JPS64394B2

JPS64394B2 -

Info

Publication number: JPS64394B2
Application number: JP53046785A
Authority: JP
Inventors: Baanaado Ru Hooru Jan; Marutan Mitsusheru; Nadoreeru Guai; Saiasu Edomondo
Original assignee: RABO SOBIO SA
Current assignee: RABO SOBIO SA
Priority date: 1976-10-21
Filing date: 1978-04-20
Publication date: 1989-01-06
Also published as: US4442108A; FR2368277A1; JPS54141786A; DE2817083A1; CH642632A5; BE866208A; AT356110B; FR2368277B1; ATA284478A; NL7804202A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はケイレン鎮静作用および血圧降下作用
を有するあるクラスの水素化ベンジルイソキノリ
ン誘導体に関する。英国特許第1417542号明細書はテオフイリンク
―酢酸塩の形にした式（）で示されるある種の水素化イソキノリン誘導体
（式中Ｒはそれぞれ独立して水素または１〜10炭
素原子のアルコオキシ基を表わし、ＺおよびＸは
それぞれ水素を表わすか、あるいは一緒になつて
ひとつの共通結合を表わす）が老人病に使用され
ることを記載している。同特許明細書に記載の化
合物の各Ｒ基は互に同一であり、中でもテトラエ
トキシ化合物が好ましいことを記載している。本発明によつて、芳香族環に高級アルコオキシ
置換基を有し、一方の芳香族環のアルコオキシ置
換基が他方の芳香族環のアルコオキシ置換基とこ
となる水素化ベンジルイソキノリン誘導体が既知
の化合物よりすぐれた性質をもつことが明らかに
された。本発明によれば式（）で示される化合物（式中R¹およびR²は異種の基
であり、一方の基はC₁またはC₂アルキル基を表
し、他方の基はC₃アルキル基を表し、Ａおよび
Ｂは両方とも水素であるか、あるいは一緒になつ
て共有結合を表す）または医用に供し得るその酸
付加塩が得られる。基R¹およびR²はたとえばエチル、ｎ―プロピ
ルまたはイソプロピルとすることができ、好まし
くはR¹およびR²のうち一方の基はイソプロピル
基を表す。式（）の化合物の医用に供し得る酸付加塩も
本発明に包括される。式（）の化合物の好まし
い酸付加塩には、たとえば硫酸塩、硝酸塩、リン
酸塩、ホウ酸塩および塩酸塩、臭化水素酸塩およ
びヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩の
ような無機塩、および酢酸塩、シユウ酸塩、酒石
酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、
安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン
酸塩およびｐ―トルエンスルホン酸塩のような有
機塩がある。本発明の範囲内に属する特定化合物には次のよ
うな化合物がある。６，７―ジエトキシ―１―（3′，4′―ジイソプ
ロポオキシベンジル）―３，４―ジヒドロイソキ
ノリンまたはその塩酸塩１―（3′，4′―ジエトキシベンジル）―６，７
―ジイソプロポオキシ―３，４―ジヒドロイソキ
ノリンまたはその塩酸塩またはアスコルビン酸塩
６，７―ジエトキシ―１―（3′，4′―ジ―ｎ―プ
ロポオキシベンジル）―３，４―ジヒドロイソキ
ノリンまたはその塩酸塩１―（3′，4′―ジエトキシベンジル）―６，７
―ジ―ｎ―プロポオキシ―３，４―ジヒドロイソ
キノリンまたはその塩酸塩１―（3′，4′―ジエトキシベンジル）―６，７
―ジ―ｎ―プロポオキシ―１，２，３，４―テト
ラヒドロイソキノリンまたはその塩酸塩６，７―ジエトキシ―１―（3′，4′―ジイソプ
ロポオキシベンジル）―１，２，３，４―テトラ
ヒドロイソキノリンまたはその塩酸塩本発明の好ましい化合物は式（）で示される１―（3′，4′―ジエトキシベンジル）
