JPS6348216A - 抗炎症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はその一観点として、６−アセチル−７−（５−
（４−７セチルー３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノ
キシ）ペンチルオキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−カルボン酸またはその低級アルキ
ルエステル、即ち、一般式 式中、Ｒは水素または低級アルキルである、の化合物ま
たはそのエナンチオマー或いは、Ｒが水素である場合、
塩基とのその製薬学的に許容し得る塩の抗炎症的有効量
を投与することによる炎症性腸疾患（ｉｎｆｌａｍ＋＋
＋ａｔｏｒｙ　　ｐｏｕ＋ｅｌ　　ｄｉｓｅａｓｅ）及
び腸、主に小腸及び大腸の他のロイコトリエン−・介在
した粘膜炎症（Ｉｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｌｅｄｉａｔｅ
ｄ　　ｍｕｃｏｓａｌｉｎｆ　Ｉａｍｍａｔｉｏｎ）の
処置方法に関する。

投与のいくつかの経路が可能であり、好ましくは経口で
あるが、しかし、また肛門部及び非経腸投与も含まれる
。また本発明には他の観点として、本方法の実行におい
て有用な製薬学的組成物が含まれ、該組成物は活性成分
として上記の化合物を含有し、小腸及び大腸において活
性成分を放出する経口投与形態、肛門部投与形態または
非経腸投与形態として製造される。

本発明の化合物及び組成物はロイコトリエンが介在する
と思われる炎症性腸疾患を含めて、腸の粘膜炎症を効果
的に処置するために用いることができる。

炎症性腸疾患は腸または腸管の他の部分の炎症症状を示
すために度々用いられる用語であり、共通の特徴として
、胃腸粘膜の慢性及び急性炎症を有する。種々な形態が
一般に認められており、回腸及び結腸のクローンｍ（Ｃ
ｒｏｈｎ’ｓ　　ｄｉｓｅａｓｅ）、潰瘍性大腸炎、新
生児壊死小腸結腸炎（ｎｅｏｎａｔａｌｎｅｃｒｏｔｉ
ｚｉｎＦｌｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ）及び食物アレ
ルギーが含まれる。これらは潰瘍形成、偶成、放射線的
に見える病変、水腫及び炎症細胞の累積によって組織病
理学的に特徴ずけられ、症状には下痢、腹痛、体重減少
及び低蛋白血症が含まれる。記載された文献には次のも
のが含まれる＝アースフィールド（Ｎ　ｏｒｔｈｆ　１
ｅｌｄ）、ドラッグス（Ｄ　ｒｕｇｓ）、Ｌ±：１９８
−２０６（１９７７）ニブレイカー（Ｂ　ｔａｋｅｒ）
等、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ヘデイエイター
（Ｅｕｒ、　　Ｊ、　Ｐｅｄｉａｔｒ、　　１３９：１
６２−１６４（１９８２）；シングルトン（Ｓ　ｉｎｇ
ｌｅｔｏｎ）、ザ・ガストロエンテロロジイー・アニュ
アル（Ｔｈｅ　　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　
　Ａｎｎｕａｌ）、２６８−３１０（１９８３）；す：
ｙ　（Ｓ　ａｃｏ）等、ジャーナル・オブ・アメリカン
・アカデミイー・デルマトル（Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ａｃ
ａｄ、ＤｅｒＩ６ａｔｏ１．　４：６１９−６２９（１
９８１）ニブランテラ（Ｐ　ｒａｎｔｅｒａ）等、イタ
リアン・ジエイ・〃ストロエンテロル（Ｉｔａｌ。

Ｊ、Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔｒｏ１．　１３：２４−２７（
１９８１）；セイルス（Ｓ　ａｌｅｓ）等、Ａｔｃｈ、
　　Ｉｎｔ、　Ｍｅｄ、　　１．４走：２９４−２９９
（１９８３）及びアメント・インフラマトリイー・ボー
ウェルφデイジイーズ（Ａ　１Ｉｌｅｎｔ、　　Ｉ　ｎ
ｆ　Ｉａａｏｏａｔｏｒｙ　　Ｂ　ｏｕ＋ｅｌ　　Ｄ　
１ｓｅａｓｅｓ）、２５４〜２６８頁（１９８２）、マ
ーティナス・ニジミ７・バプリツシャー（Ｍａｒｔｉｎ
ｕｓ　　Ｎ　１ｊｈｏｆｆＰｕｂ１．　）、ボストン−
ｖサツセツチ−Ｌ（Ｂｏｓｔｏｎ。

Ｍａｓｓ、　）。胃腸管の他の部分の粘膜炎症、例えば
十二指腸炎、空腸炎及び直腸肛門炎がまれではあるが、
しかしまた可能である。

かかる症状の処置に有用な薬剤には、サック（Ｓ　ａｃ
ｋ）及びペラパーコーン（Ｐ　ｅｐｐｅｒｃｏｒｎ）に
より７アーマコセラピイー（Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｔｈｅ
ｒａｐｙ）　３　：　１５８−１７６（１９８３）に記
載された如外スル７アサラジン並びに腸に対して５−ア
ミノサリチレートを放出する他の物質、コルチコステロ
イド、メトロニゲゾール及びコレスチルアミンが含まれ
る。

式Ｉの化合物、そのエナンチオマー及び製薬学的に許容
し得る塩は、南アフリカ国特許出願公開明細書第ＺＡ８
４０４５１９号（１９８４年１２月２４日付け）におい
て他の目的、殊に喘息処置を含めて抗アレルギー用途と
してすでに開示されている。更に他のジヒドロベンゾビ
ラン化合物がアレルギー並びに炎症症状、例えばリウマ
チ様関節炎を処置する際に有用なロイコトリエン拮抗剤
（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）としてヨーロッパ特許出願
公告第０１３９８０９号（１９８５年５月８日）及び同
第０１５０４４７号（１９８５年６月７日）に開示され
ている。本発明は本明細書に述べた特定の化合物が特に
有用であり、そして上記の粘膜炎症の拮抗作用において
高度の効力を示す発見に基ずくものである。

「ロイコトリエン−介在した」なる用語は物質ロイコト
リエンが皮ふ炎症症状の因果関係またはその症状の現れ
或いはその双方を活発にもたらすことを意味するために
用いる。

