JPS6411015B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、式 式中Ｘは酸素原子またはイオウ原子を表わし、
R¹はBr、Cl、Ｆ、フエノキシ、アルキルチオ、
アルキルスルフイニル、アルキルスルホニル、ジ
アルキルアミノスルホニル、ベンゾイル、アルコ
キシ、アルキル、ハロゲン化アルキルまたはアセ
チルを表わし、R²はＨ、Br、Cl、ＦまたはCF₃
を表わし、そしてｎは整数１、２、３または４を
表わす、 の化合物に関する。 この明細書中で使用するように、「アルキル」
は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、たと
えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロ
ピルを意味し；「ハロゲン化アルキル」は、好ま
しくはBr、ClまたはＦからなる群より選ばれた
１〜４個の置換基で置換されたアルキル、たとえ
ば、２，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロエチ
ルおよび１−クロロプロピルを意味し；「アルコ
キシ」は１〜３個の炭素原子のアルコキシ基、た
とえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよび
イソプロポキシを意味し；「アルキル」という語
を含む置換基はアルキル部分が１〜３個の炭素原
子を有する基を意味し、こうして、たとえば、
「アルキルスルホニル」はメチルスルホニル、エ
チルスルホニル、プロピルスルホニル、およびイ
ソプロピルスルホニルを意味し、そして「ジアル
キルアミノスルホニル」は、たとえば、ジメチル
アミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、
ジプロピルアミノスルホニル、ジイソプロピルア
ミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−メチルエチルアミ
ノスルホニルを表わす。 好ましい化合物は、R¹がブロモ、クロロ、ア
ルキルスルフイニル、アルキルスルホニル、アル
キル、ハロゲン化アルキルまたはアルコキシであ
り；R²が水素、ブロモ、クロロ、フルオロまた
はトリフルオロメチルであり；Ｘが０であり、そ
してｎが１または２である化合物である。ことに
好ましい化合物は、R¹がブロモ、クロロまたは
ハロゲン化アルキルであり；R²が水素、ブロモ、
クロロまたはCF₃であり；Ｘが０であり、そして
ｎが１または２である化合物である。 便宜上、主題化合物は時々ここでは「置換ベン
ゾニトリル」と呼ぶ。 本発明の化合物は、一般に、制限された水溶性
を有するが、有機溶媒、たとえば、塩化メチレ
ン、メタノールおよびエタノール中に変化する程
度に溶解する結晶固体である。ここに開示する化
合物は、抗ウイルス活性を示し、こうしてウイル
ス、好ましくはウイルス宿主細胞を有効量の適当
な主題化合物と接触させることにより、ウイルス
の応答を抑制するために使用できる。本発明は、
さらに、ウイルスまたはウイルス宿主細胞（すな
わち、ウイルスの感染を受けやすい細胞）を有効
であるが、非毒性量の１種または２種以上の主題
化合物と接触することからなる、本発明の化合物
を活性剤として使用する方法、および製薬学的に
許容しうる担体と組み合わせて、担体１ml当り
0.1μｇ以下の活性化合物ないし99重量％の活性化
合物を含有する抗ウイルス組成物に関する。 本発明の化合物を製造する方法は、式 Bz−Ａ 式中Ａはハロゲンを表わし、そしてBzは部分
２−シアノ−４−ニトロフエニルまたは （式中ｎ、R¹およびR²は式に関して定義した
意味を有する）の一方を表めす。 の置換ベンゼン化合物を、式 Bz′−Ｘ−Ｙ 式中ＸはＯまたはＳを表わし、Ｙは水素または
フエネート塩形成陽イオン、たとえば、ナトリウ
ムまたはカリウムのイオンを表わし、そして
Bz′は該部分の他方を表わす、 の置換ベンゼン化合物と反応させることからな
る。この反応は、Ｙが水素を表わすとき、フエネ
