JPS638108B2 - - Google Patents
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- JPS638108B2 JPS638108B2 JP53072966A JP7296678A JPS638108B2 JP S638108 B2 JPS638108 B2 JP S638108B2 JP 53072966 A JP53072966 A JP 53072966A JP 7296678 A JP7296678 A JP 7296678A JP S638108 B2 JPS638108 B2 JP S638108B2
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は一般式(1)
（式中、R1、R2は同一もしくは異なつていても
よく、アラルキルピペラジノ基を表わす）で表わ
される２・2′−ジチオビス（N′−アラルキルピペ
ラジノ−Ｎ−ベンツアミド）もしくはその塩に関
する。従来、一般式(1)において、R1および／ま
たはR2がアルキルアミノ基、アラルキルアミノ
基、炭素数２以上のヒドロキシアルキルアミノ基
などである化合物は特公昭46−41399号公報、米
国特許公報第3736280号、Farmmaco Ed.Sci.14、
216〜239（1959年）、同14、648〜665（1957年）等
に記載され知られているが、本願化合物は未だ知
られていない。 本発明において示される化合物は、一般式(1)に
おいてR1、R2は同一もしくは異なつていてもよ
く炭素数11〜18のアラルキルピペラジノ基である
化合物があげられる。 また、本願発明化合物は従来上記類似化合物に
おいては、未だ知られていない血小板凝集阻害能
を有し、医薬品として用途が期待される有用な化
合物である。 本発明化合物の有用な塩としては硫酸塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩などの鉱酸塩、安息香酸、フマ
ル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸などの有機酸
塩があげられる。 次に本発明化合物の一つである２・2′−ジチオ
ビス（N′−ベンジルピペラジノ−Ｎ−ベンツア
ミド）塩酸塩（以下化合物という）が血小板凝
集抑制作用を有することを以下の参考例によつて
示す。 参考例 １ ウサギ多血小板血漿における血小板凝集抑制作
用（in vitro実績） (a) 方法 家兎（２〜2.5Kg）の総頚動脈より、9volの
血液を3.8％クエン酸ナトリウム1volを含むシ
リコン処理フラスコに採血する。 得られた該血液を1000rpmで15分遠心分離し
て多血小板血漿（Platelet rich plasma以下
PRPと略称する）を得た。 血小板凝集の観察はAggregometer（Bryston
社製）を用いて行なつた。諸種の凝集惹起（誘
発）物質の添加後の凝集の度合を比濁法により
透光度の増加としてとらえた。 (b) 操作 PRP0.9mlをAggregometer用のシリコン処
理キユベツトに入れ、これに各種濃度の薬剤
（検体）又は対照抑制薬物を含む生理食塩水溶
液0.05mlを添加後、１分間ふ置し、次いで各種
凝集惹起物質を加えてその後の血小板含有液の
状態を観測し吸光度を測定する。凝集抑制率は
次式より求める。 凝集抑制率（％）＝Ｃ−Ｄ／Ｃ×100 ここでＣは生理食塩水を添加した時の最大凝
集率を示す透光度変化を示し、Ｄは薬剤添加時
の最大凝集率を示す透光度変化を示す。 (c) 結果 ADP、コラーゲンおよびトロンビン誘発血
小板凝集抑制作用 ADP（10-5M）をPRPに添加すると直ちに血
小板の形態変化に伴う一過性の透光度の減少に
続き、明らかな凝集が認められる。 コラーゲンをPRPに添加すると、１〜２分
の潜伏期間を置いてから凝集が認められる。ト
ロンビンをPRPに添加すると30〜40秒の潜伏
期間を置いてから明らかな凝集が認められる。
これらの血小板凝集に対する本発明化合物によ
る抑制効果を第１表に示す。第１表の結果は、
本発明化合物が各種薬剤惹起血小板凝集に対し
て抑制作用を有することを示している。
よく、アラルキルピペラジノ基を表わす）で表わ
される２・2′−ジチオビス（N′−アラルキルピペ
ラジノ−Ｎ−ベンツアミド）もしくはその塩に関
する。従来、一般式(1)において、R1および／ま
たはR2がアルキルアミノ基、アラルキルアミノ
基、炭素数２以上のヒドロキシアルキルアミノ基
などである化合物は特公昭46−41399号公報、米
