JPS635078A - 置換８−（フエニルチオ）テトラヒドロキノリン及びその塩、その製造法並びに薬剤 - Google Patents

置換８−（フエニルチオ）テトラヒドロキノリン及びその塩、その製造法並びに薬剤

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JPS635078A
JPS635078A JP62156703A JP15670387A JPS635078A JP S635078 A JPS635078 A JP S635078A JP 62156703 A JP62156703 A JP 62156703A JP 15670387 A JP15670387 A JP 15670387A JP S635078 A JPS635078 A JP S635078A
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JP62156703A
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ステイーブン・クレメンツ・ジユエリ
ピーター・デイビツド・ケネウエル
ロバート・ウエストウツド
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、置換８−（フェニルチオ）テトラヒト四キノ
リン及びその塩、その製造法並びに薬剤に関する。
〔発明の要点〕
本発明の特徴の一つＫよれは、次式１ 〔ここで、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてよく
、それぞれ水素着しくけハロゲン原子、Ｃ１−６アルキ
ル基（ヒドロキシル基でｔｉ換されていてよい）、Ｃｌ
−６アルコキシ若しくはアルカノイルオキシ基、Ｃアル
コキシカルボニル基、又はヒドロキシ、ニトロ、アミノ
、カルボキシ、シアノ若しくはアミノスルホニル基を表
わし、或るいは阪接炭素原子に結合している場合にはＲ
１とＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になっ
てフェニル基を表わす〕 の化合物及びその酸付加塩が提供される。
用語「ハロゲン原子」とは、本明細書で用いるときは、
特に塩素又は臭累原子を意味する。
用語「Ｃアルキル基」とは、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル若しくはイソゾロビル、直鎖状若しくは分岐鎖状の
ブチル、ば／チル若しくはヘキシル基をいう。
用語「ヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基
」は、本明細書で用いるときは、例えば、ヒドロキシメ
チル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシゾロビル
、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシ堅ンチル、６
−ヒドロキシヘキシル又は１−ヒドロキシヘキシル基を
包含する。
用ｇｒｃ１−６アルコキシ基」とは、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ若しくはインプロポキシ基、又は直
鎖状若しくは分岐鎖状のブトキシ、ペンチルオキシ若し
くはヘキシルオキシ基を意味する。
用ｍ　ｒｃ、、アルカノイルオキシ基」トハ、本明細書
で用いるときは、ホルミルオキシアセトキシ若しくはプ
ロピオニルオキシ基、又は直鎖状若しくは分岐鎖状のブ
チリルオキシ、ペンタノイルオキシ若しくはへ中サノイ
ルオギシ基をいう。
用語ｆ”Ｃ２−、アルコキシカルボニル基」とは、本明
細書で用いるときは、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル若しくはイソゾロ
ボキシカルボニル基、又は直鎖状若しくは分岐鎖、状の
ブトキシカルボニル若しくはＡンチルオキシカルボニル
基ｔ−いう。
製薬用であるためには前記の塩類は生理学的に許容でき
る酸付加塩であるが、しかしその他の塩類も例えば式１
の化合物及びその生理学的に許容できる酸付加塩の製造
に使用できることが認められる。表現「酸付加塩」とは
、本明細書で用いるときは、無機又は有機酵との塩を包
含する。好適な酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、よ
う化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢り、ぎ酸、プルピ
