JPS6356236B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、ステロイド類の製法に関し、さらに
詳しくは、安価に入手可能な17位ケトステロイド
類より、その17位に側鎖を形成せしめ、20―イソ
コレステロール、ビタミンD₃類、ブラシノライ
ド等を製造するための中間体として有用なステロ
イド類を製造する方法に関する。 とくに、最近、あぶら菜の花粉より抽出され同
定されたブラシノライドは下記の構造式をもち、
植物の細胞分裂を促進することで特異的生理活性
を有し、野菜などの増収に対しその応用が期待さ
れている。 本発明者らは安価な17位ケトステロイド類を原
料に、とくに前述のブラシノライド類の製造法に
ついて検討してきた結果、下図の反応式に示す経
路によつてブラシノライド類を製造できることを
見出した。 本発明は、上記反応中、化合物(2)より化合物(3)
を製造するための製法に関するものであり、本発
明方法で得られる化合物(3)は還元後、化合物(4)を
経由して、従来公知の方法でブラシノライド等に
誘導することができる（例えば、ジヤーナル・オ
ブアメリカン・ケミカル・ソサイアテイ、102巻、
6580頁、1980年）。本発明は、部分構造式（） （式中、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニ
ルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を
表わす。） を有するステロイド類に、水素引き抜き試剤の存
在下に、一般式（） （式中、Ｒはアルキル基またはアルケニル基、
R′はアルキルシリル基、アリールシリル基、ア
ルコキシアルキル基を表わす。） で示されるシアノヒドリン誘導体を反応させ、得
られる生成物を加水分解し、次いで脱青酸を行な
つて、部分構造式（） （式中、Ｒは一般式（）におけると同義であ
る。） を有するステロイド類を製造することを特徴とす
るステロイド類の製法にある。 以下、本発明を詳細に説明する。 部分構造式（）を有するステロイド類として
は、ステロイドのＡ環がないもの、ＡとＢ環がな
いものも含まれ、後者の例としては、ヘキサヒド
ロインダン類が挙げられる。これらのステロイド
類は、たとえば次の反応式に例示される方法によ
つて17位ケトステロイド類より製造される。 （TsOはパラトルエンスルホニルオキシ基を
あらわす。） 部分構造式（）のＸは、ハロゲン原子、アル
キルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニ
ルオキシ基を表わすが、好ましくは、ヨウ素原
子、メタシスルホニルオキシ基、Ｐ―トルエンス
ルホニルオキシ基、Ｐ―ニトロフエニルスルホニ
ルオキシ基である。 さらに、製造法を選択することによつてＸの立
体配置がα配置のもの（たとえば、化合物(5)及び
(8)）とβ配置のもの（たとえば、化合物(6)及び
(7)）とを任意に製造することができる。 本発明の方法では、部分構造式（）のＸは、
その立体化学の反転を伴なつて、シアノヒドリン
誘導体と置換するので、ブラシノライド類、ビタ
ミンD₃類の製造には、Ｘがβ配置のもの（たと
えば化合物(6)，(7)）が必要であるし、イソコレス
テロール類の製造にはＸがα配置のもの（たとえ
ば、化合物(5)，(8)）が必要である。 一般式（）で示されるシアノヒドリン誘導体
は、たとえば次の反応式に例示するように、 対応するアルデヒド類に青酸を付加させてシアノ
ヒドリン類を製造し、さらにその水酸基をアルキ
ルビニルエーテル類あるいは塩化シリル化合物と
反応させて保護するか、対応するアルデヒド類に
直接トリメチルシリルシアンなどのシアノシリル
化合物を反応させて製造できる。たとえば、ブラ
シノライドの製造には、３，４―ジメチル―２(E)
―ペンテンアールが好ましい対応するアルデヒド
である。シアノヒドリン誘導体の使用量は、ステ
ロイド類に対し、１〜10倍モル程度、好ましくは
１〜３倍モルである。 本発明において用いられる水素引き抜き試剤と
しては、ナトリウムビストリメチルシリルアミ
ド、カリウムビストリメチルシリルアミド、リチ
ウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属ア
