JPS635078A - 置換8−(フエニルチオ)テトラヒドロキノリン及びその塩、その製造法並びに薬剤 - Google Patents
置換8−(フエニルチオ)テトラヒドロキノリン及びその塩、その製造法並びに薬剤Info
- Publication number
- JPS635078A JPS635078A JP62156703A JP15670387A JPS635078A JP S635078 A JPS635078 A JP S635078A JP 62156703 A JP62156703 A JP 62156703A JP 15670387 A JP15670387 A JP 15670387A JP S635078 A JPS635078 A JP S635078A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- salt
- acid addition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 52
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 11
- BTGXKUFZUPYEAV-UHFFFAOYSA-N 8-phenylsulfanyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical class C1CCNC2=C1C=CC=C2SC1=CC=CC=C1 BTGXKUFZUPYEAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 32
- -1 -OH Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FYDKNKUEBJQCCN-UHFFFAOYSA-N lanthanum(3+);trinitrate Chemical compound [La+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O FYDKNKUEBJQCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 238000009938 salting Methods 0.000 claims description 2
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LIXIPQPYBWFPAX-UHFFFAOYSA-N 8-(4-butylphenyl)sulfanyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1SC1C2=NC=CC=C2CCC1 LIXIPQPYBWFPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CRLAPTMSCSGEKN-UHFFFAOYSA-N 8-naphthalen-1-ylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C12=NC=CC=C2CCCC1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 CRLAPTMSCSGEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VWQYTZXWRJWFLS-UHFFFAOYSA-N 8-naphthalen-2-ylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C12=NC=CC=C2CCCC1SC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 VWQYTZXWRJWFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 2
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 2
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REJGOFYVRVIODZ-UHFFFAOYSA-N phosphanium;chloride Chemical compound P.Cl REJGOFYVRVIODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 1
- KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 5-HETE Natural products CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C=C/[C@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 0.000 description 1
- KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 5-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=C\C=C\[C@@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIIMLMHZIAAHJB-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5,6,7,8-tetrahydroquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CN=C2C(Cl)CCCC2=C1 CIIMLMHZIAAHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150110330 CRAT gene Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010918 Cysteinyl leukotriene receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050001116 Cysteinyl leukotriene receptors Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、置換8−(フェニルチオ)テトラヒト四キノ
リン及びその塩、その製造法並びに薬剤に関する。
リン及びその塩、その製造法並びに薬剤に関する。
本発明の特徴の一つKよれは、次式1
〔ここで、R1及びR2は、同一又は異なっていてよく
、それぞれ水素着しくけハロゲン原子、C1−6アルキ
ル基(ヒドロキシル基でti換されていてよい)、Cl
−6アルコキシ若しくはアルカノイルオキシ基、Cアル
コキシカルボニル基、又はヒドロキシ、ニトロ、アミノ
、カルボキシ、シアノ若しくはアミノスルホニル基を表
わし、或るいは阪接炭素原子に結合している場合にはR
1とR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になっ
てフェニル基を表わす〕 の化合物及びその酸付加塩が提供される。
、それぞれ水素着しくけハロゲン原子、C1−6アルキ
ル基(ヒドロキシル基でti換されていてよい)、Cl
−6アルコキシ若しくはアルカノイルオキシ基、Cアル
コキシカルボニル基、又はヒドロキシ、ニトロ、アミノ
、カルボキシ、シアノ若しくはアミノスルホニル基を表
わし、或るいは阪接炭素原子に結合している場合にはR
1とR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になっ
てフェニル基を表わす〕 の化合物及びその酸付加塩が提供される。
用語「ハロゲン原子」とは、本明細書で用いるときは、
特に塩素又は臭累原子を意味する。
特に塩素又は臭累原子を意味する。
用語「Cアルキル基」とは、メチル、エチル、n−プロ
ピル若しくはイソゾロビル、直鎖状若しくは分岐鎖状の
ブチル、ば/チル若しくはヘキシル基をいう。
ピル若しくはイソゾロビル、直鎖状若しくは分岐鎖状の
ブチル、ば/チル若しくはヘキシル基をいう。
用語「ヒドロキシル基で置換されたC1−6アルキル基
」は、本明細書で用いるときは、例えば、ヒドロキシメ
チル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシゾロビル
、4−ヒドロキシブチル、5−ヒドロキシ堅ンチル、6
−ヒドロキシヘキシル又は1−ヒドロキシヘキシル基を
包含する。
」は、本明細書で用いるときは、例えば、ヒドロキシメ
チル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシゾロビル
、4−ヒドロキシブチル、5−ヒドロキシ堅ンチル、6
−ヒドロキシヘキシル又は1−ヒドロキシヘキシル基を
包含する。
用grc1−6アルコキシ基」とは、メトキシ、エトキ
シ、n−プロポキシ若しくはインプロポキシ基、又は直
鎖状若しくは分岐鎖状のブトキシ、ペンチルオキシ若し
くはヘキシルオキシ基を意味する。