オン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、
酒石酸、くえん酸、しゆう酸、グリオキシル酸、アス、
Ｊラギン酸、メタンスルホン酸のヨウなアルカンスルホ
ン酸及びベンゼンスルホン酸のようなアリールスルホン
酸で形成された塩が含まれる。
本発明による好ましい化合物には、Ｒ１及びＲ１が同一
又は異なっていてよく、それぞれ水素若しくは塩素原子
、Ｃアルキル基（ヒドロキシル基で置換されていてよい
）、Ｃアルコキシ若しくはアルカノイルオキシ基、Ｃア
ルフキシカルボニル基又はヒドロキシ若しくはニトロ基
を表わし、或るいは間接炭素原子に結合している場合に
はＲ１とＲ１がそれらが結合している炭素原子と一緒に
なってフェニル基を表わす式Ｉの化合物及びその酸付加
塩が含まれる。
また、本発明に従う好ましい化合物には、Ｒ１が水素原
子を表わしかつＲ２が水素若しくは塩素原子、又はメチ
ル、ｎ−ブチル、メトキシ−％ｎ−ブトキシ、１−ヒド
ロキシヘキシル、ヒドロキシ、アセトキシ若しくはニト
ロ基を表わし、或るいは隣接炭素原子に結合している場
合にはＲ，とＲ２がそれらが結合している炭素原子と−
ｍ＜なって７エ二ル基を表わす式Ｉの化合物及びその酸
付加塩がある。
本発明の４！に好ましい化合物としては下記のものがあ
げられる。
８−（１−ナフチルチオ）−翫４ス８−テトラヒドロ゛
キノリン、 ８−（４−ｎ−ブチルフェニルチオ）−５，４ス８−テ
トラヒドロキノリン及びその塩酸塩、８−（２−ナフチ
ルチオ）　−５，６，ス８−テトラヒドロキノリン及び
その塩酸塩、 ８−（４−メチルフェニルチオ）　−５，６，ス８−テ
トラヒドロキノリン及びその塩酸塩。
本発明の新規な化合物は、例えば下記の方法によって製
造することができる。これらの方法は本発明の他の特色
をなすものである。
囚　次式■ （ここでＲ１及びＲ２は前記の通りである）の化合物の
塩と次式（ＩＩＩ） （ここで８３はハロゲン原子、例えば塩素原子を表わす
） の化合物を反応させ、次いで所望ならば得られた式１Ａ
の化合物を塩形成することからなる方法。
この反応は、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン又はジメチルホルムアミドのような好適な有機溶媒
中で具合よく行われる。式ＩＩの化合物の塩は、式ＩＩ
の化合物をその陰イオンを形成できる反応酸と反応させ
ることによつ【具合よく得ることができる。そのような
陰イオン形成剤は、好ましくはアルカリ金属の水素化物
（例えば水素化ナトリウム）又は炭酸塩（例えば炭酸カ
リウム）である。
別法として、式Ｉの化合物（又はその酸付加塩）のある
ものは、式Ｉの他の化合物から例えば下記の方法によっ
て製造することができる。
（Ｂ）　　Ｒｔ又は朗の少なくとも一つが０１−６アル
フキシ又はアルカノイルオキシ基を表わす式１の化合物
、即ち、次式１□ （ここでＨ／、及びＲ／ｌはＲ１及びＲ２について前記
したような意味を有する。ただし、Ｒ／１又はＲ／、の
少なくとも一つはＣアルコキシ又はアルカ／イルオキシ
基を表わさねばならないものとする）の化合物を製造す
るためには、Ｒ１又はＲ２の少なくとも一つがヒドロキ
シル基を表わす式１の適当な化合物の塩、即ち、次式Ｉ
Ｂ （ここでＲ′１及びＲ“２はＲ１及びＲ２について前記
したような意味を有する。ただし、Ｒ１１又はＲ′意の
少なくとも一つはヒドロキシル基を表わさねばならない
ものとする） の化合物の塩を次式■ Ｒ−Ｘ　　　　　　　　　　（■） （ここでＲはＣアルキル又はアルカノイル基を表わし、
Ｘは例えばハロゲン原子（塩素、臭素又はよう素原子）
、又はＣアルカノイルオキシ基（例えばアセトキシ基）
のような適当な脱離基を表わす） の化合物と反応させ、次いで所望ならば得られた式ＩＢ
の化合物を塩形成することからなる方法。
この反応は、例えばテトラヒドワフラン又はジメチルホ
ルムアミドのような適当な有機溶媒の存在下に具合よく
行われる。しかし、式ＩＶの化合物中の脱離基ＸがＣ１
−６アルカノイルオキシ基を表わすときは、生じる無水
物は反応剤及び溶媒として同時に作用できるので追加の
溶媒を使用する必要がなくなる。
式ＩＢの化合物の塩は、式１Ｂの化合物をその陰イオン
を形成できる反応剤と反応させることによって具合よく
得ることができる。そのような陰イオン形成剤は、好ま
しくは水素化アルカリ金属、例えば水素化ナトリウムで
ある。
上記の方法において出発物質として用いられる適切な式
ＸＢの化合物は、それ自体前記した方法内に従って具合
よく製造することができる。
（Ｃ）　　Ｒ１又はＲ−の少なくとも一つが０２−６ア