「低級アルキル」なる用語は本明細書においては、炭素
原子１〜７個を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化
水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ペンチル、ヘキ
シル及びヘプチルを示すために用いる。

本明細書に用いた如き「ＨＡＬＪ及び「ハロゲン」なる
用語は４種のハロゲン、臭素、塩素、フッ素及びヨウ素
を示し、臭素、塩素及びヨウ素が好ましい。

式Ｉの化合物は次の反応式Ｉに従って製造することがで
きた： 反鷹わ（１− 〇〇 ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　ＩＩ式中、Ｒ′は
低級アルキルであり、そしてＨＡＬは上に定義した通り
である。

反応式ｌにおいて、公知の化合物であるが、または公知
の方法に従って製造し得る式■の化合物と式■の化合物
との反応による式１ａの化合物の生成は無水条件下で不
活性溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、メチルエ
チルケトン、ジエチルケトン、ジメチルホルムアミド、
等巾にて行われる。この反応は反応混合物の還流温度、
好ましくは約７０℃〜ｉ　ｏ　ｏ　’ｃの温度範囲で、
そして酸受容体、例えば炭酸カリウム、等の存在下にお
いて行われる。好ましい溶媒はアセトン及びジメチルホ
ルムアミドの混合物である。得られる式Ｉａの化合物は
普通の方法、例えば結晶化、クロマトグラフィー、等を
用いて回収することができる。

必要に応じて、それ自体本発明の方法に有用である式１
ａの化合物を加水分解によって式１ｂの化合物に転化す
ることができる。加水分解は水及び水混和性溶媒、例え
ばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、等の
混合物中のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、等を用いて、
はぼ室温（例えば２０　’Ｃ〜２５°Ｃ）乃至還流温度
で行われる。

生ずる本発明の式ｒｂの化合物を普通の方法、例えば抽
出、結晶化、クロマトグラフィー、等によって回収する
ことができる。

また本発明はＲが水素である式■の化合物の製薬学的に
許容し得る塩を用いて実施することもできる。これらの
塩は、式Ｉの酸またはそのエナンチオマーを無毒性の生
理学的及び製薬学的に許容し得るカチオンを有する塩基
と反応させることによって製造することがで終る。一般
に、カルボン酸によって塩を生成し且つその薬理学的特
性が定温動物によって吸収された際に生理学的に悪影響
を起こさぬあらゆる塩基が本発明の範囲内にあるものと
考えられる。かくして、適当な塩基には、例えばアルカ
リ金属及びアルカリ土類金属水酸化物または炭酸塩、例
えば水酸化す）　ｌ）ラム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム、炭酸カリウム等、アンモニア、第一、第二及
び第三アミン、例えばモノアルキルアミン、ジアルキル
アミン、トリアルキルアミン、含窒素複素環式アミン、
例えばピペリジン、塩基性アミノ酸、例えばリシン、等
が含まれる。かくして製造した製薬学的に許容し得る塩
は式１ｂの対応する３、４−ジヒドロ−２８−１−ベン
ゾビラン酸及びそのエナンチオマーの官能基当量であり
、当該分野に精通せる者には、本発明の塩の治療に有用
な範囲については、本発明に包含される種々な塩は塩生
成に用いる塩基が無毒性及び生理学的に許容し得ること
の双方である判定基準によってのみ限定されることが明
白である。

式Ｉの化合物の製造に用いる式■１の中間体は既知の化
合物であるか、或いは例えば次の反応式■に従って製造
することができる： 又圀泣１ 式中、ＨＡ　Ｌ及びＲ′は上に定義した通りである。

反応式Ｈにおいて、それ自体公知の化合物であるか、ま
たは公知の方法に従って製造し得る式■の化合物と弐Ｖ
の化合物との反応による式■の化合物の生成は不活性有
機溶媒、例えばツメチルホルムアミド、アセトン、メチ
ルエチルケトン、アセトニトリル、等、好ましくはアセ
トニトリル中で行われる。この反応は塩基、例えばアル
カリ金属炭酸塩例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
等、またはアルカリ金属水素化物、例えば水素化す）　
ｌ）ラム等の存在下において、約２０℃〜１５０°Ｃの
範囲の温度、好ましくは室温（例えば２０℃〜２５℃）
で行われる。生ずる弐■の化合物を普通の方法、例えば
結晶化、抽出、クロマトグラフィー、等を用いて回収す
ることができる。

弐■の化合物を製造する際に用いる式Ｖの中間体は公知
の化合物であるが、または次の反応式■に従って製造す
ることができる： 反応式■ ■ 式中、Ｒ′は上に定義した通りである。

反応式■において、公知の化合物であるか、または公知
の方法に従って製造し得る式■の化合物を水素添加して
式Ｖａの化合物を生成させる。更に詳細には、この反応
は触媒、例えば炭素に担持させたパラジウムを用いて、
溶媒、例えば低級カルボン酸、好ましくは酢酸中にて、
約２０℃〜１００゛Ｃの温度範囲、好ましくは２５℃及
び昇圧下、好ましくは３４４．７５ｋＰａ（５０ｐｓｉ
）で行われる。生ずる式■ａの化合物は普通の方法を用
いて回収することができる。

次に式Ｖａの化合物を適当な塩基、例えば低級アルキル
アミン等、好ましくはビリノン中にて約０℃〜１５０　
’Ｃの温度範囲、好ましくは２５°Ｃで、適当なアシル
化剤、例えば低級アシルハライドまたは無水物、好まし
くは無水酢酸を用いて弐Ｖのそのアシル誘導体に転化す
る。生ずる弐■の化合物は普通の方法を用いて回収され
る。

式■の化合物は不斉炭素原子を有し、従ってこれらのも
のは通常ラセミ混合物として得られる。

かかるラセミ体の光学的活性異性体への分割は公知の方
法によって行うことができる。あるラセミ混合物を共晶
として沈殿させることができ、従って分離することがで
きる。しかしながら、化学的分割が好ましい。この方法
によって、式Ｉの化合物のラセミ混合物から、Ｒが水素
である場合、光学的活性分割剤、例えば光学的活性塩基
、例えばｄ−（＋）−または１−（−）−α−メチルベ
ンンルアミンによってジアステレオマーを生成させる。