ート塩形成アルカリ、たとえば、アルカリ金属の
水酸化物または炭酸塩の存在で、そして不活性有
機溶媒、たとえば、ジメチルスルホキシド、メチ
ルエチルケトンまたはアセトニトリルの存在で、
反応成分を接触し、混合するとき、進行する。こ
の反応は60℃〜100℃の温度においてよく進行し、
そしてきわめてすぐれた収率は２〜４時間におい
て得られるが、Bz′が２−シアノ−４−ニトロフ
エニルであるとき、これより多少きびしい条件が
有効であることがある。反応成分はいずれの順序
および種々の比率においても組み合わすことがで
きるが、反応成分は等モル比で消費され、そして
ほぼ等モル比の使用が好ましい。Ｙが水素を表わ
すとき、ほぼ等モル量のフエネート塩形成アルカ
リを同様に用いる。化合物は、常法により、分離
し、精製できる。 さらに詳しくは、本発明の化合物は、好適に
は、式 式中ｎ、Ｘ、R¹およびR²は前に定義したとお
りである、 の化合物を、２−ハロ−５−ニトロベンゾニトリ
ルと、不活性有機溶媒中で、アルカリ剤（ここで
は「フエネート塩形成アルカリ」とも呼ぶ）の存
在で、主題化合物を生成するために十分な条件下
で、反応させることによつて製造する。アルカリ
剤は、２−ハロ−５−ニトロベンゾニトリルとの
反応のために式の化合物を適当な塩に変えるの
に十分な塩基度をもちかつ十分な濃度であるべき
である。 別法として、化合物は、式 式中Ａはハロゲンを表わし、そしてｎ、R¹お
よびR²は前に定義したとおりである、 の置換ハロベンゼンを、２−シアノ−４−ニトロ
フエノールまたは１−メルカプト−２−シアノ−
４−ニトロベンゼンと、不活性有機溶媒中でアル
カリ剤の存在で、主題化合物を生成するために十
分な条件下で反応させる。この反応におけるアル
カリ剤は、式の化合物との反応のため２−シア
ノ−４−ニトロフエノールまたは１−メルカプト
−２−シアノ−４−ニトロベンゼンをその塩に変
えるために十分な塩基度でありかつ十分な濃度で
あるべきである。式の化合物中の置換基に依存
して、よりきびしい反応条件が式の化合物と２
−ハロ−５−ニトロベンゾニトリルとの反応に必
要なことがあり、および／またはこの反応は１よ
り多い数の主題化合物を生成し、単一化合物を望
むとき、追加の分離工程を必要とすることがあ
る。 特に、主題化合物は、次の方法の少くとも１つ
により製造した： 式で表わされる化合物を、２−ハロ−５−ニ
トロベンゾニトリル、一般に２−クロロ−５−ニ
トロベンゾニトリルと反応させる。この反応は、
ほぼ等モル濃度の前記反応成分を不活性有機溶
媒、好ましくはジメチルスルホキシド（DMSO）
またはアセトニトリル中で接触し、混合し、アル
カリ剤、好ましくは水酸化ナトリウムまたは炭酸
カリウムの存在で、所望の主題化合物を得るため
に十分な時間、通常１〜10時間、加熱すると、進
行する。よく知られた慣用法、たとえば、水によ
る希釈および過を用いて、主題化合物を反応混
合物から回収できる。精製は、常法により、たと
えば、アルカノール、アルキルアルカノールエー
テル、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、メ
チルエチルケトン、イソプロピルアセテートまた
は酢酸のような溶媒からの再結晶により、達成さ
れる。 R¹がアルキルスルフイニルまたはアルキルス
ルホニルを表わし、そしてＸが酸素原子を表わす
化合物は、R¹がアルキルチオを表わし、そして
Ｘが酸素原子を表わす式の適当な親主題化合物
を酸化することによつて製造できる。酸化は、親
化合物のイオウ原子を適当な酸化剤、たとえば、
過酸化水素で氷酢酸中で、所望のアルキルスルフ
イニルまたはアルキルスルホニル置換が得られる
条件下に酸化することによつて、都合よく達成さ
れる。 主題化合物を製造する前述の方法に用いる反応
成分は、商業的に入手できるか、あるいはよく知
られた方法によつて容易に製造できる。化合物２
−クロロ−５−ニトロベンゼンニトリルは商業的
に入手でき、同様に式で表わされる置換フエノ
ールおよび置換チオフエノールの大部分は商業的
に入手できる。ジアルキルアミノスルホニル置換
基を有する置換フエノールは、Eliel、etal.、J.