ルコキシカルボニル基を表わす式１の化合物、即ち、次
式ＩＣ （ここでＲ１１及びＲ２２はＲ１及びＲ２について前記
したような意味を有する。ただし、Ｒ１１又はＲ２２の
少なくとも一つはＣアルコキシカルボニル基を表わさね
ばならないものとする） の化合物を製造するためには、Ｒ１又はＲ１の少なくと
も一つがカルボキシル基を表わす式１の化合物、即ち次
式ＩＤ （ここでＲ’ｌｌ及びｕ’ｚｚはＲ１及びＲ２について
前記したような意味を有する。ただし、Ｒ１１’　　及
びＴＬ’ｕの少なくとも一つはカルボキシ基を表わさね
ばならないものとする） の化合物をエステル化し、次いで所望ならば得られた式
ＩＣの化合物を塩形成することからなる方法。
エステル化反応は、既知の標準的方法を用いて具合よく
行うことができる。したがって、例えば、式１Ｄのカル
ボン酸又はその反応性誘導体を次式ＶＲ’−ＯＨ（Ｖ） （ここでＲ′はＣ１−５アルキル基を表わす）のアルコ
ールにより、好ましくは塩酸のような無機酸の存在下に
、処理することができる。
上記の反応において、式Ｖのアルコールは同時に溶媒と
して作用し得る。反応は好ましくは昇温下で、例えば反
応混合物の還流温度で行われる。
上記の方法において出発物質として用いられる式１゜の
適切な化合物は、それ自体前記の方法囚又は（Ｂ）のい
ずれかく従って具合よく製造することができる。
ＣＤ）　　Ｒｔ又はＲ２の一方がヒドロキシル基を表わ
しかつ他方がニトロ基を表わす式Ｉの化合物、即ち、次
式■８ の化合物を製造するためＫは、Ｒ１又はＲ２の一方がヒ
ドロキシル基を表わしかつ他方が水素原子を表わす式Ｉ
の化合物、即ち、次式１゜ の化合物をニトロ化し、次いで所望ならば得られた弐Ｉ
。の化合物を塩形成することからなる方法。
ニトロ化反応は、既知の標準的方法を用いて具合よく行
うことができる。したがって、例えば、式ＩＦの化合物
をその場でＮＯ２＋を発生できることが知られている反
応剤系で処理することができる。
そのような反応剤系の代表的な例は、例えば塩酸のよう
な無機酸の存在下での硝酸す）　ＩＪウムと硝酸ランタ
ンとの混合物である。反応は、例えばジエチルエーテル
のような適当な有機溶媒中で、好ましくは低温、例えば
０〜５℃で具合よく行われる。
上記の方法において出発物質として用いられる式ＩＦの
適切な化合物は、それ自体前記の方法囚に従って具合よ
く製造することができる。
本発明の方法から得られる式１゜の化合物は原則として
、前記の方法（Ｂ）に記載の方法に従ってさらに本発明
に従う化合物に転化できることが認められる。
本発明の方法により得られる式１の化合物はそめ性質上
塩基性であり、したがって、慣用されている方法によっ
て、例えば、塩基としての式Ｉの化合物と理論量の対応
する酸の適当な溶媒溶液と反応させることによって、そ
の酸付加塩、特にその無機又は有機酸との生理学上許容
できる酸付加塩に転化することができる。そのような塩
は、遊離塩基自体を中間で単列する必要もなく反応混合
物中のその場所で製造することができる。また、得られ
た式１の化合物の酸付加塩は、所望ならば、逆に、式Ｉ
の化合物に又はさらにその酸付加塩に変換することがで
きる。
本発明の化合物は非常に有益な薬理学的性質を持ってい
る。特に、それらは、５−リポキシゲナーゼを抑制しか
つロイコ）　ＩＪエンＤ４受容体に対するそれの結合を
抑止することに対し【顕著な活性を持っていることがわ
かった。しかして、式１の化合物及びその生理学上許容
できる酸、付加塩は、その抗アレルギー作用に鑑みて薬
剤として使用することができる。したがって、本発明は
、アレルギー状態の治療に使用するための式１の化合物
及びその生理学的に許容できる酸付加塩を提供する。
これに関して好ましいものは、Ｒ１及びＲ２が同一又は
異なっていてよく、それぞれ水素若しくは塩素原子、Ｃ
アルキル基（ヒドロキシル基で置換されていてよい）、
Ｃ１−６フルフキシ若しくはアルカノイルオキシ基、Ｃ
アルコキシカルボニル基又はヒドロキシ若しくはニド四
基を表わし、或るいは防接炭素原子に結合している場合
にはＲ１とＲ１がそれらが結合している炭素原子と一緒
になってフェニル基を表わす式１の化合物及びその生理
学上許容できる酸付加塩である。
同様に好ましいものは、Ｒ１が水素原子を表わしかつＲ
２が水素若しくは塩素原子、又はメチル、ｎ−ブチル、
メトキシ、ｎ−ブトキシ、１−ヒドロキシヘキシル、ヒ
ドロキシ、アセトキシ若しくはニトマ基を表わし、或る
いは隣接炭素原子に結合している場合にはＲ１とＲ２が
それらが結合している炭素原子と一緒になってフェニル
基を表わす式Ｉの化合物及びその生理学上許容できる酸
付加塩である。
