JPS6379669A - 吸着材 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、各種の病気と密接な関係をもつ病因物質を選
択的に吸着除去する吸着材に関する。

体液、例えば血液中に発現する自己抗体及び／又は免疫
複合体、尿散、ビリルビン等は、癌、慢性関節リウマチ
、全身性エリテマトーデス（ＳＥＬ）、重症筋無力症、
ぜんそく、インシュリン抵抗性糖尿病、マクログロブリ
ン血症等の自己免疫疾患あるいはアレルギー、臓器移植
時の拒絶反応等の生体免疫機能に関係した疾患、痛風及
び肝炎の原因と関係をもつ病因物質と考えられている。

〔従来の技術〕

そこで、患者の血液、血漿等の体液を、体外に導き、体
外循環の体液流路上に上記の病因物質を選択的に吸着す
る吸着材を備えた装置を配置し、体液中の病因物質を除
去する治療法が開発され【いる。

このような装置に用いる吸着材としては種々のものが提
案されており、例えば特開昭５９−１４１５２４号公報
には多孔性ビーズにＤＮＡやＩｇＧ　を吸着させた抗体
吸着剤が開示されており、特開昭５８−９９９６６号公
報にはセルロース製非多孔質中空繊維の内表面に免疫吸
着体を固定した吸着性中空繊維束な用いた装置が開示さ
れている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかし、多孔性ビーズを用いた吸着剤は比表面積を向上
させるため比較的小さな粒径のビーズを用い、これをカ
ラムに詰めて使用するものであるが、圧力損失が大とな
る、通液速度の小さいものしか得られない等の問題があ
り、さらにはカラム内の流れが不均一となりて体液の通
過し易い所、即ちビーズの充填密度が低く接触効率の低
い所に集中的に流れる、いわゆる偏流現象をおこして病
因物質の吸着除去が充分にできなかったり、通液中の粒
子同士のこすれにより粒子表面の吸着剤物質が脱落する
惧れもある。

また、上記非多孔質中空繊維の内表面に吸着性物質を固
定したものは、中空繊維の中空部という狭い空間に体液
を流して流路におげろ表面積を増大させることにより接
触効率を上げようとするものであるが、中空繊維のよう
に径宕細い管内の流れは体液が層流となり、この層流の
中空繊維内表面に接触する部分は、たしかに病因物質が
吸着除去されるが、層流中央部の病因物質は拡散で中空
繊維表面に到達しなければ吸着除去されず、吸着効率が
低いという欠点がある。

本発明の目的は、上述した如き従来技術の欠点を克服し
て、有効表面積が大きくて圧力損失が小さく、吸着効率
の高い、病因物質吸着除去用の吸着材を提供することに
ある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明に係る吸着材は、膜の一方の面から他方の面へ連
通する多数の微小孔を有する多孔質膜の微小孔表面に、
体液中の病因物質吸着性物質を固定化してなることを特
徴とする。

本発明の吸着材を構成するに用いられる多孔質膜は、膜
内の微小孔が連通して一方の表面から膜表面までつなが
りた構造を有するものであり、微小孔の大きさは、少な
くとも２μｍをこえる粒径のものを阻止し、少なくとも
０．１μｍ未満のものは透過せしめるものであることが
好ましい。

さらに血液中の血漿を透過せしめ、血球を阻止できるも
のであれば血球と血漿の分離と血漿中の病因物質の吸着
が一瞥で行えるのでより好ましい。

多孔質膜の形状として特に限定されず、平膜状、中空糸
状のどちらも使用できるが、好ましくはテ過効率の点で
中空糸状のものである。

また、本発明において用いる多孔質膜が２μを超える粒
子をも透過する場合には接触面積が小さくなり、したが
って吸着処理効率が低くなり、また０、　１μ未満のも
のも阻止する場合は透液量が減少し吸着処理効率が低下
する。

