JPS6348216A - 抗炎症剤 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はその一観点として、6−アセチル−7−(5−
(4−7セチルー3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノ
キシ)ペンチルオキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1
−ベンゾピラン−2−カルボン酸またはその低級アルキ
ルエステル、即ち、一般式 式中、Rは水素または低級アルキルである、の化合物ま
たはそのエナンチオマー或いは、Rが水素である場合、
塩基とのその製薬学的に許容し得る塩の抗炎症的有効量
を投与することによる炎症性腸疾患(inflam++
+atory pou+el disease)及
び腸、主に小腸及び大腸の他のロイコトリエン−・介在
した粘膜炎症(Ieukotrienelediate
d mucosalinf Iammation)の
処置方法に関する。
(4−7セチルー3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノ
キシ)ペンチルオキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1
−ベンゾピラン−2−カルボン酸またはその低級アルキ
ルエステル、即ち、一般式 式中、Rは水素または低級アルキルである、の化合物ま
たはそのエナンチオマー或いは、Rが水素である場合、
塩基とのその製薬学的に許容し得る塩の抗炎症的有効量
を投与することによる炎症性腸疾患(inflam++
+atory pou+el disease)及
び腸、主に小腸及び大腸の他のロイコトリエン−・介在
した粘膜炎症(Ieukotrienelediate
d mucosalinf Iammation)の
処置方法に関する。
投与のいくつかの経路が可能であり、好ましくは経口で
あるが、しかし、また肛門部及び非経腸投与も含まれる
。また本発明には他の観点として、本方法の実行におい
て有用な製薬学的組成物が含まれ、該組成物は活性成分
として上記の化合物を含有し、小腸及び大腸において活
性成分を放出する経口投与形態、肛門部投与形態または
非経腸投与形態として製造される。
あるが、しかし、また肛門部及び非経腸投与も含まれる
。また本発明には他の観点として、本方法の実行におい
て有用な製薬学的組成物が含まれ、該組成物は活性成分
として上記の化合物を含有し、小腸及び大腸において活
性成分を放出する経口投与形態、肛門部投与形態または
非経腸投与形態として製造される。
本発明の化合物及び組成物はロイコトリエンが介在する
と思われる炎症性腸疾患を含めて、腸の粘膜炎症を効果
的に処置するために用いることができる。
と思われる炎症性腸疾患を含めて、腸の粘膜炎症を効果
的に処置するために用いることができる。
炎症性腸疾患は腸または腸管の他の部分の炎症症状を示
すために度々用いられる用語であり、共通の特徴として
、胃腸粘膜の慢性及び急性炎症を有する。種々な形態が
一般に認められており、回腸及び結腸のクローンm(C
rohn’s disease)、潰瘍性大腸炎、新
生児壊死小腸結腸炎(neonatalnecroti
zinFlenterocolitis)及び食物アレ
ルギーが含まれる。これらは潰瘍形成、偶成、放射線的
に見える病変、水腫及び炎症細胞の累積によって組織病
理学的に特徴ずけられ、症状には下痢、腹痛、体重減少
及び低蛋白血症が含まれる。記載された文献には次のも
のが含まれる=アースフィールド(N orthf 1
eld)、ドラッグス(D rugs)、L±:198
−206(1977)ニブレイカー(B taker)
等、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ヘデイエイター
(Eur、 J、 Pediatr、 139:1
62−164(1982);シングルトン(S ing
leton)、ザ・ガストロエンテロロジイー・アニュ
アル(The Gastroenterology
Annual)、268−310(1983);す:
y (S aco)等、ジャーナル・オブ・アメリカン
・アカデミイー・デルマトル(J、 Amer、 Ac
ad、DerI6ato1. 4:619−629(1
981)ニブランテラ(P rantera)等、イタ
リアン・ジエイ・〃ストロエンテロル(Ital。
すために度々用いられる用語であり、共通の特徴として
、胃腸粘膜の慢性及び急性炎症を有する。種々な形態が
一般に認められており、回腸及び結腸のクローンm(C
rohn’s disease)、潰瘍性大腸炎、新
生児壊死小腸結腸炎(neonatalnecroti
zinFlenterocolitis)及び食物アレ
ルギーが含まれる。これらは潰瘍形成、偶成、放射線的
に見える病変、水腫及び炎症細胞の累積によって組織病
理学的に特徴ずけられ、症状には下痢、腹痛、体重減少
及び低蛋白血症が含まれる。記載された文献には次のも
のが含まれる=アースフィールド(N orthf 1
eld)、ドラッグス(D rugs)、L±:198
−206(1977)ニブレイカー(B taker)
等、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ヘデイエイター
(Eur、 J、 Pediatr、 139:1
62−164(1982);シングルトン(S ing
leton)、ザ・ガストロエンテロロジイー・アニュ
アル(The Gastroenterology
Annual)、268−310(1983);す:
y (S aco)等、ジャーナル・オブ・アメリカン
・アカデミイー・デルマトル(J、 Amer、 Ac
ad、DerI6ato1. 4:619−629(1
981)ニブランテラ(P rantera)等、イタ
リアン・ジエイ・〃ストロエンテロル(Ital。
J、Ga5troentro1. 13:24−27(
1981);セイルス(S ales)等、Atch、
Int、 Med、 1.4走:294−299
(1983)及びアメント・インフラマトリイー・ボー
ウェルφデイジイーズ(A 1Ilent、 I n
f Iaaooatory B ou+el D
1seases)、254〜268頁(1982)、マ
