JPS637540B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は２−（２−メルカプトエチルアミノ）−
２−チアゾリンハイドロハライド誘導体をハロゲ
ン化水素酸で加水分解して高純度のアミノアルキ
ルチオール類を製造する方法に関するものであ
る。 アミノアルキルチオール類は種々の医薬品原
料、ヘアーケアー用化粧品等の中間原料および放
射線障害防護作用のある物質等として極めて有用
な物質である。このアミノアルキルチオール類の
製造方法としては、つぎのような方法がある。 (イ) 大過剰の硫化水素のアルコール溶液に冷時ア
ルキレンイミンを作用させる方法（Ann，566，
210（1950）；J.Chem.Soc.，1944，５）。 (ロ) アルキレンイミンとジアルキルケトンとを反
応させた後、硫化水素、続いてハロゲン化水素
酸で処理する方法（Bull.Soc.Chim.Fr.1964，
2493；Ann.566，210（1950）；特公昭50−29444
号；特公昭54−41569号）。 (ハ) オキサゾリンに硫化水素を作用させた後、塩
酸水溶液中で加水分解する方法（米国特許第
4086274号；特開昭54−128509号）。 (ニ) アミノアルキル硫酸エステルと水硫化アンモ
ニウムまたは水硫化アルカリと反応させたの
ち、塩酸で処理する方法（特公昭53−3365号）。 (ホ) ２−メルカプトチアゾリンを塩酸もしくは臭
化水素酸で加水分解する方法（J.Org.Chem.，
25，869（1960）；Ber.，31，2832（1898））。 しかしながら、これらの方法のうち、(イ)から(ハ)
の方法は発がん性のあるアルキレンイミンないし
有毒な硫化水素を使用するという難点があり、ま
た(ニ)の方法では反応条件がアルカリ性であるため
目的物質である２−アミノエタンチオール類以外
に、これと分離することが困難なビス（２−アミ
ノエチル）スルフイド類および２−アミノエタン
チオール類の酸化二量体であるビス（２−アミノ
エチル）ジスルフイド類の副生が避けられない。
そのため、２−アミノエタンチオール類の純度低
下および収率低下となる難点がある。さらに(ホ)の
方法では有毒な硫化水素が生成物と当量副生する
難点がある。以上のように公知の製造方法はそれ
ぞれ工業的に問題がある。 本発明者らは有毒なアルキレンイミンを用い
ず、かつ硫化水素を副生しないアミノアルキルチ
オール類の製造方法を鋭意研究した結果、２−
（2′−メルカプトエチルアミノ）−２−チアゾリン
ハイドロハライド誘導体をハロゲン化水素酸で加
水分解して比較的容易にアミノアルキルチオール
類が生成することを見出したが、この加水分解に
より得られた粗アミノアルキルチオールそのまま
では、特に高純度（少なくとも98％以上）の要求
される医薬品原料等には供しえず、少なくとも有
機溶媒中等で再結晶して純度を向上させることが
必要であつた。 そこで本発明者らは、この製造方法についてさ
らに研究を重ねたところ、純度を上げるため、
100％近い加水分解転化率を得ようとして、ただ
反応をさらに継続すると、反応速度が急激に減衰
し、残りの反応量に比較して、予想以上の長時間
の反応を必要とすること、しかしその一方、意外
なことに粗アミノアルキルチオール類は純度があ
る水準以上でないと、それを有機溶媒に溶かした
場合、冷却しても溶液全体が単にシロツプ状にな
るのみで、目的物たる精製アミノアルキルチオー
ル類の晶析が起らない（すなわち、再結晶操作が
不可能である）という特殊な現象を起すので、こ
の再結晶を可能とするには粗アミノアルキルチオ
ールの純度がある値以上であることが必要であ
り、それが、上記加水分解転化率で75％以上に相
当することを見出した。本発明はこれらの知見に
基づいてなされるに至つたものである。 すなわち本発明は、一般式 （式中、R₁，R₂，R₃およびR₄は水素原子、低
級アルキル基またはヒドロキシル置換低級アルキ
ル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す） で表わされる２−（2′−メルカプトエチルアミノ）