―６，７―ジイソプロポオキシ―３，４―ジヒド
ロイソキノリンの塩酸塩である。本発明の化合物は、(a)式（）で示される化合物（式中R¹およびR²は前述の意
味をもつ）を縮合剤で環化して、ＡおよびＢが一
緒になつて共有結合を表わす式（）の化合物を
作り、(b)次に生成化合物を必要に応じて還元し
て、ＡおよびＢがともに水素を表わす式（）の
化合物とすることよりなる方法によつて製造する
ことができる。前述の製法の工程(a)に適する縮合剤には、オキ
シ塩化リンおよび五酸化リン、さらに好ましくは
オキシ塩化リンがある。反応はベンゼンまたはク
ロロホルムのような無極性溶媒中で、好ましくは
窒素のような不活性雰囲気中で、高温、たとえば
50〜100℃で実施するとよい。前述の製法の工程(b)の還元は、触媒としてパラ
ジウム、ラネーニツケルまたは貴金属の存在下の
接触水素添加を使用して実施することができる。
好ましくは活性炭担持パラジウム触媒が使用さ
れ、極性溶媒の存在で１〜10気圧で還元を実施す
る。水素添加はアルコール中のナトリウムアマル
ガムまたはナトリウムを使用することによつても
実施することができる。前記工程(b)の還元を行な
う好ましい方法は、エーテルまたはテトラヒドロ
フランのような有機溶媒中の金属水素化物、特に
水素化リチウムアルミニウム、または極性溶媒、
たとえばメタノールまたはエタノール中にとかし
た水素化ホウ素ナトリウムを使用することであ
る。式（）のアミドは新化合物であつて、本発明
のさらに別の一部を構成する。これらの化合物は
アミンを製造する既知の方法、たとえば式（）で示されるアミン（式中R¹は前述の意味をもつ）
を式（）で示される化合物（式中R²は前述の意味をもち、
Ｙはカルボン酸基またはそのエステル基、好まし
くはエチルエステルである）と反応させることに
よつて製造することができる。この反応は無溶媒
で120〜210℃で実施すると便利である。本発明の化合物は任意の便利な投与法に使用す
るように処方することができ、従つて本発明の範
囲内には、前述の式（）の化合物および調薬用
キヤリヤーまたは佐薬よりなる医薬組成物が包括
される。組成物は任意の投与法、たとえば経口、局所ま
たは非経口投与用に処方することができる。組成
物は錠剤、カプセル剤、粒末剤、顆粒剤、ドロツ
プス剤、クリーム剤または経口用または滅菌非経
口用溶液または懸濁液のような液体製剤の形にす
ることができる。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位投与
量を含有する形にすることができ、シロツプ、ア
ラビヤゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカ
ントゴムまたはポリビニル―ピロリドンのような
結合剤、乳糖、シヨ糖、トウモロコシ殿粉、リン
酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンのよ
うな充填剤、ステアリン酸マグネシウム、滑石
粉、ポリエチレングリコールまたはシリカのよう
な錠剤製造用潤滑剤、バレイシヨ殿粉のような崩
壊剤、または硫酸ラウリルナトリウムのような許
容湿潤剤のような通常使用される佐薬を入れるこ
とができる。錠剤は通常の製薬工業で周知の方法
によつて被覆することができる。経口用液体製剤
はたとえば水性または油性の溶液、乳液、シロツ
プまたはエリキシールの形にすることでき、ある
いは使用前に水その他の適当なビヒクルで再構成
するための乾燥製剤の形にすることができる。液
体製剤は通常の添加剤、たとえばソルビトール、
メチルセルロース、ブドウ糖シロツプ、ゼラチ
ン、ヒドロオキシエチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲ
ルまたは水素添加食料油脂のような懸濁剤、レシ
チン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビヤ
ゴムのような乳化剤、アーモンド油、分留ヤシ
油、またはグリセリン、プロピレングリコールま
たはエチルアルコールの油性エステルのような食
料油を含む非水性ビヒクル、ｐ―ヒドロオキシ安