これ）ＣｒＡｔ、て特に好ましいものは、下記の化合物
である。
８−（１−ナフチルチオ）　−ｓ、ｔス８−テトラヒド
ロキノリン、 ８−（４−ｎ−ブチルフェニルチオ）−翫へス８−テト
ラヒドロキノリン及びその塩酸塩、８−（２−ナフチル
チオ）−５，６，ス８−テトラヒトフキ／リン及びその
塩ｌａ塩、 ８−（４−メチルフェニルチオ）　−５，４ス８−テト
ラヒドロキノリン及びその塩酸塩。
このような化合物は、例えば、アレルギー性の喘息及び
アレルギーに原因する気管支炎の治療に用いることがで
きる。
本発明のさらに他の特色によれば、活性剤としての式１
の化合物又はその生理学上許容できる酸付加塩の少なく
とも１種を製薬用賦形剤の１種以上とともに含有する製
薬組成物が提供される。
製剤として投与するためＫは、式■の化合物及びその生
理学上許容できる酸付加塩は、要すれば他の活性成分と
ともに１経口、非経口又は局所投与するため人の医薬と
して慣用されている組成物に配合することができる。製
薬組成物は、製薬業界で慣用されている賦形剤を用いた
固形又は液状のものであってよい。好ましい剤形は、慣
用の態様で調製される、例えば錠剤（無味の又は糖衣錠
剤を含む）、カプセル（ゼラチンカプセルを含む）、粉
末、生薬、エーロゾル、クリーム、軟膏、注射用調合剤
であってよい。
活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用される補
助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん
粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又
は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラ
フィン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは
乳化剤及び（又は）保存剤と併用できる。
製薬組成物は、有利には、一定薬量の活性成分を供給す
るようＫした一定薬量単位のものとして処方される。１
日当りの総薬量は用いる化合物によって変るが、−般に
は成人に経口投与するためには０．１〜２００１ｑの範
凹内にある。しがし、この薬量は治・療すべき対象、投
与経路及び患者によって変る。
本発明のさらに他の特色によれば、患者に有効量の式ｌ
の化合物又はその生理学上許容できる酸付加塩を投与す
ることからなるアレルギー状態を患つ【おり又はそれを
受けやすい患者の治療方法が提供される。
〔実施例〕
下記の例は本発明を例示するためのものである。
例１　：　８−（４−クロルフェニルチオ）−５，ヘス
８−テトラヒドロキノリン塩酸塩 ４−クロルベンゼンチオール（１６２Ｊ、２５ミリモル
）を乾燥リメチルホルムアミド（３６Ｍｌ）に窒素界囲
気下に溶解し、がきまぜがっ氷浴内で冷却した溶液に水
素化ナトリウム（ａＯ％、ｔ６５１゜５５ミリモル）を
少量づつ加えた。水素の発生が止んだならば８−クロル
−へ６，７，８−テトラヒドロキノリン塩酸塩（４８０
ｇ、２０ミリモ／Ｌ／）を加え、混合物を室温で終夜か
きまぜた。溶媒を５０℃以下で窒素の気液中に減圧下に
除去した。
次いで水酸化す）　リウム水溶液（４Ｎ）を加え、混合
物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を氷冷水酸化ナトリ
ウム水溶液で、次いで塩化ナトリウム水溶液（飽和）で
洗い、乾燥しくＭｇＳＯ４）　、減圧下に蒸発乾燥させ
た。得られた油状物をエーテルに溶解してなる溶液を塩
化水素エーテルで処理し【塩酸塩（５，１３ｇ、８２％
）を無色結晶（エタノール−エーテルから結晶化）とし
て沈殿させた。
例２：、ａ−（ｓ、４ス８−テトラヒドロキノリン−８
−イルチオ）ベンゾニトリル ８−クロル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン塩
酸塩（４，０８９，２０ミリモル）、４−メルカプＦベ
ンゾニトリル（五５８９，２５ミリモル）及び炭酸カリ
ウム（４９１，９，５０ミリモＡ／）とジメチルホルム
アミド（３４ｉ）との混合物を窒素雰囲気下に室温で終
夜かきまぜた。混合物を塩化ナトリウム水溶液（飽和）
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を氷冷水酸化
す）　ＩＪウム水溶液（２Ｎ）で洗い、水洗し、乾燥し
くＭｇ５Ｏ４）、減圧下に蒸発させて所期のベンゾニト
リル（４，７２ｇ、８９％）を無色結晶（メタノール−
ジクロルメタンから結晶化）として得た。
