JPWO2002026725A1 - 光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法 - Google Patents

Abstract

光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを効率的かつ簡便に、工業的に有利に製造する方法を提供する。光学活性４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを、含水溶媒中、酸を添加することなく環化させる、光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法である。

Description

技術分野
本発明は、医薬品や農薬などの合成中間体としてきわめて有用な、光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法に関する。
背景技術
光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの従来の製造方法としては、次のような方法が知られている。
（１）アセチルリンゴ酸無水物をメタノールで処理した後、水素化ホウ素ナトリウムで還元し、引き続き酸で環化させる方法（シンセティック・コミュニケーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、１６巻、１８３頁（１９８６年））。
（２）リンゴ酸の１位カルボキシル基の水酸基および２位の水酸基を、アセタール型保護基で保護した後、水素化ホウ素ナトリウムで還元し、引き続き酸で環化させる方法（特開平６−１７２２５６）。
（３）リンゴ酸ジエステルをジメチルスルフィド／ボラン錯体でジオールエステルに還元し、引き続き酸で環化させる方法（ケミストリー・レターズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）１３８９頁（１９８４年））。
（４）光学活性４−クロロ−３−ヒドロキシ−γ−酪酸エチルを塩酸水溶液中で環化させる方法（特開平９−７７７５９）。
（５）マルトースを過酸化水素で分解して、３，４−ジヒドロキシ酪酸とし、これに塩酸を加えて環化する方法（特公平７−８４４０８）。
しかしながら、前記の方法は次のような問題点を有している。
（１）および（２）の方法においては、多工程を要する上に、比較的高価で取扱いに注意が必要な水素化ホウ素ナトリウムを用いる必要があり、（３）の方法においても、高価で取り扱いに注意が必要なジメチルスルフィド／ボラン錯体を用いる必要がある。また、（４）の方法は安価ではあるが、取扱いに注意を要する塩酸を用いている。（５）の方法は反応濃度が低いために生産効率が悪く、さらに、副生成物としてグリコール酸が当量生成するために、これの分離が煩雑である。
本発明は、上記現状に鑑み、光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを効率的かつ簡便に、工業的に有利に製造することを目的とするものである。
発明の要約
すなわち、本発明は一般式（１）：

（式中、Ｒはエステル型保護基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、＊は不斉炭素原子を示す。）で示される光学活性４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを、含水溶媒中、酸を添加することなく環化させる、一般式（２）：