息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸の
ような防腐剤および場合によつては通常の風味料
または着色剤を入れることができる。座薬は通常の座薬ベース、たとえばココアバタ
ーその他のグリセリドを入れる。非経口投与用の液剤の単位投与量含有形は本発
明の化合物および滅菌ビヒクルを使用して製造さ
れる。ビヒクルとしては水が好ましい。ビヒクル
の種類および濃度によつて化合物はビヒクルに懸
濁または溶解される。溶液を製造するときには、
化合物を注射用の水にとかし、ろ過滅菌してから
適当なビアルまたはアンプルに充填してシールす
ることができる。局部麻酔剤、防腐剤および緩衝
剤のような添加剤をビヒクルにとかしておくと有
利である。安定性を増すために、組成物をビアル
に充填してから凍結させ、水を真空除去し、凍結
乾燥粉末をビアルにシールし、注射用水のビアル
を添付して、使用前に液状に再構成することもで
きる。非経口用懸濁液は実質的に溶液と同様に調
製することができるが、ちがう点は化合物を溶解
させる代りにビヒクル中に懸濁させることと、滅
菌をろ過によつて行なうことができないことであ
る。化合物は滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化
エチレンにさらすことによつて滅菌することがで
きる。化合物を均一分散させやすくするために、
組成物に表面活性剤または湿潤剤を入れると有利
である。投与法によるが、組成物は活性物質を0.1重量
％以上、好ましくは10〜60重量％を含有すること
ができる。組成物が単位投与量を含有する形の場
合、各単位は好ましくは活性成分50〜500mgを含
有する。成人患者の治療に使用される投与量は投
与法および投与回数にもよるが、好ましくは１日
20〜500mg、たとえば１日100mgである。次の実施例は本発明の数種の化合物の製造を例
示する。実施例１ａＮ―〔２―（３，４―ジエトキシフエニル）
エチル〕―３，４―ジイソプロポオキシフエニ
ルアセトアミド２―（３，４―ジエトキシフエニル）―エチル
アミン40.7ｇ（0.195モル）および３，４―ジイ
ソプロポオキシフエニル酢酸エチル55.7ｇ
（0.195モル）の混合物を160℃でかきまぜながら
20時間加熱し、次に冷却し、生成油状液をクロロ
ホルム700mlにとかした。有機溶液をＮ塩酸100ml
ずつで３回洗い、次にPHが７になるまで水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒クロロホルムを
減圧除去し、シリカゲルでクロマトグラフ法によ
つて精製し、次の工程(b)で使用するのに十分な純
度の目的化合物64.5ｇ（収率72％）を得た。サンプルをシクロヘキサン中で再結晶させるこ
とによつて融点87℃、次の元素分析値を有するＮ
―〔２―（３，４―ジエトキシフエニル）エチ
ル〕―３，４―ジイソプロポオキシフエニルアセ
トアミドを得た。Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 70.40 8.41 3.16 （C₂₆H₃₇NO₃＝443.6）実測値 70.49 8.22 3.13 ｂ６，７―ジエトキシ―１―（3′，4′―ジイソ
プロポオキシベンジル）―３，４―ジヒドロイ
ソキノリン塩酸塩Ｎ―〔２―（３，４―ジエトキシフエニル）エ
チル〕―３，４―ジイソプロポオキシフエニルア
セトアミド5.0ｇ（0.0113モル）、ベンゼン100ml
およびオキシ塩化リン2.3ｇ（0.015モル）を順次
に250mlのフラスコに入れ、反応混合物を窒素の
雰囲気中におき、２時間還流加熱した。溶媒70ml
を減圧除去し、エタノール30ml、次に12N塩酸１
mlを加え、さらに溶媒10mlを除去し、ナトリウム
で乾燥したジエチルエーテル20mlを加え、フラス
コを数時間の間−20℃以下に外部から冷却した。
晶出生成物を真空乾燥し、エーテルで３回洗つ
て、融点216℃の目的化合物を収率80％で得た。Ｃ％Ｈ％Ｎ％ Cl％ C₂₆H₃₅NO₄ HCl＝462.0 計算値 67.59 7.85 3.03 7.67 実測値 67.50 7.83 3.13 7.76 実施例２ａＮ―〔２―（３，４―ジイソプロポオキシフ
