JPS6351400A - ペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なベゾチド誘導体に関し、更に詳細には血
液中の凝固系蛋白のひとつであるプロティンＣを測定す
るための新規な発色性もしくは螢光性合成ペプチド基質
に関する。

〔従来の技術〕

プロティンＣ（以下「ＰＣ」と略称する）は、血液の凝
血系蛋白の一つであり、凝固系の抑制及び線溶系の賦活
に関係している。また、本蛋白の遺伝的欠損患者は血栓
症にかかりやすいことが知られていて、血中濃度の測定
は臨床上極めて重用である。

これまでの本蛋白の測定は１部分トロンボプラスチン時
間法と言われる血液凝固時間の測定でなされてきた。し
かしながら、近年血液の凝固・線溶検査に酵素特異的合
成ペプチド基質が導入され、　　ｐｃの測定においても
、その活性型であるプロティンＣ（以下「ＡＰＣ」と略
称する）の酵素反応を受けるＨ−Ｄ−Ｐｈａ−Ｐｉｐ−
Ａｒｇ−ｐＮＡ　＊　　Ｐｙｒｏ−ＧＬｕ−Ｐｒｏ　−
ｈｒｇ−ｐＮＡ　、　　ＢＯＣ−Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｔｈ
ｒ　−Ａｒｇ−ＭＣＡ等の合成基質の利用が紹介・導入
されている。

〔本発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、これらの合成基質は、例えば、既に他の
酵素に特異的であるとして臨床的に使用されているもの
の転用であり、そのために充分にＰＣｉＣ特異的ではな
かったり測定系に交叉反応を防止する特殊な薬剤を添加
することによって測定全可能にするなど非経済的・煩雑
な操作を必要とする。従って臨床的には他の酵素との交
叉反応性が小さい、すなわち特異性の高い合成基質が要
望されていた。

〔問題を解決するための手段〕

本発明者は種々のペプチドを合成し、その特異性につい
て検討をおこなっていたところ、特定のアミノ酸配列を
有するペプチドはＡＰＣに特異的であることを見出し、
本発明を完成した。

すなわち、本発明は次の一般式（１） ％式％（１） （式中、Ｒ１は水素原子又はアミノ保護基をで表わされ
るペプチド誘導体を提供するものである。

本発明のペプチド誘導体（Ｉ）は、ペプチド合成の常法
に従って合成することができる。例えばアミノ酸ヲ式（
＋）で示される順序に反応させる方法及びいくつかのア
ミノ酸からなるオリゴマーを調製し、これらを最終的に
結合させる方法等により製造される。具体的に本発明の
ペプチド誘導体を合成する方法を挙げれば次の通）であ
る。すなわち、グアニジノ基を保護または無保護のアル
ギニルｐ−ニトロアニリドもしくは７−アルギニルアミ
ノ−４−メチルクマリンと、アミノ基を保護し、水酸基
を保護または無保護のフェニルアラニルスレオニルフェ
ニルアラニンとを反応させ、その反応生成物の保護基を
脱離することによって目的とする化合物を製造する。こ
の反応を実施するには、アルギニルｐ−ニトロアニリド
ニ塩酸塩もしくは７−アルギニルアミノ−４−メチルク
マリンニ塩絃塩とアミノ基を保護シたフェニルアラニル
スレオニルフェニルアラニンとを適当な不活性溶媒たと
えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどに
溶解せしめ、適当な縮合剤、例えばジシクロへキシルカ
ルボシイミドなど、望ましくはジフェニルリン酸アジド
を用いれば良い。

この際の反応温度は一２０℃ないし＋４０″Ｃが適当で
あるが、望ましくは０℃ないし室温である。反応終了後
粗生成物は通常の精製手段である、再結晶、再沈澱、カ
ラムクロマトグラフィー、ｆし／♀ラテイブ薄層クロマ
トグラフィーなどの方法により精製を竹い、前記一般式
で表わされるアミノ基を保護した化合物が得られる。