シ、n−プロポキシ若しくはインプロポキシ基、又は直
鎖状若しくは分岐鎖状のブトキシ、ペンチルオキシ若し
くはヘキシルオキシ基を意味する。
用m rc、、アルカノイルオキシ基」トハ、本明細書
で用いるときは、ホルミルオキシアセトキシ若しくはプ
ロピオニルオキシ基、又は直鎖状若しくは分岐鎖状のブ
チリルオキシ、ペンタノイルオキシ若しくはへ中サノイ
ルオギシ基をいう。
で用いるときは、ホルミルオキシアセトキシ若しくはプ
ロピオニルオキシ基、又は直鎖状若しくは分岐鎖状のブ
チリルオキシ、ペンタノイルオキシ若しくはへ中サノイ
ルオギシ基をいう。
用語f”C2−、アルコキシカルボニル基」とは、本明
細書で用いるときは、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、n−プロポキシカルボニル若しくはイソゾロ
ボキシカルボニル基、又は直鎖状若しくは分岐鎖、状の
ブトキシカルボニル若しくはAンチルオキシカルボニル
基t−いう。
細書で用いるときは、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、n−プロポキシカルボニル若しくはイソゾロ
ボキシカルボニル基、又は直鎖状若しくは分岐鎖、状の
ブトキシカルボニル若しくはAンチルオキシカルボニル
基t−いう。
製薬用であるためには前記の塩類は生理学的に許容でき
る酸付加塩であるが、しかしその他の塩類も例えば式1
の化合物及びその生理学的に許容できる酸付加塩の製造
に使用できることが認められる。表現「酸付加塩」とは
、本明細書で用いるときは、無機又は有機酵との塩を包
含する。好適な酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、よ
う化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢り、ぎ酸、プルピ
オン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、
酒石酸、くえん酸、しゆう酸、グリオキシル酸、アス、
Jラギン酸、メタンスルホン酸のヨウなアルカンスルホ
ン酸及びベンゼンスルホン酸のようなアリールスルホン
酸で形成された塩が含まれる。
る酸付加塩であるが、しかしその他の塩類も例えば式1
の化合物及びその生理学的に許容できる酸付加塩の製造
に使用できることが認められる。表現「酸付加塩」とは
、本明細書で用いるときは、無機又は有機酵との塩を包
含する。好適な酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、よ
う化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢り、ぎ酸、プルピ
オン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、
酒石酸、くえん酸、しゆう酸、グリオキシル酸、アス、
Jラギン酸、メタンスルホン酸のヨウなアルカンスルホ
ン酸及びベンゼンスルホン酸のようなアリールスルホン
酸で形成された塩が含まれる。
本発明による好ましい化合物には、R1及びR1が同一
又は異なっていてよく、それぞれ水素若しくは塩素原子
、Cアルキル基(ヒドロキシル基で置換されていてよい
)、Cアルコキシ若しくはアルカノイルオキシ基、Cア
ルフキシカルボニル基又はヒドロキシ若しくはニトロ基
を表わし、或るいは間接炭素原子に結合している場合に
はR1とR1がそれらが結合している炭素原子と一緒に
なってフェニル基を表わす式Iの化合物及びその酸付加
塩が含まれる。
又は異なっていてよく、それぞれ水素若しくは塩素原子
、Cアルキル基(ヒドロキシル基で置換されていてよい
)、Cアルコキシ若しくはアルカノイルオキシ基、Cア
ルフキシカルボニル基又はヒドロキシ若しくはニトロ基
を表わし、或るいは間接炭素原子に結合している場合に
はR1とR1がそれらが結合している炭素原子と一緒に
なってフェニル基を表わす式Iの化合物及びその酸付加
塩が含まれる。
また、本発明に従う好ましい化合物には、R1が水素原
子を表わしかつR2が水素若しくは塩素原子、又はメチ
ル、n−ブチル、メトキシ−%n−ブトキシ、1−ヒド
ロキシヘキシル、ヒドロキシ、アセトキシ若しくはニト
ロ基を表わし、或るいは隣接炭素原子に結合している場
合にはR,とR2がそれらが結合している炭素原子と−
m<なって7エ二ル基を表わす式Iの化合物及びその酸
付加塩がある。
子を表わしかつR2が水素若しくは塩素原子、又はメチ
ル、n−ブチル、メトキシ−%n−ブトキシ、1−ヒド
ロキシヘキシル、ヒドロキシ、アセトキシ若しくはニト
ロ基を表わし、或るいは隣接炭素原子に結合している場
合にはR,とR2がそれらが結合している炭素原子と−
m<なって7エ二ル基を表わす式Iの化合物及びその酸
付加塩がある。
本発明の4!に好ましい化合物としては下記のものがあ
げられる。
げられる。
8−(1−ナフチルチオ)−翫4ス8−テトラヒドロ゛
キノリン、 8−(4−n−ブチルフェニルチオ)−5,4ス8−テ
トラヒドロキノリン及びその塩酸塩、8−(2−ナフチ
ルチオ) −5,6,ス8−テトラヒドロキノリン及び
その塩酸塩、 8−(4−メチルフェニルチオ) −5,6,ス8−テ
トラヒドロキノリン及びその塩酸塩。
キノリン、 8−(4−n−ブチルフェニルチオ)−5,4ス8−テ
トラヒドロキノリン及びその塩酸塩、8−(2−ナフチ
ルチオ) −5,6,ス8−テトラヒドロキノリン及び
その塩酸塩、 8−(4−メチルフェニルチオ) −5,6,ス8−テ
トラヒドロキノリン及びその塩酸塩。
本発明の新規な化合物は、例えば下記の方法によって製
造することができる。これらの方法は本発明の他の特色
をなすものである。
造することができる。これらの方法は本発明の他の特色
をなすものである。
囚 次式■
(ここでR1及びR2は前記の通りである)の化合物の
塩と次式(III) (ここで83はハロゲン原子、例えば塩素原子を表わす
) の化合物を反応させ、次いで所望ならば得られた式1A
の化合物を塩形成することからなる方法。
塩と次式(III) (ここで83はハロゲン原子、例えば塩素原子を表わす
) の化合物を反応させ、次いで所望ならば得られた式1A
の化合物を塩形成することからなる方法。
この反応は、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン又はジメチルホルムアミドのような好適な有機溶媒
中で具合よく行われる。式IIの化合物の塩は、式II
の化合物をその陰イオンを形成できる反応酸と反応させ
ることによつ【具合よく得ることができる。そのような
陰イオン形成剤は、好ましくはアルカリ金属の水素化物
(例えば水素化ナトリウム)又は炭酸塩(例えば炭酸カ
リウム)である。
ラン又はジメチルホルムアミドのような好適な有機溶媒
中で具合よく行われる。式IIの化合物の塩は、式II
の化合物をその陰イオンを形成できる反応酸と反応させ
ることによつ【具合よく得ることができる。そのような
陰イオン形成剤は、好ましくはアルカリ金属の水素化物
(例えば水素化ナトリウム)又は炭酸塩(例えば炭酸カ
リウム)である。
別法として、式Iの化合物(又はその酸付加塩)のある
ものは、式Iの他の化合物から例えば下記の方法によっ
て製造することができる。
ものは、式Iの他の化合物から例えば下記の方法によっ
て製造することができる。
(B) Rt又は朗の少なくとも一つが01−6アル
フキシ又はアルカノイルオキシ基を表わす式1の化合物
、即ち、次式1□ (ここでH/、及びR/lはR1及びR2について前記
したような意味を有する。ただし、R/1又はR/、の
少なくとも一つはCアルコキシ又はアルカ/イルオキシ
基を表わさねばならないものとする)の化合物を製造す
るためには、R1又はR2の少なくとも一つがヒドロキ
シル基を表わす式1の適当な化合物の塩、即ち、次式I
B (ここでR′1及びR“2はR1及びR2について前記
したような意味を有する。ただし、R11又はR′意の
少なくとも一つはヒドロキシル基を表わさねばならない
ものとする) の化合物の塩を次式■ R−X (■) (ここでRはCアルキル又はアルカノイル基を表わし、
Xは例えばハロゲン原子(塩素、臭素又はよう素原子)
、又はCアルカノイルオキシ基(例えばアセトキシ基)
のような適当な脱離基を表わす) の化合物と反応させ、次いで所望ならば得られた式IB
の化合物を塩形成することからなる方法。
フキシ又はアルカノイルオキシ基を表わす式1の化合物
、即ち、次式1□ (ここでH/、及びR/lはR1及びR2について前記
したような意味を有する。ただし、R/1又はR/、の
少なくとも一つはCアルコキシ又はアルカ/イルオキシ
基を表わさねばならないものとする)の化合物を製造す
るためには、R1又はR2の少なくとも一つがヒドロキ
シル基を表わす式1の適当な化合物の塩、即ち、次式I
B (ここでR′1及びR“2はR1及びR2について前記
したような意味を有する。ただし、R11又はR′意の
少なくとも一つはヒドロキシル基を表わさねばならない
ものとする) の化合物の塩を次式■ R−X (■) (ここでRはCアルキル又はアルカノイル基を表わし、
Xは例えばハロゲン原子(塩素、臭素又はよう素原子)
、又はCアルカノイルオキシ基(例えばアセトキシ基)