Org.Chem.、20、1657（1955）に記載される方法
に類似する方法で容易に製造される。 ここで使用するように、「不活性有機溶媒」と
いう語は、主題化合物を製造するとき用いる条件
下に、それら自体反応しない有機溶媒を意味す
る。適当な不活性有機溶媒の例は、ジメチルスル
ホキシド、メチルエチルケトン、アセトニトリ
ル、トルエンまたはジメチルホルムアミドであ
る。「アルカリ剤」はフエノールと塩を形成でき
る塩基、たとえば、水素化ナトリウム、水素化カ
リウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムを意
味し、そして「ハロ」はブロモ、クロロ、フルオ
ロまたはヨードを意味する。 次の実施例により、本発明をさらに説明する。 実施例 １ ２−（３，４−ジクロロフエノキシ）−５−ニト
ロベンゾニトリル 500mlのジメチルスルホキシド（DMSO）中の
91.3ｇ（0.56モル）の３，４−ジクロロフエノー
ルの溶液に、22.4ｇ（0.56モル）の水酸化ナトリ
ウム（NaOH）を加えた。このスラリーを60℃
に15分間加熱し、100ｇ（0.55モル）の２−クロ
ロ−５−ニトロベンゾニトリルを加えた。この混
合物を75℃に３時間加熱した。この反応混合物を
冷却し、200mlの2NのNaOHと1800mlの氷水との
スラリー中へ注入した。生成物は沈殿した。この
生成物を過により集め、水でよく洗浄し、乾燥
すると、163.3ｇの生成物（96.4％の収率）、
mp154−155℃、が得られた。３−メトキシ−２
−プロパノールから再結晶すると、精製された２
−（３，４−ジクロロフエノキシ）−５−ニトロベ
ンゾニトリル、mp155−156℃が得られた。２−
（３，４−ジクロロフエノキシ）−５−ニトロベン
ゾニトリルの主要な赤外吸収は、次の通りであつ
た：IR（Nujol）2250、1620、1580、1520、1465、
1360、1270、1130、1040および895cm^-1。 実施例 ２ ２−（２，４−ジクロロフエノキシ）−５−ニト
ロベンゾニトリル 150mlのDMSO中の5.0ｇ（0.0307モル）の２，
４−ジクロロフエノールの溶液に、123ｇ
（0.0307モル）のNaOHを加えた。このスラリー
を60℃に15分間加熱し、5.04ｇ（0.0276モル）の
２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリルを加え
た。この混合物を75℃に3.25時間加熱した。この
反応混合物を冷却し、水に注入した。生成物を
過により集め、よく水で洗浄し、乾燥すると、
8.1ｇの生成物（95.3％の収率）が得られた。エ
タノールから再結晶すると、精製された２−（２，
４−ジクロロフエノキシ）−５−ニトロベンゾニ
トリル、mp153.5−154.5℃、が得られた。 実施例 ３ ２−（４−ブロモフエノキシ）−５−ニトロベン
ゾニトリル 150mlのDMSO中の5.31ｇ（0.0307モル）の４
−ブロモフエノールの溶液に、1.23ｇ（0.0307モ
ル）のNaOHを加えた。このスラリーを60℃に
15分間加熱し、5.04ｇ（0.0276モル）の２−クロ
ロ−５−ニトロベンゾニトリルを加えた。この混
合物を75℃に４時間加熱した。この反応混合物を
冷却し、水中に注入した。生成物を過により集
め、水でよく洗い、乾燥すると、8.1ｇの粗生成
物が得られた。この粗生成物をCH₂Cl₂中に溶か
し、10％水性NaOH、水で洗浄し、乾燥
（NaSO₄）した。溶媒を真空除去すると、7.5ｇ
（85％の収率）の生成物が得られた。エタノール
から再結晶して、精製した２−（４−ブロモフエ
ノキシ）−５−ニトロベンゾニトリル、mp171−
172℃、を得た。 実施例 ４ ２−（４−クロロフエノキシ）−５−ニトロベン
ゾニトリル 150mlのDMSO中の3.95ｇ（0.0307モル）の４
−クロロフエノールの溶液に、1.23ｇ（0.0307モ
ル）のNaOHを加えた。このスラリーを60℃に
15分間加熱し、5.04ｇ（0.0276モル）の２−クロ
ロ−５−ニトロベンゾニトリルを加え、この混合
物を75℃に３時間加熱した。この反応混合物を冷
却し、水中に注入した。生成物を過により集
め、水でよく洗い、乾燥すると、7.0ｇの生成物
（92％の収率）が生成した。エタノールから再結
晶すると、精製された２−（４−クロロフエノキ
シ）−５−ニトロベンゾニトリル、mp163−164℃
