：収量３．５８ｇ，収率７０％，Ｍ＋２３＝２９４．０。
２−（Ｂｏｃ）アミノ−５−メトキシカルボニル安息香酸：収量９８８ｍｇ，収率４９％，Ｍ＋１＝２９６．１。
［参考例２−１７］
５−クロロイサト酸無水物の合成
２−（Ｂｏｃ）アミノ−６−クロロ安息香酸（１．５１ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）に懸濁し、加熱還流させた。ここに、オキザリルクロリド（０．５７２ｍＬ，６．６７ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間激しく攪拌した。反応液を氷冷した後に、析出した結晶を濾取して、ｎ−ヘキサンで洗浄し、デシケーター中で乾燥し、５−クロロイサト酸無水物を得た。
収量７６９ｍｇ，収率７０％、Ｍ＋１＝１９８．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．８（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）ｐｐｍ．
以下の中間体をそれぞれ対応する反応物を用いて、参考例２−１７の方法に従い合成した。
８−クロロイサト酸無水物：収量１．４２ｇ，収率５５％，Ｍ＋１＝１９７．９
６−メトキシカルボニルイサト酸無水物：収量３９７ｍｇ，収率５７％，Ｍ＋１＝２２２．０。
６−トリフルオロメチルイサト酸無水物：収量１．５２ｇ，収率５０％，Ｍ＋１＝２３２．０。
《置換イサト酸無水物の合成 その２》
［参考例２−１８］
６−（トリフルオロメトキシ）イサト酸無水物の合成
５−（トリフルオロメトキシ）アントラニル酸（２．２２１ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、トリホスゲン（１．０８ｇ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、溶媒を除去し、残渣を減圧乾燥した。アセトン及びヘキサンで洗浄し、デシケーター中で減圧乾燥し、６−（トリフルオロメトキシ）イサト酸無水物を得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１．５１６ｇ、収率６１％、Ｍ＋１＝２４８．０。
以下の中間体をそれぞれ対応する反応物を用いて、参考例２−１８の方法に従い合成した。
６−ニトロイサト酸無水物：収量０．８８９ｇ、収率４３％、Ｍ＋１＝２０８．９。
６−メチルイサト酸無水物：収量１．２５１ｇ、収率７０％、Ｍ＋１＝１７８．０。
５−カルボキシルイサト酸無水物：収量１．３５２ｇ、収率６５％、Ｍ＋１＝２０８．０。
６−フルオロイサト酸無水物：Ｍ＋１＝１８２．０。
６−ヒドロキシイサト酸無水物：Ｍ＋１＝１８０．０。
６−メトキシイサト酸無水物：Ｍ＋１＝１９４．０。
５−メチルイサト酸無水物：Ｍ＋１＝１７８．０。
６−アセトアミドイサト酸無水物：収量０．４ｇ、収率９％、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ２．０５（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）．
《置換イサト酸無水物の合成 その３》
［参考例２−１９］
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミドの合成
クロラール（７３．８ｇ、０．４１ｍｏｌ）、硫酸ナトリウム（１０６６ｇ）の水（２．５ｍｌ）溶液、３，４−ジメチルアミン（５０ｇ、０．４１ｍｏｌ）及び濃塩酸（３５．４ｍｌ）の水溶液（６００ｍｌ）の混合溶液にヒドロキシルアミン（９０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の水溶液（５００ｍｌ）を添加し、過熱還流下１時間攪拌する。得られた熱溶液を濾過し、得られた沈殿を水及びジクロロメタンにて洗浄し、Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミドを得た。
収量６３ｇ、収率８０％
［参考例２−２０］
４，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの合成
濃硫酸（８５ｍｌ）の水溶液（１７ｍｌ）に、Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド（３０ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、８５℃にて２時間攪拌する。得られた溶液を氷冷水に注ぎ、析出した橙色固体を濾取する。得られた固体を１０％水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、活性炭を添加し攪拌する。得られた溶液を濾過し酢酸を用いて酸性にして４，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを結晶として得た。
収量９．８ｇ、収率３０％
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），１０．５５（ｂｓ，１Ｈ）
［参考例２−２１］
６−アミノ−２，３−ジメチル安息香酸の合成
４，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（９．８ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（８．１ｇ、０．２ｍｏｌ）の水（８０ｍｌ）溶液を８５℃に加熱し、１０％過酸化水素水溶液（４３ｍｌ）をゆっくり加える。得られた溶液を８５℃にて２時間攪拌した後、室温まで冷却し、濾過する。濾液に硫酸を用いて酸性にして６−アミノ−２，３−ジメチル安息香酸を結晶として得た。
収量３．６ｇ、収率３８％
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），６．５０（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ）
［参考例２−２２］
５，６−ジメチルイサト酸無水物の合成
６−アミノ−２，３−ジメチル安息香酸（１ｇ、６ｍｍｏｌ）を用いて参考例２−１８の方法に従い、５，６−ジメチルイサト酸無水物を合成した。
収量５００ｍｇ、収率９２％
１Ｈ−ＮＭＲ（２００，ＤＭＳＯ）：２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），１０．６５（ｂｓ，１Ｈ）
以下のイサト酸無水物をそれぞれ対応する反応物を用いて、参考例２−１９〜２２の方法に従い合成した。
５−メチル−６−フルオロ−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４５（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），１１．０（ｂｓ，１Ｈ）．
５−メチル−６−ブロモ−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００，ＤＭＳＯ）：２．７５（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），１０．７５（ｂｓ，１Ｈ）
６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホニル）−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．６５（ｓ，６Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），１１．２（ｂｓ，１Ｈ）
６−メトキシ−７−メチル−イサト酸無水物：
Ｍ＋１＝２０８．０
５−メチル−６−メトキシ−イサト酸無水物：
Ｍ＋１＝２０８．０
６，７−ジメチル−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００，ＤＭＳＯ）：２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｂｓ，１Ｈ）．
５，７−ジメチル−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．９１（ｓ，１Ｈ）；６．７９（ｓ，１Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）
６−エチル−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００，ＤＭＳＯ）：７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，１Ｈ）；２．６４（ｑ，２Ｈ）；１．１８（ｔ，３Ｈ）．６−エトキシ−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３５（ｔ，３Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），１０．５（ｂｓ，１Ｈ）
５−メチル−８−フルオロ−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．５６（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ）
５、８−ジメチル−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ）