のような適当な脱離基を表わす) の化合物と反応させ、次いで所望ならば得られた式IB
の化合物を塩形成することからなる方法。
この反応は、例えばテトラヒドワフラン又はジメチルホ
ルムアミドのような適当な有機溶媒の存在下に具合よく
行われる。しかし、式IVの化合物中の脱離基XがC1
−6アルカノイルオキシ基を表わすときは、生じる無水
物は反応剤及び溶媒として同時に作用できるので追加の
溶媒を使用する必要がなくなる。
ルムアミドのような適当な有機溶媒の存在下に具合よく
行われる。しかし、式IVの化合物中の脱離基XがC1
−6アルカノイルオキシ基を表わすときは、生じる無水
物は反応剤及び溶媒として同時に作用できるので追加の
溶媒を使用する必要がなくなる。
式IBの化合物の塩は、式1Bの化合物をその陰イオン
を形成できる反応剤と反応させることによって具合よく
得ることができる。そのような陰イオン形成剤は、好ま
しくは水素化アルカリ金属、例えば水素化ナトリウムで
ある。
を形成できる反応剤と反応させることによって具合よく
得ることができる。そのような陰イオン形成剤は、好ま
しくは水素化アルカリ金属、例えば水素化ナトリウムで
ある。
上記の方法において出発物質として用いられる適切な式
XBの化合物は、それ自体前記した方法内に従って具合
よく製造することができる。
XBの化合物は、それ自体前記した方法内に従って具合
よく製造することができる。
(C) R1又はR−の少なくとも一つが02−6ア
ルコキシカルボニル基を表わす式1の化合物、即ち、次
式IC (ここでR11及びR22はR1及びR2について前記
したような意味を有する。ただし、R11又はR22の
少なくとも一つはCアルコキシカルボニル基を表わさね
ばならないものとする) の化合物を製造するためには、R1又はR1の少なくと
も一つがカルボキシル基を表わす式1の化合物、即ち次
式ID (ここでR’ll及びu’zzはR1及びR2について
前記したような意味を有する。ただし、R11’ 及
びTL’uの少なくとも一つはカルボキシ基を表わさね
ばならないものとする) の化合物をエステル化し、次いで所望ならば得られた式
ICの化合物を塩形成することからなる方法。
ルコキシカルボニル基を表わす式1の化合物、即ち、次
式IC (ここでR11及びR22はR1及びR2について前記
したような意味を有する。ただし、R11又はR22の
少なくとも一つはCアルコキシカルボニル基を表わさね
ばならないものとする) の化合物を製造するためには、R1又はR1の少なくと
も一つがカルボキシル基を表わす式1の化合物、即ち次
式ID (ここでR’ll及びu’zzはR1及びR2について
前記したような意味を有する。ただし、R11’ 及
びTL’uの少なくとも一つはカルボキシ基を表わさね
ばならないものとする) の化合物をエステル化し、次いで所望ならば得られた式
ICの化合物を塩形成することからなる方法。
エステル化反応は、既知の標準的方法を用いて具合よく
行うことができる。したがって、例えば、式1Dのカル
ボン酸又はその反応性誘導体を次式VR’−OH(V) (ここでR′はC1−5アルキル基を表わす)のアルコ
ールにより、好ましくは塩酸のような無機酸の存在下に
、処理することができる。
行うことができる。したがって、例えば、式1Dのカル
ボン酸又はその反応性誘導体を次式VR’−OH(V) (ここでR′はC1−5アルキル基を表わす)のアルコ
ールにより、好ましくは塩酸のような無機酸の存在下に
、処理することができる。
上記の反応において、式Vのアルコールは同時に溶媒と
して作用し得る。反応は好ましくは昇温下で、例えば反
応混合物の還流温度で行われる。
して作用し得る。反応は好ましくは昇温下で、例えば反
応混合物の還流温度で行われる。
上記の方法において出発物質として用いられる式1゜の
適切な化合物は、それ自体前記の方法囚又は(B)のい
ずれかく従って具合よく製造することができる。
適切な化合物は、それ自体前記の方法囚又は(B)のい
ずれかく従って具合よく製造することができる。
CD) Rt又はR2の一方がヒドロキシル基を表わ
しかつ他方がニトロ基を表わす式Iの化合物、即ち、次
式■8 の化合物を製造するためKは、R1又はR2の一方がヒ
ドロキシル基を表わしかつ他方が水素原子を表わす式I
の化合物、即ち、次式1゜ の化合物をニトロ化し、次いで所望ならば得られた弐I
。の化合物を塩形成することからなる方法。
しかつ他方がニトロ基を表わす式Iの化合物、即ち、次
式■8 の化合物を製造するためKは、R1又はR2の一方がヒ
ドロキシル基を表わしかつ他方が水素原子を表わす式I
の化合物、即ち、次式1゜ の化合物をニトロ化し、次いで所望ならば得られた弐I
。の化合物を塩形成することからなる方法。
ニトロ化反応は、既知の標準的方法を用いて具合よく行
うことができる。したがって、例えば、式IFの化合物
をその場でNO2+を発生できることが知られている反
応剤系で処理することができる。
うことができる。したがって、例えば、式IFの化合物
をその場でNO2+を発生できることが知られている反
応剤系で処理することができる。
そのような反応剤系の代表的な例は、例えば塩酸のよう
な無機酸の存在下での硝酸す) IJウムと硝酸ランタ
ンとの混合物である。反応は、例えばジエチルエーテル
のような適当な有機溶媒中で、好ましくは低温、例えば
0〜5℃で具合よく行われる。
な無機酸の存在下での硝酸す) IJウムと硝酸ランタ
ンとの混合物である。反応は、例えばジエチルエーテル
のような適当な有機溶媒中で、好ましくは低温、例えば
0〜5℃で具合よく行われる。
上記の方法において出発物質として用いられる式IFの
適切な化合物は、それ自体前記の方法囚に従って具合よ
く製造することができる。
適切な化合物は、それ自体前記の方法囚に従って具合よ
く製造することができる。
本発明の方法から得られる式1゜の化合物は原則として
、前記の方法(B)に記載の方法に従ってさらに本発明
に従う化合物に転化できることが認められる。
、前記の方法(B)に記載の方法に従ってさらに本発明
に従う化合物に転化できることが認められる。
本発明の方法により得られる式1の化合物はそめ性質上
塩基性であり、したがって、慣用されている方法によっ
て、例えば、塩基としての式Iの化合物と理論量の対応
する酸の適当な溶媒溶液と反応させることによって、そ
の酸付加塩、特にその無機又は有機酸との生理学上許容
できる酸付加塩に転化することができる。そのような塩
は、遊離塩基自体を中間で単列する必要もなく反応混合
物中のその場所で製造することができる。また、得られ
た式1の化合物の酸付加塩は、所望ならば、逆に、式I
の化合物に又はさらにその酸付加塩に変換することがで
きる。
塩基性であり、したがって、慣用されている方法によっ
て、例えば、塩基としての式Iの化合物と理論量の対応
する酸の適当な溶媒溶液と反応させることによって、そ
の酸付加塩、特にその無機又は有機酸との生理学上許容
できる酸付加塩に転化することができる。そのような塩
は、遊離塩基自体を中間で単列する必要もなく反応混合
物中のその場所で製造することができる。また、得られ
た式1の化合物の酸付加塩は、所望ならば、逆に、式I
の化合物に又はさらにその酸付加塩に変換することがで
きる。
本発明の化合物は非常に有益な薬理学的性質を持ってい
る。特に、それらは、5−リポキシゲナーゼを抑制しか
つロイコ) IJエンD4受容体に対するそれの結合を
抑止することに対し【顕著な活性を持っていることがわ
かった。しかして、式1の化合物及びその生理学上許容
できる酸、付加塩は、その抗アレルギー作用に鑑みて薬
剤として使用することができる。したがって、本発明は
、アレルギー状態の治療に使用するための式1の化合物
及びその生理学的に許容できる酸付加塩を提供する。
る。特に、それらは、5−リポキシゲナーゼを抑制しか
つロイコ) IJエンD4受容体に対するそれの結合を
抑止することに対し【顕著な活性を持っていることがわ
かった。しかして、式1の化合物及びその生理学上許容
できる酸、付加塩は、その抗アレルギー作用に鑑みて薬
剤として使用することができる。したがって、本発明は
、アレルギー状態の治療に使用するための式1の化合物
及びその生理学的に許容できる酸付加塩を提供する。
これに関して好ましいものは、R1及びR2が同一又は
異なっていてよく、それぞれ水素若しくは塩素原子、C
アルキル基(ヒドロキシル基で置換されていてよい)、
C1−6フルフキシ若しくはアルカノイルオキシ基、C
アルコキシカルボニル基又はヒドロキシ若しくはニド四
基を表わし、或るいは防接炭素原子に結合している場合
にはR1とR1がそれらが結合している炭素原子と一緒
になってフェニル基を表わす式1の化合物及びその生理
学上許容できる酸付加塩である。
異なっていてよく、それぞれ水素若しくは塩素原子、C
アルキル基(ヒドロキシル基で置換されていてよい)、
C1−6フルフキシ若しくはアルカノイルオキシ基、C
アルコキシカルボニル基又はヒドロキシ若しくはニド四
基を表わし、或るいは防接炭素原子に結合している場合
にはR1とR1がそれらが結合している炭素原子と一緒
になってフェニル基を表わす式1の化合物及びその生理
学上許容できる酸付加塩である。
同様に好ましいものは、R1が水素原子を表わしかつR
2が水素若しくは塩素原子、又はメチル、n−ブチル、
メトキシ、n−ブトキシ、1−ヒドロキシヘキシル、ヒ