本発明の多孔質膜の材質としては、特に限定されず、１
ｇ！にの材質例えば酢酸セルロース、酢酸ビニル、ポリ
カーボネート、ポリスチレン、ポリアクリロニトリル、
ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ４−メチル−ペン
テン−１、エチレン／プロピレン共重合体のようなポリ
オレフィン、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１２
などのポリアミド、ポリエチレンテレフタレート、ポリ
エチレンテレフタレート／イン７タレート、ポリブチレ
ンテレフタレート、ポリエチレン−８，８−ナフタレー
トなどのポリエステル、ポリフツ化ビニリデン、ポリフ
ッ化ビニルエチレン／四フッ化エチレンナトのフッ素重
合体、ポリオキシメチレンなどがあげられる。

これらの中で特に膜表面にフィブリルを形成しやすいポ
リオレフィンが好ましい。

本発明において用いる多孔質膜としては、壁面（膜内）
に一定方向に配列した多数のミクロフィブリルと、ミク
ロフィブリルの両端を固定する節部とを有し、該フィブ
リルの周囲の空隙が一方の表面から他方の表面へ連通し
ている膜であることが好ましく、該ミクロフィブリルの
平均的太さくａＭ）と平均的な長さくＪ’Ｍ）がａｍ＝
０．０２〜０．３μ、７Ｍ＝０．１〜６．０μであり、
該節部のミクロフィブリルの長さ方向への平均的長さく
７ｘ）がｊ’ｘ＝１．１〜６．０μであり、隣接するミ
クロフィブリルと節部でかこまれる空間の平均的な巾（
ａＶ）と平均的な長さく７ｖ）がｄｖ／″ｄＭ＝０．３
〜５、ｌｖ／　；ｉ、　＝　３〜５０の関係にあり、上
記空間からなる微小空孔の大きさが少なくとも２μｍを
こえる粒径のものを阻止し、少なくとも０．１μｍ未満
のものは透過せしめるものであることがより好ましい。

このような膜は、例えばポリオレフィンを中空糸製造用
ノズルを用いて溶融紡糸し、壁面に結晶ラメラを形成さ
せ、比較的低温で延伸して結晶ラメラ間にクラックを形
成させ、結晶ラメラ間にできるフィブリルを上記期伸温
度より高い温度で延伸して結晶（上記節部に該当）間に
配列したフィブリルを形成させることにより作成するこ
とができる。フィブリルの長さ、太さ、フィブリル間の
空間の巾、長さ等は紡糸条件、延伸条件等を適宜選択す
ることにより調節できる。

このようなミクロフィブリルの周囲の空隙が微小空孔を
形成している膜は、体液が該中空糸を通る際、体液に乱
流を生じさせて、体液と病因物質を選択的に吸着する物
質との接触効率を上げ、吸着効率を高める効果をもたら
す。

本発明において多孔質膜の微小孔表面に、体液中の病因
物質を選択的に吸着させる物質としては、疾患の種類に
より異なり、例えば慢性関節リウマチの場合はｒ−グロ
ブリン、糖タンパ／質、　７’ロチインＡ、フェニルア
ラニン、トリプトファン、イソロイシン、ロイシン、プ
ロリン、メチオニン、バリン等の疎水性アミノ酸；全身
性エリテマトーデス（ＳＬＩ）の場合はＤＮＡ、メチル
アルフミン、コングルチニン；重症筋無力症の場合はア
セチルコリンレセプター；ぜんそくの場合は抗１ｇＥ抗
体；インシュリン抵抗性糖尿病の場合はインシュリン；
マクログロブリン血症の場合は抗１ｇＭ抗体；さらに高
脂血症の場合は抗ＬＤＬ抗体、ヘパリン、デキストラン
硫酸；等があげられる。

多孔質膜への病因物質の吸着性物質の固定化法としては
、共有結合、イオン結合、物理吸着あるいは膜表面への
沈殿不溶化等あらゆる公知の方法を用いることができる
が、吸着物質の非脱離性を考慮して通常は共有結合法を
用いることが好ましい。上記にあげた病因物質の吸着性
物質はデキストラン硫酸がヒドロキシ基を有している以
外はカルボキシル基、アミノ基又はその両方を有してお
り、これらのヒドロキシ基、カルボキシル基又はアミノ
基を用いて共有結合させることができる。