が得られた。 実施例 ５ ２−（４−フエノキシフエノキシ）−５−ニトロ
ベンゾニトリル 150mlのDMSO中の5.71ｇ（0.0307モル）の４
−フエノキシフエノールの溶液に、1.23ｇ
（0.0307モル）のNaOHを加えた。このスラリー
を75℃に15分間加熱し、5.04ｇ（0.0276モル）の
２−クロロ−７−ニトロベンゾニトリルを加え、
この混合物を75℃に４時間加熱した。この反応混
合物を冷却し、水中に注入した。生成物を過に
より集め、水でよく洗い、乾燥した。粗生成物を
CH₂Cl₂中に溶かし、10％水性NaOH水で洗い、
乾燥（Na₂SO₄）した。溶媒を真空除去すると、
8.0ｇ（87％の収率）の生成物が生じた。エタノ
ールから再結晶すると、精製された２−（４−フ
エノキシフエノキシ）−５−ニトロベンゾニトリ
ル、mp150−151.5℃、が得られた。 実施例 ６ ２−（４−（メチルチオ）フエノキシ）−５−ニ
トロベンゾニトリル 150mlのDMSO中の11.55ｇ（0.0824モル）の４
−（メチルチオ）フエノールの溶液に、3.3ｇ
（0.0824モル）のNaOHを加えた。このスラリー
を60℃に加熱し、13.7ｇ（0.0730モル）の２−ク
ロロ−５−ニトロベンゾニトリルを加え、この混
合物を75℃に2.5時間加熱した。この混合物を冷
却し、200mlの5N水性NaOHと500mlの水との溶
液中に注入した。生成物を過により集め、水で
よく洗い、乾燥すると、20.3ｇの生成物（94.6％
の収率）が得られた。メタノールから再結晶する
と、精製された２−（４−（メチルチオ）フエノキ
シ）−５−ニトロベンゾニトリル、mp124−126
℃、が得られた。 実施例 ７ ２−（４−（メチルスルフイニル）フエノキシ）
−５−ニトロベンゾニトリル 100mlの氷酢酸中の10.0ｇ（0.0350モル）の２
−（４−メチルチオ）フエノキシ）−５−ニトロベ
ンゾニトリルのスラリーに、20mlの氷酢酸中の
4.0ｇの水性30％過酸化水素（0.0350モル）の溶
液を、５分間かけて加えた。この反応混合物を室
温で16時間かきまぜ、50℃に３時間加熱した。こ
の反応混合物を水中に注入し、生成物を過によ
り集め、水でよく洗い、乾燥して9.8ｇの生成物
（92.8％の収率）を得た。エタノールから再結晶
すると、精製された２−（４−（メチルスルフイニ
ル）フエノキシ）−５−ニトロベンゾニトリル、
mp159−160℃、が得られた。 実施例 ８ ２−（４−（メチルスルホニル）フエノキシ）−
５−ニトロベンゾニトリル 60℃に加熱した75mlの氷酢酸中の10.0ｇ
（0.0350モル）の２−（４−メチルチオ）フエノキ
シ）−５−ニトロベンゾニトリルのスラリーに、
15.85ｇの水性30％過酸化水素（0.140モル）を５
分間かけて加えた。追加の25mlの氷酢酸を加え、
この混合物を75℃に３時間加熱した。この反応混
合物を冷却し、水中に注入した。生成物を過に
より集め、水で洗い、乾燥して、10.9ｇの生成物
（98.2％の収率）、mp205−206.5℃、を得た。メタ
ノールから再結晶すると、精製された２−（４−
（メチルスルホニル）フエノキシ）−５−ニトロベ
ンゾニトリル、mp206−207℃、が得られた。 実施例 ９ Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−シアノ−４−ニ
トロフエノキシ）−ベンゼンスルホンアミド 150mlのDMSO中の6.37ｇ（0.0317モル）のＮ，
Ｎ−ジメチル−４−ヒドロキシベンゼンスルホン
アミドの溶液に、1.27ｇ（0.0317モル）のNaOH
を加えた。この混合物を60℃に加熱し、5.26ｇ
（0.0288モル）の２−クロロ−５−ニトロベンゾ
ニトリルを加え、この混合物を75℃に2.5時間加
熱した。この反応混合物を冷却し、400mlの2N水
性NaOHと300mlの水との溶液中に、注入した。
生成物を過により集め、水でよく洗い、乾燥し
て、8.8ｇの生成物（88％の収率）を得た。エタ
ノールとジメチルホルムアミドとの混合物から再
結晶すると、精製されたＮ，Ｎ−ジメチル−４−
（２−シアノ−４−ニトロフエノキシ）ベンゼン
スルホンアミド、mp221.5−223℃、が得られた。 実施例 10 Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−シアノ−４−ニ
トロフエノキシ）−ベンゼンスルホンアミド 150mlのDMSO中の6.73ｇ（0.0294モル）のＮ，