こｔらの化合物のアミノ基の保護基は、保護基の通常の
脱離手段を用い除去することが出来る。例えば１−プチ
ルオキシ力ルゲニル基は有機溶媒中塩化水素あるいはト
リフルオロ酢酸などで処理することにより除去しうる。

また、水酸基、グアニジノ基が保護されている場合１例
えばベンシル基、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル基は
フッ化水素あるいは、トリフルオロメタンスルホン酸な
どの処理により除去しうる。

本発明のペプチド誘導体を構成するアミノ酸は、Ｌ体、
０体、　　ＤＬ体のいずれであっても良い。また５本発
明のペプチド誘導体（１）は。

その製造条件により遊離形もしくは酸付加塩として得ら
れるが、所望に応じ遊離形のもの又は酸付加塩のものに
それぞれ変換することが出来る。この酸付加塩の例とし
ては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸
塩、あるいは、酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、コハク
酸塩、クエン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などの有
機酸塩が挙げられる。

〔作用及び効果〕

叙上の如くして得られた本発明のペプチド誘導体（＋）
は、従来のｐｃ測定用基質よりもｐＮＡ基質においては
トロンビンとの交叉反応性がＭＣ人基質においては加水
分解速度においてそれぞれ優れている。例えばｐＮＡ基
質ではトロンビンとの又又反応性が８〜１０％に、また
ＭＣ人基質では２０％に低減した。

したがって、本発明のペプチド誘導体（Ｉ）を用いるこ
とによシ短時間で正確にｐｃｉを測定することが可能と
なる。

〔実施例〕

以下、実施例によυ本発明を説明するが。

これら実施例のみに限定されるものではない。

なお実施例中に記載の略号は次の意味を有する０ ｎｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル Ｂｚｔ　　：　　ベンシル ｐｈｅ：Ｌ−フェニルアラニン Ｄ−Ｐ　ｈ・：　Ｄ−フェニルアラニンＴｈｒ　　：　
　Ｌ−スレオニン λｒｇ：Ｌ−アルギニン　　　　　　　　　　　　　　
　　（ＤＭＦ　　：　　Ｎ−Ｎ、−ジメチルホルムアミ
ドＴＥＡ：　　　トリエチルアミノ ＤＰＰＡ：　　ジフェニルリン酸アジドＤＥＰＣ：　　
ジエチルリン酸アニド ＴｓＯＨ：　　　トルエンスルホン酸 Ａｃ０Ｅｔ　：　　酢酸エチル ｚ　　：　　ベンシルオキ７カルボニルｐＮ人　：　　
ｐ−ニトロアニリン ＭｅＯＨ：　　　メタノール 、　　メチルエステル ＯＢ＊Ｌ　：　　ペンシルエステル ＭＣ人　＝　　７−アミノ−４−メチルクマリン実施例
Ｉ Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｐＮＡ・２
Ｈｃｌの合成１）　　ＢＯＣ−Ｔｈｒ（Ｂｚｔ）−Ｐｈ
ｅ−ＯＢｚｔＢＯＣ−Ｔｈｒ（Ｂｚｔ）−ＯＨ２１，６
５ｆ及びＨ−Ｐｈｅ−ＯＢｚｔ−ＴｓＯＨ３２，９１ｆ
をＤＭＦ１５０１１Ｊに溶解せしめ０℃に冷却する。攪
拌下その溶媒にＤＥＰＣ１２，５６１％次いでＴＥＡ　
１５．５８　ｆを０℃で添加し、ｏ”ｃで４時間、その
後室温にて一夜攪拌する。反応液に人ｃＯＥｔ　６００
厩ｌ、ベンゼン１５０１Ｌｔを加え希釈した後、１０％
クエン酸水溶液１５０ｄで２回、水１５０ｄで１回、飽
和食塩水１５０ｄで２回、飽和重そう水１５０ｄで２回
、水１５０ｄで１回、飽和食塩水１５０ｄで２回洗浄し
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去して
粗生成物を得て、これを人ｃＯＥｔより再結晶化してＢ
ＯＣ−Ｔｈｒ（Ｂｚｔ）−Ｐｈ＠−０Ｂｚｌ　３６．　
Ｏｆ　（収率９４．０％）を得る。