ドロキシ、アセトキシ若しくはニトマ基を表わし、或る
いは隣接炭素原子に結合している場合にはR1とR2が
それらが結合している炭素原子と一緒になってフェニル
基を表わす式Iの化合物及びその生理学上許容できる酸
付加塩である。
2が水素若しくは塩素原子、又はメチル、n−ブチル、
メトキシ、n−ブトキシ、1−ヒドロキシヘキシル、ヒ
ドロキシ、アセトキシ若しくはニトマ基を表わし、或る
いは隣接炭素原子に結合している場合にはR1とR2が
それらが結合している炭素原子と一緒になってフェニル
基を表わす式Iの化合物及びその生理学上許容できる酸
付加塩である。
これ)CrAt、て特に好ましいものは、下記の化合物
である。
である。
8−(1−ナフチルチオ) −s、tス8−テトラヒド
ロキノリン、 8−(4−n−ブチルフェニルチオ)−翫へス8−テト
ラヒドロキノリン及びその塩酸塩、8−(2−ナフチル
チオ)−5,6,ス8−テトラヒトフキ/リン及びその
塩la塩、 8−(4−メチルフェニルチオ) −5,4ス8−テト
ラヒドロキノリン及びその塩酸塩。
ロキノリン、 8−(4−n−ブチルフェニルチオ)−翫へス8−テト
ラヒドロキノリン及びその塩酸塩、8−(2−ナフチル
チオ)−5,6,ス8−テトラヒトフキ/リン及びその
塩la塩、 8−(4−メチルフェニルチオ) −5,4ス8−テト
ラヒドロキノリン及びその塩酸塩。
このような化合物は、例えば、アレルギー性の喘息及び
アレルギーに原因する気管支炎の治療に用いることがで
きる。
アレルギーに原因する気管支炎の治療に用いることがで
きる。
本発明のさらに他の特色によれば、活性剤としての式1
の化合物又はその生理学上許容できる酸付加塩の少なく
とも1種を製薬用賦形剤の1種以上とともに含有する製
薬組成物が提供される。
の化合物又はその生理学上許容できる酸付加塩の少なく
とも1種を製薬用賦形剤の1種以上とともに含有する製
薬組成物が提供される。
製剤として投与するためKは、式■の化合物及びその生
理学上許容できる酸付加塩は、要すれば他の活性成分と
ともに1経口、非経口又は局所投与するため人の医薬と
して慣用されている組成物に配合することができる。製
薬組成物は、製薬業界で慣用されている賦形剤を用いた
固形又は液状のものであってよい。好ましい剤形は、慣
用の態様で調製される、例えば錠剤(無味の又は糖衣錠
剤を含む)、カプセル(ゼラチンカプセルを含む)、粉
末、生薬、エーロゾル、クリーム、軟膏、注射用調合剤
であってよい。
理学上許容できる酸付加塩は、要すれば他の活性成分と
ともに1経口、非経口又は局所投与するため人の医薬と
して慣用されている組成物に配合することができる。製
薬組成物は、製薬業界で慣用されている賦形剤を用いた
固形又は液状のものであってよい。好ましい剤形は、慣
用の態様で調製される、例えば錠剤(無味の又は糖衣錠
剤を含む)、カプセル(ゼラチンカプセルを含む)、粉
末、生薬、エーロゾル、クリーム、軟膏、注射用調合剤
であってよい。
活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用される補
助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん
粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又
は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラ
フィン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは
乳化剤及び(又は)保存剤と併用できる。
助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん
粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又
は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラ
フィン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは
乳化剤及び(又は)保存剤と併用できる。
製薬組成物は、有利には、一定薬量の活性成分を供給す
るようKした一定薬量単位のものとして処方される。1
日当りの総薬量は用いる化合物によって変るが、−般に
は成人に経口投与するためには0.1〜2001qの範
凹内にある。しがし、この薬量は治・療すべき対象、投
与経路及び患者によって変る。
るようKした一定薬量単位のものとして処方される。1
日当りの総薬量は用いる化合物によって変るが、−般に
は成人に経口投与するためには0.1〜2001qの範
凹内にある。しがし、この薬量は治・療すべき対象、投
与経路及び患者によって変る。
本発明のさらに他の特色によれば、患者に有効量の式l
の化合物又はその生理学上許容できる酸付加塩を投与す
ることからなるアレルギー状態を患つ【おり又はそれを
受けやすい患者の治療方法が提供される。
の化合物又はその生理学上許容できる酸付加塩を投与す
ることからなるアレルギー状態を患つ【おり又はそれを
受けやすい患者の治療方法が提供される。
下記の例は本発明を例示するためのものである。
例1 : 8−(4−クロルフェニルチオ)−5,ヘス
8−テトラヒドロキノリン塩酸塩 4−クロルベンゼンチオール(162J、25ミリモル
)を乾燥リメチルホルムアミド(36Ml)に窒素界囲
気下に溶解し、がきまぜがっ氷浴内で冷却した溶液に水
素化ナトリウム(aO%、t651゜55ミリモル)を
少量づつ加えた。水素の発生が止んだならば8−クロル
−へ6,7,8−テトラヒドロキノリン塩酸塩(480
g、20ミリモ/L/)を加え、混合物を室温で終夜か
きまぜた。溶媒を50℃以下で窒素の気液中に減圧下に
除去した。
8−テトラヒドロキノリン塩酸塩 4−クロルベンゼンチオール(162J、25ミリモル
)を乾燥リメチルホルムアミド(36Ml)に窒素界囲
気下に溶解し、がきまぜがっ氷浴内で冷却した溶液に水
素化ナトリウム(aO%、t651゜55ミリモル)を
少量づつ加えた。水素の発生が止んだならば8−クロル
−へ6,7,8−テトラヒドロキノリン塩酸塩(480
g、20ミリモ/L/)を加え、混合物を室温で終夜か
きまぜた。溶媒を50℃以下で窒素の気液中に減圧下に
除去した。
次いで水酸化す) リウム水溶液(4N)を加え、混合
物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を氷冷水酸化ナトリ
ウム水溶液で、次いで塩化ナトリウム水溶液(飽和)で
洗い、乾燥しくMgSO4) 、減圧下に蒸発乾燥させ
た。得られた油状物をエーテルに溶解してなる溶液を塩
化水素エーテルで処理し【塩酸塩(5,13g、82%
)を無色結晶(エタノール−エーテルから結晶化)とし
て沈殿させた。
物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を氷冷水酸化ナトリ
ウム水溶液で、次いで塩化ナトリウム水溶液(飽和)で
洗い、乾燥しくMgSO4) 、減圧下に蒸発乾燥させ
た。得られた油状物をエーテルに溶解してなる溶液を塩
化水素エーテルで処理し【塩酸塩(5,13g、82%
)を無色結晶(エタノール−エーテルから結晶化)とし
て沈殿させた。
例2:、a−(s、4ス8−テトラヒドロキノリン−8
−イルチオ)ベンゾニトリル 8−クロル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン塩
酸塩(4,089,20ミリモル)、4−メルカプFベ
ンゾニトリル(五589,25ミリモル)及び炭酸カリ
ウム(491,9,50ミリモA/)とジメチルホルム
アミド(34i)との混合物を窒素雰囲気下に室温で終
夜かきまぜた。混合物を塩化ナトリウム水溶液(飽和)
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を氷冷水酸化
す) IJウム水溶液(2N)で洗い、水洗し、乾燥し
くMg5O4)、減圧下に蒸発させて所期のベンゾニト
リル(4,72g、89%)を無色結晶(メタノール−
ジクロルメタンから結晶化)として得た。
−イルチオ)ベンゾニトリル 8−クロル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン塩
酸塩(4,089,20ミリモル)、4−メルカプFベ
ンゾニトリル(五589,25ミリモル)及び炭酸カリ
ウム(491,9,50ミリモA/)とジメチルホルム
アミド(34i)との混合物を窒素雰囲気下に室温で終
夜かきまぜた。混合物を塩化ナトリウム水溶液(飽和)
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を氷冷水酸化
す) IJウム水溶液(2N)で洗い、水洗し、乾燥し
くMg5O4)、減圧下に蒸発させて所期のベンゾニト
リル(4,72g、89%)を無色結晶(メタノール−
ジクロルメタンから結晶化)として得た。
例3〜16
例1又は例2で用いた方法と類似の方法を用いるが、た
だし式IIの対応化合物から出発して、例3〜16の化
合物を製造した。
だし式IIの対応化合物から出発して、例3〜16の化
合物を製造した。
例3:5−(x−フマルフェニルチオ) −s、 6.