ーティナス・ニジミ7・バプリツシャー(Martin
us N 1jhoffPub1. )、ボストン−
vサツセツチ−L(Boston。
1981);セイルス(S ales)等、Atch、
Int、 Med、 1.4走:294−299
(1983)及びアメント・インフラマトリイー・ボー
ウェルφデイジイーズ(A 1Ilent、 I n
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1seases)、254〜268頁(1982)、マ
ーティナス・ニジミ7・バプリツシャー(Martin
us N 1jhoffPub1. )、ボストン−
vサツセツチ−L(Boston。
Mass、 )。胃腸管の他の部分の粘膜炎症、例えば
十二指腸炎、空腸炎及び直腸肛門炎がまれではあるが、
しかしまた可能である。
十二指腸炎、空腸炎及び直腸肛門炎がまれではあるが、
しかしまた可能である。
かかる症状の処置に有用な薬剤には、サック(S ac
k)及びペラパーコーン(P eppercorn)に
より7アーマコセラピイー(P harmacothe
rapy) 3 : 158−176(1983)に記
載された如外スル7アサラジン並びに腸に対して5−ア
ミノサリチレートを放出する他の物質、コルチコステロ
イド、メトロニゲゾール及びコレスチルアミンが含まれ
る。
k)及びペラパーコーン(P eppercorn)に
より7アーマコセラピイー(P harmacothe
rapy) 3 : 158−176(1983)に記
載された如外スル7アサラジン並びに腸に対して5−ア
ミノサリチレートを放出する他の物質、コルチコステロ
イド、メトロニゲゾール及びコレスチルアミンが含まれ
る。
式Iの化合物、そのエナンチオマー及び製薬学的に許容
し得る塩は、南アフリカ国特許出願公開明細書第ZA8
404519号(1984年12月24日付け)におい
て他の目的、殊に喘息処置を含めて抗アレルギー用途と
してすでに開示されている。更に他のジヒドロベンゾビ
ラン化合物がアレルギー並びに炎症症状、例えばリウマ
チ様関節炎を処置する際に有用なロイコトリエン拮抗剤
(antagonists)としてヨーロッパ特許出願
公告第0139809号(1985年5月8日)及び同
第0150447号(1985年6月7日)に開示され
ている。本発明は本明細書に述べた特定の化合物が特に
有用であり、そして上記の粘膜炎症の拮抗作用において
高度の効力を示す発見に基ずくものである。
し得る塩は、南アフリカ国特許出願公開明細書第ZA8
404519号(1984年12月24日付け)におい
て他の目的、殊に喘息処置を含めて抗アレルギー用途と
してすでに開示されている。更に他のジヒドロベンゾビ
ラン化合物がアレルギー並びに炎症症状、例えばリウマ
チ様関節炎を処置する際に有用なロイコトリエン拮抗剤
(antagonists)としてヨーロッパ特許出願
公告第0139809号(1985年5月8日)及び同
第0150447号(1985年6月7日)に開示され
ている。本発明は本明細書に述べた特定の化合物が特に
有用であり、そして上記の粘膜炎症の拮抗作用において
高度の効力を示す発見に基ずくものである。
「ロイコトリエン−介在した」なる用語は物質ロイコト
リエンが皮ふ炎症症状の因果関係またはその症状の現れ
或いはその双方を活発にもたらすことを意味するために
用いる。
リエンが皮ふ炎症症状の因果関係またはその症状の現れ
或いはその双方を活発にもたらすことを意味するために
用いる。
「低級アルキル」なる用語は本明細書においては、炭素
原子1〜7個を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化
水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、t−ブチル、ネオペンチル、ペンチル、ヘキ
シル及びヘプチルを示すために用いる。
原子1〜7個を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化
水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、t−ブチル、ネオペンチル、ペンチル、ヘキ
シル及びヘプチルを示すために用いる。
本明細書に用いた如き「HALJ及び「ハロゲン」なる
用語は4種のハロゲン、臭素、塩素、フッ素及びヨウ素
を示し、臭素、塩素及びヨウ素が好ましい。
用語は4種のハロゲン、臭素、塩素、フッ素及びヨウ素
を示し、臭素、塩素及びヨウ素が好ましい。
式Iの化合物は次の反応式Iに従って製造することがで
きた: 反鷹わ(1− 〇〇 II II式中、R′は
低級アルキルであり、そしてHALは上に定義した通り
である。
きた: 反鷹わ(1− 〇〇 II II式中、R′は
低級アルキルであり、そしてHALは上に定義した通り
である。
反応式lにおいて、公知の化合物であるが、または公知
の方法に従って製造し得る式■の化合物と式■の化合物
との反応による式1aの化合物の生成は無水条件下で不
活性溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、メチルエ
チルケトン、ジエチルケトン、ジメチルホルムアミド、
等巾にて行われる。この反応は反応混合物の還流温度、
好ましくは約70℃〜i o o ’cの温度範囲で、
そして酸受容体、例えば炭酸カリウム、等の存在下にお
いて行われる。好ましい溶媒はアセトン及びジメチルホ
ルムアミドの混合物である。得られる式Iaの化合物は
普通の方法、例えば結晶化、クロマトグラフィー、等を
用いて回収することができる。
の方法に従って製造し得る式■の化合物と式■の化合物
との反応による式1aの化合物の生成は無水条件下で不
活性溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、メチルエ
チルケトン、ジエチルケトン、ジメチルホルムアミド、
等巾にて行われる。この反応は反応混合物の還流温度、
好ましくは約70℃〜i o o ’cの温度範囲で、
そして酸受容体、例えば炭酸カリウム、等の存在下にお
いて行われる。好ましい溶媒はアセトン及びジメチルホ
ルムアミドの混合物である。得られる式Iaの化合物は
普通の方法、例えば結晶化、クロマトグラフィー、等を
用いて回収することができる。
必要に応じて、それ自体本発明の方法に有用である式1