６−イソプロピル−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００，ＤＭＳＯ）：７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；２．９５（ｈ，１Ｈ）；１．２０（ｄ，６Ｈ）．６−スルフォニルフェニル−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３５（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ）；８．００（ｍ，２Ｈ）；８．２５（ｄｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），１１．３０（ｓ，１Ｈ）
《置換イサト酸無水物の合成 その４》
［参考例２−２３］
２−アミノ−５−メチルスルファニル安息香酸の合成
５−クロロ−２−ニトロ安息香酸（５０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の水溶液（５００ｍｌ）に４規定水酸化ナトリウム水溶液（４２ｍ）を添加する。得られた溶液にＮａ２Ｓ（６６ｇ、０．８ｍｏｌ）の水溶液（１５０ｍｌ）を加え、５５℃にて２．５時間攪拌する。得られた溶液に２０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）及びジメチル硫酸（６３ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌する。得られた溶液に塩酸を加え、析出した沈殿を濾取、エーテルにて洗浄し、２−アミノ−５−メチルスルファニル安息香酸を得た。
収量１４ｇ、収率２６％
［参考例２−２４］
２−アミノ−５−メチルスルホニル安息香酸の合成
２−アミノ−５−メチルスルファニル安息香酸（１２ｇ、０．０５５ｍｏｌ）のジクロロメタン及びアセトン溶液に、ｍ−クロロ−過安息香酸（４２．７ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾取、エーテル及びジクロロメタンにて洗浄し、２−アミノ−５−メチルスルホニル安息香酸を得た。
収量４ｇ、収率３０％
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．１５（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｂｓ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ）．
［参考例２−２５］
６−メタンスルホニル−イサト酸無水物の合成
２−アミノ−５−メチルスルホニル安息香酸（２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１１の方法に従い、６−メタンスルホニル−イサト酸無水物を合成した。
収量１５００ｍｇ、収率６６％
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．３５（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ）
［参考例２−２６］
２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩類縁体の合成
参考例２−１７又は２−１８を用いて合成したイサト酸無水物に対して、参考例２−１０及び参考例２−１１に従って、以下に示す中間体を合成した。
５−クロロ−２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩。
８−クロロ−２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩。
６−メトキシカルボニル−２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩。
６−トリフルオロメチル−２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩。
６−トリフルオロメトキシ−２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩。
６−ニトロ−２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩。
６−メチル−２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩。
５−メトキシカルボニル−２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩。
６−フルオロ−２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩。
６−ヒドロキシ−２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩。
６−メトキシ−２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩。
５−メチル−２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩。
［実施例２−２０１〜２−２５０、４９９、５１１，５１３，５６５］
化合物番号２−２０１〜２−２５０、４９９、５１１、５１３、及び５６５の化合物を、参考例２−１５〜２−１９によって合成した、それぞれ対応する２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩類縁体と反応物を用いて、実施例２−５の方法に従い、合成した。結果を表１５に示す。
３−Ｎアルキルキナゾリノン誘導体の合成法
［参考例２−２７］
４−（｛［（メチルアミノ）チオキソメチル］アミノ｝メチル）ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルの合成
１−Ｂｏｃ−４−アミノメチルピペリジン（６４２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し、メチルイソチオシアネート（２４１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えて、終夜室温で撹拌した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝１／４）により精製し、４−（｛［（メチルアミノ）チオキソメチル］アミノ｝メチル）ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収量８３９ｍｇ、収率９８％、Ｍ＋１＝２８８．１。
［参考例２−２８］
３−メチル−２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］−３−ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩の合成
参考例２−９（収率９４％、収量１１７１ｍｇ）、参考例２−１０（収率３３％、収量３３１ｍｇ）、参考例２−１１（収率定量的、収量１１６ｍｇ）に従い、３−メチル−２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］−３−ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩を合成した。
収率定量的、収量１１６ｍｇ、Ｍ＋１＝２７３．１。
［実施例２−４９２〜２−４９５］
化合物番号２−４９２〜２−４９５の化合物を、参考例２−２０、２−２１によって合成した化合物に対し、それぞれ対応する反応物を用いて、実施例２−５の方法に従い合成した。結果を表１５に示す。
［参考例３−１］
７−フルオロ−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１，３−トリオンの合成
クロロスルホニルイソシアナート（３．２９ｍＬ，３７．８ｍｍｏｌ）をニトロエタン（４５ｍＬ）に溶解し、−８０℃に冷却した。これに、４−フルオロアニリン（３．５０ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）のニトロメタン溶液（５ｍＬ）を、１０分間で滴下した。反応液を０℃まで昇温し、塩化アルミニウム（５．３３ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間加熱還流した後に、室温まで冷却してから、反応液を氷水（１２０ｍＬ）に注いだ。析出した結晶を濾取、乾燥して、７−フルオロ−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１，３−トリオンを得た。
収量３．７２ｇ、収率５５％、Ｍ＋１＝２１７．０。
参考例３−１に従い、７−メチル−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１，３−トリオン（４．２４ｇ、６７％）、７−エチル−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１，３−トリオン（２．６ｇ、３７％）、及び７−メトキシ−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１，３−トリオン（１．０９ｇ、１６％）を合成した。
［参考例３−２］
２−アミノ−５−フルオロベンゼンスルホンアミドの合成
７−フルオロ−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１，３−トリオン（３．００ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を、５０％硫酸（９０ｍＬ）に懸濁し、１３０℃で１時間攪拌した。反応液を氷浴で冷却しながら、４０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。この水溶液を２００ｍＬまで減圧濃縮し、析出物を濾取した。これを酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁させて、不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮、乾燥して２−アミノ−５−フルオロベンゼンスルホンアミドを得た。