ス8−テトラヒドマキノリン塩酸塩 例4 : 8− (4−ニトロフェニルチオ) −5,
6,7゜8−テトラヒドロキノリン塩酸塩 例s : 8− (4−メチルフェニルチオ) −5,
6,7゜8−テトラヒトワキ/リン塩酸塩 例6:8−(1−ナフチルチオ) −5,6,ス8−テ
トラヒドロキノリン 例7 : 8− (4−アミノフェニルチオ)−氏ヘス
8−テトラヒドロキノリン 例8:8−(4−ヒドロキシフェニルチオ)−翫ベス8
−テトラヒドロキノリン 例q : 8− (2−ナフチルチオ)−5,47,8
−テトラヒドロキノリン塩酸塩 例1o : s−(4−n−ブチルフェニルチオ)−5
、47,8−テトラヒドロキノリン塩酸例11 :5−
(3−(1−ヒドロキシヘキシル)フェニルチオ) −
5,4ス8−テトラヒドロキノリン 例12:4−(s、4ス8−テトラヒドロキノリン−8
−イルチオ)ベンゼンスルホンアミド例13:8−(フ
ェニルチオ) −5,4ス8−テトラヒドロキノリン 例14:5−(4−メトキシフェニルチオ)−へ47.
8−テトラヒドロキノリン塩酸塩例15 F B−(4
−エチルフェニルチオ) −5,47,8−テトラヒド
ロキノリン塩酸塩 例16:4−(5,4ス8−テトラヒドロキノリン−8
−イルチオ)安息香酸 例17:8−(4−n−ブトキシフェニルチオ)−5,
4ス8−テトラヒドロキノリン塩酸塩8−(4−ヒドロ
キシフェニルチオ)−s、478−テトラヒドロキノリ
ン(5,15,lit、20ミリそル)をジメチルホル
ムアミド(26ゴ)に溶解してなる溶液に窒素雰囲気下
に水素化す) IJウム(80%、α729.24ミリ
モル)を加えた。
ス8−テトラヒドマキノリン塩酸塩 例4 : 8− (4−ニトロフェニルチオ) −5,
6,7゜8−テトラヒドロキノリン塩酸塩 例s : 8− (4−メチルフェニルチオ) −5,
6,7゜8−テトラヒトワキ/リン塩酸塩 例6:8−(1−ナフチルチオ) −5,6,ス8−テ
トラヒドロキノリン 例7 : 8− (4−アミノフェニルチオ)−氏ヘス
8−テトラヒドロキノリン 例8:8−(4−ヒドロキシフェニルチオ)−翫ベス8
−テトラヒドロキノリン 例q : 8− (2−ナフチルチオ)−5,47,8
−テトラヒドロキノリン塩酸塩 例1o : s−(4−n−ブチルフェニルチオ)−5
、47,8−テトラヒドロキノリン塩酸例11 :5−
(3−(1−ヒドロキシヘキシル)フェニルチオ) −
5,4ス8−テトラヒドロキノリン 例12:4−(s、4ス8−テトラヒドロキノリン−8
−イルチオ)ベンゼンスルホンアミド例13:8−(フ
ェニルチオ) −5,4ス8−テトラヒドロキノリン 例14:5−(4−メトキシフェニルチオ)−へ47.
8−テトラヒドロキノリン塩酸塩例15 F B−(4
−エチルフェニルチオ) −5,47,8−テトラヒド
ロキノリン塩酸塩 例16:4−(5,4ス8−テトラヒドロキノリン−8
−イルチオ)安息香酸 例17:8−(4−n−ブトキシフェニルチオ)−5,
4ス8−テトラヒドロキノリン塩酸塩8−(4−ヒドロ
キシフェニルチオ)−s、478−テトラヒドロキノリ
ン(5,15,lit、20ミリそル)をジメチルホル
ムアミド(26ゴ)に溶解してなる溶液に窒素雰囲気下
に水素化す) IJウム(80%、α729.24ミリ
モル)を加えた。
泡立ちが止んだならば、氷冷しながらn−ブロムブタン
(129!i、24ミリモル)を滴下した。
(129!i、24ミリモル)を滴下した。
室温で終夜かきまぜた後、混合物を氷冷水に注ぎ入れ、
エーテルで抽出して褐色油状物を得た。この油状物のエ
ーテル溶液を塩化水素エーテル溶液で処理して塩酸塩(
4,89,9,70%)を淡黄色結晶(エタノール−エ
ーテルから結晶化)として沈殿させた。
エーテルで抽出して褐色油状物を得た。この油状物のエ
ーテル溶液を塩化水素エーテル溶液で処理して塩酸塩(
4,89,9,70%)を淡黄色結晶(エタノール−エ
ーテルから結晶化)として沈殿させた。
例1s : 8− (4−工(キシフェニルチオ)−乳
へ7,8−テトラヒトワキ/リン塩酸塩PJ17の化合
物の場合と類似の方法であるが、n−ブロムブタンの代
りにブロムエタンを用いて製造した。
へ7,8−テトラヒトワキ/リン塩酸塩PJ17の化合
物の場合と類似の方法であるが、n−ブロムブタンの代
りにブロムエタンを用いて製造した。
例19:8−(4−アセトキシフェニルチオ)−L 4
7.8−テトラヒドロキノリン塩酸塩8−(4−ヒドロ
キシフェニルチオ)−S、aス8−テトラヒドロキノリ
ン(4,0,9,15,6ミリモル)を無水酢酸(4o
*)中で2時間加熱還流した。次いで反応体を減圧下に
除去し、残留物を7ラツシユクロマトグラフイー(キー
セルゲル60;5 た。このようにして得られた濃黄色油状物を塩化水素エ
ーテル溶液で処理して所望化合物(i4,9。
7.8−テトラヒドロキノリン塩酸塩8−(4−ヒドロ
キシフェニルチオ)−S、aス8−テトラヒドロキノリ
ン(4,0,9,15,6ミリモル)を無水酢酸(4o
*)中で2時間加熱還流した。次いで反応体を減圧下に
除去し、残留物を7ラツシユクロマトグラフイー(キー
セルゲル60;5 た。このようにして得られた濃黄色油状物を塩化水素エ
ーテル溶液で処理して所望化合物(i4,9。
49%)を得た。
例20:4−(5.4ス8−テトラヒドロキノリン−8
−イルチオ)安息香酸メチル塩酸塩4−(翫6, 7.