ミド類および水素化ナトリウム、水素化カリウム
などの水素化アルカリ金属類が挙げられる。 その使用量は、一般式（）のシアノヒドリン
誘導体に対し１〜10倍モル程度、好ましくは１〜
５倍モルである。 溶媒としては、通常、ベンゼン、トルエンなど
の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのエーテル類等が使用される。 反応温度は０〜150℃、好ましくは10〜100℃で
ある。 反応物は通常の有機化学手法によつて単離する
か、あるいは、反応溶液のまま、これらにカルボ
ン酸、Ｐ―トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸など
の酸性化合物、あるいはＰ―トルエンスルホン酸
のピリジン塩などの強酸と弱塩基からなる塩を加
えて、生成物の水酸基の保護基を加水分解して脱
離させ、次いでカ性ソーダ、カ性カリなどの塩基
性物質の水溶液を加えてシアノヒドリンを脱青酸
することによつて所望の部分構造式（）を有す
るステロイド類を得ることができる。 部分構造式（）を有するステロイド類として
は、たとえば、 化合物(3)，(9)，(10)が挙げられ、それぞれ、ブラ
シノライド、ビタミンD₃、イソコレステロール
製造の中間原料として有用である。 以下に、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以
下の実施例に限定されるものではない。 実施例 １ ヘキサヒドロインダン誘導体ａ〜（1mmol）と
保護したシアノヒドリンｂ〜（1.8mmol）を乾燥ベ
ンゼン（10ml）に溶かす。これをナトリウムビス
トリメチルシリルアミド（3mmol）の乾燥ベン
ゼン溶液（10ml）にN₂雰囲気下、80℃で10分間
で滴下し、さらに30分間撹拌する。反応混合物を
室温まで下げ、エーテル（50ml）／塩化アンモニ
ウム飽和水溶液（20ml）で抽出する。有機層を分
離し、乾燥後、溶媒を留去すると油状物を得る。
シリカゲルを充填したカラムに反応物を仕込み25
％エーテル／ヘキサンで分離留出させる。アルキ
ル化生成物ｃ〜を収率70％で得た。 アルキル化物ｃ〜（0.7mmol）をピリジン／Ｐ―
トルエンスルホン酸塩（１：１）（10mg）とメタ
ノールに溶かし、40℃で１時間撹拌する。メタノ
ールを減圧下室温で大部分除去し、得られた反応
混合物をエーテル（50ml）１炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液（20ml）で抽出する。有機層を分離
し、乾燥後溶媒を留出すると油状物を得る。これ
をテトラヒドロフラン（10ml）に溶解し、２％水
酸化ナトリウム水溶液（５ml）を加え、０℃で30
分間撹拌する。反応混合物をエーテル（70ml）／
3N塩酸水溶液（20ml）で抽出し、有機層を飽和
食塩水で数回洗浄する。乾燥後、溶媒を減圧下留
去し、得られた油状物をシリカゲルを充填したカ
ラムに仕込み25％エーテル／ヘキサンで分離留出
させる。目的物エノンｄ〜をアルキル化物Ｃ〜より収
率70％で得た。 NMR（CCl₄）δ0.72（3H，Ｓ，CH₃） 6.0（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz，0lefinic）、6.71
（1H，dd，Ｊ＝15Hz，７Hz，0lefinic） IR（neat）1690，1660，1620cm^-1 実施例 ２ 下記の化合物１〜をCH₂Cl₂（15ml）に溶かし、

【式】（0.48ml、5.22mmol）を加え、さら にパラトルエンスルホン酸（20mg）を添加し、
０℃で15分間撹拌し、化合物２〜（1.9ｇ、
4.75mmol）を得る。この２〜をベンゼン（５ml）
とジエチルエーテル（20ml）に溶かす。ジエチ
ルエーテル（20ml）にリチウムアルミニウムハ
イドライド900mg（23.8mmol）を溶かし、これ
に上記２〜の溶液を０℃で加え、15分間撹拌して
化合物３〜（1.7ｇ、収率66.3％）を得る。 Rf＝0.32（エーテル／ヘキサン＝１：２） この異性体である化合物４〜が副生物として得