Ｎ−ジエチル−４−ヒドロキシベンゼンスルホン
アミドの溶液に、1.18ｇ（0.0294モル）のNaOH
を加えた。この混合物を60℃に加熱し、4.88ｇ
（0.0267モル）の２−クロロ−５−ニトロベンゾ
ニトリルを加え、この混合物を75℃に３時間加熱
した。この反応混合物を冷却し、400mlの2N水性
NaOHと300mlの水との溶液中に、注入した。生
成物を過により集め、水でよく洗い、乾燥する
と、8.8ｇの生成物（88％の収率）が得られた。
エタノールから再結晶すると、精製されたＮ，Ｎ
−ジエチル−４−（２−シアノ−４−ニトロフエ
ノキシ）−ベンゼンスルホンアミド、mp163−164
℃、が得られた。 実施例 11 ２−（４−ベンゾイルフエノキシ）−５−ニトロ
ベンゾニトリル 150mlのDMSO中の11.4ｇ（0.0575モル）の４
−ヒドロキシベンゾフエノンの溶液に、2.3ｇ
（0.0575モル）のNaOHを加えた。この混合物を
60℃に加熱し、10.0ｇ（0.0548モル）の２−クロ
ロ−５−ニトロベンゾニトリルを加え、この混合
物を75℃に３時間加熱した。この反応混合物を冷
却し、100mlの2N水性NaOHと700mlの水との溶
液中に、注入した。生成物を過により集め、水
でよく洗い、乾燥して17.75ｇの生成物（89.6％
の収率）を得た。エタノールとジメチルホルムア
ミドとの混合物から再結晶し、そしてクロロホル
ムから第２回目の再結晶を行うと、精製された２
−（４−ベンゾイルフエノキシ）−５−ニトロベン
ゾニトリル、mp179.5゜−180.5℃、が得られた。 実施例 12 ２−（（４−クロロフエニル）チオ）−５−ニト
ロベンゾニトリル 150mlのDMSO中の15.2ｇ（0.105モル）の４−
クロロチオフエノールの溶液に、4.2ｇ（0.105モ
ル）のNaOHを加えた。この混合物を60℃に加
熱し、18.3ｇ（0.100モル）の２−クロロ−５−
ニトロベンゾニトリルを加え、この混合物を60℃
に2.5時間加熱した。この混合物を冷却し、100ml
の2N水性NaOHと600mlの水との溶液中に、注入
した。生成物を過により集め、水でよく洗い、
乾燥すると、28.8ｇの生成物（99％の収率）が得
られた。エタノールから再結晶すると、２−（（４
−クロロフエニル）チオ）−５−ニトロベンゾニ
トリル、mp162−164.5℃、が得られた。 実施例 13 ２−（３−メトキシフエノキシ）−５−ニトロベ
ンゾニトリル 磁気かきまぜ機と窒素泡立て器をもつ還流冷却
器とを備える、250ml容の単一首のフラスコに、
9.13ｇ（0.050モル）の２−クロロ−５−ニトロ
ベンゾニトリル、6.39ｇ（0.0515モル）の３−メ
トキシフエノール、7.10ｇ（0.0515モル）の無水
炭酸カリウム（K₂CO₃）および75mlのアセトニ
トリルを入れた。この混合物を加熱還流し、その
温度に３時間保持した。この反応混合物を室温に
冷却し、150mlの水で希釈した。生成物は固体と
して分離した。この固体を過し、よく水で洗
い、空気乾燥した。空気乾燥した固体をほぼ200
mlの無水エタノールから再結晶すると、7.15ｇ
（53％の収率）の精製された２−（３−メトキシフ
エノキシ）−５−ニトロベンゾニトリル、mp102
−103.5℃、が得られた。 実施例 14 ２−（（４−トリフルオロメチル）フエノキシ）
−５−ニトロベンゾニトリル 磁気かきまぜ機と窒素泡立て器をもつ還流冷却
器とを備える、250ml容の単一首フラスコに、
9.13ｇ（0.050モル）の２−クロロ−５−ニトロ
ベンゾニトリル、8.35ｇ（0.0515モル）の４−
（トリフルオロメチル）フエノール、7.10ｇ
（0.0515モル）の無水K₂CO₃および75mlのアセト
ニトリルを入れた。この混合物を加熱還流し、そ
こに３時間保持した。この反応混合物を室温に冷
却し、150mlの水で希釈した。生成物は固体とし
て分離した。この固体を過し、水でよく洗い、
空気乾燥した。空気乾燥した固体を350mlの無水
エタノールから再結晶すると、12.35ｇ（80％の
収率）の精製された２−（（４−トリフルオロメチ
ル）フエノキシ）−５−ニトロベンゾニトリル、
mp154−155.5℃、が得られた。 実施例 15 ２−（４−アセチルフエノキシ）−５−ニトロベ
ンゾニトリル 磁気かきまぜ機と窒素泡立て器をもつ還流冷却
器とを備える、250ml容の単一首フラスコに、