aの化合物を加水分解によって式1bの化合物に転化す
ることができる。加水分解は水及び水混和性溶媒、例え
ばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、等の
混合物中のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、等を用いて、
はぼ室温(例えば20 ’C〜25°C)乃至還流温度
で行われる。
aの化合物を加水分解によって式1bの化合物に転化す
ることができる。加水分解は水及び水混和性溶媒、例え
ばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、等の
混合物中のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、等を用いて、
はぼ室温(例えば20 ’C〜25°C)乃至還流温度
で行われる。
生ずる本発明の式rbの化合物を普通の方法、例えば抽
出、結晶化、クロマトグラフィー、等によって回収する
ことができる。
出、結晶化、クロマトグラフィー、等によって回収する
ことができる。
また本発明はRが水素である式■の化合物の製薬学的に
許容し得る塩を用いて実施することもできる。これらの
塩は、式Iの酸またはそのエナンチオマーを無毒性の生
理学的及び製薬学的に許容し得るカチオンを有する塩基
と反応させることによって製造することがで終る。一般
に、カルボン酸によって塩を生成し且つその薬理学的特
性が定温動物によって吸収された際に生理学的に悪影響
を起こさぬあらゆる塩基が本発明の範囲内にあるものと
考えられる。かくして、適当な塩基には、例えばアルカ
リ金属及びアルカリ土類金属水酸化物または炭酸塩、例
えば水酸化す) l)ラム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム、炭酸カリウム等、アンモニア、第一、第二及
び第三アミン、例えばモノアルキルアミン、ジアルキル
アミン、トリアルキルアミン、含窒素複素環式アミン、
例えばピペリジン、塩基性アミノ酸、例えばリシン、等
が含まれる。かくして製造した製薬学的に許容し得る塩
は式1bの対応する3、4−ジヒドロ−28−1−ベン
ゾビラン酸及びそのエナンチオマーの官能基当量であり
、当該分野に精通せる者には、本発明の塩の治療に有用
な範囲については、本発明に包含される種々な塩は塩生
成に用いる塩基が無毒性及び生理学的に許容し得ること
の双方である判定基準によってのみ限定されることが明
白である。
許容し得る塩を用いて実施することもできる。これらの
塩は、式Iの酸またはそのエナンチオマーを無毒性の生
理学的及び製薬学的に許容し得るカチオンを有する塩基
と反応させることによって製造することがで終る。一般
に、カルボン酸によって塩を生成し且つその薬理学的特
性が定温動物によって吸収された際に生理学的に悪影響
を起こさぬあらゆる塩基が本発明の範囲内にあるものと
考えられる。かくして、適当な塩基には、例えばアルカ
リ金属及びアルカリ土類金属水酸化物または炭酸塩、例
えば水酸化す) l)ラム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム、炭酸カリウム等、アンモニア、第一、第二及
び第三アミン、例えばモノアルキルアミン、ジアルキル
アミン、トリアルキルアミン、含窒素複素環式アミン、
例えばピペリジン、塩基性アミノ酸、例えばリシン、等
が含まれる。かくして製造した製薬学的に許容し得る塩
は式1bの対応する3、4−ジヒドロ−28−1−ベン
ゾビラン酸及びそのエナンチオマーの官能基当量であり
、当該分野に精通せる者には、本発明の塩の治療に有用
な範囲については、本発明に包含される種々な塩は塩生
成に用いる塩基が無毒性及び生理学的に許容し得ること
の双方である判定基準によってのみ限定されることが明
白である。
式Iの化合物の製造に用いる式■1の中間体は既知の化
合物であるか、或いは例えば次の反応式■に従って製造
することができる: 又圀泣1 式中、HA L及びR′は上に定義した通りである。
合物であるか、或いは例えば次の反応式■に従って製造
することができる: 又圀泣1 式中、HA L及びR′は上に定義した通りである。
反応式Hにおいて、それ自体公知の化合物であるか、ま
たは公知の方法に従って製造し得る式■の化合物と弐V
の化合物との反応による式■の化合物の生成は不活性有
機溶媒、例えばツメチルホルムアミド、アセトン、メチ
ルエチルケトン、アセトニトリル、等、好ましくはアセ
トニトリル中で行われる。この反応は塩基、例えばアル
カリ金属炭酸塩例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
等、またはアルカリ金属水素化物、例えば水素化す)
l)ラム等の存在下において、約20℃〜150°Cの
範囲の温度、好ましくは室温(例えば20℃〜25℃)
で行われる。生ずる弐■の化合物を普通の方法、例えば
結晶化、抽出、クロマトグラフィー、等を用いて回収す
ることができる。
たは公知の方法に従って製造し得る式■の化合物と弐V
の化合物との反応による式■の化合物の生成は不活性有
機溶媒、例えばツメチルホルムアミド、アセトン、メチ
ルエチルケトン、アセトニトリル、等、好ましくはアセ
トニトリル中で行われる。この反応は塩基、例えばアル
カリ金属炭酸塩例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
等、またはアルカリ金属水素化物、例えば水素化す)
l)ラム等の存在下において、約20℃〜150°Cの
範囲の温度、好ましくは室温(例えば20℃〜25℃)
で行われる。生ずる弐■の化合物を普通の方法、例えば
結晶化、抽出、クロマトグラフィー、等を用いて回収す
ることができる。
弐■の化合物を製造する際に用いる式Vの中間体は公知
の化合物であるが、または次の反応式■に従って製造す
ることができる: 反応式■ ■ 式中、R′は上に定義した通りである。
の化合物であるが、または次の反応式■に従って製造す
ることができる: 反応式■ ■ 式中、R′は上に定義した通りである。
反応式■において、公知の化合物であるか、または公知
の方法に従って製造し得る式■の化合物を水素添加して
式Vaの化合物を生成させる。更に詳細には、この反応
は触媒、例えば炭素に担持させたパラジウムを用いて、