国特許公報第3736280号、Farmmaco Ed.Sci.14、
216〜239（1959年）、同14、648〜665（1957年）等
に記載され知られているが、本願化合物は未だ知
られていない。 本発明において示される化合物は、一般式(1)に
おいてR1、R2は同一もしくは異なつていてもよ
く炭素数11〜18のアラルキルピペラジノ基である
化合物があげられる。 また、本願発明化合物は従来上記類似化合物に
おいては、未だ知られていない血小板凝集阻害能
を有し、医薬品として用途が期待される有用な化
合物である。 本発明化合物の有用な塩としては硫酸塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩などの鉱酸塩、安息香酸、フマ
ル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸などの有機酸
塩があげられる。 次に本発明化合物の一つである２・2′−ジチオ
ビス（N′−ベンジルピペラジノ−Ｎ−ベンツア
ミド）塩酸塩（以下化合物という）が血小板凝
集抑制作用を有することを以下の参考例によつて
示す。 参考例 １ ウサギ多血小板血漿における血小板凝集抑制作
用（in vitro実績） (a) 方法 家兎（２〜2.5Kg）の総頚動脈より、9volの
血液を3.8％クエン酸ナトリウム1volを含むシ
リコン処理フラスコに採血する。 得られた該血液を1000rpmで15分遠心分離し
て多血小板血漿（Platelet rich plasma以下
PRPと略称する）を得た。 血小板凝集の観察はAggregometer（Bryston
社製）を用いて行なつた。諸種の凝集惹起（誘
発）物質の添加後の凝集の度合を比濁法により
透光度の増加としてとらえた。 (b) 操作 PRP0.9mlをAggregometer用のシリコン処
理キユベツトに入れ、これに各種濃度の薬剤
（検体）又は対照抑制薬物を含む生理食塩水溶
液0.05mlを添加後、１分間ふ置し、次いで各種
凝集惹起物質を加えてその後の血小板含有液の
状態を観測し吸光度を測定する。凝集抑制率は
次式より求める。 凝集抑制率（％）＝Ｃ−Ｄ／Ｃ×100 ここでＣは生理食塩水を添加した時の最大凝
集率を示す透光度変化を示し、Ｄは薬剤添加時
の最大凝集率を示す透光度変化を示す。 (c) 結果 ADP、コラーゲンおよびトロンビン誘発血
小板凝集抑制作用 ADP（10-5M）をPRPに添加すると直ちに血
小板の形態変化に伴う一過性の透光度の減少に
続き、明らかな凝集が認められる。 コラーゲンをPRPに添加すると、１〜２分
の潜伏期間を置いてから凝集が認められる。ト
ロンビンをPRPに添加すると30〜40秒の潜伏
期間を置いてから明らかな凝集が認められる。
これらの血小板凝集に対する本発明化合物によ
る抑制効果を第１表に示す。第１表の結果は、
本発明化合物が各種薬剤惹起血小板凝集に対し
て抑制作用を有することを示している。
【表】
尚上表の結果より求めた化合物のADP
（10-5M）惹起凝集に対するIC50は9.8μｇ／mlで
ある。又、コラーゲン惹起凝集に対するIC50は
9.8μｇ／mlである。 参考例 ２ 〔ADP誘発血小板凝集解離促進作用〕 ADPにより凝集した血小板は最大凝集に達し
た後、徐々に解離する性質を持つている。この解
離速度に対する本発明化合物の促進効果について
検討した。 （方法） PRP0.9mlにADP（終濃度10-5M）を添加する
と凝集が惹起する。ADP添加後約４分最大凝集
に達した時、生理食塩水または薬剤を添加し、５
分後までの解離度を次式により算出した。 凝集解離度（％）＝Ｃ−Ｅ／Ｃ×100 Ｃ：ADPによる最大凝集度 Ｅ：薬剤添加５分後の凝集度 結果を第２表に示す。
（10-5M）惹起凝集に対するIC50は9.8μｇ／mlで
ある。又、コラーゲン惹起凝集に対するIC50は
9.8μｇ／mlである。 参考例 ２ 〔ADP誘発血小板凝集解離促進作用〕 ADPにより凝集した血小板は最大凝集に達し
た後、徐々に解離する性質を持つている。この解
離速度に対する本発明化合物の促進効果について
検討した。 （方法） PRP0.9mlにADP（終濃度10-5M）を添加する
と凝集が惹起する。ADP添加後約４分最大凝集
に達した時、生理食塩水または薬剤を添加し、５
分後までの解離度を次式により算出した。 凝集解離度（％）＝Ｃ−Ｅ／Ｃ×100 Ｃ：ADPによる最大凝集度 Ｅ：薬剤添加５分後の凝集度 結果を第２表に示す。
【表】
参考例 ３
〔マウスADP致死抑制作用（in vivo）〕
大量のADPをマウスに静脈内投与すると生成
した血小板凝集塊が肺毛細血管に捕促される結