9.13ｇ（0.05モル）の２−クロロ−５−ニトロベ
ンゾニトリル、7.01ｇ（0.0515モル）の４−ヒド
ロキシアセトフエノン、7.10ｇ（0.515モル）の
無水K₂CO₃、および75mlのアセトニトリルを加
えた。この混合物を還流加熱し、そこに３時間保
持した。次いでこの反応混合物を室温に冷却し、
150mlの水で希釈した。生成物は固体として分離
した。この固体を過により集め、水でよく洗
い、空気乾燥した。空気乾燥した固体を300mlの
無水エタノールから２回再結晶すると、4.95ｇ
（35％の収率）の精製された２−（４−アセチルフ
エノキシ）−５−ニトロベンゾニトリル、mp135
−136.5℃、が得られた。 実施例 16 ２−（４−クロロ−２−メチルフエノキシ）−５
−ニトロベンゾニトリル 磁気かきまぜ機と窒素泡立て器をもつ還流冷却
器とを備える、250ml容の単一首フラスコに、
9.73ｇ（0.0533モル）の２−クロロ−５−ニトロ
ベンゾニトリル、7.83ｇ（0.0549モル）の４−ク
ロロ−２−メチルフエノール、7.56ｇ（0.0549モ
ル）の無水K₂CO₃、および75mlのアセトニトリ
ルを入れた。この混合物を還流加熱し、そこに３
時間保持した。次いでこの反応混合物を室温に冷
却し、150mlの水で希釈した。生成物は固体とし
て分離した。この固体を過し、水でよく洗い、
空気乾燥した。空気乾燥した固体を400mlの無水
エタノールおよび少量のアセトンから再結晶する
と、9.60ｇ（62％の収率）の精製された２−（４
−クロロ−２−メチルフエノキシ）−５−ニトロ
ベンゾニトリル、mp144.5−145.5℃、が得られ
た。 実施例 17 ２−（３，４，５−トリクロロフエノキシ）−５
−ニトロベンゾニトリル 磁気かきまぜ機と窒素泡立て器をもつ還流冷却
器とを備える、250ml容の単一首フラスコに、
8.68ｇ（0.0475モル）の２−クロロ−５−ニトロ
ベンゾニトリル、9.67ｇ（0.0489モル）の３，
４，５−トリクロロフエノール、6.75ｇ（0.0489
モル）の無水K₂CO₃、および75mlのアセトニト
リルを入れた。この混合物を加熱還流し、そこに
３時間保持した。この反応混合物を室温に冷却
し、150mlの水で希釈した。生成物は固体として
分離した。この固体を過し、水でよく洗い、空
気乾燥した。空気乾燥した固体を200mlの無水エ
タノールと100mlのアセトンとの混合物から再結
晶すると、11.62ｇ（71％の収率）の精製された
２−（３，４，５−トリクロロフエノキシ）−５−
ニトロベンゾニトリルが小さい白色結晶、mp162
−164℃、として得られた。 実施例 18 ２−（２，３，５，６−テトラフルオロフエノ
キシ）−５−ニトロベンゾニトリル 磁気かきまぜ機と窒素泡立て器をもつ還流冷却
器とを備える、250ml容の単一首フラスコに、
9.13ｇ（0.050モル）の２−クロロ−５−ニトロ
ベンゾニトリル、8.55ｇ（0.0515モル）の２，
３，５，６−テトラフルオロフエノール、7.10ｇ
（0.0515モル）の無水K₂CO₃、および75mlのアセ
トニトリルを入れた。この混合物を加熱還流し、
そこに３時間保持した。次いでこの反応混合物を
室温に冷却し、150mlの脱イオン水で希釈した。
生成物は固体として分離した。この固体を過
し、水でよく洗い、空気乾燥した。空気乾燥した
固体を300mlの無水エタノールから再結晶すると、
11.36ｇ（73％の収率）の精製された２−（２，
３，５，６−テトラフルオロフエノキシ）−５−
ニトロベンゾニトリル、mp152.5−154.5℃、が得
られた。 実施例 19 ２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフ
エノキシ）−５−ニトロベンゾニトリル 磁気かきまぜ機と窒素泡立て器をもつ還流冷却
器とを備える、250ml容の単一首フラスコに、
9.59ｇ（0.0525モル）の２−クロロ−５−ニトロ
ベンゾニトリル、9.96ｇ（0.0541モル）の２，
３，４，５，６−ペンタフルオロフエノール、
7.56ｇ（0.0541モル）の無水K₂CO₃、および75ml
のアセトニトリルを入れた。この混合物と加熱還
流し、そこに３時間保持した。この反応混合物を
次いで室温に冷却し、150mlの脱イオン水で希釈
した。生成物は結晶固体として分離した。この固
体を過し、水でよく洗い、空気乾燥した。空気
乾燥した固体を200mlの無水エタノールから再結