（式中、＊は不斉炭素原子を示す。）で示される光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法である。
発明の詳細な開示
以下、本発明について詳細に説明する。
上記一般式（１）におけるＸはハロゲン原子を示し、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、好ましくは塩素原子である。また、一般式（１）におけるＲはエステル型保護基を示す。ここでエステル型保護基とは、エステルとしてカルボン酸を保護しうる基のことをいう。エステル型保護基としては特に限定されず、例えば、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、または、炭素数７〜２０のアラルキル基またはシリル基保護基を好適に使用することができる。これらの基は、直鎖状または分岐状のいずれであってもよい。具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、フェニル基、ベンジル基、α−メチルベンジル基、フェニルプロピル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等が挙げられ、なかでも、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基が好ましい。
また、上記のエステル型保護基はその一部が置換基により置換されたものであってもよい。上記置換基としては、特に限定されず、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、エーテル基、アミド基などを挙げることができる。
ここで用いる光学活性４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）は、入手の容易な４−ハロゲノアセト酢酸エステルを、不斉還元剤または微生物や酵素を用いて還元することにより得ることができる。例えば、光学活性４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルの場合、４−クロロ−３−オキソ酪酸エチルを不斉還元して合成することができる（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１０５巻、５９２５頁（１９８３年））。
本発明においては、光学活性４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）の環化反応は、驚くべきことに、エステルの加水分解で通常用いられる酸やアルカリ等の触媒を添加する必要はなく、含水溶媒中で加熱するだけで良好に実施できる。
環化反応に用いる水の使用量としては、特に制限されるものではないが、光学活性４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）１モル当量に対して、１０モル当量以上を用いて実施することができ、好ましくは２０モル当量以上で好適に実施できる。経済性の面からは、一般的に、３００モル当量以下の使用が好ましいが、より好ましくは９０モル当量以下で好適に実施できる。
環化反応に用いる含水溶媒としては、水単独または水と有機溶剤の混合溶媒が挙げられ、特に反応速度の観点から水単独の溶媒が好ましい。混合溶媒を用いる場合、水と混合する有機溶剤としてはジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶剤、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶剤が挙げられ、その混合割合に特に制限はない。
本環化反応は酸性〜中性条件下で実施するのが好ましい。塩基性条件下では基質である光学活性４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）が分解しやすく、一方、酸性が強すぎると不純物を副生しやすい。本環化反応においては、反応の進行と共に生成する酸成分（例えば、ハロゲン化水素）によって反応液は徐々に酸性化されることから、中性条件で環化反応を開始するのが好ましい。
環化反応を行う際の４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）の濃度としては、用いる反応溶媒によって異なることから一概には言えないが、特に制限はなく、例えば１〜５０重量％で実施することができ、好ましくは５〜４０重量％であり、より好ましくは１０〜３０重量％で好適に実施することができる。
環化反応時の反応温度は、用いる反応溶剤の種類により異なるが、通常は用いる反応溶剤の凝固点以上から沸点以下の範囲である。反応を短時間で完了させる目的からは、温度を高めて実施することもでき、また、用いる溶剤の沸点まで加熱して還流下に実施することもできるが、一般的には、４０〜１００℃であり、好ましくは７０〜１００℃で好適に実施することができる。７０〜１００℃で反応した場合、反応時間は通常１〜２４時間程度である。
このようにして環化反応を実施した後、反応溶液を苛性ソーダや炭酸ナトリウム等のアルカリにより中和した後、水を減圧下に留去して得られる残留物に酢酸メチル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の有機溶剤を加え、不溶物を濾別後、さらに溶媒を減圧下留去する。必要ならば、この操作を数回繰り返した後、得られる残留油状物を減圧下に蒸留することにより、目的化合物の光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを取得することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。尚、分析は以下の条件で高速液体クロマトグラフィーにて行った。
カラム：Ｆｉｎｅｐａｋ　ＳＩＬ　Ｃ１８−５（日本分光）
移動相：アセトニトリル／水＝１／９（ｖｏｌ／ｖｏｌ）
流速　：１ｍｌ／ｍｉｎ
検出　：ＵＶ　２１０ｎｍ
（実施例１）
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル１．０３ｇに、水３ｍｌを加え、加熱還流下で２時間攪拌した。攪拌後、室温まで放冷し、炭酸ナトリウムを添加してｐＨ７に中和し、減圧下に水を留去した。残留物に酢酸エチル５ｍｌを加え攪拌し、不溶物を濾別した。さらに不溶物を酢酸エチル５ｍｌで洗浄し、濾液を先の濾液と合わせて減圧下に溶媒を留去し、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（収率７５．１％）を得た。収率は（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの高純度品を標品として、高速液体クロマトグラフィーを使用して求めた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ；
２．５２（ｄ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、１Ｈ）、３．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｄｄ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）
（実施例２）
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル１．０１ｇに、水１０ｍｌを加え、７０℃で２５時間攪拌した。攪拌後、室温まで放冷し、炭酸ナトリウムを添加してｐＨ７に中和し、減圧下に水を留去した。残留物に酢酸エチル５ｍｌを加え攪拌し、不溶物を濾別した。さらに不溶物を酢酸エチル５ｍｌで洗浄し、濾液を先の濾液と合わせて減圧下に溶媒を留去し、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（収率６０．２％）を得た。収率は（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの高純度品を標品として、高速液体クロマトグラフィーを使用して求めた。
（実施例３）
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル１．０４ｇに、ジオキサン１ｍｌと水２ｍｌを加え、加熱還流下で１２時間攪拌した。攪拌後、室温まで放冷し、炭酸ナトリウムを添加してｐＨ７に中和し、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチル５ｍｌを加え攪拌し、不溶物を濾別した。さらに不溶物を酢酸エチル５ｍｌで洗浄し、濾液を先の濾液と合わせて減圧下に溶媒を留去し、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（収率６９．４％）を得た。収率は（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの高純度品を標品として、高速液体クロマトグラフィーを使用して求めた。
（比較例１）
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル１．０３ｇに、０．５Ｎ塩酸３ｍｌを加え、加熱還流下で２時間攪拌した。攪拌後、室温まで放冷し、炭酸ナトリウムを添加してｐＨ７に中和し、減圧下に水を留去した。残留物に酢酸エチル５ｍｌを加え攪拌し、不溶物を濾別した。さらに不溶物を酢酸エチル５ｍｌで洗浄し、濾液を先の濾液と合わせて減圧下に溶媒を留去し、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（収率７４．３％）を得た。収率は（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの高純度品を標品として、高速液体クロマトグラフィーを使用して求めた。
産業上の利用の可能性
本発明の方法によれば、光学活性４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを、含水溶媒中、酸を添加することなく環化することができ、光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを効率的かつ簡便に、工業的に有利に製造することができる。

Claims (7)

1. 一般式（１）：
   

   

   （式中、Ｒはエステル型保護基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、＊は不斉炭素原子を示す。）で示される光学活性４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを、含水溶媒中、酸を添加することなく環化させることを特徴とする、一般式（２）：
   

   

   （式中、＊は不斉炭素原子を示す。）で示される光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法。
2. 含水溶媒が水である請求の範囲第１項記載の製造方法。
3. 環化を加熱条件下で行う請求の範囲第１または２項記載の製造方法。
4. Ｘが塩素原子である請求の範囲第１、２または３項記載の製造方法。
5. Ｒが炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数７〜２０のアラルキル基である請求の範囲第１、２、３または４項記載の製造方法。
6. Ｒがエチル基である請求の範囲第１、２、３または４項記載の製造方法。
7. 環化を中性条件で開始する請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の製造方法。