溶媒、例えば低級カルボン酸、好ましくは酢酸中にて、
約20℃〜100゛Cの温度範囲、好ましくは25℃及
び昇圧下、好ましくは344.75kPa(50psi
)で行われる。生ずる式■aの化合物は普通の方法を用
いて回収することができる。
の方法に従って製造し得る式■の化合物を水素添加して
式Vaの化合物を生成させる。更に詳細には、この反応
は触媒、例えば炭素に担持させたパラジウムを用いて、
溶媒、例えば低級カルボン酸、好ましくは酢酸中にて、
約20℃〜100゛Cの温度範囲、好ましくは25℃及
び昇圧下、好ましくは344.75kPa(50psi
)で行われる。生ずる式■aの化合物は普通の方法を用
いて回収することができる。
次に式Vaの化合物を適当な塩基、例えば低級アルキル
アミン等、好ましくはビリノン中にて約0℃〜150
’Cの温度範囲、好ましくは25°Cで、適当なアシル
化剤、例えば低級アシルハライドまたは無水物、好まし
くは無水酢酸を用いて弐Vのそのアシル誘導体に転化す
る。生ずる弐■の化合物は普通の方法を用いて回収され
る。
アミン等、好ましくはビリノン中にて約0℃〜150
’Cの温度範囲、好ましくは25°Cで、適当なアシル
化剤、例えば低級アシルハライドまたは無水物、好まし
くは無水酢酸を用いて弐Vのそのアシル誘導体に転化す
る。生ずる弐■の化合物は普通の方法を用いて回収され
る。
式■の化合物は不斉炭素原子を有し、従ってこれらのも
のは通常ラセミ混合物として得られる。
のは通常ラセミ混合物として得られる。
かかるラセミ体の光学的活性異性体への分割は公知の方
法によって行うことができる。あるラセミ混合物を共晶
として沈殿させることができ、従って分離することがで
きる。しかしながら、化学的分割が好ましい。この方法
によって、式Iの化合物のラセミ混合物から、Rが水素
である場合、光学的活性分割剤、例えば光学的活性塩基
、例えばd−(+)−または1−(−)−α−メチルベ
ンンルアミンによってジアステレオマーを生成させる。
法によって行うことができる。あるラセミ混合物を共晶
として沈殿させることができ、従って分離することがで
きる。しかしながら、化学的分割が好ましい。この方法
によって、式Iの化合物のラセミ混合物から、Rが水素
である場合、光学的活性分割剤、例えば光学的活性塩基
、例えばd−(+)−または1−(−)−α−メチルベ
ンンルアミンによってジアステレオマーを生成させる。
生ずるジアステレオマー塩を分別結晶によって分離し、
対応する光学的異性体に転化する。かくして、本発明に
は式Iの化合物のラセミ体並びにその光学的活性異性体
(エナンチオマー)の用途が含まれる。
対応する光学的異性体に転化する。かくして、本発明に
は式Iの化合物のラセミ体並びにその光学的活性異性体
(エナンチオマー)の用途が含まれる。
式Iの化合物の更に詳細な且つより特定な製造方法は上
記の南アフリカ国特許出願明細書に記載されている。
記の南アフリカ国特許出願明細書に記載されている。
処置する症状の性質に応じて、式Iの化合物に対する好
ましい投与経路は経口投与であり、これにより炎症した
腸組織の表面が化合物に直接されされる。経口投与のた
めに、本化合物を例えば不活性な製薬学的に許容し得る
担体、例えばタルク、殿粉、ミルク、糖、等との配合物
として錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、粒剤またはビー
ズの形態、或いは例えば風味剤、着色剤、シックナーま
たは他の普通の製薬学的賦形剤の配合物として水溶液、
懸濁液、エリキシルまたはアルコール性溶液の形態で投
与することができる。典型的には、これらの組成物を、
活性成分、即ち、式Iの化合物の徐放性、特に底部腸に
徐放性を与えるように調製物化する。
ましい投与経路は経口投与であり、これにより炎症した
腸組織の表面が化合物に直接されされる。経口投与のた
めに、本化合物を例えば不活性な製薬学的に許容し得る
担体、例えばタルク、殿粉、ミルク、糖、等との配合物
として錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、粒剤またはビー
ズの形態、或いは例えば風味剤、着色剤、シックナーま
たは他の普通の製薬学的賦形剤の配合物として水溶液、
懸濁液、エリキシルまたはアルコール性溶液の形態で投
与することができる。典型的には、これらの組成物を、
活性成分、即ち、式Iの化合物の徐放性、特に底部腸に
徐放性を与えるように調製物化する。
また、式■の化合物を、適当な賦形剤を含む対応する投
与形態において、非経腸的または肛門部に投与すること
ができる。当該分野に精通する者にとっては公知の普通
の調製法を用いることができる。
与形態において、非経腸的または肛門部に投与すること
ができる。当該分野に精通する者にとっては公知の普通
の調製法を用いることができる。
更に、本発明による経口投与し得る組成物、肛門部投与
し得る組成物及び非経腸用組成物の調製は本明細書の実
施例の中に示した。
し得る組成物及び非経腸用組成物の調製は本明細書の実
施例の中に示した。
式Iの化合物の投薬量及び投与回数は症状の重さ、処置
する患者の年齢、並びに活性成分として用いる特定の化
合物の効力、持続期間及び濃度に依存する。
する患者の年齢、並びに活性成分として用いる特定の化
合物の効力、持続期間及び濃度に依存する。
本発明の実行において意図する使用投薬量は約50〜4
00.0111ET/日の範囲であり、好ましくは約1
50〜500■を1回の投薬量として、または1日に数
回に分けて投与する。
00.0111ET/日の範囲であり、好ましくは約1
50〜500■を1回の投薬量として、または1日に数
回に分けて投与する。
本発明の有用な抗炎症活性を標準薬理学的法を。
用いて常温動物において立証する。かかる方法の例は次
の通りである: A 、 5に乙−上−1青J鉾トオ古−B公−1−□
本代シ友t■内震呟ラット結腸粘膜バイオアッセイ系は
、アッシング(U ssing)等によりアクタ・フイ
ゾオロジ力・スカンジナビ力(A eta P hy
siol、 S cand、) 23:110−127
(1951)に記載された標準短絡電流法を用いて、吸
収または分泌のための動物組織を通しての塩移送におけ
る変化の測定に基ずくものである。下痢は胃腸炎症の最
も普通の症状であり、炎症性腸疾患の全てのタイプに起
こる。
の通りである: A 、 5に乙−上−1青J鉾トオ古−B公−1−□