収量２．２７ｇ、収率８６％、Ｍ＋１＝１９１．０。
参考例３−２に従い、２−アミノ−５−メチルベンゼンスルホンアミド（収量９５８ｍｇ、収率５５％）、２−アミノ−５−エチルベンゼンスルホンアミド（収量１．４ｇ、収率６４％）、及び２−アミノ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（収量６９６ｍｇ、収率７２％）を合成した。
［参考例３−３］
２−ブロモ−４，５−ジメチルニトロベンゼンの合成
磁気撹拌子を備えた３００ｍＬなすフラスコに、４，５−ジメチル−２−ニトロアニリン１０．０２ｇ（６０．３ｍｍｏｌ）を量り取り、４８％臭化水素酸水溶液３０ｍＬと水３０ｍＬを加えて激しく撹拌した。懸濁液は、橙色となった。橙色サスペンジョンのまま、氷水−食塩浴上で冷却し、液温が５℃を上回らないように亜硝酸ナトリウム４．４２２ｇ（６４．１ｍｍｏｌ）を２４ｍＬの水に溶解した水溶液を、橙色サスペンジョンに滴下した。滴下が完了したとき、反応液は茶褐色溶液になった。氷水浴上でそのまま茶褐色溶液を撹拌した。
磁気撹拌子を備えた１Ｌ三角フラスコへ、４８％臭化水素酸水溶液３０ｍＬ、臭化銅（Ｉ）１１．８５ｇ（８２．６ｍｍｏｌ）を入れて氷水浴上で冷却し、撹拌しながら、上で得られた茶褐色溶液を５分間かけて滴下した。滴下終了後、氷水浴上で２０分間撹拌した後、８０℃の油浴上で激しく撹拌しながら加熱した。
１時間後に加熱を止め、室温で終夜撹拌した反応混合物を、酢酸エチル３００ｍＬ×２回で抽出し、有機層を合わせて５規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、乾燥剤を減圧濾過により除去して濾液を濃縮し、黄褐色固体を得た。この黄褐色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、茶褐色針状晶を得た。この茶褐色針状晶をヘキサンから再結晶し、黄色針状晶として２−ブロモ−４，５−ジメチルニトロベンゼンを得ることができた。
収量６．６３７ｇ，収率４７．９％
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ）
［参考例３−４］
２−ブロモ−４，５−ジメチルアニリンの合成
磁気撹拌子を備えた１００ｍＬなすフラスコに２−ブロモ−４，５−ジメチルニトロベンゼン１．００６ｇ（４．３７５ｍｍｏｌ）を量り取り、２−メトキシエタノール１０ｍＬと水１０ｍＬを加えて撹拌し、懸濁させた。ここへハイドロサルファイトナトリウム２．７９９ｇ（１０．０７ｍｍｏｌ）を加えて１００℃の油浴上で激しく撹拌しながら加熱した。２．５時間後、得られた薄黄色サスペンジョンを加熱撹拌したまま水１０ｍＬを加えると不溶物が消失し、薄黄色溶液となった。この薄黄色溶液に、濃塩酸１０ｍＬを５分間かけて滴下し、滴下後２０分間還流させた。
つづいて室温まで反応液の温度を下げ、炭酸ナトリウムを粉末で加えて反応液を中和すると、ｐＨ７〜８付近で薄茶色〜白色の沈殿物が析出した。集めた沈殿物を乾燥させ白色固体として２−ブロモ−４，５−ジメチルアニリンを得た。
収量０．８３２ｇ、収率９５．０％。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．１３（６Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ）
［参考例３−５］
５−ブロモ−７，８−ジメチル−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１，３−トリオンの合成
参考例３−１に従い、表題化合物を得た。
収量５．２７ｇ、収率８３％、Ｍ＋１＝３０４．９。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ ７．６９（１Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ）
［参考例３−６］
７，８−ジメチル−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１，３−トリオンの合成
５−ブロモ−７，８−ジメチル−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１，３−トリオン（５．２７ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に懸濁し、ギ酸アンモニウム（５．４５ｇ，８６．５ｍｍｏｌ，５ｅｑ）を加えて窒素置換した。これに１０％パラジウム−カーボン粉末（１．８４ｇ，１．７３ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）を加えて、４時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、セライトを通じて濾過した。濾液を氷冷して、析出した結晶を濾取、乾燥して、７，８−ジメチル−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１，３−トリオンを得た。
収量３．６６ｇ、収率９４％、Ｍ＋１＝２２７．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ ７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ）
［参考例３−７］
２−アミノ−５、６−ジメチルベンゼンスルホンアミドの合成
参考例３−２に従い、表題化合物を得た。
収量１．９８ｇ、収率６１％、Ｍ＋１＝２０１．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ７．２０（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．９８（２Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ）
参考例３−３〜３−７に従い、４−メチル−２−ニトロアニリンを原料にして、２−アミノ−６−メチルベンゼンスルホンアミドを合成した。
収量５５５ｍｇ、収率４５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
δ ２．４８（３Ｈ，ｓ），６．１２（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９９−７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｓ）
［参考例３−８］
４−｛［（７−フルオロ−１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルの合成
１−Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノメチルピペリジン（１．０８ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。これに１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（９８８ｍｇ，５．５４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１０３ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）を滴下して、室温で２時間攪拌した。反応液に２−アミノ−５−フルオロベンゼンスルホンアミド（１．２５ｇ，６．５５ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（７３９ｍｇ，６．０５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１晩攪拌した。これにジイソプロピルカルボジイミド（０．２３３ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ）を加えて、１時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後に減圧濃縮して、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。これを水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→２：３）で精製して、４−｛［（７−フルオロ−１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸Ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
収量１．６６ｇ、収率８０％、Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ＝３１３．１。
参考例３−８に従い、
４−｛［（１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：収量１３２ｍｇ、収率６７％
４−｛［（７−メチル−１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：収量６８１ｍｇ、収率４９％
４−｛［（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：収量７６６ｍｇ、収率６３％