エニル）エチル〕―３，４―ジエトキシフエニ
ルアセトアミド実施例１(a)に記載の方法を使用して２―（３，
４―ジイソプロポオキシフエニル）エチルアミン
と３，４―ジエトキシフエニル酢酸エチルとから
融点71℃の目的化合物を収率67％で製造した。Ｃ％Ｈ％Ｎ％ C₂₆H₃₇NO₅＝443.6 計算値 70.40 8.41 3.16 実測値 70.73 8.09 3.07 ｂ１―（3′，4′―ジエトキシベンジル）―６，
７―ジイソプロポオキシ―３，４―ジヒドロイ
ソキノリン塩酸塩Ｎ―〔２―（３，４―ジイソプロポオキシフエ
ニル）―エチル〕―３，４―ジエトキシフエニル
アセトアミド5.0ｇ（0.0113モル）、ベンゼン100
mlおよびオキシ塩化リン2.3ｇ（0.015モル）を窒
素流を通した250mlのミツ口フラスコに順次に導
入し、混合物をかきまぜながら２時間還流加熱
し、蒸留によつて溶媒70mlを除去し、エタノール
30mlおよび12N塩酸１mlを加え、次に大部分の溶
媒を減圧蒸留によつて除去し、生成残留物を数回
エーテルで洗い、ふたたびエタノール15mlにとか
し、エーテル120mlを徐々に加え、ゆつくり沈殿
する生成物を乾燥して、融点187℃の１―（3′，
4′―ジエトキシベンジル）―６，７―ジイソプロ
ホオキシ―３，４―ジヒドロイソキノリン塩酸塩
（C₂₆H₃₅NO₄・HCl＝462.0）2.93ｇ（収率57％）
を得た。Ｃ％Ｈ％Ｎ％ Cl％計算値 67.59 7.85 3.03 7.67 実測値 67.68 7.78 3.22 7.43 実施例３ａＮ―〔２―（３，４―ジエトキシフエニル）
エチル〕―３，４―ジ―ｎ―プロポオキシ―フ
エニルアセトアミド２―（３，４―ジエトキシフエニル）―エチル
アミンと３，４―ジ―ｎ―プロポオキシフエニル
酢酸エチルから実施例１(a)に記載の方法を使用し
て、融点99℃の目的化合物（C₂₆H₃₇―NO₅＝
443.6）を収率77.5％で製造した。Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 70.40 8.41 3.16 測定値 70.20 8.37 3.20 ｂ６，７―ジエトキシ―（3′，4′―ジ―ｎ―プ
ロポオキシベンジル）―３，４―ジヒドロイソ
キノリン塩酸塩実施例(b)の方法を使用し、Ｎ―〔２―（３，４
―ジエトキシフエニル）エチル〕―３，４―ジ―
ｎ―プロポオキシフエニルアセトアミド26.76ｇ
（0.0602モル）、ベンゼン350mlおよびオキシ塩化
リン12.3ｇ（0.081モル）を反応させ、融点214℃
の目的化合物（C₂₆H₃₅NO₄・HCI＝462.0）を収
率85％で得た。Ｃ％Ｈ％Ｎ％ Cl％計算値 67.59 7.85 3.03 7.67 測定値 67.29 7.76 2.98 7.79 実施例４ａＮ―〔２―（３，４―ジ―ｎ―プロポオキシ
フエニル）エチル〕―３，４―ジエトキシ―フ
エニルアセトアミド実施例１(a)に記載の方法を使用し、２―（３，
４―ジ―ｎ―プロポオキシフエニル）エチルアミ
ンおよび３，４―ジエトキシフエニル酢酸エチル
を使用して目的化合物を製造した。ｂ１―（―3′，4′―ジエトキシベンジル）―
６，７―ジ―ｎ―プロポオキシ―３，４―ジヒ
ドロイソキノリン塩酸塩実施例１(b)の方法によつて、Ｎ―〔２―（３，
４―ジ―ｎ―プロポオキシフエニル）エチル〕―
３，４―ジエトキシフエニルアセトアミド34.28
ｇ（0.0773モル）、ベンゼン350mlおよびオキシ塩
化リン15.8ｇ（0.103モル）を使用して、融点210
℃の目的化合物（C₂₆H₃₅NO₄・HCl＝462.0）を
収率75％で製造した。Ｃ％Ｈ％Ｎ％ Cl％計算値 67.59 7.85 3.03 7.67 測定値 67.30 7.95 2.97 7.91 実施例５〜８遊離塩基の製造実施例５〜８では次の方法を使用して実施例１
〜４の塩酸塩を対応塩基に変換した。塩酸塩0.001モルとナトリウムで乾燥したジエ
チルエーテル30mlとを100mlのフラスコに入れ、
懸濁液に窒素流を通し、アンモニアで飽和された
メタノール溶液を０℃で加え、懸濁液を短時間か
きまぜ、たとえば吸引によつて沈殿から急速に液
を切り、溶媒を20℃で減圧除去し、製品を乾燥炉