晶すると、9.91ｇ（57％の収率）の精製された２
−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフエノ
キシ）−５−ニトロベンゾニトリル、mp127.5−
129℃、が得られた。 前述の方法に従つて製造した他の２−（置換−
フエノキシ）−５−ニトロベンゾニトリルは、次
の通りであつた： 実施例 20 ２−（（３，４−ジクロロフエニル）チオ）−５
−ニトロベンゾニトリル、mp137−139℃。 実施例 21 ２−（４−フルオロフエノキシ）−５−ニトロベ
ンゾニトリル、mp132.5−133.5℃ 実施例 22 ２−（２，３−ジクロロフエノキシ）−５−ニト
ロベンゾニトリル、mp146−147℃。 実施例 23 ２−（２，５−ジクロロフエノキシ）−５−ニト
ロベンゾニトリル、mp167−168.5℃。 実施例 24 ２−（２，６−ジクロロフエノキシ）−５−ニト
ロベンゾニトリル、mp157−159℃。 実施例 25 ２−（３，５−ジクロロフエノキシ）−５−ニト
ロベンゾニトリル、mp196−198℃。 実施例 26 ２−（（２−トリフルオロメチル）フエノキシ）
−５−ニトロベンゾニトリル、mp113−115℃。 実施例 27 ２−（（３−トリフルオロメチル）フエノキシ）
−５−ニトロベンゾニトリル、mp85.5−86.5℃。 実施例 28 ２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ
エノキシ）−５−ニトロベンゾニトリル、mp138
−140℃。 実施例 29 ２−（２，３，４−トリクロロフエノキシ）−５
−ニトロベンゾニトリル、mp203−204.5℃。 実施例 30 ２−（２，３，５−トリクロロフエノキシ）−５
−ニトロベンゾニトリル、mp160−162℃。 実施例 31 ２−（２，３，６−トリクロロフエノキシ）−５
−ニトロベンゾニトリル、mp141−143℃。 前記実施例の物理的性質を、表１に要約する。

【表】

【表】 本発明の化合物は、抗ウイルス活性をもち、特
にピコルナウイルス、すなわち、小さいリボ核酸
ウイルスに有効であることがわかつた。ビコルナ
ウイルスは、コクサツキーウイルス、ライノウイ
ルスおよびある数の植物の病気のウイルスのよう
なウイルスを包含する。化合物は哺乳動物に対す
る低い毒性、低い植物毒性を有し、そしてすぐれ
た抗ウイルス活性と一致する投与量において哺乳
動物に投与したとき、悪い副作用をほとんどまた
はまつたく示さない。以下に説明するように、抗
ウイルス効力および抗ウイルス活性のスペクト
ル、および毒性および副作用は、化合物ごとに多
少変化する。 主題化合物についての抗ウイルス活性を、次の
組織培養試験を用いて明らかにした。 16mmの組織培養皿中の単層ヘラ（Hela）細胞
を、主題化合物を適当な濃度で含有する培地（胎
児の子牛の血清を補充したイーグルス培地）また
は化合物をまつたく含有しない培地の１mlで処理
した。ここに記載するような培地は、標準のテキ
スト、たとえば、Kucler′s Biochemical
Method in Cell Culture and Virology、
Dowden、Hutchinson and Ross、Inc.、
Stroudsbey、Pa（1977）に詳述されている。処理
後、細胞を培地中のライノウイルス1A型（RV−
1A）、ライノウイルス２型（RV−２）またはコ
クサツキーA₂₁ウイルス（Cox A₂₁）の0.05mlで
攻撃した。化合物のいくつかは、ライノウイルス
５型（RV−５）、ライノウイルス８型（RV−
８）またはライノウイルス64型（RV−64）に対
しても試験した。細胞の対照は、ウイルスを受け
取らなかつた。培養物は化合物の細胞毒性および
ウイルスの細胞病理学的作用（CPE）について、
処理後48時間および72時間において観察した。 さらに、化合物のいくつかは、以後「単一経口
的投与」試験と呼ぶ、次の方法を用いて動物で試
験した。スイスの雄のマウス、体重10〜12ｇを常
態で致死量の0.2ml、すなわち、１％の熱不活性
化した胎児の子牛の血清を含有するリン酸緩衝生
理食塩水中のCox A₂₁で攻撃して10日以内に感染
動物の約80〜100％を死なすのに十分なウイルス
の量で腹腔内（IP）において攻撃した。３時間
後マウスを、0.5％のヒドロキシピロピルメチル
セルロース（Methocel）中に懸濁した化合物