４−｛［（７−エチル−１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：収量５２５ｍｇ、収率３６％
４−｛［（８−メチル−１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：収量２０３ｍｇ、収率４４％
４−｛［（７，８−ジメチル−１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：収量１７５ｍｇ、収率３０％を合成した。
［参考例３−９］
７−フルオロ−３−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１−ジオン塩酸塩の合成
参考例２−１１に従い、７−フルオロ−３−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１−ジオンを得た。収量４９７ｍｇ、収率９０％、Ｍ＋１＝３１３．１。
参考例３−９に従い、以下の化合物を合成した。
７−メチル−３−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１−ジオン塩酸塩：収量６９１ｍｇ、収率定量的。
３−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１−ジオン塩酸塩：収率定量的、収量１１６ｍｇ、Ｍ＋１＝２９５．１。
７−メトキシ−３−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１−ジオン塩酸塩：収量５０５ｍｇ、収率７９％、Ｍ＋１＝３２５．０。
７−エチル−３−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１−ジオン塩酸塩：収量４７０ｍｇ、収率定量的、Ｍ＋１＝３２３．１。
８−メチル−３−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１−ジオン塩酸塩：収量９７ｍｇ、収率６３％、Ｍ＋１＝３０９．１。
７，８−ジメチル−３−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１−ジオン塩酸塩：収量４４ｍｇ、収率８９％、Ｍ＋１＝３２３．１。
［実施例３−１〜３−１０、３−２０８、２２０、２２３、２３５、２３８、３６８、５０４、５０５、５１１、５２３、５２５〜５２７、５５５、５７７］
化合物番号３−１〜３−１０及び３−２０８、２２０、２２３、２３５、２３８、３６８、５０４、５０５、５１１、５２３、５２５〜５２７、５５５、５７７の化合物を、参考例３−１〜３−９によって合成した化合物に対し、それぞれ対応する反応物を用いて、実施例２−５の方法に従い、合成した。結果を表１６に示す。
［参考例４−１］
４−（ジヒドロキナゾリン−２−アミノメチル）ピペリジン塩酸塩の合成
１−Ｂｏｃ−４−（アミノメチル）ピペリジン（３５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）に溶解し、チオカルボニルジイミダゾール（３５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に、２−アミノベンジルアミン（２４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、１−Ｂｏｃ−４−（２−アミノベンジルチオウレアメチル）ピペリジンを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
Ｍ＋１＝３７９．２。
１−Ｂｏｃ−４−（２−アミノベンジルチオウレアメチル）ピペリジンをＥｔＯＨ（３０ｍｌ）に溶かし、酸化水銀（８００ｍｇ）を加え、１時間還流した。溶媒を減圧留去し、１−Ｂｏｃ−４−（ジヒドロキナゾリン−２−アミノメチル）ピペリジンを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
Ｍ＋１＝３４５．２。
１−Ｂｏｃ−４−（ジヒドロキナゾリン−２−アミノメチル）ピペリジンをメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、４規定塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１６ｍｌ）を加え、５０℃で９０分攪拌した。溶媒を減圧留去し、４−（ジヒドロキナゾリン−２−アミノメチル）ピペリジン塩酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量４４９ｍｇ、８９％、Ｍ＋１＝２４５．１。
［実施例４−１〜４−５］
化合物番号４−１〜４−５の化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて、実施例２−５の方法に従い合成した。結果を表１７に示す。
［実施例４−７］
２，４−ジクロロ−６−［（４−｛［（６−クロロ（１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル））アミノ］メチル｝ピペリジル）メチル］フェノールの合成
化合物番号２−１９３（２．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ−ＢＨ３・ＴＨＦ溶液（０．５６ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて２４時間攪拌した。得られた溶液に、５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を加え、８０℃にて５時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチルにて抽出（２ｍＬ×２回）、Ｓｅｐ−Ｐａｋ−Ｄｒｙ（商品名、バリアン製、硫酸ナトリウムのカートリッジ）に移して乾燥し、さらにＳＣＸ（ボンドエルートＳＣＸ５００ＭＧ）に移した。ＳＣＸをＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１／１）混合溶液（５ｍＬ）で洗浄し、２Ｎ−ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）で溶出した。溶出液を濃縮し、ＨＰＬＣ分取システムにより精製を行ない、２，４−ジクロロ−６−［（４−｛［（６−クロロ（１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル））アミノ］メチル｝ピペリジル）メチル］フェノールを得た。
収量２．３ｍｇ、収率１９％、Ｍ＋１＝４５３．０。
［実施例４−６、４−８〜４−１１］
化合物番号４−６、４−８〜４−１１の化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて、実施例４−２の方法に従い合成した。結果を表１７に示す。
［参考例５−１］
３−｛［（フェニルカルボニルアミノ）チオキソメチル］アミノ｝チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（１０３８ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液を添加した。室温にて１０時間攪拌、その後濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製し、３−｛［（フェニルカルボニルアミノ）チオキソメチル］アミノ｝チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
収量８６６ｍｇ、収率８５％、Ｍ＋１＝３２１．０。
［参考例５−２］
カリウムヒドロチオフェノ［３，２，ｄ］ピリミジン−４−オン−２−チオレートの合成
ＫＯＨ（３０３ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、３−｛［（フェニルカルボニルアミノ）チオキソメチル］アミノ｝チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（８６６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液を添加した。加熱還流下３時間攪拌、析出した白色沈殿を濾取した。ＥｔＯＨ（５ｍＬ×２回）で洗浄し、減圧下乾燥してカリウムヒドロチオフェノ［３，２，ｄ］ピリミジン−４−オン−２−チオレートを得た。
収量４７６ｍｇ、収率７９％。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ Ｈ ６．８５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），１０．４１（ｂｒ，１Ｈ）
［参考例５−３］
２−メチルチオヒドロチオフェノ［３，２，ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
カリウムヒドロチオフェノ［３，２，ｄ］ピリミジン−４−オン−２−チオレート（４７６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）に、ＭｅＩ（１３３μＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて３時間攪拌、析出した白色沈殿を濾取した。水（５ｍＬ×２回）で洗浄し、減圧下乾燥して、２−メチルチオヒドロチオフェノ［３，２，ｄ］ピリミジン−４−オンを得た。
収量３３７ｍｇ、収率７９％。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ Ｈ ２．４９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ）