融点１３８〜１３９℃、〔α〕甘せ３．０４（Ｃ＝１、
ＤＭＦ） （２１Ｈ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ−ＯＢｚｔ−ＨＣ
ｔＢＯＣ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ−ＯＢｚｌ２１．
６りに１９．５％塩化水累／　Ａ、ｃＯＢｔ　１４８　
Ｅｌｋ加え、１時間攪拌する。減圧濃縮し、残渣にベン
ゼンを加え再度濃縮する。この操作を３回繰り返し粗生
成物を得る。これを人ｃＯＥｔ　−ＭｅＯＨより再結晶
化してＨ−Ｔｈｒ（Ｂｚｔ）−Ｐｈｅ−ＯＢｚｔ−ＨＣ
ｌ　１７．２２（収率９０．１％）を得る０ 融点１６４〜１６５°Ｃ１〔α）”　−５，０２（Ｃ＝
１、ＭｅＯＨ）（３３ＢＯＣ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ（Ｂ
ｓｔ）−Ｐｈｅ−ＯＢｚｔＢＯＣ−Ｄ−Ｐｈｅ　−ＯＨ
１，１Ｏｆ　、　　Ｈ−Ｔｈｒ（Ｂｚｔ）　−Ｐｈ＠−
０Ｂｚｌ−ＨＯ２２，０ＯｆをＤＭＦ　１０　ＩＩ／に
溶解し％　ＤＥＰＣＯ，７４４ｆ、　　ＴＥＡ　Ｏ，９
２１ｔを使用しく１）のＢＯＣ−Ｔｈ　ｒ（Ｂｚｔ）−
Ｐｈｅ−ＯＢｚｔ合成と同様の操作によυ反応・後処理
し粗生成物を得た。これをＡｃ０Ｅｔより再結晶化して
ＢＯＣ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ（Ｂｚｔ）　−Ｐｈａ−Ｏ
Ｂｒ、１２．５７９　（収率８９．２％）を得た。

融点１１８．５　＝１１９．５℃、〔α〕”−４，６０
゜（Ｃ＝１、Ｍ・０Ｈ） （４）　　　ＢＯＣ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ　−Ｐｈｅ−
ＯＨＢＯＣ−Ｄ−Ｐｈａ−Ｔｈｒ（Ｂｚｔ）　−Ｐｈｅ
−ＯＢｚｌ　２．　ＯＯｆをＤＭＦ　１０　！ＩＬｔに
溶解し、５％ノ９ラゾウム／炭素０．２Ｆの存在下接触
還元した。触媒を除去し、減圧濃縮し、残渣を人ｅＯＥ
ｔより再結晶化してＢＯＣ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｔｂｒ−Ｐｈ
ｅ　−ＯＲ１，１０ｆ　（収率７４．３％）を得た。

融点１６１〜１６２℃、〔α）　”ｏ　＋６．７３°（
Ｃ＝　１　、　Ｍｅ　ＯＨ）（５）　　ＢＯＣ−Ｄ−Ｐ
ｈｅ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｐＮＡ−ＨＣｌＢＯＣ
−Ｄ−４コｈｅ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−ＯＨ８２１，７１＋
９＠　　　　Ｈ−Ａｒｇ−ｐＮＡ・２Ｈｃｊ　５８７．
６　ｒｎ９ｆ　ＤＡｉＦ　５．　Ｏｗｌに溶解し、ＤＰ
Ｐ人４８４．４Ｊ１ｓ／、　　ＴＢＡ　３２３．８ｍ９
を使用し、実施例１（１）のＢＯＣ−Ｔｈｒ（Ｂｚｔ）
−Ｐｈｅ　−０Ｂｚｔ製造と同様の操作により反応、後
処理を行い、粗生成物を得た。これを簿０Ｅｔ−ヘキサ
ンより再結晶化してＢＯＣ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｐｈ
ｅ−ｈｒｇ−ｐＮＡ−ＨＯ２１，２２ｆ　（収率９２．
４％）を得た。