例３〜１６ 例１又は例２で用いた方法と類似の方法を用いるが、た
だし式ＩＩの対応化合物から出発して、例３〜１６の化
合物を製造した。
例３：５−（ｘ−フマルフェニルチオ）　−ｓ、　６．
ス８−テトラヒドマキノリン塩酸塩 例４　：　８−　（４−ニトロフェニルチオ）　−５，
６，７゜８−テトラヒドロキノリン塩酸塩 例ｓ　：　８−　（４−メチルフェニルチオ）　−５，
６，７゜８−テトラヒトワキ／リン塩酸塩 例６：８−（１−ナフチルチオ）　−５，６，ス８−テ
トラヒドロキノリン 例７　：　８−　（４−アミノフェニルチオ）−氏ヘス
８−テトラヒドロキノリン 例８：８−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−翫ベス８
−テトラヒドロキノリン 例ｑ　：　８−　（２−ナフチルチオ）−５，４７，８
−テトラヒドロキノリン塩酸塩 例１ｏ　：　ｓ−（４−ｎ−ブチルフェニルチオ）−５
、４７，８−テトラヒドロキノリン塩酸例１１　：５−
（３−（１−ヒドロキシヘキシル）フェニルチオ）　−
５，４ス８−テトラヒドロキノリン 例１２：４−（ｓ、４ス８−テトラヒドロキノリン−８
−イルチオ）ベンゼンスルホンアミド例１３：８−（フ
ェニルチオ）　−５，４ス８−テトラヒドロキノリン 例１４：５−（４−メトキシフェニルチオ）−へ４７．
８−テトラヒドロキノリン塩酸塩例１５　Ｆ　Ｂ−（４
−エチルフェニルチオ）　−５，４７，８−テトラヒド
ロキノリン塩酸塩 例１６：４−（５，４ス８−テトラヒドロキノリン−８
−イルチオ）安息香酸 例１７：８−（４−ｎ−ブトキシフェニルチオ）−５，
４ス８−テトラヒドロキノリン塩酸塩８−（４−ヒドロ
キシフェニルチオ）−ｓ、４７８−テトラヒドロキノリ
ン（５，１５，ｌｉｔ、２０ミリそル）をジメチルホル
ムアミド（２６ゴ）に溶解してなる溶液に窒素雰囲気下
に水素化す）　ＩＪウム（８０％、α７２９．２４ミリ
モル）を加えた。
泡立ちが止んだならば、氷冷しながらｎ−ブロムブタン
（１２９！ｉ、２４ミリモル）を滴下した。
室温で終夜かきまぜた後、混合物を氷冷水に注ぎ入れ、
エーテルで抽出して褐色油状物を得た。この油状物のエ
ーテル溶液を塩化水素エーテル溶液で処理して塩酸塩（
４，８９，９，７０％）を淡黄色結晶（エタノール−エ
ーテルから結晶化）として沈殿させた。
例１ｓ　：　８−　（４−工（キシフェニルチオ）−乳
へ７，８−テトラヒトワキ／リン塩酸塩ＰＪ１７の化合
物の場合と類似の方法であるが、ｎ−ブロムブタンの代
りにブロムエタンを用いて製造した。
例１９：８−（４−アセトキシフェニルチオ）−Ｌ　４
７．８−テトラヒドロキノリン塩酸塩８−（４−ヒドロ
キシフェニルチオ）−Ｓ、ａス８−テトラヒドロキノリ
ン（４，０，９，１５，６ミリモル）を無水酢酸（４ｏ
＊）中で２時間加熱還流した。次いで反応体を減圧下に
除去し、残留物を７ラツシユクロマトグラフイー（キー
セルゲル６０；５ た。このようにして得られた濃黄色油状物を塩化水素エ
ーテル溶液で処理して所望化合物（ｉ４，９。
４９％）を得た。
例２０：４−（５．４ス８−テトラヒドロキノリン−８
−イルチオ）安息香酸メチル塩酸塩４−（翫６，　７．
　８−テ（ラヒドロキノリンー８ーイルチオ）安息香酸
（４２４ｇ、１５ミリモル）（前記の例１又は例２ＶＣ
記載の方法と類似の方法で製造）を塩酸を飽和させた還
流メタノール（３０−）中で２時間かきまぜた。次いで
溶媒を減圧下に除去した。残留物を冷水に溶解し、塩基
性となしく炭酸ナトリウム）、エーテルで抽出した。溶
媒を蒸発させて得られた残留物を塩酸エーテル溶液で処
理して所望化合物（２．９ｇ、６２％）を得た。
例２１：８−（４−ヒドロキシ−３−二トロフェニルチ
オ）　−　５．　４ス８−テトラヒドロキノリン硝酸ナ
トリウム（４．９６ｇ、５８ミリモル）と硝酸ランタン
（α２５，９，５８ミリモル）を塩酸（５．５Ｎ，６０
ｍ）に溶解して水浴中で０〜５℃でかきまぜた溶液に，
ａ−（４−ヒドロキシフェニルチオ）　−　ｓ．　４ス
８−テトラヒドロキノリン（１５．０，ｐ，５８ミリモ
ル）をエーテル（　９　０　ｍｌ　）に溶解したものを
滴下した。次いで、窒素雰囲気下に２４時間かきまぜ続
け、その抜水を加え、混合物をクロ四ホルムで抽出した
。溶媒を除去すると黄色油状物が得られたが、これをフ
ラッシュクロマトグラフィー（キーゼルゲル６０；１０
％の酢酸エチルを含むジクロルメタン）ＶＣより精製し
て生成物を黄色結晶（エタノールから＞＜５．６９、２
０％）として得た。
例１〜２１の化合物についての収率、融点及び分析デー
タを表工に示す。
２　　　　Ｈ４−ＣＮ　　　８７　　　　１１７−２３