−２−チアゾリンハイドロハライド誘導体をハロ
ゲン化水素酸により加水分解して一般式 （式中、R₁，R₂，R₃およびR₄とＸは前記と同
じ意味をもつ） で表わされるアミノアルキルチオール類を製造す
るに当り、上記アミノアルキルチオール類への転
化率が75〜97％の範囲で、上記加水分解反応を停
止し、得られた粗アミノアルキルチオール類を有
機溶媒中で再結晶させることを特徴とする高純度
アミノアルキルチオール類の製造法を提供するも
のである。 本発明において用いられる前記一般式（）で
表わされる２−（2′−メルカプトエチルアミノ）−
２−チアゾリンハイドロハライド誘導体の例とし
ては、２−（2′−メルカプトエチルアミノ）−２−
チアゾリンハイドロブロマイド、２−（2′−メル
カプトエチルアミノ）−２−チアゾリンハイドロ
クロライド、２−（2′−メルカプト−1′−メチル
エチルアミノ）−４−メチル−２−チアゾリンハ
イドロクロライド、２−（2′−メルカプト−2′−
メチルエチルアミノ）−５−メチル−２−チアゾ
リンハイドロクロライド、２−（2′−メルカプト
−2′−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−５−ヒ
ドロキシメチル−２−チアゾリンハイドロクロラ
イド、２−（2′−メルカプト−1′−ジメチル−2′−
ジメチルエチルアミノ）−４−ジメチル−５−ジ
メチル−２−チアゾリンハイドロクロライド、２
−（2′−メルカプト−2′−ｎ−ブチルエチルアミ
ノ）−５−ｎ−ブチル−２−チアゾリンハイドロ
クロライド、２−（2′−メルカプト−1′−ｎ−ブ
チルエチルアミノ）−４−ｎ−ブチル−２−チア
ゾリンハイドロヨーダイド等があげられる。この
一般式（）の２−（2′−メルカプトエチルアミ
ノ）−２−チアゾリンハイドロハライド誘導体は、
本発明者らの検討によれば、一般式 （式中、R₁，R₂，R₃およびR₄は前記と同じ意
味をもつ） で表わされる２−メルカプトチアゾリン誘導体
と、一般式 （式中、R₁，R₂，R₃およびR₄とＸは前記と同
じ意味をもつ） で表わされる２−ハロゲノエチルアミンハロゲン
化水素酸塩誘導体とをアルコール、アセトン、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶剤中で
反応させることにより高収率で容易に得ることが
できる。この際の反応温度は通常50〜150℃反応
時間は反応物の種類により異なるが通常１〜25時
間であり、一般式（）の化合物を一般式（）
の化合物に対し等モルから過剰の範囲で行われ
る。 前記一般式（）で表わされる２−メルカプト
チアゾリン誘導体の例としては、２−メルカプト
チアゾリン、４−メチル−２−メルカプトチアゾ
リン、４，４−ジメチル−２−メルカプトチアゾ
リン、５，５−ジメチル−２−メルカプトチアゾ
リン、５−エチル−２−メルカプトチアゾリン、
４，５−ジメチル−２−メルカプトチアゾリン、
４，４，５−トリメチル−２−メルカプトチアゾ
リン、４，４，５，５−テトラメチル−２−メル
カプトチアゾリン、４−プロピル−２−メルカプ
トチアゾリン、４−エチル−２−メルカプトチア
ゾリン、５−プロピル−２−メルカプトチアゾリ
ン、５−メチル−２−メルカプトチアゾリン等が
あり、前記一般式（）で表わされる２−ハロゲ
ノエチルアミンハロゲン化水素酸塩誘導体の例と
しては、２−クロロエチルアミン、１−メチル−
２−アミノエチルクロライド、１−エチル−２−
アミノエチルクロライド、１−メチル−２−エチ
ル−２−アミノエチルクロライド、１，１−ジメ
チル−２−メチル−２−アミノエチルクロライ
ド、１，１，２，２−テトラメチル−２−アミノ
エチルクロライド等の塩素、臭素、ヨウ素または
フツ素等のハロゲン化水素酸塩等がある。 次に、加水分解において用いられるハロゲン化
水素酸としては、フツ化水素酸、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸等が使用可能であり、なかでも
塩酸および臭化水素酸が好ましく、さらに塩酸が
最も好ましい。さらに一般式（）の化合物のハ