で0.01mmで40℃で乾燥し、圧力を窒素で常圧にも
どす。実施例５〜８のサンプルの核磁気共鳴スペクトル CDCl₃にとかした実施例５〜８の製品の35℃に
おける核磁気共鳴スペクトル（ｎ，ｍ，ｒ，）を
参照としてテトラメチルシランを使用して測定し
た。実施例５〜８の各化合物に共通な化学シフトは
次の通りであつた。 6.8ppm（多重線）；３個のａ位のプロトン 6.6ppm（一重線）；ｂ位のプロトン 7.0ppm（一重線）；ｃ位のプロトン 2.6ppm（三重線）；２個のｄ位のプロトン 3.7ppm（三重線）；２個のｇ位のプロトン 3.9ppm（一重線）；２個のｆ位のプロトン実施例５６，７―ジエトキシ―１―（3′，4′―ジイソプ
ロポオキシベンジル）―３，４―ジヒドロイソ
キノリン実施例１の化合物から製造される淡黄色の化合
物である。ｎ，ｍ，ｒ特性 ppm 3.95（四重線）（４Ｈ）―Ｏ・ＣＨ ₂・CH₃ 1.3 （三重線）（６Ｈ）―Ｏ・CH₂・ＣＨ ₃ 4.4 （多重線）（２Ｈ）―Ｏ・ＣＨ（CH₃）₂ 1.2 （二重線）（12Ｈ）―Ｏ・CH（ＣＨ ₃）₂ 実施例６１―（3′，4′―ジエトキシベンジル）―６，７
―ジイソプロポオキシ―３，４―ジヒドロイソ
キノリン実施例２の化合物から製造されるベージユ色の
化合物である。ｎ，ｍ，ｒ特性 ppm 4.1（多重線）（1H）―Ｏ・ＣＨ・（CH₃）₂ 4.5（多重線）（1H）―Ｏ・ＣＨ・（CH₃）₂ 1.2（重なりあつた２組の二重線）（12H）―Ｏ・CH（ＣＨ ₃）₂ 4.0（四重線）（4H）―Ｏ・ＣＨ ₂・CH₃ 1.3（三重線）（6H）―Ｏ・CH₂・ＣＨ ₃ 実施例７６，７―ジエトキシ―１―（3′，4′―ジ―ｎ―
プロポオキシベンジル）―３，４―シヒドロイ
ソキノリン実施例３の化合物から製造された融点79〜80℃
の化合物である。ｎ，ｍ，ｒ，特性 ppm 4.0 （多重線）（8H）―Ｏ・ＣＨ ₂CH₃ および―Ｏ・ＣＨ ₂CH₂・
CH₃ 1.4 （多重線）（6H）―Ｏ・CH・ＣＨ ₃ 1.75（六重線）（4H）―Ｏ・CH₂・ＣＨ ₂・CH₃ 1.0 （三重線）（6H）―Ｏ・CH₂・CH₂・ＣＨ ₃ 実施例８１―（3′，4′―ジエトキシベンジル）―６，７
―ジ―ｎ―プロポオキシ―３，４―ジヒドロイ
ソキノリン実施例４の化合物から製造される融点70.5〜
71.5℃の黄色フレーク状化合物である。ｎ，ｍ，ｒ特性 ppm 3.9 （多重線）（8H）―Ｏ・ＣＨ ₂・CH₃＆ ―Ｏ・ＣＨ ₂・CH₂・
CH₃ 1.7 （重なりあつた２組の六重線）（4H）―Ｏ・CH₂・ＣＨ ₂・CH₃ 0.95（三重線）（3H）―Ｏ・CH₂・CH₂・ＣＨ ₃ 1.0 （三重線）（3H）―Ｏ・CH₂・CH₂・ＣＨ ₃ 1.35（三重線）（6H）―Ｏ・CH₂ ＣＨ ₃ 実施例９１―（3′，4′―ジエトキシベンジル）―６，７
―ジイソプロポオキシ―１，２，３，４―テト
ラヒドロイソキノリン１―（3′，4′―ジエトキシベンジル）―６，７
―ジイソプロポオキシ―３，４―ジヒドロイソキ
ノリン塩酸塩14ｇ（0.0303モル）を１のミツ口
フラスコ中でメタノール280ml中にとかし、溶液
を氷水浴中で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム
1.4ｇを２部にわけてかきまぜながら加え、30分
かきまぜ続けてから、溶媒を減圧除去し、得られ
る残留物をジエチルエーテル500ml中にとかし、
溶液をPH７まで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧除去し、得られる油状物を１晩イ
ソプロピルエーテル中に放置して結晶させ、融点
76〜80℃の目的化合物8.6ｇ（収率66％，
C₂₆H₃₇NO₄＝427.6）を得た。Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 77.03 8.72 3.28 測定値 77.11 8.65 3.35 実施例 10 １―（3′，4′―ジエトキシベンジル）―６，７
―ジイソプロポオキシ―１，２，３，４―テト
ラヒドロイソキノリン塩酸塩１―（3′，4′―ジエトキシベンジル）―６，７
―ジイソプロポオキシ―１，２，３，４―テトラ
ヒドロイソキノリン塩酸塩8.15ｇ（0.019モル）