生ずるジアステレオマー塩を分別結晶によって分離し、
対応する光学的異性体に転化する。かくして、本発明に
は式Ｉの化合物のラセミ体並びにその光学的活性異性体
（エナンチオマー）の用途が含まれる。

式Ｉの化合物の更に詳細な且つより特定な製造方法は上
記の南アフリカ国特許出願明細書に記載されている。

処置する症状の性質に応じて、式Ｉの化合物に対する好
ましい投与経路は経口投与であり、これにより炎症した
腸組織の表面が化合物に直接されされる。経口投与のた
めに、本化合物を例えば不活性な製薬学的に許容し得る
担体、例えばタルク、殿粉、ミルク、糖、等との配合物
として錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、粒剤またはビー
ズの形態、或いは例えば風味剤、着色剤、シックナーま
たは他の普通の製薬学的賦形剤の配合物として水溶液、
懸濁液、エリキシルまたはアルコール性溶液の形態で投
与することができる。典型的には、これらの組成物を、
活性成分、即ち、式Ｉの化合物の徐放性、特に底部腸に
徐放性を与えるように調製物化する。

また、式■の化合物を、適当な賦形剤を含む対応する投
与形態において、非経腸的または肛門部に投与すること
ができる。当該分野に精通する者にとっては公知の普通
の調製法を用いることができる。

更に、本発明による経口投与し得る組成物、肛門部投与
し得る組成物及び非経腸用組成物の調製は本明細書の実
施例の中に示した。

式Ｉの化合物の投薬量及び投与回数は症状の重さ、処置
する患者の年齢、並びに活性成分として用いる特定の化
合物の効力、持続期間及び濃度に依存する。

本発明の実行において意図する使用投薬量は約５０〜４
００．０１１１ＥＴ／日の範囲であり、好ましくは約１
５０〜５００■を１回の投薬量として、または１日に数
回に分けて投与する。

本発明の有用な抗炎症活性を標準薬理学的法を。

用いて常温動物において立証する。かかる方法の例は次
の通りである： Ａ　、　　５に乙−上−１青Ｊ鉾トオ古−Ｂ公−１−□
本代シ友ｔ■内震呟ラット結腸粘膜バイオアッセイ系は
、アッシング（Ｕ　ｓｓｉｎｇ）等によりアクタ・フイ
ゾオロジ力・スカンジナビ力（Ａ　ｅｔａ　　Ｐ　ｈｙ
ｓｉｏｌ、　Ｓ　ｃａｎｄ、）　２３：１１０−１２７
（１９５１）に記載された標準短絡電流法を用いて、吸
収または分泌のための動物組織を通しての塩移送におけ
る変化の測定に基ずくものである。下痢は胃腸炎症の最
も普通の症状であり、炎症性腸疾患の全てのタイプに起
こる。

ハンテラ（Ｐ　ａｎｔｅｒａ）等、イタリアン・ジャー
ナル・オワ・〃ストロエンテロル（Ｉ　ｔａｌ、　　Ｊ
、　Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔｅｒｏ１．　）１３：２４−２
７（１９８１）：セイレス等、Ａｒｃｈ、　　Ｉｎｔｏ
Ｍｅｄ、　　１４３：２９４−２９９（１９８３）：ホ
ジソン（Ｈｏｄｇｓｏｎ）、ブリティシュ・ジャーナル
ψオブ拳クリニカル・７アーマコロノイー（Ｂｒ、　　
Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　）１４：１５９
−２７０（１９８２）。下痢は腸内での塩吸収減少また
は塩分泌増加により生じ、アッシング等の上記方法によ
って試験管内で定量することができる。殊に、結腸の１
ｃ１１１セグメントを体重２００〜２５０ｇの動物から
除去し、塩分泌の誘導質（ｉｎｄｕｃｅｒ）であるロイ
コトリエンまたはブラジキニンに試験管内でさらし、抑
制剤として６−アセチル−７−（５−（４−７セチルー
３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ペンチルオ
キシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−
２−カルボン酸の存在下においてまたはこれなしに、金
塩移送において生ずる変化を測定する。組織を対にして
アッシング室に張り、自動電圧クランプ［ユニバーシテ
ィ・オワ・アイオワ・ビオエンジニアリング・デパート
メント（Ｕ　ｎ１ｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｉ　ｏｗａＢ
　１ｏｅＢｉｎｅｅｒｉｎＦＩＤ　ｅｐａｒｔｌＩｌｅ
ｎｔ）提供］で短絡させた。安定状態に達するために標
本は平衡期間１５分間を必要とする。一方では、ブラシ
キン（またはロイコトリエン）に、そして他方ではブラ
シキン（またはロイコトリエン）十抑制剤の示した濃度
にさらした対にした組織の応答を比較することにより、
パーセント抑制率計算を行った。

この系においてはブラジキニンを用いた。その理由はこ
のものがホスホリパーゼＡ２を刺激することが知られて
おり、その結果、ロイコトリエンを産生し、この物質は
試験管内で腸組織に塩分泌を誘導することが知られてい
るためである。ムラシュ（Ｍｕｓｃｈ）等、ジャーナル
・オワ・クリニカル・インベステイデーション（Ｊ　、
　ＣＩ　ｉｎ、　Ｉ　ｎｖｅｓｔ、　）旦：１０７３−
１０８３（１９８３）；ホジバット（Ｈｏｊｖａｔ）等
、ジャーナル・オワ・７アーマコロジイー・アンド・イ
クスベリメンタル・セラビューティクス（Ｊ、　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　）、２２６：
７４９−７５５（１９８３）；カスパート（Ｃｕｔｈｂ
ｅｒｔ）等、ブリティッシュ・ジャーナル・オワ・７ア
ーマコロジイー（Ｂ　ｒ、　　Ｊ　、　Ｐ　ｌ＋ａｒｍ
ａｃ、）影影：５９７−６０７（１９８４）；ムラシュ
等、サイエンス（Ｓｃｉｎｃｅ）２１７：１２５５−１
２５６（１９８３）。ロイコトリエンの産生においてブ
リ：）キニンの活性はロイコトリエン生成合成の阻害剤
によって抑制される：Ｃｕｔｈｂｅｒｔ等、Ｂｒ、Ｊ。