本代シ友t■内震呟ラット結腸粘膜バイオアッセイ系は
、アッシング(U ssing)等によりアクタ・フイ
ゾオロジ力・スカンジナビ力(A eta P hy
siol、 S cand、) 23:110−127
(1951)に記載された標準短絡電流法を用いて、吸
収または分泌のための動物組織を通しての塩移送におけ
る変化の測定に基ずくものである。下痢は胃腸炎症の最
も普通の症状であり、炎症性腸疾患の全てのタイプに起
こる。
ハンテラ(P antera)等、イタリアン・ジャー
ナル・オワ・〃ストロエンテロル(I tal、 J
、 Ga5troentero1. )13:24−2
7(1981):セイレス等、Arch、 Into
Med、 143:294−299(1983):ホ
ジソン(Hodgson)、ブリティシュ・ジャーナル
ψオブ拳クリニカル・7アーマコロノイー(Br、
J、 Cl1n、 Pharmac、 )14:159
−270(1982)。下痢は腸内での塩吸収減少また
は塩分泌増加により生じ、アッシング等の上記方法によ
って試験管内で定量することができる。殊に、結腸の1
c111セグメントを体重200〜250gの動物から
除去し、塩分泌の誘導質(inducer)であるロイ
コトリエンまたはブラジキニンに試験管内でさらし、抑
制剤として6−アセチル−7−(5−(4−7セチルー
3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペンチルオ
キシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾビラン−
2−カルボン酸の存在下においてまたはこれなしに、金
塩移送において生ずる変化を測定する。組織を対にして
アッシング室に張り、自動電圧クランプ[ユニバーシテ
ィ・オワ・アイオワ・ビオエンジニアリング・デパート
メント(U n1versity of I owaB
1oeBineerinFID epartlIle
nt)提供]で短絡させた。安定状態に達するために標
本は平衡期間15分間を必要とする。一方では、ブラシ
キン(またはロイコトリエン)に、そして他方ではブラ
シキン(またはロイコトリエン)十抑制剤の示した濃度
にさらした対にした組織の応答を比較することにより、
パーセント抑制率計算を行った。
ナル・オワ・〃ストロエンテロル(I tal、 J
、 Ga5troentero1. )13:24−2
7(1981):セイレス等、Arch、 Into
Med、 143:294−299(1983):ホ
ジソン(Hodgson)、ブリティシュ・ジャーナル
ψオブ拳クリニカル・7アーマコロノイー(Br、
J、 Cl1n、 Pharmac、 )14:159
−270(1982)。下痢は腸内での塩吸収減少また
は塩分泌増加により生じ、アッシング等の上記方法によ
って試験管内で定量することができる。殊に、結腸の1
c111セグメントを体重200〜250gの動物から
除去し、塩分泌の誘導質(inducer)であるロイ
コトリエンまたはブラジキニンに試験管内でさらし、抑
制剤として6−アセチル−7−(5−(4−7セチルー
3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペンチルオ
キシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾビラン−
2−カルボン酸の存在下においてまたはこれなしに、金
塩移送において生ずる変化を測定する。組織を対にして
アッシング室に張り、自動電圧クランプ[ユニバーシテ
ィ・オワ・アイオワ・ビオエンジニアリング・デパート
メント(U n1versity of I owaB
1oeBineerinFID epartlIle
nt)提供]で短絡させた。安定状態に達するために標
本は平衡期間15分間を必要とする。一方では、ブラシ
キン(またはロイコトリエン)に、そして他方ではブラ
シキン(またはロイコトリエン)十抑制剤の示した濃度
にさらした対にした組織の応答を比較することにより、
パーセント抑制率計算を行った。
この系においてはブラジキニンを用いた。その理由はこ
のものがホスホリパーゼA2を刺激することが知られて
おり、その結果、ロイコトリエンを産生し、この物質は
試験管内で腸組織に塩分泌を誘導することが知られてい
るためである。ムラシュ(Musch)等、ジャーナル
・オワ・クリニカル・インベステイデーション(J 、
CI in、 I nvest、 )旦:1073−
1083(1983);ホジバット(Hojvat)等
、ジャーナル・オワ・7アーマコロジイー・アンド・イ
クスベリメンタル・セラビューティクス(J、 Pha
rmacol、 Exp、 Ther、 )、226:
749−755(1983);カスパート(Cuthb
ert)等、ブリティッシュ・ジャーナル・オワ・7ア
ーマコロジイー(B r、 J 、 P l+arm
ac、)影影:597−607(1984);ムラシュ
等、サイエンス(Scince)217:1255−1
256(1983)。ロイコトリエンの産生においてブ
リ:)キニンの活性はロイコトリエン生成合成の阻害剤
によって抑制される:Cuthbert等、Br、J。
のものがホスホリパーゼA2を刺激することが知られて
おり、その結果、ロイコトリエンを産生し、この物質は
試験管内で腸組織に塩分泌を誘導することが知られてい
るためである。ムラシュ(Musch)等、ジャーナル
・オワ・クリニカル・インベステイデーション(J 、
CI in、 I nvest、 )旦:1073−
1083(1983);ホジバット(Hojvat)等
、ジャーナル・オワ・7アーマコロジイー・アンド・イ
クスベリメンタル・セラビューティクス(J、 Pha
rmacol、 Exp、 Ther、 )、226:
749−755(1983);カスパート(Cuthb
ert)等、ブリティッシュ・ジャーナル・オワ・7ア
ーマコロジイー(B r、 J 、 P l+arm
ac、)影影:597−607(1984);ムラシュ
等、サイエンス(Scince)217:1255−1
256(1983)。ロイコトリエンの産生においてブ
リ:)キニンの活性はロイコトリエン生成合成の阻害剤
によって抑制される:Cuthbert等、Br、J。
Pha+nae、入5:587 598(1982);
Musch等、J、 Cl1n、 Investo、