をエタノール50mlにとかし、溶液にジエチルエー
テル中の塩酸の溶液10mlをかきまぜ、かつ氷水溶
中で冷却しながらPH２になるまで加え、溶媒を減
圧除去して得られる残留物をイソプロピルエーテ
ル100ml中に懸濁して短時間かきまぜ、過剰の溶
媒を除去し、乾燥して、融点158℃の目的塩酸塩
8.75ｇ（収率99％）（C₂₆H₃₆NO₄・HCl＝464.1）
を得た。元素分析Ｃ％Ｈ％Ｎ％ Cl％計算値 67.29 8.25 3.02 7.64 測定値 66.87 8.17 3.27 7.76 実施例 11 ６，７―ジエトキシ―１―（3′，4′―ジイソプ
ロポオキシベンジル）―１，２，３，４―テト
ラヒドロイソキノリン塩酸塩６，７―ジエトキシ―１―（3′，4′―ジイソプ
ロポオキシ―３，４―ジヒドロイソキノリン塩酸
塩21ｇ（0.0455モル）を１のミツ口フラスコ中
でエタノール300mlにとかし、溶液を氷水浴中で
冷却し、水素ホウ素ナトリウム2.1ｇ（0.0555モ
ル）をかきまぜながら２回にわけて加え、30分間
かきまぜ続けてから、溶媒を減圧除去し、得られ
る残留物をジエチルエーテル500mlにとかし、エ
ーテル溶液を水200mlずつで３回洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、得られる油
状物をイソプロピルエーテル20mlにとかし、結晶
化させた。結晶をろ別し、ジエチルエーテル200
mlに再溶解させ、PH２になるまでジエチルエーテ
ル中の塩酸の溶液を加え、溶媒を減圧除去し、得
られる残留物を始めにイソプロピルエーテル中
で、次にジエチルエーテル中ですりつぶし、乾燥
して融点168℃の目的塩酸塩19.5ｇ（収率92.5％）
（C₂₆H₃₁NO₄・HCl＝464.1）を得た。元素分析Ｃ％Ｈ％Ｎ％ Cl％計算値 67.29 8.25 3.02 7.64 測定値 67.21 8.36 3.11 7.52 実施例 12 ６，７―ジエトキシ―１―（3′，4′―ジイソプ
ロポオキシベンジル）―１，２，３，４―テト
ラヒドロイソキノリン実施例５〜８で前述した一般法によつて実施例
11の塩酸塩から融点62℃の白色結晶性の目的遊離
塩基を得た。医薬組成物実施例 13 錠剤は次の如くに調製された。１―（3′，4′―ジエトキシベンジル）―６，７―
ジイソプロポオキシ―３，４―ジヒドロイソキノ
リン塩酸塩 50mg 佐薬（乳糖／殿粉／ステアリン酸マグネシウム）
150mg 活性成分を乳糖で希釈し、あらかじめ調製され
た10％殿粉のりで被覆し、粒状化し、低温で乾燥
し、粒をふるいわけし、ステアリン酸マグネシウ
ムを加え、圧縮して最終重量200mgの錠剤を製造
した。実施例 14 次の成分を使用し、実施例14に記載の方法によ
つて錠剤を製造した。１―（3′，4′―ジエトキシベンジル）―６，７―
ジイソプロポオキシ―１，２，３，４―テトライ
ソキノリン塩酸塩 100mg 佐薬（乳糖／殿粉／ステアリン酸マグネシウム
250mg 実施例 15 次の如く注射用製剤を調製した。６，７―ジエトキシ―１―（3′，4′―ジイソプロ
ポオキシベンジル）―３，４―ジヒドロイソキノ
リン塩酸塩 20mg 注射液用水２ml 活性成分をわずかに加温しながら水にとかし、
Ｎ塩酸でPHを４に調節し、溶液を滅菌状態でろ過
し、あらかじめ滅菌されたアンブルに無菌状態で
小分けしてからシールした。薬理学的性質下記の試験で比較のためにパパベリン
（papaverine）を使用した。パパベリンは１―
（3′，4′―ジメチキシベンジル）―６，７―ジメ
トキシイソキノリンであつて、その鎮けい
（spasmolytic）特性および血管拡張
（vasodilatory）特性の故に治療に使用されてい
る。１急性毒性ハツカネズミ（CD種、体重18〜24ｇのオス）
に試験化合物を体重20ｇに対して0.40mlの容量で
静脈注射（i.v.）によつて投与してからリツチフ
イルドおよびウイルコクソンの方法（Litchfield
and wilcoxon：J.Pharmacol.（1949），96.99）に
よつて本発明の化合物のハツカネズミに対する
LD₅₀を求めた。死亡率は投与してから７日後に
認められた。得られた結果を体重１Kgに対するmg