しかるに、膜表面に吸着物質を共有結合する場合、膜表
面に吸着性物質のアミン基、カルボキシル基、水酸基等
に対し反応性を有する官能基を有する場合はそれを利用
し得るが、ポリオレフィンの如くその様な官能基を有し
ない場合はあらかじめ膜表面に官能基を付与した後、吸
着性物質と反応させればよい。官能基の付与方法とし【
は官能基を有する化合物、例えばアクリルアミド、酢酸
ビニル等をグラフトさせる、あるいはオゾン処理、スル
ホン酸処理、Ｃｔ、　処理等を行う方法を挙げることが
でき、比較的工業的な方法としてグラフト処理が好まし
く用いられる。その官能基と吸着物質との共有結合法は
酵素の固定化法に一般的に採用される方法が適用でき、
縮合試薬を用いる方法、アルキル化法、Ｕｇｉ反応によ
る方法等１定化酵素ヨ（秋田−部編、講談社）に記載の
方法を適宜改良した方法を用いることができる。

本発明の吸着材を使用して患者の体液中の病因物質を除
去するに際しては、例えば体外循環により患者の血液等
の体液を体外に導き出し、本発明の吸着材を収納した病
因物質除去装置を用い膜を通過させた後、再び膜を透過
した成分と透過しない成分をあわせて患者体内に戻すこ
とによりて体液中の病因物質を除去することができる。

体液を除去装置に導く場合、それを直接導いてよいし、
予め血液を濾過装置、遠心装置により血球と血漿とに分
離し、血漿のみを除去装置に導いてもよい。

〔実施例］ 以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ 微小空孔が多数のミクロフィブリルとミクロフィブリル
の両端を固定する節部とによりできるフィブリル間の空
間で形成され、そのミクロフィブリル間の空間として相
互につながりて膜の一方側壁面から他側壁面まで貫通し
たものでそのフィブリルの平均的な太さくｄＭ）と平均
的な長さく／’Ｍ）がそれぞれａＭ＝　０，１　ｔｉｍ
、　７ｍ＝１μであり、隣接するミクロフィブリルと節
部でかこまれる空間の平均的な巾（ａＶ）と平均的な長
さく７ｖ）がそれぞれｚ、／ｄｖ＝６０、ｄｖ／ム＝７
である多孔質ポリエチレン膜を用いた。

七の膜を直径５ｃｒＩＬの円状に切断し、その膜をアク
リルアミド１４２Ｐ、ベンゾフェノン７３Ｉ、ポリ酢酸
ビニル５０Ｐ及びアセトン１０００ｔかうなる反応液に
ゆっくり浸漬し、１０分間液中に静置した。膜へのアク
リルアミド付着量は５０重量％であった。

これを３分間風乾後、２　ＫＷの標準高水銀燈を用い、
窒素雰囲気下で紫外線を２秒間照射した。

紫外線照射量は０．０９　ｊｏｕｌ／ｃｍ鵞　でありた
。

更に強度０．４気圧の超音波処理をしながら酢酸／水＝
１／１重量比の洗浄液で３分間ずつ新鮮な洗浄液にかえ
ながら４回洗浄を繰り返した。

洗浄後風乾し、アクリルアミドの付着量を調べた結果５
．０重量％であった。

また、この膜を”ぬれ指数の標準液ｒｌｌ＆１５０１′
（和光紬薬工業販）に浸漬した後、中央部を切断し、切
断面を顕微鏡観察した結果、はぼ均一に染色されており
、膜内微小孔表面にアクリルアミドがグラフトされてい
ることが確認された。

次にこの膜をメタノールで親水化し、水で洗浄した後、
５０％抱水ヒドラジン水溶液に９０℃で２時間浸漬処理
し、−晩流水に【洗浄した。

更にこの膜を２５％グルタルアルデヒド水溶液中に室温
で２時間浸漬した後、ヒト２ジン処理と同様に水で洗浄
し、１．５％トリプトファンを溶解した水溶液に７０℃
で２時間浸漬してトリプトファンを膜に固定した。トリ
プトファンの付着量は４．　Ｏ〜でありた。