融点１０２℃１〔α）冒−２８，５°（Ｃ＝１、ＭａＯ
Ｈ）（６）　　Ｈ−Ｄ−Ｐｈ＠−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ａｒ
ｇ−ｐＮＡ・２ＨＣｔＢＯＣ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｐ
ｈｅ−Ａｒｇ−ｐＮＡ−ＨＣｌ８２６．３ｍｇに４％塩
化水素／ギ酸１４　ｘｉを加え、室温にて１時間攪拌し
た。反応液にエーテル３００１を加え、析出してきた沈
澱物を濾取し、エーテルで洗浄した。これをＥｔＯＨよ
り再結晶化してＨ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ａｒ
ｇ−ｐＮ人φ２ＨＣＬ　５４３．２＋ｇ（収率７１．２
％）を得た。

融点１９６℃、〔α）”　−６４，８°（Ｃ＝１　ｓ　
Ｍ　ａ　ＯＨ）Ｄ 実施例２ ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ　−Ａｒｇ−ｋｉｃＡ
４（Ｃ４の合成（１）　　ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ（Ｂ
ｉ２　）−Ｐｈｅ−ＯＢｚｔＢＯＣ−Ｐｈｅ　−ＯＨ２
，６５ｆ　ｈ実施例１（２）で合成したＨ−Ｔｈｒ（Ｂ
ｚｔ）　−Ｐｈｅ−ＯＢｚｔ−ＨＣｌ　４．８３　ｆを
ＤＭＦ　２５　ｄに溶解し、　　ＤＥＰＣ１，７９ｆ１
ＴＥ人２．２３ｆを使用し、実施例１（１）のＢＯＣ−
Ｔｈｒ（Ｂｚｔ）−Ｐｈａ−ＯＢｚｔ合成と同様の操作
により反応、後処理を行い、粗生成物を得た。これを人
ｃＯＥｔより再結晶化してＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ（Ｂ
ｚｔ）−Ｐｈｅ−ＯＢｚｌ、６．０９Ｆ（収率８７．８
％）を得た。

融点１４４〜１４５℃、Ｃα〕賃＋８．７９°（ｃ＝１
、ＤＭＦ）（２１ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｐｈａ　−
０ＨＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ（Ｂｚｔ）−Ｐｈａ−ＯＢ
ｒ、ｌ　４．　ＯＯｆをＤＭＦ　２０　ａｔに溶解し、
５％ｐｄ／Ｃ０，４ｆを使用して、実施例１（４）のＢ
ＯＣ−Ｄ−Ｐｈｏ　−Ｔｈ　ｒ−ｐｈ・−ＯＨ合成と同
様の操作にょシＢＯＣ−Ｐｂｅ　−Ｔｈｒ−Ｐｈａ　７
０Ｈ２，４７ｆ　（収率８３．５％）を得た０ 融点１４６〜１４８℃、〔α）”−３２，３°（Ｃ＝＝
ｌ、　ＭｅＯＨ）（３）　　　　ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｔｈ
ｒ　−Ｐｂｅ　−Ａｒｇ−ＭＣＡ−ＨＣｔＢＯＣ−Ｐｈ
ａ　−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ　−ＯＨ８３，７！１９．　　Ｈ
−Ａｒｇ　−ＭＣＡ−２ＨＣｔ６　ｓ、　９　ｍｇをＤ
ＭＦｉ、Ｏ＋ｌ／に溶解し、ＤＰＰＡ　４９．３　ｍ９
、ＴＥＡ３３．ｏＩＩｇを使用して。

実施例１（１）のＢＯＣ−Ｔｈｒ（Ｂｉｔ）−Ｐｈｅ−
ＯＢｚｔ合成と同様の操作により反応を行った。反応液
にＡｃ０Ｅｔ　５０　ｌ１ｌｓペンゼア１２．５１ｄを
加え、析出して来た沈澱物をＰ取し、水２　ｄ　Ｘ　２
　、飽和型ソウ水２１×２、飽和食塩水２１１１×２で
洗浄した。これをシリカゲル（メルク社製Ａｒｔ　Ｎｕ
　７７３４．１０　ｆ　＊　　ＣＨＣｌ５　：ＭｅＯＨ
＝５：１）カラムクロマトで精製し、　ＢＯＣ−Ｐｈｅ
−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−人ｒｇ−ＭｃＡ−ａｃｚ　、　　６
０．１１１１ｇ（収率４８．３％）を得た。