8−テ(ラヒドロキノリンー8ーイルチオ)安息香酸
(424g、15ミリモル)(前記の例1又は例2VC
記載の方法と類似の方法で製造)を塩酸を飽和させた還
流メタノール(30−)中で2時間かきまぜた。次いで
溶媒を減圧下に除去した。残留物を冷水に溶解し、塩基
性となしく炭酸ナトリウム)、エーテルで抽出した。溶
媒を蒸発させて得られた残留物を塩酸エーテル溶液で処
理して所望化合物(2.9g、62%)を得た。
−イルチオ)安息香酸メチル塩酸塩4−(翫6, 7.
8−テ(ラヒドロキノリンー8ーイルチオ)安息香酸
(424g、15ミリモル)(前記の例1又は例2VC
記載の方法と類似の方法で製造)を塩酸を飽和させた還
流メタノール(30−)中で2時間かきまぜた。次いで
溶媒を減圧下に除去した。残留物を冷水に溶解し、塩基
性となしく炭酸ナトリウム)、エーテルで抽出した。溶
媒を蒸発させて得られた残留物を塩酸エーテル溶液で処
理して所望化合物(2.9g、62%)を得た。
例21:8−(4−ヒドロキシ−3−二トロフェニルチ
オ) − 5. 4ス8−テトラヒドロキノリン硝酸ナ
トリウム(4.96g、58ミリモル)と硝酸ランタン
(α25,9,58ミリモル)を塩酸(5.5N,60
m)に溶解して水浴中で0〜5℃でかきまぜた溶液に,
a−(4−ヒドロキシフェニルチオ) − s. 4ス
8−テトラヒドロキノリン(15.0,p,58ミリモ
ル)をエーテル( 9 0 ml )に溶解したものを
滴下した。次いで、窒素雰囲気下に24時間かきまぜ続
け、その抜水を加え、混合物をクロ四ホルムで抽出した
。溶媒を除去すると黄色油状物が得られたが、これをフ
ラッシュクロマトグラフィー(キーゼルゲル60;10
%の酢酸エチルを含むジクロルメタン)VCより精製し
て生成物を黄色結晶(エタノールから><5.69、2
0%)として得た。
オ) − 5. 4ス8−テトラヒドロキノリン硝酸ナ
トリウム(4.96g、58ミリモル)と硝酸ランタン
(α25,9,58ミリモル)を塩酸(5.5N,60
m)に溶解して水浴中で0〜5℃でかきまぜた溶液に,
a−(4−ヒドロキシフェニルチオ) − s. 4ス
8−テトラヒドロキノリン(15.0,p,58ミリモ
ル)をエーテル( 9 0 ml )に溶解したものを
滴下した。次いで、窒素雰囲気下に24時間かきまぜ続
け、その抜水を加え、混合物をクロ四ホルムで抽出した
。溶媒を除去すると黄色油状物が得られたが、これをフ
ラッシュクロマトグラフィー(キーゼルゲル60;10
%の酢酸エチルを含むジクロルメタン)VCより精製し
て生成物を黄色結晶(エタノールから><5.69、2
0%)として得た。
例1〜21の化合物についての収率、融点及び分析デー
タを表工に示す。
タを表工に示す。
2 H4−CN 87 117−23
5−CI H79148−64H4−No、
80 154−65 H4−CM、
75 157−76 2.3− C,
H46396−77H4−NHx 6,7,
129−38 H4−OH66189 −9944−C,H486,7,51 −1/+10 H4−n−btItyl 8
7 + 27−6,7, HCI 塩 表 I OCuHlaNIS 72.155.301152
72.24 B351α52 0 CssC55HBC1” 57.70
4.84 4.495Z91歳87457 0 Cs5H+s CI Nto2S来 55
.81 4.6B 8.6855.594.71
B68 1 C15H1,ClN5峯 6S、B5
422 4.806&456234.83 C1書に11N8 7 aJ 15.8 B 4.8
177.9B 5.944.74 1CIsHIaNzS 7α2B 4291α93
7α134301αB7 0 C1,H,、NO87[1015,885,447
a05 B905.45 ’ CnHtsCINS峯 69.60
5.55 4.277α6,7,5L614.52 6 C,、H,4CINS 6&347.244.
206&!17.294.19 12 H4−8O2NH,29184−713HH
15(all) 14 H4−m*thoxy 64 1
27−6,7,5 H4−sthyl 75
163−7+ 6 H4−Cool
45 199−2017 H4−1l−b
utoxy 70 121−818
H4−OEt 74 150−6,7
,9 H4−OCOCH,4998−1020H4
−COOCH362150−5213−No24−OH
20122−4来 MCI 塩 表 I C+sH+eNtOtSt S 423 ao 3°
&7456,7,9 B04 B7(S C,、Hl、NS 74.64 B28 B801
五2874444575.691五1a 例22 下記の処方に従う錠剤を調製した。
5−CI H79148−64H4−No、
80 154−65 H4−CM、
75 157−76 2.3− C,
H46396−77H4−NHx 6,7,
129−38 H4−OH66189 −9944−C,H486,7,51 −1/+10 H4−n−btItyl 8
7 + 27−6,7, HCI 塩 表 I OCuHlaNIS 72.155.301152
72.24 B351α52 0 CssC55HBC1” 57.70
4.84 4.495Z91歳87457 0 Cs5H+s CI Nto2S来 55
.81 4.6B 8.6855.594.71
B68 1 C15H1,ClN5峯 6S、B5
422 4.806&456234.83 C1書に11N8 7 aJ 15.8 B 4.8
177.9B 5.944.74 1CIsHIaNzS 7α2B 4291α93
7α134301αB7 0 C1,H,、NO87[1015,885,447
a05 B905.45 ’ CnHtsCINS峯 69.60
5.55 4.277α6,7,5L614.52 6 C,、H,4CINS 6&347.244.