られる（収率9.8％、Rf＝0.20）。 ３〜，４〜をカラムで分離する。 化合物３〜（2.45ｇ、6.09mmol）をジエチル
エーテル（30ml）に溶かし、２当量のピリジン
（0.9ml）を加え、その中ジエチルエーテルに溶
かした

【式】（1.59ｇ）を０ ℃で加え、30分間撹拌し、化合物５〜を3.29ｇ
（収率99％）得る。 次いで５〜（100mg）をCH₂Cl₂（５ml）に溶か
しVO（AcAc）₂（20mg）を入れ、次にｔ―
BuO₂H／CH₂Cl₂溶液（3.9N，0.09ml）を５〜の
上記溶液に加える。室温で1.5時間撹拌し、化
合物６〜を54％の収率で得る。 化合物６〜（1.09ｇ）と２当量の４―メチル―
２―メチル―ペンテン―２―ナールのシアンヒ
ドリン（827mg）

【式】 をベンゼン40mlに溶かす。他方、NaN
（SiMe₃）₂（0.8N，147ml）を20mlのベンゼンに
溶かしておき、これに上記６〜溶液を80℃で１時
間にわたつて滴下する。化合物７〜を712mg得る
（収率61％）。化合物８〜が収率20.8％で副生す
る。（カラムにより、８〜が先に分離される。エ
ーテル／ヘキサン＝５：100） 次に、化合物７〜を515mgとり、メタノール20
mlに溶かし、パラトルエンスルホン酸20ml０℃
で加え、１時間撹拌する。９〜を385mg得る（収
率99％）。 ９〜（216mg）をジエチルエーテル（20ml）に
溶かし、２％NaOH（15ml）を０℃で加え、10
分間撹拌する。化合物１０〜を100％の収率で得
る。 m.p.145〜147℃ （CCl₄／ｎ―ヘキサンで再結晶） １０〜（50.7mg）をCH₂Cl₂（10ml）に溶かし、

【式】（0.014ml、0.15mmol）を添加し、 さらにパラトルエンスルホン酸（５mg）を添加
し、０℃で30分間撹拌し、化合物１１〜（90mg）
を得る。この化合物１１〜（45mg）をテトラヒド
ロフラン（５ml）に溶かす。ヘプタンに溶かし
たジイソブチルアルミニウムハイドライド
（1.2Nのヘプタン溶液0.26ml）を上記溶液に−
78℃、15分間で滴下し、化合物１２〜を得る（収
率：70％）。 m.p.：158〜159℃ Rf＝0.42（エーテル／ヘキサン＝１：２） 上記化合物１２〜（14mg）をベンゼン（５ml）
中に溶かし、VO（AcAc）₂（２mg）を溶かし、
ｔ―BuO₂H（70％水溶液）（7.20mg）を０℃で
加え、1.5時間撹拌し、化合物１３〜（12.3mg）
を得る（収率85.4％）。 Rf＝0.22（エーテル：ヘキサン／１：２） AlCl₃（220mg）をエーテル30mlに溶かし、リ
チウムアルミニウムハイドライドのエーテル溶
液を加え、室温で１時間撹拌する。得られた
0.2NAlH₃のエーテル溶液（15ml）に、エーテ
ル（５ml）に溶かした化合物１３〜（12.3mg）を
室温で、30分かけて滴下し化合物１４〜を得る。 化合物１４〜（21.5mg）をメタノール（10ml）
に溶かし、パラトルエンスルホン酸（10mg）を
加え、室温下に２時間撹拌し、化合物１５〜を得
る（収率90％）。化合物１５〜を標品により
NMRで確認した。 なお、この化合物１５〜はJ.Am.Chem.
Soc.1980，102，6580―6581における化合物8a
に相当し、これに記載された方法によりブラシ
ノライドに導くことができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 部分構造式（） （式中、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニ
   ルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を
   表わす。） を有するステロイド類に、水素引き抜き試剤の存
   在下に、一般式（） （式中、Ｒはアルキル基またはアルケニル基、
   R′はアルキルシリル基、アリールシリル基また
   はアルコキシアルキル基を表わす。） で示されるシアノヒドリン誘導体を反応させ、得
   られる生成物を加水分解し、次いで脱青酸を行な
   つて、部分構造式（） （式中、Ｒは一般式（）におけると同義であ
   る。） を有するステロイド類を製造することを特徴とす
   るステロイド類の製法。