ロゲン原子と同一のハロゲン化水素酸を用いるの
が好ましい。同一でないハロゲン化水素酸を用い
ると生成するアミノアルキルチオールが異なつた
ハロゲン化水素酸の塩の混合物となり分離が煩雑
となる。 この一般式（）の化合物のハロゲン化水素酸
による加水分解により、本発明の目的物である、
前記一般式（）で表わされるアミノアルキルチ
オール類が生成する。このアミノアルキルチオー
ル類の例としては、２−アミノエタンチオール、
２−アミノプロパンチオール、２−アミノ−２メ
チルプロパンチオール、２−アミノブタンチオー
ル、２−アミノ−２−エチルブタンチオール、２
−アミノ−１−メチルエタンチオール、２−アミ
ノ−１，１−ジエチルエタンチオール、２−アミ
ノ−１−メチルプロパンチオール、２−アミノ−
１，１−ジメチルプロパンチオール、２−アミノ
−１−エチル−１−メチルプロパンチオール等の
塩素、臭素、ヨウ素またはフツ素等のハロゲン化
水素酸塩などがあげられる。 本発明においては、上記加水分解反応を、次式
で規定される加水分解転化率で示して、75〜97％
の範囲にとどめることが必要である。 加水分解転化率（％）＝生成したアミノアルキルチ
オール類のモル数／生成すべきアミノアルキルチオール
類の理論モル数×100 この加水分解反応は、次に述べるような条件下
で行うのが好ましい。 すなわち、使用するハロゲン化水素酸の量は含
有するハロゲン化水素酸の量が加水分解する一般
式（）の化合物の１モル当量から９モル当量の
割合で使用する。これにより少ない量では加水分
解が著しく遅くなり実用的でなく、使用するモル
当量を多くしていくと反応時間は短縮されるが、
９モル当量を越えるとその効果は減衰し、いたず
らに反応器容量を大きくする結果となるだけであ
り経済的ではない。 本発明で使用するハロゲン化水素酸の濃度はた
とえば塩酸を使用する場合は、５〜25重量％の濃
度範囲のものが望ましい。５重量％未満になると
その塩化水素が１モル当量以上であつても分解速
度が遅くなり実用的ではなく、また25重量％を越
える場合には、工業的に安価な材質で使用可能な
最高温度130〜140℃において塩化水素の蒸気圧が
高くなり装置の保守上好ましくないからである。 また、この加水分解の反応温度は、50℃以上で
十分であるが、分解速度を考慮すれば、還流下で
行うのが好ましい。加圧により反応温度を上げれ
ばさらに分解を速めることができる。また反応時
間は温度、酸の濃度および当量数酸の種類により
異なるが、10時間から50時間が採用される。 次にアミノアルキルチオール類への加水分解転
化率が75〜97％より好ましくは82〜92％に達した
時点で、加水分解反応を停止する。このためには
加熱を止め、あるいは冷却操作を施し、または加
圧下に反応を行つていた場合は圧力を常圧あるい
は減圧に戻してハロゲン化水素の分圧を下げる等
の手段により反応系をより温和な状態にするだけ
で、すでに相当速度が遅くなつていた加水分解反
応は容易に停止する。 このようにして得られた反応生成物からの粗ア
ミノアルキルチオール類の分離および精製は以下
のごとき操作によつて行うことができる。 まず、反応生成物から残留しているハロゲン化
水素および水を常圧下および／又は液圧下に留去
する。ハロゲン化水素の除去が充分でないと製品
に混入してPH値がオフスペツクとなり、また水の
残留は潮解性の原因となつたり、再使用する場合
の工程を複雑にしかつ選択性を悪化させることに
なるので、これらはできるだけ除去するのが好ま
しい。実際には、粗生成物が濃縮乾固するまで留
去を行うことになるが、この間、粗生成物たるア
ミノアルキルチオール類が溶融状態を保つ温度に
保持するのが望ましい。この温度は、たとえば２
−アミノエタンチオールの場合は70℃以上であ
る。 次にこの濃縮された粗生成物を有機溶媒により
再結晶する。有機溶媒としてはアルコール、エス
テル、ケトン、エーテル等通常のものが使いうる
がメタノール、エタノール、２−プロパノール等
のアルコールまたはエタノール−エーテル等が好
適である。晶析操作としては塩化水素等ハロゲン
化水素の留去に引きつづき、濃縮物がまだ熱く溶