206&!17.294.19 12 H4−8O2NH,29184−713HH
15(all) 14 H4−m*thoxy 64 1
27−6,7,5 H4−sthyl 75
163−7+ 6 H4−Cool
45 199−2017 H4−1l−b
utoxy 70 121−818
H4−OEt 74 150−6,7
,9 H4−OCOCH,4998−1020H4
−COOCH362150−5213−No24−OH
20122−4来 MCI 塩 表 I C+sH+eNtOtSt S 423 ao 3°
&7456,7,9 B04 B7(S C,、Hl、NS 74.64 B28 B801
五2874444575.691五1a 例22 下記の処方に従う錠剤を調製した。
例6の化合物 −−−−−−一−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−、2011q賦形剤−−−−一
−−−−−−−1錠100119とするに十分な量(賦
形剤の詳al+ラクトース、でんぷん、タルク、ステア
リン酸マグネシウム) 例23 下記の処方に従う錠剤を調製した。
−−−−−−−−−−−、2011q賦形剤−−−−一
−−−−−−−1錠100119とするに十分な量(賦
形剤の詳al+ラクトース、でんぷん、タルク、ステア
リン酸マグネシウム) 例23 下記の処方に従う錠剤を調製した。
例10の化合物・−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−20vq賦形剤−−−−−−−−−
−−−=1錠1001119とするに十分な量(賦形剤
の詳細:ラクトース、でんぷん、タルク、ステアリン酸
マグネシウム) 例24 一定薬量を放出するようにされたエーロゾルを調製した
。
−−−−−−−−−20vq賦形剤−−−−−−−−−
−−−=1錠1001119とするに十分な量(賦形剤
の詳細:ラクトース、でんぷん、タルク、ステアリン酸
マグネシウム) 例24 一定薬量を放出するようにされたエーロゾルを調製した
。
例9の化合物 −−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−,2■乳化剤 −一〜−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−CLl 5 q発射剤 −−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
s o JIIFC1’C)−アラキドン酸を予め標識
づけしたラットの腹膜好中球からの5−リポキシゲナー
ゼ産生物(ロイコトリエンB4及び5−HETE)のC
a+“イオノホーレ(A23187)で誘発される放出
の抑止 ゛ アーンフエルトーν−ン(1,Ahnfslt −Ro
nne )及びアリゴニーマリテリ(E、 Arrlg
onl −Mirt@lll )によりB1och@m
1aal Pharmacology Mo1.31、
A16、pp、 2619−21524(1982)K
報告された方法を修正することKよって試験した。表に
示したデータは、Mffi−応答曲線から図式的に決定
される、対照例の応答を50%抑止させる被検化合物の
マイクロモル濃度である。
−−−−−−−−−−−−,2■乳化剤 −一〜−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−CLl 5 q発射剤 −−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
s o JIIFC1’C)−アラキドン酸を予め標識
づけしたラットの腹膜好中球からの5−リポキシゲナー
ゼ産生物(ロイコトリエンB4及び5−HETE)のC
a+“イオノホーレ(A23187)で誘発される放出
の抑止 ゛ アーンフエルトーν−ン(1,Ahnfslt −Ro
nne )及びアリゴニーマリテリ(E、 Arrlg
onl −Mirt@lll )によりB1och@m
1aal Pharmacology Mo1.31、
A16、pp、 2619−21524(1982)K
報告された方法を修正することKよって試験した。表に
示したデータは、Mffi−応答曲線から図式的に決定
される、対照例の応答を50%抑止させる被検化合物の
マイクロモル濃度である。
LTD4受容体
モルモットの肺Mi織の膜製製物に対する(’I(,1
−LTD4の%異的結合の抑止 ブランズ(R,F、 Bruns )、トムセン(W、
J。
−LTD4の%異的結合の抑止 ブランズ(R,F、 Bruns )、トムセン(W、
J。
Thomsan )及びバグスレイ(T、 A、Pug
sl*y )によりLife 5elsnees XV
Ol、 33、pp、645−655(1983)K報
告された方法を修正することによつ℃試験した。表に示
したデータは、薬量−応答曲線から図式的に決定される
特異的結合を50%抑止させる被検化合物のマイクロモ
ル濃度である。
sl*y )によりLife 5elsnees XV
Ol、 33、pp、645−655(1983)K報
告された方法を修正することによつ℃試験した。表に示
したデータは、薬量−応答曲線から図式的に決定される
特異的結合を50%抑止させる被検化合物のマイクロモ
ル濃度である。
これらの試験の結果を表■に示す。
表 ■
Claims (21)
- (1)次式 I ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔ここで、R_1及びR_2は、同一又は異なつていて
よく、それぞれ水素若しくはハロゲン原子、C_1_−
_6アルキル基(ヒドロキシル基で置換されていてよい
)、C_1_−_6アルコキシ若しくはアルカノイルオ
キシ基、C_2_−_6アルコキシカルボニル基、又は
ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、シアノ若し
くはアミノスルホニル基を表わし、或るいは隣接炭素原
子に結合している場合にはR_1とR_2はそれらが結
合している炭素原子と一緒になつてフェニル基を表わす
〕 の化合物及びその酸付加塩。 - (2)R_1及びR_2が同一又は異なつていてよく、
それぞれ水素若しくは塩素原子、C_1_−_6アルキ
ル基(ヒドロキシル基で置換されていてよい)、C_1
_−_6アルコキシ若しくはアルカノイルオキシ基、C
_2_−_6アルコキシカルボニル基又はヒドロキシ若
しくはニトロ基を表わし、或るいは隣接炭素原子に結合
している場合にはR_1とR_2がそれらが結合してい
る炭素原子と一緒になつてフェニル基を表わす特許請求
の範囲第1項記載の式 I の化合物及びその酸付加塩。 - (3)R_1が水素原子を表わしかつR_2が水素若し
くは塩素原子、又はメチル、n−ブチル、メトキシ、n
−ブトキシ、1−ヒドロキシヘキシル、ヒドロキシ、ア
セトキシ若しくはニトロ基を表わし、或るいは隣接炭素
原子に結合している場合にはR_1とR_2がそれらが
結合している炭素原子と一緒になつてフェニル基を表わ
す特許請求の範囲第1又は2項記載の式 I の化合物及
びその塩付加塩。 - (4)下記の化合物 8−(1−ナフチルチオ)−5,6,7,8−テトラヒ
ドロキノリン、 8−(4−n−ブチルフェニルチオ)−5,6,7,8
−テトラヒドロキノリン及びその塩酸塩、8−(2−ナ
フチルチオ)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
及びその塩酸塩、 8−(4−メチルフェニルチオ)−5,6,7,8−テ
トラヒドロキノリン及びその塩酸塩 のうちから選ばれる特許請求の範囲第1項記載の化合物
。 - (5)特許請求の範囲第1項記載の式 I の化合物の生
理学的に許容できる酸付加塩。 - (6)特許請求の範囲第1項記載の式 I の化合物及び
その酸付加塩を製造する方法であつて、次式II▲数式、
化学式、表等があります▼(II) (ここでR_1及びR_2は特許請求の範囲第1項記載
の通りである) の化合物の塩と次式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (ここでR_3はハロゲン原子を表わす) の化合物を反応させ、次いで所望ならば得られた式 I
_Aの化合物を塩形成することからなる式 I の化合物
及びその酸付加塩の製造法。 - (7)式IIの化合物の塩と式IIIの化合物との反応をジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジメチルホル
ムアミド中で行う特許請求の範囲第7項記載の製造法。 - (8)式IIの化合物の塩が式IIの化合物とアルカリ金属
水素化物又は炭酸塩との反応によつて製造される特許請
求の範囲第7又は8項記載の製造法。 - (9)次式 I _A ▲数式、化学式、表等があります▼( I _A) (ここでR′_1及びR′_2はR_1及びR_2につ
いて特許請求の範囲第1項記載のような意味を有する。 ただし、R′_1又はR′_2の少なくとも一つはC_
1_−_6アルコキシ又はアルカノイルオキシ基を表わ
さねばならないものとする) の化合物を製造する方法であつて、次式 I _B▲数式
、化学式、表等があります▼( I _B) (ここでR″_1及びR″_2はR_1及びR_2につ
いて特許請求の範囲第1項記載のような意味を有する。 ただし、R″_1又はR″_2の少なくとも一つはヒド
ロキシル基を表わさねばならないものとする) の化合物の塩を次式IV R−X (IV) (ここでRはC_1_−_6アルキル又はアルカノイル
基を表わし、Xは適当な脱離基を表わす) の化合物と反応させることからなる式 I _Aの化合物
の製造法。 - (10)式IVの化合物においてXがハロゲン原子又はC
_1_−_6アルカノイルオキシ基を表わす特許請求の
範囲第9項記載の製造法。 - (11)式 I _Bの化合物の塩と式IVの化合物との反
応をテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で
行う特許請求の範囲第9又は11項記載の製造法。 - (12)式 I _Bの化合物の塩が式 I _Bの化合物と
アルカリ金属水素化物との反応によつて製造される特許
請求の範囲第9〜11項のいずれかに記載の製造法。 - (13)次式 I _C ▲数式、化学式、表等があります▼( I _C) (ここでR_1_1及びR_2_2はR_1及びR_2
について特許請求の範囲第1項記載のような意味を有す
る。ただし、R_1_1又はR_2_2の少なくとも一
つはC_2_−_6アルコキシカルボニル基を表わさね
ばならないものとする) の化合物を製造する方法において、次式 I _D▲数式
、化学式、表等があります▼( I _D) (ここでR′_1_1及びR′_2_2はR_1及びR
_2について特許請求の範囲第1項記載のような意味を
有する。ただし、R′_1_1及びR′_2_2の少な
くとも一つはカルボキシ基を表わさねばならないものと