数（mg／Kg）で第１表に示す。【表】２試験管試験による鎮けい活性(1) この試験は空気を通し、37℃に保つたタイロー
ド（Tyrode）液中に存在するモルモツトの単離
された回腸（ileum）で実施した。収縮剤として
使用された塩化バリウムの潅注の30秒前に化合物
を加え、全固体数の50％の収縮抑制を生じるのに
必要な濃度（EC₅₀）をパパベリンと比較して第
表に示す。【表】試験された各化合物の鎮けい活性がパパベリン
の活性より大きいことがわかる。鎮けい作用 (2) 特開昭50―46818号公報には、本発明の化合物
と類似構造をもつ一群の化合物が記載されてい
る。これら化合物中、本発明の化合物と最も構造
的に類似する化合物は一般名ジヒドロエタベリン
（dihydroethaverine）として知られている次の式
を有する化合物である。次に第表に本発明の化合物とこのジヒドロエ
タベリンとの鎮けい活性を比較した試験結果を示
す。試験は通気されたそして37℃に保持されたタイ
ロード（Tyrode）液中のモルモツトの単離され
た回腸について行なわれた。試験されるべき化合
物は収縮剤として用いられる塩化バリルムの潅注
30秒前に加えた。全固体数の50％に収縮抑制を生
じさせるために必要な濃度（EC₅₀）をジヒドロ
エタベリンと比較して第表に示す。【表】クベリン
第表の結果は本発明の化合物はジヒドロエタ
ベリンよりも著しく優れた鎮けい活性を有するこ
とを示している。鎮けい作用 (3) 本発明のテトラヒドロベンジルイソキノリンと
特開昭50―46818号公報に記載のテトラヒドロエ
タベリンとの鎮けい活性を比較した。テトラヒド
ロエタベリンは次の式を有する化合物である。この試験は第表の結果を得た方法と同一の試
験方法を用いた。得られた結果を第表に示す。【表】エクベリン
第表の結果は本発明の化合物はテトラヒドロ
ベンジルイソキノリンもまたテトラヒドロエタベ
リンよりも著しく優れた鎮けい活性を有すること
を示している。３血管拡張作用本発明の化合物を、麻酔したイヌの単離した足
に注入して測定した血管拡張作用についてテトラ
ヒドロエタベリンと比較した。試験方法はベネツ
ト及びバーンスタイン（Binet and Burnstein）
による（Compte Rendus Ac Sc Paris 1945.
221．154）に記載されている。この方法におい
て、試験化合物を全身系の圧に影響を与えない投
与量で動脈内に投与した。血管拡張活性のための
投与量及び血管拡張作用の持続時間を第表に示
す。この試験では化合物パパベリンの結果につい
てもまた示した。パパベリンは１―（3′，4′―ジ
メトキシベンジル）―６，７―ジメトキシイソキ
ノリンであり、そしてその鎮けい及び血管拡張の
性質のため治療に用いられている。【表】エクベリン
パパベリン 46 2分
本発明の化合物がテトラヒドロエタベリン又は
パパベリンの何れよりもかなり低い投与量で血管
拡張活性を示し、しかも血管拡張作用をより長く
持続させることを示す。４心臓血管活性クロラローゼ（chloralose）で麻酔させ、人口
呼吸しているイヌについて次のパラメーターを記
録した。平均大動脈の血圧脈博数左心室収縮力試験化合物はハツカネズミで予め測定された
LD₅₀（i.v.）の1/15〜1/30の投与量で皮下注射さ
れた。結果パパベリンは頻博および心室収縮力の増加をと
もなつた一過性の血圧降下を生じるのに対して、
試験された本発明の各化合物（実施例１，２，
３，４，10および11の化合物）は心室収縮の振幅
の減少をともなう一過性の血圧降下を生じた。これらの結果は、本発明の化合物の心臓血管作
用が心臓の働きの減少、従つて心臓の負担および
エネルギー必要量の減少をともなうのでパパベリ
ンより顕著な利点を示す。心臓血管作用本発明の化合物は心臓血管作用剤
（cardiovascular agent）として、特に狭心症の
治療用薬剤として顕著な作用効果を持つ。本発明
のジプロテベリン（diproteverine）（実施例２の
化合物）をその心臓血管特性について試験した結
果を次ぎに示す。１麻酔をかけた犬にジプロテベリンを0.5mg／
Kgの量で静脈内投与（i.v.）すると20分以上の
間心博度数に20％の減少を生じた。他の血液動
態の変化は３分もしくはそれ以下の短い間だけ