融状態にあるうちに例えばメタノール溶媒の場合
は上記粗生成物に対し0.3〜0.7程度の重量比で添
加し、よく混合溶解し、しかる後10℃以下に冷却
し晶析させるのが好ましい。析出した精製アミノ
アルキルチオール類結晶（純度98％以上）はろ別
して減圧乾燥することにより製品とする。 なお、上記アミノアルキルチオール類を晶析分
離した後の再結晶母液（ろ液）には、かなりの量
のアミノアルキルチオール類および未反応の２−
（2′−メルカプトエチルアミノ）−２−チアゾリン
ハイドロハライド誘導体よりなる粗生成物が溶解
しているが、この粗生成物を母液から回収し、前
記加水分解工程に循環することにより、アミノア
ルキルチオール類を回収しおよび未反応の２−
（2′−メルカプトエチルアミノ）−２−チアゾリン
ハイドロハライド誘導体は繰返し反応に供するこ
とができるので、最終的には実質上、ほぼ定量的
に、目的物である精製アミノアルキルチオール類
を得ることができる。 なお、メタノールやエタノール等の有機溶媒が
反応系内に少量存在しただけで加水分解反応が非
常に阻害されることが本発明者らの検討結果より
明らかとなつており、上記加水分解工程に循環さ
れる粗生成物は再結晶母液（ろ液）を実質的に含
有していないものであることが必要である。 このためには、再結晶母液を、好ましくは減圧
下で完全に濃縮乾固し得られる粗生成物を加水分
解工程に循環する操作を採用することが望まし
い。 以上のように、本発明方法は、アミノアルキル
チオール類を高純度かつ高収率で効率良く製造す
ることができ、このアミノアルキルチオール類は
そのまま医薬品原料として利用することができる
というすぐれた効果を奏する。 次に本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明
する。 実施例 １ 撹拌機、温度制御手段、還流器を備えた反応器
に、２−（2′−メルカプトエチルアミノ）−２−チ
アゾリンハイドロブロマイド24.0ｇ（0.1モル）
を20％臭化水素酸100ml（0.3モル）に溶解したも
のを仕込み、10時間加熱還流させた。反応停止
後、ロータリーエバポレーターを用い反応液を減
圧下に濃縮乾固して臭化水素および水を完全に留
去し２−アミノエタンチオール臭化水素酸塩の粗
結晶29.4ｇを得た。このものの−SH基の定量に
よる加水分解転化率は89.7％であつた。ひきつづ
き、この粗結晶に再結溶媒として50mlのエタノー
ルを加えて加熱撹拌し十分に溶解した後、よく撹
拌しながら５℃まで冷却し晶出した結晶をろ別
し、得られた結晶を減圧下40℃で２時間乾燥し
14.7ｇの白色結晶（融点69〜70℃）を得た。ヨウ
素法による純度は99.0％であつた。 実施例 ２ 実施例１と同様の装置で２−（2′−メルカプト
エチルアミノ）−２−チアゾリンハイドロクロラ
イド19.6ｇ（0.1モル）を20％塩酸130ml（0.8モ
ル）に溶解し30時間加熱還流した。この後減圧下
に濃縮乾固し２−アミノエタンチオール塩酸塩の
粗結晶22.4ｇを得た。このものの−SH基の定量
による加水分解転化率は88.5％であつた。ひきつ
づき、この粗結晶に再結溶媒として２ml／粗結晶
１ｇのエタノールを加えて加熱撹拌し十分に溶解
した後、よく撹拌しながら５℃まで冷却し晶出し
た結晶を吸引ろ過し、得られた結晶を減圧下40℃
で２時間乾燥し、10.4ｇの白色結晶（融点69〜70
℃）を得た。ヨウ素法による純度は98.8％であつ
た。 実施例 ３ 300mlのガラス製オートクレーブ中に２−（2′−
メルカプト−2′−メチルエチルアミノ）−４−メ
チル−２−チアゾリンハイドロクロライド26.3ｇ
（0.1モル）と25％塩酸100ml（0.8モル）を仕込み
３〜４Kg／cm²Ｇの加圧下130℃で加熱し反応を15
時間行つた。反応停止後徐々に常圧に戻し、反応
液を減圧下に濃縮乾固した。得られた粗結晶25.3
ｇ（加水分解転化率90.4％）に再結晶溶液として
12mlのメタノールを加えて加熱撹拌し十分に溶解
した後、よく撹拌しながら冷却晶析を行なつた。
結晶をろ別乾燥し１−アミノ−２−プロパンチオ