融点１５３〜１６３°Ｃ（ｄｅｃ、　）　（α）”　−
２４，８゜（Ｃ＝　１．　ＤＭＦ　） 実施例３ Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＭＣＡ−２
Ｈｃｔの合成（１）　　ＢＯＣ−Ｄ−Ｐｈ＠−Ｔｈｒ−
Ｐｈａ−Ａ、ｒｇ−ＪｉｉＣＡ−ＨＣ１実施例１（４）
で合成したＢＯＣ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−ｏＨ
８３，７Ｊ！９及びＨ−Ａｒｇ−ＭＣＡ・２ＨＣ４６５
，９ｍ９’ｋ　ＤＭＦ　１．　Ｏｘｔｌに溶解し、　　
ＤＰＰＡ４９．３１１１１ｉ’、ＴＥＡ３３、０１１９
を使用しで、実施例２（３）のＢＯＣ−Ｐｈ＠−Ｔｈｒ
−Ｐｈｅ−人ｒｇ　−ＭＣＡ−ＨＣｔの合成と同様にし
てＢＯＣ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ　−Ｍ
ＣＡ−ＨＣｌ６０．３１！９（収率４２，９％）を得た
。

融点１８０〜１８６℃（ｄｅｃ　Ｈ）ｈ　（α〕２°−
３，６゜（Ｃ”　１　ｓ　ＤｂｉＦ　） （２）　　　　Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｔｂｒ−Ｐｈａ−人ｒ
ｇ−ＭＣ人−２ＨＣ１ＢＯＣ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｐ
ｈｅ−人ｒｇ−Ｍｃ人−ＩＣ７５５，５■にギ酸０．２
ｍ、２０％０％塩化水素／ジオキサン　３５１１ｇを加
え、実施例１（６）のＨ−Ｄ−Ｐｂｅ−Ｔｈｒ　−Ｐｈ
ｅ　−Ａｒ　ｇ−ｐＮ人−２１（Ｃ１合成と同様にして
粗生成物を得た。これをセファデックスＬＨ−２０（ｇ
　１　ｘ　２０ｃｍ、　　Ｍ＠ＯＩ（：Ｈ２０＝　１　
　：　１　　）ｒｆｆｆ製して１ｌ−Ｄ−Ｐｈ＠−Ｔｈ
　ｒ−Ｐｂｅ−Ａｒｇ−ＭＣＡ・２ＨＣ１４５，３ｌｇ
（収率８８．１％）を得た。

アモルファス状、（α稈ｂ　ｏ−５°（Ｃ：１　、　Ｄ
ＭＦ　）実施例４ ・　　実施例１．２及び３で合成した基質並びに従来の
基質について、次の条件で各酵素との交叉反応性を試験
した。この結果を表１に示す。

（１）基質液；　２　ｍＭ（但し、ｐＮＡ基質は精製水
、ＭＣ人基質はジメチルスルホキサイ ドに溶解した） （２）　　緩衝液；人ｐｃの測定には５　Ｑ　ｍＭ　Ｔ
ｒｌｓ　−１５０ｒｎＭ　ＮａＣ１−２ｍＭｃａｃｔ−
０，１％牛血清アルブミンＣＰＨ８，０）を使用 した。また、トロンビン及び凝固 第Ｘ＆因子の測定には５　Ｑ　ｍＭ Ｔｒｌｇ　−１７５ｍＷ　ＮａＣ１−Ｉ　Ｑ　ｍＭ　Ｋ
ＤＴＡ（ＩＩＨ８，４）を使用した。