果、呼吸困難を伴ない、マウスが死亡することが
知られている。薬物のin vivoでの効果を検討す
るために、薬物の経口投与および静脈内投与後の
ADPによる致死抑制効果を検討した。 方 法 Robaらの方法〔Eur.J.Pharmaol.37、265−274
（1976）〕に準じて行つた。 マウスに0.3％CMC溶液および薬剤（検体およ
び対照薬）のCMC懸濁液を0.1ml／10ｇ（体重）
の割合で経口投与後、１時間目にADPの水溶液
（60mg／ml）を0.1ml／10ｇ（体重）／10secの割
合で尾静脈より注入し、死亡率を求めた。また静
脈内投与による効果を調べるために生理食塩水、
および薬剤の生理食塩水溶液（0.5mg／ml）を0.2
ml／10ｇ（体重）（10mg／Kg）尾静脈内に投与後
10分後に、経口投与後の場合と同様にしてADP
を尾静脈に注入して死亡率を求めた。 結果は第３表に示す。
した血小板凝集塊が肺毛細血管に捕促される結
果、呼吸困難を伴ない、マウスが死亡することが
知られている。薬物のin vivoでの効果を検討す
るために、薬物の経口投与および静脈内投与後の
ADPによる致死抑制効果を検討した。 方 法 Robaらの方法〔Eur.J.Pharmaol.37、265−274
（1976）〕に準じて行つた。 マウスに0.3％CMC溶液および薬剤（検体およ
び対照薬）のCMC懸濁液を0.1ml／10ｇ（体重）
の割合で経口投与後、１時間目にADPの水溶液
（60mg／ml）を0.1ml／10ｇ（体重）／10secの割
合で尾静脈より注入し、死亡率を求めた。また静
脈内投与による効果を調べるために生理食塩水、
および薬剤の生理食塩水溶液（0.5mg／ml）を0.2
ml／10ｇ（体重）（10mg／Kg）尾静脈内に投与後
10分後に、経口投与後の場合と同様にしてADP
を尾静脈に注入して死亡率を求めた。 結果は第３表に示す。
【表】
【表】
第３表から明なかな如く、本発明化合物は経口
投与および静脈内投与のいずれの場合も対照薬剤
に比べて死亡率の低下が認められた。一方対照に
用いたアスピリンやパパペリンでは有意な作用は
認められなかつた。即ち、化合物の効果は、こ
れら対照剤よりも致死抑制作用が強力であること
が判かる。 参考例 ４ （急性毒然） 方法 レーベンス・ケルベー法に準拠して雄性dd系
マウス（20±１ｇ）一群５匹に検体の0.3％CMC
懸濁液（検体濃度100mg／ml）を用いて経口投与
により行つた。 化合物は４ｇ／Kg投与でも死亡ゼロ（スコ
ア：０／５）でLD50は４ｇ／Kg以上である。 実施例 １ ２・2′−ジチオビス（N′−ベンジルピペラジノ
−Ｎ−ベンツアミド）塩酸塩の製造 〔一般式(1)において、R1＝R2＝−N′−ベンジ
ルピペラジノ基
投与および静脈内投与のいずれの場合も対照薬剤
に比べて死亡率の低下が認められた。一方対照に
用いたアスピリンやパパペリンでは有意な作用は
認められなかつた。即ち、化合物の効果は、こ
れら対照剤よりも致死抑制作用が強力であること
が判かる。 参考例 ４ （急性毒然） 方法 レーベンス・ケルベー法に準拠して雄性dd系
マウス（20±１ｇ）一群５匹に検体の0.3％CMC
懸濁液（検体濃度100mg／ml）を用いて経口投与
により行つた。 化合物は４ｇ／Kg投与でも死亡ゼロ（スコ
ア：０／５）でLD50は４ｇ／Kg以上である。 実施例 １ ２・2′−ジチオビス（N′−ベンジルピペラジノ
−Ｎ−ベンツアミド）塩酸塩の製造 〔一般式(1)において、R1＝R2＝−N′−ベンジ
ルピペラジノ基
【式】
で表わされる化合物の製造〕
２・2′−ジチオ−１・1′−ビス（ベンゾイルク
ロライド）6.9ｇ（0.02モル）をジオキサン50ml
に分散し、氷水で10℃に冷却する。ベンジルピペ
ラジン7.0ｇ（0.04モル）をジオキサン50mlに溶
解した溶液を約30分間で滴下する。10℃でさらに
一時間撹拌後、70℃で２時間撹拌下に反応する。
反応終了後、反応液を過し、過物をアセトン
で洗浄後、エタノールで再結晶すると目的物の白
色結晶11.1ｇ（収率80％）が得られる。 このものの物性値は下記の通り。 (1) 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 実験値（％） 61.30 5.85 8.15 計算値（％） 62.14 5.82 8.05 （2HClsaltとして） Cl Ｓ 実験値（％） 9.87 8.97 計算値（％） 10.19 9.22 (2) 融点 230℃以上（分解） (3) 赤外吸収スペクトル（臭化カリ錠剤法）第１
図に示す (4) 溶解性 水に易溶、メタノール、エタノールにやや溶