Ｐｈａ＋ｎａｅ、入５：５８７　５９８（１９８２）；
Ｍｕｓｃｈ等、Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　　Ｉｎｖｅｓｔｏ、
７−Ｌ：１０７３−１０８３　（１９８３）；Ｈｏｊｖ
ａｔ等、Ｊ　、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、　、２２６：７４９−７５５（１９
８２Ｏ− ３）。

試験結果を第１表及び第１図に示す、これは本発明によ
るラセミ６−アセチル−７−［５−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ペンチルオキ
シ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２
−カルボン酸（試験阻害剤）のロイコトリエン（第１表
）及びブラジキニン（第１図）の分泌活性を減少させる
能力を測定したものである。

Ｂ、ハムスターにおける一枕生物質一誘３された友体重
８０〜１２０ｇの雄シリアン・ハムスター［８ｙｒｉａ
ｎ　　ｂａｍｓｔｅｒｓ（Ｌ　Ｕ　Ｇ　）］の各々にク
リングミシン−リン酸塩またはクリンダミシンー塩酸塩
ｌ　７５　ｕ＋ｇ／　ｋｇを１回の投薬として与え、大
腸炎を誘発させた。注射して約７時間後、動物に試験化
合物を経口的または腹腔内に与え、治療を１日２回、４
日問続けた。経口投与のために、抗生物質を水に懸濁さ
せるが、またはジメチルホルムアミドに溶解させ、経口
挿管針（ｉｎｔｕｂａｔｉｎｇｎｅｅｄｌｅ）を用いで
、摂食によって動物に与えた。治療の効果をハザード比
（Ｈａｚａｒｄ　　Ｒａｔｉｏ）を用いて測定し、これ
は賦形剤中に含ませた試験抑制化合物で処置した動物の
死亡率対試験抑制化合物を含まぬ賦形剤で処置した動物
の死亡率の比である。死亡率をそれぞれ１日２回試験抑
制化合物−処置した群及び賦形剤−処置した群に対して
測定し、各群の生存曲線を比較することによって評価し
た。生存曲線のカブランーメイアー（Ｋ　ａｐｌａｎ　
−Ｍｅｉｅｒ）推定値を各群に対して計算し、マンテル
−コックス（Ｍ　ａｎｇｅｌ　−Ｃｏｘ）［ｏラグラン
ク（ｌｏｇｒａｎｋ月試験を用いて、各試験抑制化合物
−処置した（治療）群対対応する賦形剤対照群の生存曲
線を比較した。

１．０のハザード比は治療が賦形剤のみのものと比較し
て良好な効果をもたぬことを示し、一方、１．０より大
のハザード比（＞ｉ、ｏ）は賦形剤のみで処置した群と
比較して、治療が生存を長びかせたことを示す。

ラセミ６−アセチル−７−［５−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ペンチルオキシ
］−３，４−ノヒドロー２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−
カルボン酸は１０〜１００ｍｇ／ｋｇ範囲の投薬量で経
口的に与えた場合、活性であることがわかった。２種の
公知のロイコトリエン抑制剤、即ち、？−（３−（４−
７セチルー３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）
−２−ヒドロキシプロポキシ］−４−オキソ−８−プロ
ピル−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸（比較
物質１）及び７−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］−４−オキ
ソー８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−プロ
パン酸（比較物質２）は経口的に１０ｍ８／ｋｇで不活
性であった（第２表参照）。

クリングミシン−処置した動物の生存を長びかせること
に加えて、ラセミ６−アセチル−７−Ｉ５−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ペン
チルオキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビ
ラン−２−カルボン酸は下痢を減じ、盲腸及び結腸の組
ｍ柄理学を実質的に有利にする。殊に、クリングミシン
−処置したハムスターの盲腸は最初に水腫、きびしい出
血及び充血、粘膜の壊死及び病巣のただれ、並びに炎症
細胞による粘膜の湿潤の増加によって特徴ずけられる。

結腸においても同様な、しかし、よりきびしくない作用
がある。はとんどの場合、これらの作用は上記の化合物
６０または１００　ｖｎｇ／　ｋＦｉの投与によって滅
しられるか、または破棄される。

Ｖ）　　　　　　シ ν へ　　　　　　へ Ｋ ＩＩＩＩ　　　　ＩＩ　　　　　　　ＩＩ　　　　　　
　ＩＩラセミ６−アセチル−７−［５−（４−アセチル
−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ペンチル
オキシ］−２，３−ジヒドロ−２８−１−ベンゾビラン
−２−カルボン酸をそのメチル及びヘキシルエステルと
共に、上記のハムスター試験におけるクリングミシン−
誘発された大腸炎を用いで、生体内で共に評価した。動
物体重１ｋｇ当り試験化合物２０マイクロ゛モル（μｍ
ｏｌ）の投薬量レベルで経口投与を用いた。その結果を
１３表に示す；上記の第２表に示した対応する酸に対す
るハザード比２．８７とよく匹敵した。

皆 Ｃ，フづ化上」す右−け」ｉ酢」にＩＬＩ県たしく（炎
ニー生−体ヱｔ ラットの酢酸−誘発された大腸炎バイオアッセイはクラ
ワイズ（Ｊ、　Ｅ、　Ｋｒａｕ＋１ｓｚ）等によって、
ＡＶｌｅｒ、Ｊ、Ｐｒｏｃ、Ｇａ５ｔｒｏ、　Ｃｏ１．
　Ｒｅｃ、　Ｓｕｒｇ。