［参考例５−４］
２−［（１−Ｂｏｃ−４−ピペリジニルメチル）アミノ］ヒドロチオフェノ［３，２，ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
２−メチルチオヒドロチオフェノ［３，２，ｄ］ピリミジン−４−オン２００ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、６０％の３−クロロ過安息香酸２８７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温にて２時間攪拌する。得られた溶液を濃縮し、化合物１−Ｂｏｃ−４−アミノメチルピペリジン２３５ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）、及びｄｉｇｌｙｍｅ（ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、１８０℃にて１０時間攪拌、その後水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×２回）にて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／１→０／１）にて精製し、２−［（１−Ｂｏｃ−４−ピペリジニルメチル）アミノ］ヒドロチオフェノ［３，２，ｄ］ピリミジン−４−オンを得た。
収量１６０ｍｇ、収率４４％。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ／ＭＳＤ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５．１（実測値）Ｍ＝３６４．１６（理論値）。
［参考例５−５］
２−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］ヒドロチオフェノ［３，２，ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
参考例２−１１に従い、合成した。
収量１３５ｍｇ、収率９０％、Ｍ＋１＝２６５．１。
［実施例５−１］
化合物番号５−１の化合物を、参考例５−１〜５−５によって合成した化合物を用いて、実施例２−５の方法に従い合成した。結果を表１８に示す。
［参考例６−１］
５−メチル−２−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］ヒドロピロロ［３，２，ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
参考例５−１〜５−５に従い、３−アミノ−１−メチルピロロ−２−カルボン酸エチルエステルを原料に用いて合成し、表題化合物を得た。
収量２４５ｍｇ、収率９２％、Ｍ＋１＝２６２．１（実測値）Ｍ＝２６１．１（理論値）。
［実施例６−１］
化合物番号６−１の化合物を、参考例６−１によって合成した化合物を用いて、実施例２−５の方法に従い合成した。結果を表１９に示す。
［参考例７−１］
４−｛［（｛［２−（カルバモイルメチル）フェニル］アミノ｝チオキソメチル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルの合成
１−Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノメチルピペリジン（８６９ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴下でチオカルボニルジイミダゾール（７９４ｍｇ，４．４６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（８２．９ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１５ｍＬ）を滴下して、室温で４時間攪拌した。これに２−（２−アミノフェニル）−アセトアミド（６７０ｍｇ，４．４６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝６５：１→４９：１）で精製して表題化合物を得た。
収量１．４１ｇ、収率８５％、Ｍ＋１＝４０７．２（実測値）Ｍ＝４０６．２（理論値）。
［参考例７−２］
４−｛［（４−オキソ−１Ｈ、５Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，３−ジアゼピン−２−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルの合成
４−｛［（｛［２−（カルバモイルメチル）フェニル］アミノ｝チオキソメチル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（４１０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２０８ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。不溶物を濾別して得られた濾液を減圧濃縮後、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２の溶液（３ｍＬ）に懸濁した。再度不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／３→１／２）で精製して表題化合物を得た。収量１９３ｍｇ、収率５１％。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５６．６，１５５．０，１３６．１，１２９．６，１２９．２，１２６．６，１２６．２，１１７．９，７９．７，４５．６，３６．７，２９．７，２８．５，２０．５
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１８−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），３．０６（１Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｍ），１．６１（３Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．０５（２Ｈ，ｍ）
［参考例７−３］
２−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，３−ジアゼピン−４−オン合成
参考例２−１１に従い、４−｛［（４−オキソ−１Ｈ、５Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，３−ジアゼピン−２−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルを原料に用いて、表題化合物を合成した。
収量２１８ｍｇ、収率定量的、Ｍ＋１＝２７３．１（実測値）Ｍ＝２７２．２（理論値）。
［実施例７−１］
化合物番号７−１６および７−５０４の化合物を、参考例７−１〜７−３によって合成した化合物に対して、対応する反応物を用いて、実施例２−５の方法に従い合成した。結果を表２０に示す。
［実施例８−１６］
２−［（｛１−［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）メチル］−４−ピペリジル｝メチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−チオンの合成
磁気撹拌子を備えた１５ｍＬなすフラスコに化合物番号２−１６を５．７ｍｇ（０．０１３２ｍｍｏｌ）を入れ、オキシ塩化リン１ｇに溶解してバス温１２０℃上で１時間撹拌した。減圧濃縮によりオキシ塩化リンを留去したのち、チオ尿素８４．２ｍｇ（１．１０６ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン４ｍＬを加えて１時間還流させた。一旦溶媒を留去した後、残渣をメタノールに懸濁させ、ＳＣＸカラムにて固相抽出処理をおこない、２Ｍアンモニア／メタノール溶液で溶出させた溶出液を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。目的物を含むフラクションを濃縮し、無色粉末状の２−［（｛１−［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）メチル］−４−ピペリジル｝メチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−チオンを得た。結果を表２１に示す。
エオタキシンにより惹起されるＣＣＲ３発現細胞の細胞内カルシウム濃度上昇に対する被験化合物の阻害能の測定
ＣＣＲ３を安定して発現するＫ５６２細胞を用いて、細胞内カルシウム濃度上昇に対する本発明による化合物の阻害能を次の方法にて測定した。
ＣＣＲ３発現Ｋ５６２細胞を、１０ｍＭＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−Ｎ’−［２−ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ］、ギブコＢＲＬ社製）含有ＨＢＳＳ溶液（Ｈａｎｋｓ’ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、ギブコＢＲＬ社製）に懸濁したものに、最終濃度が１μＭとなるように１ｍＭ Ｆｕｒａ２アセトキシメチルエステル（同仁化学社製）を加え、３７℃にて３０分間インキュベートした。細胞を洗浄後、被検化合物と同時に９６穴ホワイトプレート（ファルコン製）に添加し、５分後にアゴニストを添加し、これを３４０ｎｍと３８０ｎｍで励起し、３４０／３８０比をモニターすることにより、細胞内カルシウム濃度を測定した。アゴニストとしてヒトエオタキシン（ゼンザイム・テクネ社製）（０．５μｇ／ｍｌ）を用いた。被験化合物の阻害能は、エオタキシンで刺激する５分前に、ＣＣＲ３発現Ｋ５６２細胞を被験化合物で処理した時の、細胞内カルシウム濃度を測定し、下記の式により抑制率（％）を算出した。