けやすい。エーテル、ベンゼン、クロロホルム
には不溶
ロライド）6.9ｇ（0.02モル）をジオキサン50ml
に分散し、氷水で10℃に冷却する。ベンジルピペ
ラジン7.0ｇ（0.04モル）をジオキサン50mlに溶
解した溶液を約30分間で滴下する。10℃でさらに
一時間撹拌後、70℃で２時間撹拌下に反応する。
反応終了後、反応液を過し、過物をアセトン
で洗浄後、エタノールで再結晶すると目的物の白
色結晶11.1ｇ（収率80％）が得られる。 このものの物性値は下記の通り。 (1) 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 実験値（％） 61.30 5.85 8.15 計算値（％） 62.14 5.82 8.05 （2HClsaltとして） Cl Ｓ 実験値（％） 9.87 8.97 計算値（％） 10.19 9.22 (2) 融点 230℃以上（分解） (3) 赤外吸収スペクトル（臭化カリ錠剤法）第１
図に示す (4) 溶解性 水に易溶、メタノール、エタノールにやや溶
けやすい。エーテル、ベンゼン、クロロホルム
には不溶
第１図は実施例１で得られた２・2′−ジチオビ
ス（N′−ベンジルピペラジノ−Ｎ−ベンツアミ
ド）塩酸塩のKBr錠剤法による赤外線吸収スペ
クトルを示す。
ス（N′−ベンジルピペラジノ−Ｎ−ベンツアミ
ド）塩酸塩のKBr錠剤法による赤外線吸収スペ
クトルを示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式(1) で表わされる２・2′−ジチオビス（N′−ベンジル
ピペラジノ−Ｎ−ベンツアミド）もしくはその
塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7296678A JPS55325A (en) | 1978-06-16 | 1978-06-16 | Novel benzamide compound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7296678A JPS55325A (en) | 1978-06-16 | 1978-06-16 | Novel benzamide compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55325A JPS55325A (en) | 1980-01-05 |
| JPS638108B2 true JPS638108B2 (ja) | 1988-02-19 |
Family
ID=13504623
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7296678A Granted JPS55325A (en) | 1978-06-16 | 1978-06-16 | Novel benzamide compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55325A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0062827B1 (en) * | 1978-06-16 | 1986-07-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Novel benzamide derivatives |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3997540A (en) * | 1975-07-21 | 1976-12-14 | Burroughs Wellcome Co. | O [(O-piperazinocarbonyl-phenyl)-thio]-benzoates |
-
1978
- 1978-06-16 JP JP7296678A patent/JPS55325A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3997540A (en) * | 1975-07-21 | 1976-12-14 | Burroughs Wellcome Co. | O [(O-piperazinocarbonyl-phenyl)-thio]-benzoates |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS55325A (en) | 1980-01-05 |
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