冬−１：１１−１８（１９８０）並びにシャロン（ｐ。

５ｈａｒｏｎ）及びステンソン（Ｗ、Ｆ、５ｔｅｎｓｏ
ｎ）によってガストｏエンテｅｒａシイ−（Ｇ　ａｓｔ
ｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ−Ｌ町：５５−６３（１９８
５）及びしり：４５３−４６０（１，９８４）に記載さ
れている。酢酸−誘発された大腸炎は炎症細胞の結腸へ
の移動に特徴があり、粘膜におけるかかる細胞数を、こ
れらの細胞に対する標識酵素であるメロパーオキシダー
ゼの活性度によって測定する。正の望ましい活性は酢酸
に起因するメロパーオキシダーゼの高レベルの減少によ
って示される。体重１５０〜３００ｇの雌ラット［スプ
ラーグードウレイ（Ｓ　ｐｒａｇｕｅ　−Ｄ　ａｕ＋Ｉ
ｅｙ）］を、賦形剤（水またはジメチルスルホキシド）
或いは水に懸濁させるか、またはジメチルスルホキシド
に溶解した試験抑制剤化合物を経口的に投与して、１日
２回、２日間前処置した。３日日に、前の２日間と同様
に動物を服用させ、メトファンで麻酔し、２．５％酢酸
を注射器によって結腸管腔に注射し、次いで直ちに空気
３ｍｌ及びリン酸塩−緩衝された塩水３ｍｌからなるリ
ンス剤を注射した（酢酸はひどい壊死または不可逆性の
損傷を生ずることなく、炎症を起こすために十分な期間
管腔に存在する）。約１６時間後に、動物に同様な量で
試験化合物の第二の投薬を投与した。酢酸処置の２４時
間後、動物を殺し、結腸粘膜を外科的に除去し、ティシ
ュＷイザー（Ｔ　ｉｓｓｕｍｉｚｅｒ）または同様な装
置を用いてｐＨ値６の水性緩衝剤中で均等質にし、ボラ
−（Ａ、　Ｖｏｌｌｅｒ）、ビドウエル（Ｄ　、Ｅ　、
Ｂ　ｉｄｗｅｌｌ）及びバートｌ／　’７ト（Ａ、Ｂａ
ｒｔｌｅｔｔ）により、ジ・エンザイム・リンクド・イ
ムノソルベント・アッセイ（Ｔ　ｈｅ　　Ｅ　ｎｚｙｍ
ｅ　　Ｌ　１ｎｋｅｄ　　Ｉ　＋ａｍｕｎｏｓｏｒｂｅ
ｎＬ　　Ａ　５ｓａｙ（Ｅ　Ｌ　Ｉ　ＳＡ）、２９−３
０頁（Ｚｏｏｌｏｇｉｃａｌ　　Ｓｏｃ、　、Ｌｏｎｄ
。

ｎ、１９７９）に記載された如くして、色原体としてｏ
−フェニレンジアミンを用いて均等質中のメロパーオキ
シグーゼを測定した。対照動物を酢酸の代りに賦形剤及
び塩水で前処置した。

上記の試験法を用いて、ラセミ６−アセチル−７−（５
−（４−７セチルー３−ヒドロキシ−２−プロピルフェ
ノキシ）ペンチルオキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ベンゾビラン−２−カルボン酸を、既知のロイコ）
　ＩＪエン合成抑制剤であるフェニドンと比較した。第
２図及び第３図に示した結果が得られた。図かられかる
如く、フェニドンは１００及ヒ２００＋ｎｇ／ｋｇ″ｃ
経口的に与えた際に活性であり（第２図）、一方、ラセ
ミ６−アセチル−？−［５−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ）ペンチルオキシ］−
３゜４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カル
ボン酸は３０及び９０ＩＩ１ｇ／ｋｇの少量の投薬量で
経口的に与えた場合でも活性であった（第３図）。

モルモットのカラデニエンー誘発された大腸炎バイオア
ッセイはオンダードンク（Ａ、Ｂ、０ｎｃｌｅｒ３ｌ− ｄｏｎｋ）により、炎症性腸疾患（Ｉ　ｎｆ　ｌａ＋ｏ
＋ｎａｔｏｒｙ　　Ｂ　。

ＩＨｌ　　ｌ）　１ｓｅａｓｅｓ）、　１２６−１３４
（１９８２）、マーティナス・ニジミ７・パブリツシャ
（Ｍａｒｇｉｎｕｓ　　Ｎ　１ｊｈｏｆｆ　　Ｐ　ｕｂ
ｌ、　）、ボストン、マサチュセッツ、並びに健康及び
病気における人間の腸の微生物叢（Ｈｕ［１ｌａｎ　　
Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　　Ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ　　１
ｎＨｅａｌｔｈ　　ａｎｄ　　Ｄｉｓｅａｓｅ）、４４
７−４７９（１９８３）［へンテガー（Ｄ　、　　、Ｊ
　、　Ｈｅｎｔ）（ｅｒ）編集］、アカデミツク・プレ
ス、ニューヨーク（Ａ　ｃａｄｅｍｉｃＰ　ｒｅｓｓ　
　Ｎ　ｅｕｈ　　Ｙ　ｏｒｋ）に記載されている。赤色
海藻に白米する多糖類イオタカラゲニエンはヒトにおい
ては潰瘍性大腸炎に似た大腸炎をモルモットに起こす。

体重４００〜６５０ｇの雌／雄モルモット［ハートレイ
（Ｈａｒｔｌｅｙ）］に飲料水中の減成したカラデニエ
ンの３％溶液を毎日の坐薬として与えた。約７日後、動
物は下剤をし始め、体重増加をやめ、不活発になった。

この方法で動物にカラゲニエンを１４日間与えた後、標
識として１４Ｃ−ポリエチレングリコール４０００（Ｐ
ＥＧ４０００）を用いて、１回の通過潅流によって結腸
末端における水移送を測定することによって下剤の量を
はかった。対照動物にはカラゲニエンの代りに３％マン
ニトールを含む飲料水溶液を与えた。

同時に、これら２群の各々から任意に選んだ動物を毎日
２回、試験抑制化合物で経口的に処置した。

試験抑制化合物として、本発明によるラセミ６−アセチ
ル−７−（５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピル７エ／キシ）ペンチルオキシ１−：３．４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸及び
この系における基準のスル７アサラノン間の比較を行っ
た。結果を第４表及び第５表に示す。

表かられかる如（，１００ｍｇ／ｋｇの経口投薬量でス
ル７アサラノンは正味の分泌レベルから対照動物のレベ
ルまで、発病した動物の結腸における水移送を回復した
く第４図）。一方、それぞれ１０及び３０　ｍｇ／　ｋ
ｇの低経口投薬量でラセミ６−アセチル−７−［５−（
４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキ
シ）ペンチルオキシ］−３゜４−ジヒドロ−２Ｈ−１−
ベンゾビラン−２−カルボン酸によって薬剤治療した動
物は対照動物とほぼ同等の水移送割合を有していた（第
５図）。