であつた。アトロピンを投与した意識のある犬
にジプロテベリンを静脈投与した時、心博度数
は0.1mg／Kgの投与量で投与の最初の30秒後に
下がり始めた。動脈圧には影響がなかつた。２犬の冠状動脈結さつ後５週間後にジプロテベ
リンは冠状動脈逆行性血液流（coronary
retrograde blood flow）を11％増加させた。
その上に虚血局部の血液流対対照局部の血液流
の比は37％増加した。同時に、心博度数は18％
まで減少した。この作用効果は長く続いた。このようにジプロテベリンはエネルギー要求量
の減少とエネルギー供給量の増加との組み合わせ
によつて好ましい心筋酸素バランスを、特に虚血
局部において、回復させることを証明している。心博度数及び冠状動脈系を優先的に活性化する
ので、ジプロテベリンは特に狭心症の治療に有用
性を有する。

Claims

【特許請求の範囲】１式（）で示される化合物（式中R¹およびR²は異なる基
であり、一方はC₁またはC₂アルキル基を、他方
はC₃アルキル基を表し、ＡおよびＢはともに水
素であるか、あるいは一緒になつて共有結合を表
す）または医用に供し得るその酸付加塩。２ R¹およびR²がエチルまたはプロピルを表す
特許請求の範囲第１記載の化合物。３ R¹またはR²のうちのどちらかの基がイソプ
ロピルを表す特許請求の範囲第２項記載の化合
物。４ＡおよびＢが一緒になつて共有結合を表す特
許請求の範囲第１項、第２項または第３項記載の
化合物。５医用に供し得る酸付加塩の形にした特許請求
の範囲第１項〜第４項のうちのいづれか一つの項
記載の化合物。６塩酸塩の形にした特許請求の範囲第５項記載
の化合物。７６，７―ジエトキシ―１―（3′，4′―ジイソ
プロポキシベンジル）―３，４―ジヒドロイソキ
ノリンまたはその塩酸塩である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。８１―（3′，4′―ジエトキシベンジル）―６，
７―ジイソプロポキシ―３，４―ジヒドロイソキ
ノリンまたはその塩酸塩またはアスコルビン酸塩
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。９６，７―ジエトキシ―１―（3′，4′―ジ―ｎ
―プロポキシベンジル）―３，４―ジヒドロイソ
キノリンまたはその塩酸塩である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。１０１―（3′，4′―ジエトキシベンジル）―
６，７―ジ―ｎ―プロポキシ―３，４―ジヒドロ
イソキノリンまたはその塩酸塩である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。１１１―（3′，4′―ジエトキシベンジル）―
６，７―ジイソプロポキシ―１，２，３，４―テ
トラヒドロイソキノリンまたはその塩酸塩である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。１２６，７―ジエトキシ―１―（3′，4′―ジイ
ソプロポキシベンジル）―１，２，３，４―テト
ラヒドロイソキノリンまたはその塩酸塩である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。１３ (a) 式（）で示される化合物（式中R¹およびR²は異なる
基であり、一方はC₁またはC₂アルキル基を、
他方はC₃アルキル基を表し、ＡはおよびＢは
ともに水素であるか、あるいは一緒になつて共
有結合を表す）を縮合剤で環化し、 (b) 必要に応じて生成化合物を還元し、次に必要
に応じて工程(a)および（または）工程(b)を行つ
てから酸付加塩を形成することよりなる、式
（）で示される化合物（式中R¹およびR²は前述の
意味をもち、ＡおよびＢはともに水素である
か、あるいは一緒になつて共有結合を表す）ま
たはその酸付加塩を製造する方法。１４式（）で示される化合物（式中R¹およびR²は異なる基
であり、一方はC₁またはC₂アルキル基を、他方
はC₃アルキル基を表し、ＡはおよびＢはともに
水素であるか、あるいは一緒になつて共有結合を
表す）またはその酸付加塩および調薬に供し得る
キヤリーまたは賦形剤よりなる心臓血管作用剤。