　　　５−ＣＩ　　Ｈ７９１４８−６４Ｈ４−Ｎｏ、　
　　８０　　　　１５４−６５　　　　Ｈ４−ＣＭ、　
　　７５　　　　１５７−７６　　　　２．３−　Ｃ，
Ｈ４６３９６−７７Ｈ４−ＮＨｘ　　　６，７，　　　
　１２９−３８　　　　Ｈ４−ＯＨ６６１８９ −９９４４−Ｃ，Ｈ４８６，７，５１ −１／＋１０　　　　Ｈ４−ｎ−ｂｔＩｔｙｌ　　　８
７　　　　　＋　２７−６，７，　　ＨＣＩ　塩 表　　Ｉ ＯＣｕＨｌａＮＩＳ　　　７２．１５５．３０１１５２
７２．２４　Ｂ３５１α５２ ０　　　ＣｓｓＣ５５ＨＢＣ１”　　　　　５７．７０
　　４．８４　　４．４９５Ｚ９１歳８７４５７ ０　　　Ｃｓ５Ｈ＋ｓ　ＣＩ　Ｎｔｏ２Ｓ来　　　５５
．８１　　４．６Ｂ　　　８．６８５５．５９４．７１
　Ｂ６８ １　　　Ｃ１５Ｈ１，ＣｌＮ５峯　　　　　６Ｓ、Ｂ５
　　４２２　　４．８０６＆４５６２３４．８３ Ｃ１書に１１Ｎ８　　７　ａＪ　１５．８　Ｂ　４．８
１７７．９Ｂ　５．９４４．７４ １ＣＩｓＨＩａＮｚＳ　　　７α２Ｂ　４２９１α９３
７α１３４３０１αＢ７ ０　Ｃ１，Ｈ，、ＮＯ８７［１０１５，８８５，４４７
ａ０５　Ｂ９０５．４５ ’　　　ＣｎＨｔｓＣＩＮＳ峯　　　　６９．６０　　
５．５５　　４．２７７α６，７，５Ｌ６１４．５２ ６　Ｃ，、Ｈ，４ＣＩＮＳ　　　６＆３４７．２４４．
２０６＆！１７．２９４．１９ １２　　　Ｈ４−８Ｏ２ＮＨ，２９１８４−７１３ＨＨ
１５（ａｌｌ） １４　　　　Ｈ４−ｍ＊ｔｈｏｘｙ　　６４　　　　１
２７−６，７，５　　　Ｈ４−ｓｔｈｙｌ　　　７５　
　　　１６３−７＋　　６　　　Ｈ４−Ｃｏｏｌ　　　
　４５　　　　１９９−２０１７　　　Ｈ４−１ｌ−ｂ
ｕｔｏｘｙ　　　　７０　　　　１２１−８１８　　　
　Ｈ４−ＯＥｔ　　　　　７４　　　　１５０−６，７
，９　　　Ｈ４−ＯＣＯＣＨ，４９９８−１０２０Ｈ４
−ＣＯＯＣＨ３６２１５０−５２１３−Ｎｏ２４−ＯＨ
２０１２２−４来　ＭＣＩ　　塩 表　　Ｉ Ｃ＋ｓＨ＋ｅＮｔＯｔＳｔ　　Ｓ　４２３　ａｏ　３°
＆７４５６，７，９　Ｂ０４　Ｂ７（Ｓ Ｃ，、Ｈｌ、ＮＳ　　　７４．６４　Ｂ２８　Ｂ８０１
　五２８７４４４４５７５．６９１五１ａ 例２２ 下記の処方に従う錠剤を調製した。
例６の化合物　−−−−−−一−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−、２０１１ｑ賦形剤−−−−一
−−−−−−−１錠１００１１９とするに十分な量（賦
形剤の詳ａｌ＋ラクトース、でんぷん、タルク、ステア
リン酸マグネシウム） 例２３ 下記の処方に従う錠剤を調製した。
例１０の化合物・−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−２０ｖｑ賦形剤−−−−−−−−−
−−−＝１錠１００１１１９とするに十分な量（賦形剤
の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステアリン酸
マグネシウム） 例２４ 一定薬量を放出するようにされたエーロゾルを調製した
。
例９の化合物　−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−，２■乳化剤　−一〜−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−ＣＬｌ　５　ｑ発射剤　−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ｓ　ｏ　ＪＩＩＦＣ１’Ｃ）−アラキドン酸を予め標識
づけしたラットの腹膜好中球からの５−リポキシゲナー
ゼ産生物（ロイコトリエンＢ４及び５−ＨＥＴＥ）のＣ
ａ＋“イオノホーレ（Ａ２３１８７）で誘発される放出
の抑止　　　゛ アーンフエルトーν−ン（１，Ａｈｎｆｓｌｔ　−Ｒｏ
ｎｎｅ　）及びアリゴニーマリテリ（Ｅ、　Ａｒｒｌｇ
ｏｎｌ　−Ｍｉｒｔ＠ｌｌｌ　）によりＢ１ｏｃｈ＠ｍ
１ａａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　Ｍｏ１．３１、
Ａ１６、ｐｐ、　２６１９−２１５２４（１９８２）Ｋ
報告された方法を修正することＫよって試験した。表に
示したデータは、Ｍｆｆｉ−応答曲線から図式的に決定
される、対照例の応答を５０％抑止させる被検化合物の
マイクロモル濃度である。
ＬＴＤ４受容体 モルモットの肺Ｍｉ織の膜製製物に対する（’Ｉ（，１
−ＬＴＤ４の％異的結合の抑止 ブランズ（Ｒ，Ｆ、　Ｂｒｕｎｓ　）、トムセン（Ｗ、
　Ｊ。
Ｔｈｏｍｓａｎ　）及びバグスレイ（Ｔ、　Ａ、Ｐｕｇ