実施例１ 経月」■剛聚七− （錠剤） ルボン酸　　　　　　　　　　　　　２５０．ＯＢフラ
クトース　　　　　　　　　　　５０．０ωｇ殿粉　　
　　　　　　　　　　　　　　２５．　ＯＢポリビニル
ピロリドン　　　　　　　　２．５１ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　−ζ辺１合計重量　　　　　　　　
　　３３０．０ｍｇ１渥 粉末にした成分の混合物を溶液中のポリビニルピロリド
ンと共に造粒し、そして錠剤に圧縮した。次いで次のコ
ーティング溶液を用いで、コーティング溶液を噴霧する
か、またはコーティング皿中で錠剤を回啄させることに
よって錠剤を被覆した： ロース−７タレート　　　　　　　　　　６アルコール
３Ａ４７ 塩化メチレン　　　　　　　　　　　４７合計重量　　
　　　　　　　　１００％得られる被覆された錠剤は、
ＵＳＰ試験管内溶解試験によって試験した場合、胃液に
耐性であるが、しかし、腸液には溶解した。

実施例２ 経狙ＩＬＩＬ腎（− （軟質ゼラチンカプセル剤） 炙広　　　　　　　　　　　　　東Ｂ／カプセル剤−−
カルボン酸のナトリウム塩　　　　２６１．Ｏ＊ｍｇト
リグリセリド（申開鎖長）　　　　　　２２９．０＋ｎ
Ｈケイ酸ナトリウム　　　　　　　　　ユ（味り合計重
量　　　　　　　　　　５００．００市８＊遊離酸２５
０■に相当 賢４岨 成分を懸濁液にし、軟質ゼラチンカプセルに充填した。

カプセル剤をコーティングし、ＵＳＰ試験管内溶解試験
によって試験した場合、胃液に耐性であるが、しかし、
腸液には溶解するようにした。

実施例３ 経口用調製物 （小球剤） −カルボン酸　　　　　　　　　　　　２５０ＩＩ１ｇ
ポリビニルピロリドン　　　　　　　　２５１１１［？
殿粉　　　　　　　　　　　　　　　　−屋糧１合計重
量／投薬量　　　　　　３２５　＋ａ　ｇ腎払− 小球剤を、湿式造粒し、次の回転コーティング血中で下
記の重合体溶液を小球の表面に噴霧して被覆することに
よって製造した： １ｉＪＬ差 ポリメタクリル酸重合体　　　　　　　５．０エチルセ
ルロース　　　　　　　　　　１．０アセトン　　　　
　　　　　　　　　　１０．Ｏイソプロピルアルコール
　　　　　　　８４．０合計重量　　　　　　　　　　
１００．０％被覆された小球剤は、ＵＳＰ試験管内溶解
試験によって試験した場合、胃液には耐性であるが、し
かし、腸液には溶解した。

実施例４ Ｌｎｌ乳１割 （錠剤） ラクトース　　　　　　　　　３０Ｂ　　　１００Ｂ予
備ゼラチン化した殿粉　　　　４Ｂ　　　　２５ｍｇ微
結晶性セルロース　　　　　　２０−ｇ１２０鹸ｇ変性
殿粉　　　　　　　　　　　５Ｉ＋＋ｇ　　　　２５舶
ｇステアリン酸マグネシウム　　−Ｉ工８　ｍ　［１合
計重ｉ　　　　　　　　１８０　ｍ　ｇ　　　８７８１
１ｇ１汲 ラセミ６−７セチルー７−［５−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピル７エ／キシ）ペンチルオキシ
］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−
カルボン酸、ラクトース、予備ゼラチン化した殿粉及び
微結晶性セルロースを共に混合し、水で造粒し、造粒し
た物質を４５〜５０℃で乾燥し、粉砕し、変性殿粉及び
ステアリン酸マグネシウムを加え、生じた顆粒混合物を
プレス中で錠剤にした。

３８一 実施例５ 経口用調製物− （錠剤） ルボン酸　　　　　　　　　　１００　Ｉｎ　ｇ　　　
６００輸ｇラクトース　　　　　　　　　４ｋｇ　　　
２００Ｂポリビニルピロリドン　　　　　４Ｉｎｇ　　
　　２４Ｂ変性殿粉　　　　　　　　　　　４Ｂ　　　
　２４ｎｇステアリン酸マグネシウム　　−坦ｏＪＬ−
如工合計重量　　　　　　　１４９Ｂ　　　８５６ＬＬ
１ｇ順汲 ラセミ６−７セチルー７−［５−（４−７セチルー３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ペンチルオキシ
］−３，４−ノヒドロー２８−１−ベンゾピラン−２−
カルボン酸、ラクトース及び変性殿粉を共に混合し、水
またはアルコール中のポリビニルピロリドンで造粒し、
造粒した物質を４５〜５０℃で乾燥し、粉砕し、ステア
リン酸マグネシウムを加え、生じた顆粒混合物をプレス
で錠剤にした。

実施例６ ４匡匪１１１ （カプセル剤） ラクトース＊５０印ｇ 予備ゼラチン化した殿粉本＊　　　５Ｂ　　　　３０Ｂ
タルク　　　　　　　　　　　　　４ｍｇ　　　　２４
ｍｇステアリン酸マグネシウム　　−膿ｌ　　−如呈合
計重量　　　　　　　１６０ｍｇ　　　６６０拍ｇ本リ
ン酸＝カルシウム二永和物、マンニト−ルまたはソルビ
トールに換えることができる。

＊本ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチンま
たはシリケートに換えることができる。

製１組 ラセミ６−アセチル−？　−［５−（４−７セチルー３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ペンチルオキ
シ］−３，４−ノヒドロー２　Ｈ−１−ベンゾビラン−
２−カルボン酸、ラクトース及び予備ゼラチン化した殿
粉を共に混合し、水で造粒し、造粒した物質を４５〜５
０℃で乾燥し、粉砕し、タルク及びステアリン酸マグネ
シウムを加え、生じた混合物を軟質ゼラチンまたは液体
カプセル中に注いだ。

実施例７ 兆経箪那蒼）資 暖汁−リ／１し ルボン酸　　　　　　　　　　　　　　１００１１？マ
ンニトール寧　　　　　　　　　　　　２０＋旺水（注
射用）、１．０ｍβにするために　　−１５’ｕＪ、−
合計重量　　　　　　　　　　１．．０ｍ１２本ラクト
ースに換えることがでトる。