吸着実験はガラス製のメンプランホルダーにＬ−）リプ
トファン付着膜を挾み、ヒト慢性関節リウマチ患者血漿
５ゴを３７℃で濾過することで行った。この濾過を２回
繰り返したそのＦ液について各成分の吸着量を算出した
。

グロブリン、アルブミン吸着量はＡ　／　Ｇテストキッ
ト（和光紬薬工業製）にて測定した。

慢性関節リウマチの病因物質としてはりウマチ因子の吸
着除去能を測定した。リウマチ因子の測定はラテックス
凝集テストキット（日本凍結乾燥研究新製）にて測定し
た。測定結果を表１に示した。

表１　測定結果 ＊　陽性を示す最も高い希釈倍率をタイターとして表わ
す。

以上病因物質吸着剤を付着し壁面間が貫通した多孔質膜
を用いることで、速やかに吸着反応が行なわれることが
明らかである。

実施例２ 実施例１と同様の微細構造を有する中空糸状膜（内径２
７０μｍ、膜厚５５μｍ１空孔率９５％、”ｖ／　ｄＭ
＝　７、ｊｖ／ｉｖ　＝６０　）をアクリｙ７ミド１４
２／、ベンゾフェノン７３Ｊ’、ポリ酢酸ビニル５０Ｊ
’及びアセトン１０００Ｆからなる反応液にゆっくりと
浸漬し、４〜５０ｒｒＬ／ｍ　１１　＋！の速度で引き
上げ中空糸に反応液を含浸させた。

以下の操作は実施例１と同様に行ない、中空糸状膜にＬ
−トリブトファンを固定した。Ｌ−）リプトファン付着
量は１．８　ｍｙ／ｍ　であった。

この中空糸状膜１００本を束ね１５ｃＩＬの長さに切断
した後、両端を束ねループ状にし、端より２．５　ｃｍ
の部分まで接着剤を膜外壁に塗付し、この膜を固定した
モジュールを作製した。

吸着実験はこのモジュールを構成する中空糸状膜内部に
ヒト慢性関節リウマチ患者血ｇｉｔ１５ｔｎｌを圧入し
、中空糸状膜外壁より１　ｍ／ｍｉｎ　　の流速で血漿
を流出させた。その流出血漿についてアルブミン、グロ
ブリン、リフマチ因子の測定を行なった。

表２　測定結果 〔発明の効果〕 以上のべてきた如き構成からなる本発明の吸着材は、体
液中の自己抗体及び／又は免疫複合体、尿酸、ビリルビ
ン等の病因物質を選択的にかつ高率で吸着除去できると
いう顕著な効果を有し、癌、慢性関節リウマチ、全身性
エリテマトーデス（ＳＥＬ）、重症筋無力症、ぜんそく
、インシュリン抵抗性糖尿病、マクログロブリン血症等
の自己免疫疾患あるいはアレルギー、臓器移植時の拒絶
反応等の生体免疫機能に関係した疾患、痛風及び肝炎な
どの体外循環治療に有効に利用できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、膜の一方の面から他方の面へ連通する多数の微小孔
   を有する多孔質膜の微小孔表面に、体液中の病因物質吸
   着性物質を固定化してなる吸着材。 ２、多孔質膜が壁面に多数のミクロフィブリルを有し、
   該フィブリル周囲の空隙が一方の表面から他方の表面へ
   連通している膜であることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項記載の吸着材。 ３、多孔質膜が中空糸膜である特許請求の範囲第２項記
   載の吸着材。 ４、多孔質膜がポリオレフィンから構成されていること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項、第２項又は第３項
   記載の吸着材。 ５、病因物質が自己抗体及び免疫抗体から選ばれる１種
   以上のものであることを特徴とする特許請求の範囲第１
   項ないし第４項のいずれかに記載の吸着材。