の0.2mlまたは化合物を含有しない0.5％の
Methocelで経口的（P.O.）に処置した。化合
物の懸濁液は30mg／ml（600mg／Kg）の濃度を有
した。マウスは攻撃後７〜10日間毎日観察し、死
亡数を記録した。修正したMantel−Haenzelの
結合したカイ二乗法を用いて、ウイルス対照と処
置群との間の有意差を決定した。3.84より大きい
カイ二乗値は、この試験において有意（95％の信
頼水準）と考える。 また、化合物のいくつかは、以後「連続的経口
的飼養」試験と呼ぶ、以下の方法を用いて動物で
試験した。ヘラ細胞で生育したコクサツキーA₂₁
ウイルスを、マウスが0.2mlのウイルス製剤を注
入（IP）されたとき、体重10〜11ｇのマウスを
10日以内に80〜100％死亡させる濃度で、投与し
た。第０日目に味をつけていない市販されている
げつし動物用飼料中に0.06重量％の濃度で分散さ
せた被験化合物を含有する、食物上にマウスを置
いた。第１日目に、マウスをウイルス製剤、0.2
ml／マウス（IP）で攻撃した。対照群および実
験群における死亡率を10日間記録し、結果をカイ
二乗試験により分析した。3.84より大きいカイ二
乗値は、化合物が活性であること（95％の信頼水
準）を示す。 前記の試験から得られた結果を、表２に要約す
る。

【表】

【表】

【表】

【表】 の実施 投与量
例番号 (mg／Kg) X_２ 投与量^＊＊＊ X_２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中Ｘは酸素原子またはイオウ原子を表わし、
   R¹はBr、Cl、Ｆ、フエノキシ、アルキルチオ、
   アルキルスルフイニル、アルキルスルホニル、ジ
   アルキルアミノスルホニル、ベンゾイル、アルコ
   キシ、アルキル、ハロゲン化アルキルまたはアセ
   チルを表わし、R²はＨ、Br、Cl、ＦまたはCF₃
   を表わし、そしてｎは整数１、２、３または４を
   表わす、 の化合物。 ２ Ｘは酸素原子を表わし、R¹はアルキル、ハ
   ロゲン化アルキルまたはアルコキシを表わし、
   R²はＨ、Br、Cl、ＦまたはCF₃を表わし、そし
   てｎは整数１または２を表わす特許請求の範囲の
   第１項記載の化合物。 ３ R¹はハロゲン化アルキルを表わし、そして
   R²はＨ、Br、Cl、またはCF₃を表わす特許請求
   の範囲第２項記載の化合物。 ４ Ｘは酸素原子を表わし、R¹はブロモ、クロ
   ロ、アルキルスルフイニルまたはアルキルスルホ
   ニルを表わし、R²は水素、ブロモまたはクロロ
   を表わし、そしてｎは整数１を表わす特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ５ ２−（（４−トリフルオロメチル）フエノキ
   シ）−５−ニトロベンゾニトリルである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ６ ２−（３，４−ジクロロフエノキシ）−５−ニ
   トロベンゾニトリルである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ７ ウイルスまたはウイルス宿主細胞を有効ウイ
   ルス抑制量の式 式中Ｘは酸素原子またはイオウ原子を表わし、
   R¹はBr、Cl、Ｆ、フエノキシ、アルキルチオ、
   アルキルスルフイニル、アルキルスルホニル、ジ
   アルキルアミノスルホニル、ベンゾイル、アルコ
   キシ、アルキル、ハロゲン化アルキルまたはアセ
   チルを表わし、R²はＨ、Br、Cl、ＦまたはCF₃
   を表わし、そしてｎは整数１、２、３または４を
   表わす、 の化合物と接触させることからなるウイルスの抑
   制法。 ８ 不活性担体と式 式中Ｘは酸素原子またはイオウ原子を表わし、
   R¹はBr、Cl、Ｆ、フエノキシ、アルキルチオ、
   アルキルスルフイニル、アルキルスルホニル、ジ
   アルキルアミノスルホニル、ベンゾイル、アルコ
   キシ、アルキル、ハロゲン化アルキルまたはアセ
   チルを表わし、R²はＨ、Br、Cl、ＦまたはCF₃
   を表わし、そしてｎは整数１、２、３または４を
   表わす、 の化合物とを含むウイルス抑制組成物。 ９ 不活性担体は非毒性担体である特許請求の範
   囲第８項記載の組成物。 １０ 非毒性担体は製薬学的に許容しうる担体で
   ある特許請求の範囲第９項記載の組成物。