１汲 ラセミ６−アセチル−７−［５−（４−７セチルー３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ペンチルオキシ
ｌ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−
カルボン酸及びマンニトールを水に溶解し、ｐＨ値を調
節した。次にこの溶液を適当な容器中で凍結乾燥した（
水を除去）。

４２一 実施例８ 側杆−ＭｌＩＭ％− ＴＩ！Ｌ汁−車−鬼％− ベンノルアルコール＊１．Ｏ％ プロピレングリコール＊＊　　　　　　　　　１０．０
％工ｖルフォール（Ｅ　ｍｕｌｐｈｏｒ）”　　　　　
　　５．０％リン酸塩Ｍ衝剤、ｐ１１値７．５にするた
めに　十分な量水（注射用）、１００％にするために　
　　　十分な呈＊チメロサル、７エ７−ル、メチル及び
プロピルパラベン、ベンゾチオニウムクロライド、また
はクロロブタメールに換えることができる。

＊＊ポリエチレングリコール、アルコール、ジメチルア
セトアミド、グリセリン、ポビドン、レシチン、ソルビ
タンモアオレエート及びトリオレエートに換えることが
できる。

１法４ リン酸塩緩衝剤を水の一部に溶解し、この緩衝された溶
液中に攪拌しながらベンジルアルコール、プロピレング
リコール及びエマル７オールを加え、この溶液にラセミ
６−アセチル−７、−［５−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ）ペンチルオキシ１−
３．４−ジヒドロ−２１（−１−ベンゾビラン−２−カ
ルボン酸を溶解し、ｐＨ値を調節し、必要量の水を加え
、生じた溶液を適当な容器に充填した。

実施例９ 闘ＪＪＪＬ聚七− （坐薬） ｍｇ／坐薬 坐薬　　　　　　　　　　　　搏勇咀　　−１ｏ男珈ｌ
ルボン酸　　　　　　　　　　　１００１１１＋？　　
　１．ＯＯＯＢ合計重量　　　　　　　１０００ｍｇ　
　　２０００Ｂ本半合成グリセリド、トリグリセリドの
配合物、例えばグイナミット・ノーベル・ケミカルズ（
Ｄ　ｙｎａｍｉｔ　　Ｎ　ｏｂｅｌ　　Ｃｈｅｍｉｃａ
ｔｓ）のワイテスポール（Ｗ　１ｔｅｐｓｏｌ）Ｈ１５
及びポリエチレングリコール４００及び４０００を個々
にまたは必要に応じて、組合せて含有する。

腎伝− ラセミ６−７セチルー７−（５−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ペンチルオキシ
］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−
カルボン酸を溶融した坐薬ベースに分散させ、生じた塊
を適当ながらに充填し、そして封じた。

実施例１０ 叫且那用調製物　　。

（坐薬） ｍｇ／坐薬 坐薬　　　　　　　　　　　　１鯨吋　　↓漫Ｏｍｇボ
ン酸のナトリウム塩　　　　１００ｍｇ１０００ｍｇソ
ルビタントリオレエート　　１００ｍｇ６００ｍｇ合計
重量　　　　　　　１０００Ｂ　　　２０００ｍｇ１法
− ココアバターを溶融し、これにラセミ６−アセチル−７
−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−姶 ２−プロピルフェノキシ）ペンチルオキシ１−３゜４−
ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸の
ナトリウム塩及びソルビタントリオレエートを分散させ
、この塊を坐薬からに充填し、＝４６− そして封じた。

実施例１１　　　　・ 肛１１ＭＬｎ＊＊ （浣腸） ポリエチレングリコール　　　ＬＯｍＪ　、　　　　１
５ｍβ合計容量／投薬量　　　１２０ａ＋１”１８０ｍ
ｊｌ！１汲 ラセミ６−アセチル−７−（５−（４−７セチルー３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ペンチルオキシ
］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−
カルボン酸のナトリウム塩及びポリエチレングリコール
４００を注射用の水に溶解し、この溶液を消散させ得る
適当な絞り出し得るプラスティク容器に充填した。

実施例１２　： 次の化合物を含有する錠剤、カプセル剤、小球剤、非経
腸よ・たは肛門部用調製物を実施例１〜１１に述べた方
法と同様にして製造することができたニ ラセミ６−アセチル−７，７，［５−（，４−７セチル
ー３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ペンチル
オキシ］−３，４−ジヒドロ−２８−１−ベンゾビラン
−２−カルボン酸メチルエステル、及び ラセミ６−アセチル−７−［５−（，４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ペンチルオキ
シ］−３，４−ンヒドＣｌ　−２Ｈ−１−ベンゾビラン
−２−カルボン酸ヘキシルエステル。

以下の実施例１３〜１５は新規なラセミ６−７セチルー
７−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）ペンチルオキシ］−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１−ベンゾビラン、二２−カルボン酸のメチル
及びヘキシルエステルの製造を説明するものである。

実施例１３ ラセミ６−７セチルー７−［５−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ペンチルオキシ
］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−
カルボン酸２ｇ、＋１−）ルエンスルホン酸−水和物９
７Ｂ及びメタノール２５ｎ＋ｊ！の混合物を攪拌し、そ
して１９時間還流させた。

生じた溶液を冷却し、真空下で濃縮し、固体残渣を酢酸
エチルに溶解した。この溶液を飽和重炭酸す）　＋７ウ
ム水溶液、水及び飽和塩水で洗浄し、次に無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した
。残渣をシリカゾル１００ｇでクロマトグラフィーにか
けた。ヘキサン及び酢酸エチルの１：１混合物で溶離し
、純粋なメチルエステル２．０６ｇを得た。アセトニト
リルがら再結晶させ、無色の非晶質としてラセミ６−７
セチルー７−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）ペンチルオキシ］−３゜４−
ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸メ
チルエステルを得た。

元素分析：　Ｃ２９Ｈ３ａ　Ｏａに対する計算値：Ｃ，
６７，９５％；　Ｈ１７，０８％。

実測値：Ｃ，６７，６９％；　Ｈ６６，９８％。

実施例１４ ラセミ６−アセチル−７−［（５−ブロモ）ペンチルオ
キシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−
２−カルボン酸メチルエステル２０゜２ｇ、２．４−ジ
ヒドロキシ−３−プロピルアセトフェノン１１．０ｇ１
無水炭酸カリウム２５．４ｇ。