する) の化合物をエステル化することからなる式 I _Cの化
合物の製造法。 - (14)エステル化が式 I _Dの化合物を次式VR′
−OH(V) (ここでR′はC_1_−_5アルキル基を表わす)の
アルコールで処理することによつて行われる特許請求の
範囲第13項記載の製造法。 - (15)次式 I _F ▲数式、化学式、表等があります▼( I _F) の化合物をニトロ化することからなる次式 I _E▲数
式、化学式、表等があります▼( I _E) の化合物の製造法。 - (16)ニトロ化が無機酸の存在下に式 I _Fの化合
物を硝酸ナトリウムと硝酸ランタンとの混合物で処理す
ることによつて行われる特許請求の範囲第15項記載の
製造法。 - (17)最初に得られた式 I の化合物をその酸付加塩
に変換し及び(又は)式 I の化合物の酸付加塩を次い
で式 I の化合物に変換する特許請求の範囲第7〜16
項のいずれかに記載の製造法。 - (18)製剤用賦形剤とともに特許請求の範囲第1項記
載の式 I の化合物の少なくとも1種又はその生理学上
許容できる酸付加塩を活性成分として含有する製薬組成
物。 - (19)活性成分が特許請求の範囲第2〜6項のいずれ
かに記載の化合物である特許請求の範囲第18項記載の
組成物。 - (20)一定の薬量単位として製剤化した特許請求の範
囲第18項記載の組成物。 - (21)各薬量単位が0.1〜200mgの活性成分を
含有する特許請求の範囲第20項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB868615563A GB8615563D0 (en) | 1986-06-25 | 1986-06-25 | Chemical compounds |
GB86-15563 | 1986-06-25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS635078A true JPS635078A (ja) | 1988-01-11 |
Family
ID=10600106
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62156703A Pending JPS635078A (ja) | 1986-06-25 | 1987-06-25 | 置換8−(フエニルチオ)テトラヒドロキノリン及びその塩、その製造法並びに薬剤 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4847268A (ja) |
EP (1) | EP0254611B1 (ja) |
JP (1) | JPS635078A (ja) |
AT (1) | ATE64383T1 (ja) |
CA (1) | CA1296337C (ja) |
DE (1) | DE3770713D1 (ja) |
GB (2) | GB8615563D0 (ja) |
GR (1) | GR3002417T3 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8814459D0 (en) * | 1988-06-17 | 1988-07-20 | Wyeth John & Brother Ltd | Pyridine derivatives |
US6180640B1 (en) | 1998-06-25 | 2001-01-30 | Sepracor, Inc. | Di- and tetra-hydroquinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3509159A (en) * | 1966-07-05 | 1970-04-28 | David Kealey | Preparation of 8-mercaptoquinolines from thiourea and 8-aminoquinoline |
GB2069493B (en) * | 1980-02-20 | 1984-02-29 | Wyeth John & Brother Ltd | Pyridine derivatives |
-
1986
- 1986-06-25 GB GB868615563A patent/GB8615563D0/en active Pending
-
1987
- 1987-06-16 US US07/062,883 patent/US4847268A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-23 CA CA000540380A patent/CA1296337C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-24 GB GB8714805A patent/GB2192000B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-25 EP EP87401466A patent/EP0254611B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-25 DE DE8787401466T patent/DE3770713D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-25 AT AT87401466T patent/ATE64383T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-25 JP JP62156703A patent/JPS635078A/ja active Pending
-
1991
- 1991-08-02 GR GR90401172T patent/GR3002417T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GR3002417T3 (en) | 1992-12-30 |
GB8615563D0 (en) | 1986-07-30 |
ATE64383T1 (de) | 1991-06-15 |
DE3770713D1 (de) | 1991-07-18 |
EP0254611B1 (fr) | 1991-06-12 |
GB8714805D0 (en) | 1987-07-29 |
EP0254611A1 (fr) | 1988-01-27 |
CA1296337C (en) | 1992-02-25 |
GB2192000B (en) | 1990-05-16 |
US4847268A (en) | 1989-07-11 |
GB2192000A (en) | 1987-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU646519B2 (en) | Pyridine and pyridine N-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines or piperazines, and compositions and methods of use thereof | |
JP2569746B2 (ja) | キノリン系メバロノラクトン類 | |
JPS5818361A (ja) | キノリンの新誘導体及びその塩、それらの製造法、それらの薬剤としての使用並びにこれらを含む組成物 | |
JPS62212334A (ja) | 高過敏性疾病の治療剤としてのアリ−ル及びヘテロアリ−ルエ−テル類 | |
JPH05501566A (ja) | 3―置換―1―(アリールまたはアリールアルキル)―2(1h)―キノリノン | |
EP0187977B1 (en) | Tetrahydroquinoline derivatives, process for preparing the same and anti-peptic ulcer compositions containg the same | |
JPH0216308B2 (ja) | ||
JPH0764813B2 (ja) | 新規化合物および医薬組成物 | |
US4769384A (en) | Benzimidazole derivatives | |
JPH01503233A (ja) | 製薬活性化合物 | |
EP0101330B1 (en) | 2-quinolone derivatives | |
JP2006520780A (ja) | アンドロゲン受容体アンタゴニストとしてのキノリンおよびクロメンの6−スルホンアミド誘導体 | |
EP0178388A1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives | |
JPS6322049A (ja) | 不可逆的ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤 | |
HUT58726A (en) | Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
JPS6365672B2 (ja) | ||
Youssefyeh et al. | Development of a novel series of (2-quinolinylmethoxy) phenyl-containing compounds as high-affinity leukotriene receptor antagonists. 1. Initial structure-activity relationships | |
JPS635078A (ja) | 置換8−(フエニルチオ)テトラヒドロキノリン及びその塩、その製造法並びに薬剤 | |
JPS61218571A (ja) | 新規ラクタム誘導体及び新規チオラクタム誘導体並びに抗炎症剤 | |
JP2001511799A (ja) | オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物 | |
US4551460A (en) | Pyrido[2,1-b]quinazoline derivatives useful as agents for treatment of allergic conditions and vascular disorders involving thrombosis | |
EP0121806B1 (en) | Pyrazolo(1,5-a)pyridine derivatives and compositions containing them | |
JPH0625151B2 (ja) | 2−置換シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体、抗潰瘍剤及びその製造方法 | |
EP0198633A2 (en) | Pyridine derivatives | |
JPS60501207A (ja) | 化合物 |