7−L:1073−1083 (1983);Hojv
at等、J 、 P harmacol。
Musch等、J、 Cl1n、 Investo、
7−L:1073−1083 (1983);Hojv
at等、J 、 P harmacol。
Exp、Ther、 、226:749−755(19
82O− 3)。
82O− 3)。
試験結果を第1表及び第1図に示す、これは本発明によ
るラセミ6−アセチル−7−[5−(4−アセチル−3
−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキ
シ]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾビラン−2
−カルボン酸(試験阻害剤)のロイコトリエン(第1表
)及びブラジキニン(第1図)の分泌活性を減少させる
能力を測定したものである。
るラセミ6−アセチル−7−[5−(4−アセチル−3
−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキ
シ]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾビラン−2
−カルボン酸(試験阻害剤)のロイコトリエン(第1表
)及びブラジキニン(第1図)の分泌活性を減少させる
能力を測定したものである。
B、ハムスターにおける一枕生物質一誘3された友体重
80〜120gの雄シリアン・ハムスター[8yria
n bamsters(L U G )]の各々にク
リングミシン−リン酸塩またはクリンダミシンー塩酸塩
l 75 u+g/ kgを1回の投薬として与え、大
腸炎を誘発させた。注射して約7時間後、動物に試験化
合物を経口的または腹腔内に与え、治療を1日2回、4
日問続けた。経口投与のために、抗生物質を水に懸濁さ
せるが、またはジメチルホルムアミドに溶解させ、経口
挿管針(intubatingneedle)を用いで
、摂食によって動物に与えた。治療の効果をハザード比
(Hazard Ratio)を用いて測定し、これ
は賦形剤中に含ませた試験抑制化合物で処置した動物の
死亡率対試験抑制化合物を含まぬ賦形剤で処置した動物
の死亡率の比である。死亡率をそれぞれ1日2回試験抑
制化合物−処置した群及び賦形剤−処置した群に対して
測定し、各群の生存曲線を比較することによって評価し
た。生存曲線のカブランーメイアー(K aplan
−Meier)推定値を各群に対して計算し、マンテル
−コックス(M angel −Cox)[oラグラン
ク(logrank月試験を用いて、各試験抑制化合物
−処置した(治療)群対対応する賦形剤対照群の生存曲
線を比較した。
80〜120gの雄シリアン・ハムスター[8yria
n bamsters(L U G )]の各々にク
リングミシン−リン酸塩またはクリンダミシンー塩酸塩
l 75 u+g/ kgを1回の投薬として与え、大
腸炎を誘発させた。注射して約7時間後、動物に試験化
合物を経口的または腹腔内に与え、治療を1日2回、4
日問続けた。経口投与のために、抗生物質を水に懸濁さ
せるが、またはジメチルホルムアミドに溶解させ、経口
挿管針(intubatingneedle)を用いで
、摂食によって動物に与えた。治療の効果をハザード比
(Hazard Ratio)を用いて測定し、これ
は賦形剤中に含ませた試験抑制化合物で処置した動物の
死亡率対試験抑制化合物を含まぬ賦形剤で処置した動物
の死亡率の比である。死亡率をそれぞれ1日2回試験抑
制化合物−処置した群及び賦形剤−処置した群に対して
測定し、各群の生存曲線を比較することによって評価し
た。生存曲線のカブランーメイアー(K aplan
−Meier)推定値を各群に対して計算し、マンテル
−コックス(M angel −Cox)[oラグラン
ク(logrank月試験を用いて、各試験抑制化合物
−処置した(治療)群対対応する賦形剤対照群の生存曲
線を比較した。
1.0のハザード比は治療が賦形剤のみのものと比較し
て良好な効果をもたぬことを示し、一方、1.0より大
のハザード比(>i、o)は賦形剤のみで処置した群と
比較して、治療が生存を長びかせたことを示す。
て良好な効果をもたぬことを示し、一方、1.0より大
のハザード比(>i、o)は賦形剤のみで処置した群と
比較して、治療が生存を長びかせたことを示す。
ラセミ6−アセチル−7−[5−(4−アセチル−3−
ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキシ
]−3,4−ノヒドロー2H−1−ベンゾビラン−2−
カルボン酸は10〜100mg/kg範囲の投薬量で経
口的に与えた場合、活性であることがわかった。2種の
公知のロイコトリエン抑制剤、即ち、?−(3−(4−
7セチルー3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)
−2−ヒドロキシプロポキシ]−4−オキソ−8−プロ
ピル−4H−1−ベンゾビラン−2−カルボン酸(比較
物質1)及び7−[3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−プロピルフェノキシ)プロポキシ]−4−オキ
ソー8−プロピル−4H−1−ベンゾビラン−2−プロ
パン酸(比較物質2)は経口的に10m8/kgで不活
性であった(第2表参照)。
ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキシ
]−3,4−ノヒドロー2H−1−ベンゾビラン−2−
カルボン酸は10〜100mg/kg範囲の投薬量で経
口的に与えた場合、活性であることがわかった。2種の
公知のロイコトリエン抑制剤、即ち、?−(3−(4−
7セチルー3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)
−2−ヒドロキシプロポキシ]−4−オキソ−8−プロ
ピル−4H−1−ベンゾビラン−2−カルボン酸(比較
物質1)及び7−[3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−プロピルフェノキシ)プロポキシ]−4−オキ
ソー8−プロピル−4H−1−ベンゾビラン−2−プロ
パン酸(比較物質2)は経口的に10m8/kgで不活
性であった(第2表参照)。
クリングミシン−処置した動物の生存を長びかせること