ール塩酸塩の白色結晶14.4ｇ（融点90〜91℃）を
得た。ヨウ素法による純度は98.3％であつた。 実施例 ４ ２−（2′−メルカプト−1′−メチルエチルアミ
ノ）−５−メチル−２−チアゾリンハイドロクロ
ライド26.3ｇ（0.1モル）を15％塩酸110ml（0.5モ
ル）に溶解し、40時間加熱還流した。この後減圧
下に濃縮乾固し25.3ｇ（加水分解率86.7％）の粗
結晶を得た。これを実施例１と同様に再結晶処理
を行い、２−アミノ−１−プロパンチオール塩酸
塩の白色結晶12.3ｇ（融点91゜〜92℃）を得た。
ヨウ素法による98.4％であつた。 実施例 ５〜９ ２−（2′−メルカプトエチルアミノ）−２−チア
ゾリンハイドロクロライド23.5ｇ（0.1モル）お
よび実施例２で得られた再結晶ろ液の濃縮物10.4
ｇを25％塩酸120ml（0.83モル）に溶解し2.5Kg／
cm²Ｇの加圧下130℃で加熱還流した。15時間後反
応を停止し、徐々に常圧に戻しながら濃縮し、さ
らに減圧にして塩化水素と水を完全に留去した。
得られた粗結晶（33.4ｇ）の加水分解転化率は
90.3％であつた。この粗結晶を実施例１と同様に
再結晶処理を行い２−アミノエタンチオール塩酸
塩の白色結晶16.1ｇを得た。以後同様の方法を繰
返して得られた結果を第１表に示した。

【表】 注２） 再結晶後の累計収率
実施例10〜13および比較例１〜３ 反応時間を種々変えた以外は実施例２と同様に
して加水分解反応を行つて２−アミノエタンチオ
ール塩酸塩を生成させ、実施例２と同様に再結晶
処理を行つて製品の純度などについて試験した。
その結果を第２表に示した。

【表】 以上実施例および比較例から明らかなごとく、
アミノアルキルチオール類への加水分解転化率が
80％以上の範囲で加水分解反応を停止し、得られ
た粗アミノアルキルチオール類を有機溶媒で再結
晶することにより純度98％以上の高純度アミノア
ルキルチオール類を容易に得ることができるこ
と、および、上記アミノアルキルチオール類を晶
析分離した後の母液中に溶解している粗生成物か
ら、該母液を実質的に除去した後加水分解工程に
循環する工程を繰返すことにより、最終的にほぼ
定量的に目的物である精製アミノアルキルチオー
ル類を得ることができ、しかも上記循環を多数く
りかえしても、得られる製品の純度の低下はまつ
たく認められないことがわかる。なお、加水分解
転化率が75％未満の場合、再結晶操作が非常に困
難となることも明らかである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R₁，R₂，R₃およびR₄は水素原子、低
   級アルキル基またはヒドロキシル置換低級アルキ
   ル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す） で表わされる２−（2′−メルカプトエチルアミノ）
   −２−チアゾリンハイドロハライド誘導体をハロ
   ゲン化水素酸により加水分解して一般式 （式中、R₁，R₂，R₃およびR₄とＸは前記と同
   じ意味をもつ） で表わされるアミノアルキルチオール類を製造す
   るに当り、上記アミノアルキルチオール類への転
   化率が75〜97％の範囲で、上記加水分解反応を停
   止し、得られた粗アミノアルキルチオール類を有
   機溶媒中で再結晶させることを特徴とする高純度
   アミノアルキルチオール類の製造法。 ２ 加水分解反応を停止して、アミノアルキルチ
   オール類を含有する反応混合物からハロゲン化水
   素酸および水を実質的に除去した後、得られた粗
   アミノアルキルチオール類を有機溶媒中で再結晶
   させることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
   載の高純度アミノアルキルチオール類の製造法。 ３ アミノアルキルチオール類を晶析分離した後
   の再結晶母液中の溶解粗生成物を回収し、この粗
   生成物を加水分解工程に循環させることを特徴と
   する特許請求の範囲第１項または第２項記載の高
   純度アミノアルキルチオール類の製造法。