ｓｌ＊ｙ　）によりＬｉｆｅ　５ｅｌｓｎｅｅｓ　ＸＶ
Ｏｌ、　３３、ｐｐ、６４５−６５５（１９８３）Ｋ報
告された方法を修正することによつ℃試験した。表に示
したデータは、薬量−応答曲線から図式的に決定される
特異的結合を５０％抑止させる被検化合物のマイクロモ
ル濃度である。
これらの試験の結果を表■に示す。
表　　■

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ここで、Ｒ＿１及びＲ＿２は、同一又は異なつていて
    よく、それぞれ水素若しくはハロゲン原子、Ｃ＿１＿−
    ＿６アルキル基（ヒドロキシル基で置換されていてよい
    ）、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ若しくはアルカノイルオ
    キシ基、Ｃ＿２＿−＿６アルコキシカルボニル基、又は
    ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、シアノ若し
    くはアミノスルホニル基を表わし、或るいは隣接炭素原
    子に結合している場合にはＲ＿１とＲ＿２はそれらが結
    合している炭素原子と一緒になつてフェニル基を表わす
    〕 の化合物及びその酸付加塩。
  2. （２）Ｒ＿１及びＲ＿２が同一又は異なつていてよく、
    それぞれ水素若しくは塩素原子、Ｃ＿１＿−＿６アルキ
    ル基（ヒドロキシル基で置換されていてよい）、Ｃ＿１
    ＿−＿６アルコキシ若しくはアルカノイルオキシ基、Ｃ
    ＿２＿−＿６アルコキシカルボニル基又はヒドロキシ若
    しくはニトロ基を表わし、或るいは隣接炭素原子に結合
    している場合にはＲ＿１とＲ＿２がそれらが結合してい
    る炭素原子と一緒になつてフェニル基を表わす特許請求
    の範囲第１項記載の式 I の化合物及びその酸付加塩。
  3. （３）Ｒ＿１が水素原子を表わしかつＲ＿２が水素若し
    くは塩素原子、又はメチル、ｎ−ブチル、メトキシ、ｎ
    −ブトキシ、１−ヒドロキシヘキシル、ヒドロキシ、ア
    セトキシ若しくはニトロ基を表わし、或るいは隣接炭素
    原子に結合している場合にはＲ＿１とＲ＿２がそれらが
    結合している炭素原子と一緒になつてフェニル基を表わ
    す特許請求の範囲第１又は２項記載の式 I の化合物及
    びその塩付加塩。
  4. （４）下記の化合物 ８−（１−ナフチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒ
    ドロキノリン、 ８−（４−ｎ−ブチルフェニルチオ）−５，６，７，８
    −テトラヒドロキノリン及びその塩酸塩、８−（２−ナ
    フチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
    及びその塩酸塩、 ８−（４−メチルフェニルチオ）−５，６，７，８−テ
    トラヒドロキノリン及びその塩酸塩 のうちから選ばれる特許請求の範囲第１項記載の化合物
    。
  5. （５）特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合物の生
    理学的に許容できる酸付加塩。
  6. （６）特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合物及び
    その酸付加塩を製造する方法であつて、次式II▲数式、
    化学式、表等があります▼（II） （ここでＲ＿１及びＲ＿２は特許請求の範囲第１項記載
    の通りである） の化合物の塩と次式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （ここでＲ＿３はハロゲン原子を表わす） の化合物を反応させ、次いで所望ならば得られた式 I
    ＿Ａの化合物を塩形成することからなる式 I の化合物
    及びその酸付加塩の製造法。
  7. （７）式IIの化合物の塩と式IIIの化合物との反応をジ
    エチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジメチルホル
    ムアミド中で行う特許請求の範囲第７項記載の製造法。
  8. （８）式IIの化合物の塩が式IIの化合物とアルカリ金属
    水素化物又は炭酸塩との反応によつて製造される特許請
    求の範囲第７又は８項記載の製造法。
  9. （９）次式 I ＿Ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ａ） （ここでＲ′＿１及びＲ′＿２はＲ＿１及びＲ＿２につ