抑制率（％）＝｛１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）｝×１００
（Ａ：被験化合物で処理した後エオタキシンで刺激したときの細胞内カルシウム濃度、Ｂ：無刺激のときの細胞内カルシウム濃度、Ｃ：被験化合物で処理せずにエオタキシンで刺激したときの細胞内カルシウム濃度）
本発明のピペリジン誘導体の阻害能を測定したところ、例えば、下記の化合物番号で表す化合物は、１０μＭ又は２μＭの下記化合物の濃度において、それぞれ２０〜５０％、５０％〜８０％、又は８０％以上の阻害能を示した。
１０μＭの濃度で２０％〜５０％の阻害能を示した化合物：
化合物番号Ｎｏ１−：１−７、１−９、２−５、２−６、２−８、２−１２、２−１３、２−１５、２−１６、２−１８、２−２１、２−２２、２−２４、２−２９、２−３１、２−３５、２−４３、２−４５、２−４８、２−５６、２−７０、２−７１、２−７７、２−８５、２−９６、２−１００〜２−１０３、２−１０７、２−１０８、２−１１６、２−１２８、２−１２９、２−１３６、２−１４１、２−１４６、２−１４７、２−１７６〜２−１８０、３−８、３−５５、３−５６、３−５８、５−３７、５−９８、５−１０４、５−１１３、５−１１８、５−１２２、５−１２５、５−１２７、５−１４１、６−４〜６−６、６−８
１０μＭの濃度において５０％〜８０％の阻害能を示した化合物：
化合物番号Ｎｏ１−：１−３〜１−６、１−１０、１−１１、２−２〜２−４、２−２３、２−３０、２−３３、２−３４、２−３９、２−４１、２−４２、２−４７、２−４９、２−５１、２−５４、２−５７、２−６０、２−６１、２−６４〜２−６６、２−７３、２−８０〜２−８２、２−８４、２−８９〜２−９１、２−９５、２−１０６、２−１０９、２−１１２、２−１１３、２−１１５、２−１２０、２−１２２、２−１２３、２−１２７、２−１３０、２−１３３、２−１３４、２−１３７、２−１３８、２−１４２、２−１４２、２−１７０、２−１７３〜２−１７５、３−７、３−９、４−２９、５−２０、５−２１、５−３０、５−３６、５−３９、５−４０、５−４２〜５−４５、５−４９、５−６５、５−７２、５−９６、５−９７、５−９９、５−１０１〜５−１０３、５−１０８、５−１０９、５−１１１、５−１１５、５−１１７、５−１１９、５−１２１、５−１２８〜５−１３０、５−１３４、５−１３５、５−１３７〜５−１３９、５−１４２、５−１４７、５−１４８、５−１５４〜５−１５８、５−１６７、５−１６８、５−１７４、５−１７５、５−１８０、５−１８１、５−１８３
化合物番号Ｎｏ２−：２〜４
１０μＭの濃度で８０％以上の阻害能を示した化合物：
化合物番号Ｎｏ１−：１−１、１−８、２−１、２−１４、２−３６〜２−３８、２−４０、２−５０、２−５２、２−７２、２−７５、２−９８、２−１１７〜２−１１９、２−１２１、２−１２４〜２−１２６、２−１３１、２−１４９〜２−１５１、２−１５３、２−１５４、３−２、３−１３、３−１５、３−１７，３−１８、３−２１〜３−２３、３−２５、３−２６、３−２８〜３−３０、３−３２〜３−３８、３−４２〜３−５２、３−５９、３−６１、３−６２、５−２２〜５−２９、５−３１〜５−３５、５−３８、５−４１、５−４６〜５−４８、５−５０〜５−６４、５−６６〜５−７１、５−８８〜５−９３、５−９５、５−１０７、５−１１０、５−１１４、５−１１６、５−１２０、５−１２３、５−１２４、５−１２６、５−１３１〜５−１３３、５−１３６、５−１４０、５−１４３〜５−１４６、５−１４９〜５−１５３、５−１５９〜５−１６６、５−１６９〜５−１７３、５−１７６〜５−１７９、５−１８２、６−７、６−９、６−１１〜６−１３、６−１５
化合物番号Ｎｏ２−：１
化合物番号Ｎｏ４−：１
２μＭの濃度で２０％〜５０％の阻害能を示した化合物：
化合物番号Ｎｏ１−：２−１５６〜２−１５９、２−１６３、２−１６４、３−１４、３−２４、３−２７、３−４０、４−１、４−３、４−４、４−６、５−１５、５−１６、５−７４、５−７５、５−７７、５−７９、５−８２、５−８４、５−８５
化合物番号Ｎｏ２−：５、７、８、１３、２２、２４、２００、２３２、２４３、２４５、２４７、
２μＭの濃度で５０％〜８０％の阻害能を示した化合物：
化合物番号Ｎｏ１−：２−１６６、２−１６８、２−１６９、３−４、３−１１、３−１６、３−３１、４−１２、４−１５〜４−１７、５−７、５−８、５−１４、５−１９、５−７３、５−７６、５−７８、５−８０、５−８１、５−８３、５−８６、５−１８８
化合物番号Ｎｏ２−：６、１０、１４、１６、１７、２０、２１、２３、２９、１９６、２０５、２２１、２２３、２２４、２３４、２３７、２４４、４９５
化合物番号Ｎｏ４−：５
化合物番号Ｎｏ７−：５０４
２μＭの濃度で８０％以上の阻害能を示した化合物：
化合物番号Ｎｏ１−：２−１６０、２−１６２、２−１６５、２−１６７、３−１、３−３、３−５、３−６、４−１０、４−１１、４−１３、４−１４、４−１８〜４−２１、５−１〜５−６、５−９〜５−１３、５−１７、５−１８、５−１８４〜５−１８７、５−１８９、５−１９０
化合物番号Ｎｏ２−：１１、１２、１５、１８、１９、２６〜２８、３０、１８６〜１９５、１９７〜１９９、２０１〜２０４、２０６〜２２０、２２５〜２３１、２３５、２３６、２３８〜２４２、２４６、２４８〜２５０、４９９、５１１、５１３、５６５
化合物番号Ｎｏ３−：１〜１０、２０８、２２０、２２３、２３５、２３８、３６８、５０４、５０５、５１１、５２３、５２５、５２６、５２７、５５５、５７７
化合物番号Ｎｏ４−：２〜４、６〜１１
化合物番号Ｎｏ６−：１
化合物番号Ｎｏ７−：１６，５０４
化合物番号Ｎｏ８−：１６
［実施例１０］
ＣＣＲ３発現細胞へのエオタキシンの結合に対する阻害能の測定
ヒトＣＣＲ３発現Ｌ１．２細胞を、アッセイバッファー［ＲＰＭＩ１６４０（ｐｈｅｎｏｌ ｒｅｄ ｆｒｅｅ），２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４），０．１％ＮａＮ３，０．１％ｇｅｌａｔｉｎ，０．０８％ＣＨＡＰＳ］に懸濁し、５×１０５個／ｍＬの全細胞懸濁液とした。被験化合物をアッセイバッファーで希釈した溶液を、被験化合物溶液とした。［１２５Ｉ］標識ヒトエオタキシン（アマシャム社製）を、１μＣｉ／ｍＬになるようにアッセイバッファーで希釈した溶液を標識リガンド溶液とした。０．５％ＢＳＡで被覆した９６ウェルマイクロプレート（ファルコン社製）に、１ウェルあたり、被験化合物溶液２５μＬ、標識リガンド溶液２５μＬ、全細胞懸濁液５０μＬの順番に分注し、撹拌後（反応溶液１００μＬ）、２５℃で９０分間インキュベートした。
反応終了後、あらかじめ０．５％ポリエチレンイミン溶液にフィルターを浸漬した９６ウェルフィルタープレート（ミリポア社製）で、反応液をフィルター濾過し、フィルターを冷洗浄バッファー（アッセイバッファー＋０．５Ｍ ＮａＣｌ）１５０μＬで、４回洗浄した（冷洗浄バッファー１５０μＬを加えて、濾過した）。フィルターを風乾後、液体シンチレーター（ＭｉｃｒｏＳｃｉｅｎｔ−Ｏ、パッカード社製）を、１ウェルあたり２５μＬずつ加え、フィルター上の膜画分が保持する放射能をトップカウント（パッカード社製）にて測定した。
被験化合物の代わりに非標識ヒトエオタキシン１００ｎｇを添加した時のカウントを非特異的吸着として差し引き、被験化合物を何も添加しない時のカウントを１００％として、ヒトエオタキシンのＣＣＲ３発現細胞への結合に対する被験化合物の阻害能を算出した。
阻害率（％）＝｛１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）｝×１００
（Ａ：被験化合物添加時のカウント、Ｂ：非標識ヒトエオタキシン１００ｎｇ添加時のカウント、Ｃ：［１２５Ｉ］標識ヒトエオタキシンのみ添加した時のカウント）
［実施例１１］
エオタキシンにより惹起されるＣＣＲ３発現細胞の細胞遊走に対する被験化合物の阻害能の測定
ＣＣＲ３レセプターを安定して発現するＬ１．２細胞を用いて、細胞遊走能に対する本発明における化合物の阻害能を次の方法にて測定した。
被検化合物を、０．５％ＢＳＡ含有ＲＰＭＩ１６４０（ギブコＢＲＬ社製）溶液に懸濁したものに、アゴニストとしてヒトエオタキシン（ゼンザイム・テクネ社製）（２０ｎｇ／ｍＬ）を加えたものを、９６穴ケモタキシス・チャンバー（ニューロ・プローブ社製）の下層に入れ、ケモタキシス・チャンバー専用フィルターを上層チャンバーではさみこむようにしてセットした。上層チャンバーにも同じ被検化合物及びＣＣＲ３発現Ｌ１．２細胞を添加したのち、３７℃で２時間インキュベートした。反応終了後、鑑別用血液染色液（ディフ・クイック、国際試薬社製）で専用フィルターを染色し、５５０ｎｍの吸光度の測定を行い、下記の式にて抑制率（％）を算出した。
抑制率（％）＝｛１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）｝×１００
（Ａ：被験化合物で処理されたＣＣＲ３発現Ｌ１．２細胞をエオタキシンで刺激したときの細胞遊走能、Ｂ：無刺激状態における細胞遊走能、Ｃ：被験化合物で処理せずにエオタキシンで刺激したときの細胞遊走能）
実施例１０、１１において、本発明の化合物のいくつかを被験化合物として測定したところ、その阻害能は、それぞれ実施例９のものと本質的に同じであった。
産業上の利用可能性