（３）使用酵素；すべでヒト由来のものを使用した。な
お、＃度Ｖｉ、　人ＰＣ０，６２単位／ｄ１　トロンビ
ン０．２単位 ／　Ｗｌｓ第Ｘａ因子０，３９単位／ ｄに調製した。

（４）反応停止液；　ＰＮ大人基質５０％酢酸。

ＭＣ人基質用１０％酢酸。

（５）　　測定方法；■緩衝液０．６１と酵素試液０．
１１をプラスチック製試験管に採 取し３７℃恒温槽中で３〜５分、 予備加温した。ついで予め３７ ”Ｇ　Ｋ加温しておいた各々のｐＮ人 基質液０．１ｄを各試験管に加え ３７℃で正確に５分間酵素反応 を行わせた。５分後に反応停止 液０．２１を各々の試験管に加え直 ちに水をブランクにして４０５　ｎｍ の吸光度を各々測定した。

■緩衝液０．８　ｄと酵素試液Ｑ、ｌ　ｍｌをプラスチ
ック製試験管に採取し ３７°Ｃ恒温槽中で３〜５分間予備 加温し友。ついで予め３７℃に加 温しておいた各々のＭＣ人基質液 ０．１ｄを各試験管に加え正確に３７ ℃で５分間酵素反応を行わせた。

５分後に反応停止液２　ｙｔｌを各々の試験管に加え反
応を停止した。直 ちに反応停止液をブランクにして一 励起波長３８０ｎｒｎ、螢光波長 ４６０ｎｎで螢光強度を各々測定 した。別に調整してお、いたＭＣＡ の希釈標準液で同様の操作を行 い検量線を作成し生成したＭＣＡ を検量した。

（４）反応停止液；　ＰＮＡ基質用５０％酢酸、　ＭＣ
人基質用１０％酢酸 （５）測定方法；ａ緩衝液０．６−と酵素試液０．１１
をプラスチック製試験管に採 取し３７℃恒温槽中で３〜５分、 予備加温した。ついで予め３７ °Ｃに加温しておい、た各々のｐＮ人 基質液０．１ｄを各試験管に加え ３７℃で正確に５分間酵素反応 を行わせた。５分後に反応停止 液０．２　ｄ−ｉ各々の試験管に加え 直ちに水をブランクにして４０５ ｎｍの吸光度を各々測定したＯ ｂ緩衝液０．８−と酵素試液０．１ｄ をプラスチック製試験管に採取し ３７℃恒温槽中で３〜５分間予備 加温した。ついで予め３７℃に加 温しておいた各々のＭＣＡ基質液０，１ｘｌを各試験管
に加え正確に３７℃で ５分間酵素反応を行わせた０５分後 に反応停止液２ｄを各々の試験管に 加え反応を停止した。直ちに反応 停止液をブランクにして励起波長 ３８０ｎｍ、螢光波長４６０１１ｍで 螢光強度を各々測定した。別に調 整しておいたＭＣ人の希釈標準液で 同様の操作を行い検量線を作成 し、生成し７’（ＭＣ人を検量した。

ｊづ、Ｔ全口 単位＝ｐＮ人基質　０．Ｄ、４゜５Ｘ１０”／ｘ１ＭＣ
人基質　ｐ　ｍｏｔ／　ｘｉ なお、　　ｐｃは、それ自体は非活性型であり、測定に
はこれを活性型にする必要がある。その目的では活性化
剤としてトロンビンを用いることが一般的である。従っ
て比較する酵素活性としてはトロンビンが最も重要であ
る。

表中、ＡＰＣ／）ロンピンは、その比が大きければ大き
いほど基質として優位性が高く％ｐＮ人基質の本発明化
合物が優れていることを示している。また、本発明化合
物を用いると活性化に使用したトロンビンの活性を特殊
な操作で除く必要性が極めて小さくなり、臨床的に使用
する場合の操作が簡易化される。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） Ｒ＿１−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｒ＿２（
   I ）（式中、Ｒ＿１は水素原子又はアミノ保護基を示し
   、Ｒ＿２は▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数
   式、化学式、表等があります▼ を示す） で表わされるペプチド誘導体。