    いて特許請求の範囲第１項記載のような意味を有する。 ただし、Ｒ′＿１又はＲ′＿２の少なくとも一つはＣ＿
    １＿−＿６アルコキシ又はアルカノイルオキシ基を表わ
    さねばならないものとする） の化合物を製造する方法であつて、次式 I ＿Ｂ▲数式
    、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｂ） （ここでＲ″＿１及びＲ″＿２はＲ＿１及びＲ＿２につ
    いて特許請求の範囲第１項記載のような意味を有する。 ただし、Ｒ″＿１又はＲ″＿２の少なくとも一つはヒド
    ロキシル基を表わさねばならないものとする） の化合物の塩を次式IV Ｒ−Ｘ　（IV） （ここでＲはＣ＿１＿−＿６アルキル又はアルカノイル
    基を表わし、Ｘは適当な脱離基を表わす） の化合物と反応させることからなる式 I ＿Ａの化合物
    の製造法。
  10. （１０）式IVの化合物においてＸがハロゲン原子又はＣ
    ＿１＿−＿６アルカノイルオキシ基を表わす特許請求の
    範囲第９項記載の製造法。
  11. （１１）式 I ＿Ｂの化合物の塩と式IVの化合物との反
    応をテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で
    行う特許請求の範囲第９又は１１項記載の製造法。
  12. （１２）式 I ＿Ｂの化合物の塩が式 I ＿Ｂの化合物と
    アルカリ金属水素化物との反応によつて製造される特許
    請求の範囲第９〜１１項のいずれかに記載の製造法。
  13. （１３）次式 I ＿Ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｃ） （ここでＲ＿１＿１及びＲ＿２＿２はＲ＿１及びＲ＿２
    について特許請求の範囲第１項記載のような意味を有す
    る。ただし、Ｒ＿１＿１又はＲ＿２＿２の少なくとも一
    つはＣ＿２＿−＿６アルコキシカルボニル基を表わさね
    ばならないものとする） の化合物を製造する方法において、次式 I ＿Ｄ▲数式
    、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｄ） （ここでＲ′＿１＿１及びＲ′＿２＿２はＲ＿１及びＲ
    ＿２について特許請求の範囲第１項記載のような意味を
    有する。ただし、Ｒ′＿１＿１及びＲ′＿２＿２の少な
    くとも一つはカルボキシ基を表わさねばならないものと
    する） の化合物をエステル化することからなる式 I ＿Ｃの化
    合物の製造法。
  14. （１４）エステル化が式 I ＿Ｄの化合物を次式ＶＲ′
    −ＯＨ（Ｖ） （ここでＲ′はＣ＿１＿−＿５アルキル基を表わす）の
    アルコールで処理することによつて行われる特許請求の
    範囲第１３項記載の製造法。
  15. （１５）次式 I ＿Ｆ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｆ） の化合物をニトロ化することからなる次式 I ＿Ｅ▲数
    式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｅ） の化合物の製造法。
  16. （１６）ニトロ化が無機酸の存在下に式 I ＿Ｆの化合
    物を硝酸ナトリウムと硝酸ランタンとの混合物で処理す
    ることによつて行われる特許請求の範囲第１５項記載の
    製造法。
  17. （１７）最初に得られた式 I の化合物をその酸付加塩
    に変換し及び（又は）式 I の化合物の酸付加塩を次い
    で式 I の化合物に変換する特許請求の範囲第７〜１６
    項のいずれかに記載の製造法。
  18. （１８）製剤用賦形剤とともに特許請求の範囲第１項記
    載の式 I の化合物の少なくとも１種又はその生理学上
    許容できる酸付加塩を活性成分として含有する製薬組成
    物。
  19. （１９）活性成分が特許請求の範囲第２〜６項のいずれ
    かに記載の化合物である特許請求の範囲第１８項記載の
    組成物。
  20. （２０）一定の薬量単位として製剤化した特許請求の範
    囲第１８項記載の組成物。
  21. （２１）各薬量単位が０．１〜２００ｍｇの活性成分を
    含有する特許請求の範囲第２０項記載の組成物。
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