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、エオタキシン等のＣＣＲ３のリガンドが標的細胞に結合することを阻害する活性、及びエオタキシン等のＣＣＲ３のリガンドの標的細胞への生理的作用を阻害する活性を有し、ＣＣＲ３拮抗剤として利用できる。
【００１５】
キルスルファモイル基、である（１７）〜（２０）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（２３）前記式（Ｉ）において、Ｒ１の置換基が、同一または異なって、それぞれ独立にハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である（１７）〜（２２）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
（２４）（１）〜（２３）のいずれかに記載の前記式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体を有効成分とする、ＣＣＲ３拮抗作用を有する医薬組成物、
（２５）（１）〜（２３）のいずれかに記載の前記式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体を有効成分とする、ＣＣＲ３が関与する疾患の予防及び／又は治療用組成物、
（２６）前記疾患がアレルギー性疾患である（２５）に記載の予防及び／又は治療用組成物、
（２７）前記アレルギー性疾患が、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触皮膚炎、又はアレルギー性結膜炎である（２６）に記載の予防及び／又は治療用組成物、
（２８）前記疾患が、炎症性腸疾患である（２５）に記載の予防及び／又は治療用組成物、
（２９）前記疾患が、エイズ（後天性免疫不全症候群）である（２５）に記載の予防及び／又は治療用組成物、
（３０）前記疾患が、好酸球増加症、好酸球性胃腸炎、好酸球増加性腸
キルスルファモイル基、である（１７）〜（２０）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（２３）前記式（Ｉ）において、Ｒ１の置換基が、同一または異なって、それぞれ独立にハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である（１７）〜（２２）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
（２４）（１）〜（２３）のいずれかに記載の前記式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体を有効成分とする、ＣＣＲ３拮抗作用を有する医薬組成物、
（２５）（１）〜（２３）のいずれかに記載の前記式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体を有効成分とする、ＣＣＲ３が関与する疾患の予防及び／又は治療用組成物、
（２６）前記疾患がアレルギー性疾患である（２５）に記載の予防及び／又は治療用組成物、
（２７）前記アレルギー性疾患が、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触皮膚炎、又はアレルギー性結膜炎である（２６）に記載の予防及び／又は治療用組成物、
（２８）前記疾患が、炎症性腸疾患である（２５）に記載の予防及び／又は治療用組成物、
（２９）前記疾患が、エイズ（後天性免疫不全症候群）である（２５）に記載の予防及び／又は治療用組成物、
（３０）前記疾患が、好酸球増加症、好酸球性胃腸炎、好酸球増加性腸
Claims (30)
- 下記式（Ｉ）
［式中、Ｒ１はフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、又は芳香族複素環基（ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる原子を１〜３個有する。）を表わし、
Ｒ１におけるフェニル基又は芳香族複素環基は、ベンゼン環又は芳香族複素環基（ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる原子を１〜３個有する。）と縮合して縮合環を形成してもよく、
Ｒ１におけるフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、芳香族複素環基、又は縮合環は、無置換或いはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ４アルキレンオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルアミノ基、ホルミル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ３〜Ｃ８（アルコキシカルボニル）メチル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ４〜Ｃ９Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、ピペリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、Ｎ−メトキシカルバモイル基、（ホルミル）アミノ基、及びウレイド基からなる群から選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ１のフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、芳香族複素環基、又は縮合環の置換基は、無置換或いはＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、フェニル基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、Ｃ３〜Ｃ７ラクタム基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、ベンゾイル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基からなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい。
ただし、Ｒ１がＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基の場合、その置換基としてアミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基を含まない。
ｐは、１〜６の整数を表す。
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はフェニル基を表わし、
Ｒ２及びＲ３におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル基は、無置換或いはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、アミノ基、カルバモイル基、カルボキシル基、シアノ基、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換されてもよい。
Ｘは、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＳ−、又は単結合を表す。
ｑは、０又は１を表す。
ｒは、０又は１を表す。
Ｙは、−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｓ−、又は−ＮＲ８−を表す。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ４アルキレンオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、フェニルスルフォニル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルアミノ基、ホルミル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルカノイルアミノ基、Ｃ３〜Ｃ７アルケノイルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３〜Ｃ８（アルコキシカルボニル）メチル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ４〜Ｃ９Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−（Ｃ７〜Ｃ１２フェニルアルキル）カルバモイル基、ピペリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、Ｎ−メトキシカルバモイル基、スルファモイル基、Ｃ１〜Ｃ６Ｎ−アルキルスルファモイル基、（ホルミル）アミノ基、（チオホルミル）アミノ基、ウレイド基、又はチオウレイド基を表し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の前記基は、それぞれ独立に、無置換或いはＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、フェニル基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）基、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、（Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル）ピペリジル基、Ｃ３〜Ｃ７ラクタム基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ４〜Ｃ９Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−（Ｃ７〜Ｃ１２フェニルアルキル）カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、ベンゾイル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、及び複素環若しくは芳香族複素環（複素環若しくは芳香族複素環は、ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる原子を１〜３個有し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい。