乾燥アセトン４３６ｍｊ２及び乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２１８ｍ、ｇの混合物を攪拌し、そして５Ｉ
／２時間還流させた。反応混合物を冷却し、酢酸エチル
で希釈した。有機相を水及び飽和塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、コハ
ク色の油２８．３Ｆｉを得た。

この物質をヘキサン及び酢酸エチルの１：１混合物に溶
解し、ウオターズ（Ｗａｔｅｒｓ）　５００　Ａ分取型
ＨＰＬＣ（１：１ヘキサン／酢酸エチル、２カラム）で
クロマトグラフィーにかけ、油として所望のエステル２
４．８３ｇ（９６，８％）が得られ、このものは放置し
た際に無水の固体として晶出した。

実施例１５ 機械的攪拌機、ディーンースターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａ
ｒｋ）トラップ、還流冷却器及び塩化カルシウム乾燥管
を備えた容量１１のフラスコにラセミ６−アセチル−７
−（５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピ
ルフェノキシ）ペンチルオキシ１−３゜４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸５０．０ｇ、
１−ヘキサノール１０．３ｇ。

ｐ−）ルエンスルホン酸−水和物１．Ｏｇ及びトルエン
５００ｍｆを加えた。この混合物を不活性雰囲気下にて
水を除去しながら、還流下で２時間加熱した。室温に冷
却した後、褐色溶液を順次飽和塩水溶液２Ｘ１００ａ＋
ｊ２、飽和重炭酸す）　＋７ウム溶液２Ｘ１００＋＋Ｊ
２及び飽和塩水溶液２Ｘ１００ｍＡで洗浄した。有機相
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、４．５５ｋ
Ｐａの減圧及び４５℃で、最後に高真空下（１３Ｐａ、
４５°Ｃ）で蒸発乾固させ、褐色油を得た。この油を室
温で２Ｂアルコ一ル３７０ｍ１と共に、結晶化が起こる
まで砕解し、混合物を冷蔵庫中にて一夜１２℃に冷却し
た。結晶を濾過によって捕集し、−夜風乾し、融点７０
〜７２°Ｃの灰色ががった白色固体として、ラセミ６−
７セチルー７−［５−（４−７セチルー３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ）ペンチルオキシ］−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸
ヘキシルエステル５０゜４ｇ（収率８６％）を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図はプラジキニンの分泌活性を減少させる本発明化
合物の能力を示すグラフである。 第２図はラットにおける酢酸−誘発された大腸炎のフェ
ニドンによる治療活性を示すグラフである。 第３図はラットにおける酢酸−誘発された大腸炎の本発
明化合物による治療活性を示すグラフである。 第４図はカラデニエンー誘発された大腸炎のスル７アサ
ラジンによる水移送回復を示すグラフである。 第５図はカラデニエンー誘発された大腸炎の本発明化合
物による水移送回復を示すグラフである。 茅１図 −Ｌｏｇ、（プラジキニン〕１Ｍ 第２図 ＮｏＣｌ　　　　　ＨＯＡｃ　　　　ＨＯＡｃ　　　　
ＨＯＡｃｉＫａｔｌ　　）ＪｆｉＴｈｌ　ｌｏｏｍｇ／
ｋｇ　２００ｍｇ／ｋｇ麟烏削　炉か劉　３０ｍｇ／ｋ
ｇ　９０ｍｇ／ｋ（１第４図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、炎症性腸疾患及び腸粘膜の他のロイコトリエン−介
   在した炎症の処置における抗炎症剤としての一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼　 I 式中、Ｒは水素または低級アルキルである、の化合物、
   そのエナンチオマーまたは、Ｒが水素である場合、塩基
   とのその製薬学的に許容し得る塩。 ２、炎症性腸疾患及び腸粘膜の他のロイコトリエン−介
   在した炎症の処置における抗炎症剤としてのラセミ６−
   アセチル−７−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
   −２−プロピルフェノキシ）ペンチルオキシ］−３，４
   −ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸
   。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼　 I 式中、Ｒは水素または低級アルキルである、の化合物、
   そのエナンチオマーまたは、Ｒが水素である場合、塩基
   とのその製薬学的に許容し得る塩の抗炎症的有効量及び
   製薬学的に許容し得る担体を含有する炎症性腸疾患及び
   腸粘膜の他のロイコトリエン−介在した炎症を処置する
   ための製薬学的抗炎症組成物。 ４、Ｒが水素である特許請求の範囲第３項記載の組成物
   。 ５、Ｒが低級アルキルである特許請求の範囲第３項記載
   の組成物。 ６、化合物がラセミ６−アセチル−７−［５−（４−ア
   セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ペ
   ンチルオキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ
   ピラン−２−カルボン酸である特許請求の範囲第４項記
   載の組成物。 ７、経口、肛門部または非経腸投与形態にある特許請求
   の範囲第３〜６項のいずれかに記載の組成物。 ８、丸剤、錠剤、カプセル剤、小球剤、坐薬または浣腸
   剤の形態にある特許請求の範囲第７項記載の組成物。 ９、丸剤、錠剤、カプセル剤または小球剤が腸溶皮を施
   されている特許請求の範囲第８項記載の組成物。 １０、炎症性腸疾患及び腸粘膜の他のロイコトリエン−
   介在した炎症の処置における、特許請求の範囲第１項に
   定義した一般式 I の化合物またはそのエナンチオマー
   或いは、Ｒが水素である場合、塩基とのその製薬学的に
   許容し得る塩の使用。 １１、炎症性腸疾患及び腸粘膜の他のロイコトリエン−
   介在した炎症に対する製薬学的組成物の製造のための特
   許請求の範囲第１項に定義した一般式 I の化合物また
   はそのエナンチオマー或いは、Ｒが水素である場合、塩
   基とのその製薬学的に許容し得る塩の使用。 １２、特許請求の範囲第１０項または第１１項に従う、
   ラセミ６−アセチル−７−［５−（４−アセチル−３−
   ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ペンチルオキシ
   ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
   カルボン酸の使用。