に加えて、ラセミ6−アセチル−7−I5−(4−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペン
チルオキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾビ
ラン−2−カルボン酸は下痢を減じ、盲腸及び結腸の組
m柄理学を実質的に有利にする。殊に、クリングミシン
−処置したハムスターの盲腸は最初に水腫、きびしい出
血及び充血、粘膜の壊死及び病巣のただれ、並びに炎症
細胞による粘膜の湿潤の増加によって特徴ずけられる。
に加えて、ラセミ6−アセチル−7−I5−(4−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペン
チルオキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾビ
ラン−2−カルボン酸は下痢を減じ、盲腸及び結腸の組
m柄理学を実質的に有利にする。殊に、クリングミシン
−処置したハムスターの盲腸は最初に水腫、きびしい出
血及び充血、粘膜の壊死及び病巣のただれ、並びに炎症
細胞による粘膜の湿潤の増加によって特徴ずけられる。
結腸においても同様な、しかし、よりきびしくない作用
がある。はとんどの場合、これらの作用は上記の化合物
60または100 vng/ kFiの投与によって滅
しられるか、または破棄される。
がある。はとんどの場合、これらの作用は上記の化合物
60または100 vng/ kFiの投与によって滅
しられるか、または破棄される。
V) シ
ν
へ へ
K
IIII II II
IIラセミ6−アセチル−7−[5−(4−アセチル
−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペンチル
オキシ]−2,3−ジヒドロ−28−1−ベンゾビラン
−2−カルボン酸をそのメチル及びヘキシルエステルと
共に、上記のハムスター試験におけるクリングミシン−
誘発された大腸炎を用いで、生体内で共に評価した。動
物体重1kg当り試験化合物20マイクロ゛モル(μm
ol)の投薬量レベルで経口投与を用いた。その結果を
13表に示す;上記の第2表に示した対応する酸に対す
るハザード比2.87とよく匹敵した。
IIラセミ6−アセチル−7−[5−(4−アセチル
−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペンチル
オキシ]−2,3−ジヒドロ−28−1−ベンゾビラン
−2−カルボン酸をそのメチル及びヘキシルエステルと
共に、上記のハムスター試験におけるクリングミシン−
誘発された大腸炎を用いで、生体内で共に評価した。動
物体重1kg当り試験化合物20マイクロ゛モル(μm
ol)の投薬量レベルで経口投与を用いた。その結果を
13表に示す;上記の第2表に示した対応する酸に対す
るハザード比2.87とよく匹敵した。
皆
C,フづ化上」す右−け」i酢」にILI県たしく(炎
ニー生−体ヱt ラットの酢酸−誘発された大腸炎バイオアッセイはクラ
ワイズ(J、 E、 Krau+1sz)等によって、
AVler、J、Proc、Ga5tro、 Co1.
Rec、 Surg。
ニー生−体ヱt ラットの酢酸−誘発された大腸炎バイオアッセイはクラ
ワイズ(J、 E、 Krau+1sz)等によって、
AVler、J、Proc、Ga5tro、 Co1.
Rec、 Surg。
冬−1:11−18(1980)並びにシャロン(p。
5haron)及びステンソン(W、F、5tenso
n)によってガストoエンテeraシイ−(G ast
roenterology−L町:55−63(198
5)及びしり:453−460(1,984)に記載さ
れている。酢酸−誘発された大腸炎は炎症細胞の結腸へ
の移動に特徴があり、粘膜におけるかかる細胞数を、こ
れらの細胞に対する標識酵素であるメロパーオキシダー
ゼの活性度によって測定する。正の望ましい活性は酢酸
に起因するメロパーオキシダーゼの高レベルの減少によ
って示される。体重150〜300gの雌ラット[スプ
ラーグードウレイ(S prague −D au+I
ey)]を、賦形剤(水またはジメチルスルホキシド)
或いは水に懸濁させるか、またはジメチルスルホキシド
に溶解した試験抑制剤化合物を経口的に投与して、1日
2回、2日間前処置した。3日日に、前の2日間と同様
に動物を服用させ、メトファンで麻酔し、2.5%酢酸
を注射器によって結腸管腔に注射し、次いで直ちに空気
3ml及びリン酸塩−緩衝された塩水3mlからなるリ
ンス剤を注射した(酢酸はひどい壊死または不可逆性の
損傷を生ずることなく、炎症を起こすために十分な期間
管腔に存在する)。約16時間後に、動物に同様な量で
試験化合物の第二の投薬を投与した。酢酸処置の24時
間後、動物を殺し、結腸粘膜を外科的に除去し、ティシ
ュWイザー(T issumizer)または同様な装
置を用いてpH値6の水性緩衝剤中で均等質にし、ボラ
−(A、 Voller)、ビドウエル(D 、E 、
B idwell)及びバートl/ ’7ト(A、Ba
rtlett)により、ジ・エンザイム・リンクド・イ
ムノソルベント・アッセイ(T he E nzym
e L 1nked I +amunosorbe
nL A 5say(E L I SA)、29−3
0頁(Zoological Soc、 、Lond
。
n)によってガストoエンテeraシイ−(G ast
roenterology−L町:55−63(198
5)及びしり:453−460(1,984)に記載さ
れている。酢酸−誘発された大腸炎は炎症細胞の結腸へ
の移動に特徴があり、粘膜におけるかかる細胞数を、こ
れらの細胞に対する標識酵素であるメロパーオキシダー
ゼの活性度によって測定する。正の望ましい活性は酢酸
に起因するメロパーオキシダーゼの高レベルの減少によ
って示される。体重150〜300gの雌ラット[スプ
ラーグードウレイ(S prague −D au+I
ey)]を、賦形剤(水またはジメチルスルホキシド)
或いは水に懸濁させるか、またはジメチルスルホキシド
に溶解した試験抑制剤化合物を経口的に投与して、1日
2回、2日間前処置した。3日日に、前の2日間と同様
に動物を服用させ、メトファンで麻酔し、2.5%酢酸
を注射器によって結腸管腔に注射し、次いで直ちに空気
3ml及びリン酸塩−緩衝された塩水3mlからなるリ