Ｒ８は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表わし、
Ｒ８におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基は、無置換或いはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモイル基、メルカプト基、グアニジノ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、フェニル基（フェニル基は、無置換或いはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、及びベンジルオキシ基からなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい。）、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキルスルホニル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、及びウレイド基からなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい。］
で表される化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。 - 前記式（Ｉ）において、Ｘが−ＳＯ２−である請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
- 前記式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＯ−である請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
- 前記式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＨ２−である請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
- 前記式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＳ−である請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
- 前記式（Ｉ）において、Ｘが単結合である請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
- 前記式（Ｉ）において、Ｙが−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−である請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
- 前記式（Ｉ）において、Ｙが−Ｓ−である請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
- 前記式（Ｉ）において、Ｙが−ＮＲ８−である請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
- 前記式（Ｉ）において、Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基である請求の範囲第１項〜第９項のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
- 前記式（Ｉ）において、Ｒ２が水素原子である請求の範囲第１項〜第１０項のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
- 前記式（Ｉ）において、Ｒ３が水素原子である請求の範囲第１項〜第１１項のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
- 前記式（Ｉ）において、ｑ＝０であり、かつｒ＝０である請求の範囲第１項〜第１２項のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
- 前記式（Ｉ）において、ｑ＝１であり、かつｒ＝０である請求の範囲第１項〜第１２項のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
- 前記式（Ｉ）において、ｑ＝０であり、かつｒ＝１である請求の範囲第１項〜第１２項のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
- 前記式（Ｉ）において、ｐ＝１である請求の範囲第１項〜第１５項のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
- 前記式（Ｉ）において、Ｙが−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子であり、ｑ＝０であり、ｒ＝０であり、ｐ＝１である請求の範囲第２項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
- 前記式（Ｉ）において、Ｙが−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子であり、ｑ＝０であり、ｒ＝０であり、ｐ＝１である請求の範囲第３項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
- 前記式（Ｉ）において、Ｙが−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子であり、ｑ＝０であり、ｒ＝０であり、ｐ＝１である請求の範囲第４項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
- 前記式（Ｉ）において、Ｙが−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子であり、ｑ＝０であり、ｒ＝０であり、ｐ＝１である請求の範囲第６項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
- 前記式（Ｉ）において、Ｒ４及びＲ５が、同一または異なって、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、アミノ基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、又はＣ１〜Ｃ６Ｎ−アルキルスルファモイル基である請求の範囲第１７項〜第２０項のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
- 前記式（Ｉ）において、Ｒ４及びＲ５が、同一または異なって、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、又はＣ１〜Ｃ６Ｎ−アルキルスルファモイル基、である請求の範囲第１７項〜第２０項のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
- 前記式（Ｉ）において、Ｒ１が、同一または異なって、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である請求の範囲第１７項〜第２２項のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
- 請求の範囲第１項〜第２３項のいずれか１項に記載の前記式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体を有効成分とする、ＣＣＲ３拮抗作用を有する医薬組成物。
- 請求の範囲第１項〜第２３項のいずれか１項に記載の前記式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体を有効成分とする、ＣＣＲ３が関与する疾患の予防及び／又は治療用組成物。
- 前記疾患がアレルギー性疾患である請求の範囲第２５項に記載の予防及び／又は治療用組成物。
- 前記アレルギー性疾患が、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触皮膚炎、又はアレルギー性結膜炎である請求の範囲第２６項に記載の予防及び／又は治療用組成物。
- 前記疾患が、炎症性腸疾患である請求の範囲第２５項に記載の予防及び／又は治療用組成物。
- 前記疾患が、エイズ（後天性免疫不全症候群）である請求の範囲第２５項に記載の予防及び／又は治療用組成物。
- 前記疾患が、好酸球増加症、好酸球性胃腸炎、好酸球増加性腸症、好酸球性筋膜炎、好酸球性肉芽腫、好酸球性膿疱性毛包炎、好酸球性肺炎、又は好酸球性白血病である請求の範囲第２５項に記載の予防及び／又は治療用組成物。
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