ンス剤を注射した(酢酸はひどい壊死または不可逆性の
損傷を生ずることなく、炎症を起こすために十分な期間
管腔に存在する)。約16時間後に、動物に同様な量で
試験化合物の第二の投薬を投与した。酢酸処置の24時
間後、動物を殺し、結腸粘膜を外科的に除去し、ティシ
ュWイザー(T issumizer)または同様な装
置を用いてpH値6の水性緩衝剤中で均等質にし、ボラ
−(A、 Voller)、ビドウエル(D 、E 、
B idwell)及びバートl/ ’7ト(A、Ba
rtlett)により、ジ・エンザイム・リンクド・イ
ムノソルベント・アッセイ(T he E nzym
e L 1nked I +amunosorbe
nL A 5say(E L I SA)、29−3
0頁(Zoological Soc、 、Lond
。
n、1979)に記載された如くして、色原体としてo
−フェニレンジアミンを用いて均等質中のメロパーオキ
シグーゼを測定した。対照動物を酢酸の代りに賦形剤及
び塩水で前処置した。
−フェニレンジアミンを用いて均等質中のメロパーオキ
シグーゼを測定した。対照動物を酢酸の代りに賦形剤及
び塩水で前処置した。
上記の試験法を用いて、ラセミ6−アセチル−7−(5
−(4−7セチルー3−ヒドロキシ−2−プロピルフェ
ノキシ)ペンチルオキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−
1−ベンゾビラン−2−カルボン酸を、既知のロイコ)
IJエン合成抑制剤であるフェニドンと比較した。第
2図及び第3図に示した結果が得られた。図かられかる
如く、フェニドンは100及ヒ200+ng/kg″c
経口的に与えた際に活性であり(第2図)、一方、ラセ
ミ6−アセチル−?−[5−(4−アセチル−3−ヒド
ロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキシ]−
3゜4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾビラン−2−カル
ボン酸は30及び90II1g/kgの少量の投薬量で
経口的に与えた場合でも活性であった(第3図)。
−(4−7セチルー3−ヒドロキシ−2−プロピルフェ
ノキシ)ペンチルオキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−
1−ベンゾビラン−2−カルボン酸を、既知のロイコ)
IJエン合成抑制剤であるフェニドンと比較した。第
2図及び第3図に示した結果が得られた。図かられかる
如く、フェニドンは100及ヒ200+ng/kg″c
経口的に与えた際に活性であり(第2図)、一方、ラセ
ミ6−アセチル−?−[5−(4−アセチル−3−ヒド
ロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキシ]−
3゜4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾビラン−2−カル
ボン酸は30及び90II1g/kgの少量の投薬量で
経口的に与えた場合でも活性であった(第3図)。
モルモットのカラデニエンー誘発された大腸炎バイオア
ッセイはオンダードンク(A、B、0ncler3l− donk)により、炎症性腸疾患(I nf la+o
+natory B 。
ッセイはオンダードンク(A、B、0ncler3l− donk)により、炎症性腸疾患(I nf la+o
+natory B 。
IHl l) 1seases)、 126−134
(1982)、マーティナス・ニジミ7・パブリツシャ
(Marginus N 1jhoff P ub
l、 )、ボストン、マサチュセッツ、並びに健康及び
病気における人間の腸の微生物叢(Hu[1lan
Intestinal Microflora 1
nHealth and Disease)、44
7−479(1983)[へンテガー(D 、 、J
、 Hent)(er)編集]、アカデミツク・プレ
ス、ニューヨーク(A cademicP ress
N euh Y ork)に記載されている。赤色
海藻に白米する多糖類イオタカラゲニエンはヒトにおい
ては潰瘍性大腸炎に似た大腸炎をモルモットに起こす。
(1982)、マーティナス・ニジミ7・パブリツシャ
(Marginus N 1jhoff P ub
l、 )、ボストン、マサチュセッツ、並びに健康及び
病気における人間の腸の微生物叢(Hu[1lan
Intestinal Microflora 1
nHealth and Disease)、44
7−479(1983)[へンテガー(D 、 、J
、 Hent)(er)編集]、アカデミツク・プレ
ス、ニューヨーク(A cademicP ress
N euh Y ork)に記載されている。赤色
海藻に白米する多糖類イオタカラゲニエンはヒトにおい
ては潰瘍性大腸炎に似た大腸炎をモルモットに起こす。
体重400〜650gの雌/雄モルモット[ハートレイ
(Hartley)]に飲料水中の減成したカラデニエ
ンの3%溶液を毎日の坐薬として与えた。約7日後、動
物は下剤をし始め、体重増加をやめ、不活発になった。
(Hartley)]に飲料水中の減成したカラデニエ
ンの3%溶液を毎日の坐薬として与えた。約7日後、動
物は下剤をし始め、体重増加をやめ、不活発になった。
この方法で動物にカラゲニエンを14日間与えた後、標
識として14C−ポリエチレングリコール4000(P
EG4000)を用いて、1回の通過潅流によって結腸
末端における水移送を測定することによって下剤の量を
はかった。対照動物にはカラゲニエンの代りに3%マン
ニトールを含む飲料水溶液を与えた。
識として14C−ポリエチレングリコール4000(P
EG4000)を用いて、1回の通過潅流によって結腸
末端における水移送を測定することによって下剤の量を
はかった。対照動物にはカラゲニエンの代りに3%マン
ニトールを含む飲料水溶液を与えた。
同時に、これら2群の各々から任意に選んだ動物を毎日
2回、試験抑制化合物で経口的に処置した。
2回、試験抑制化合物で経口的に処置した。
試験抑制化合物として、本発明によるラセミ6−アセチ
ル−7−(5−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−
プロピル7エ/キシ)ペンチルオキシ1−:3.4−ジ
ヒドロ−2H−1−ベンゾビラン−2−カルボン酸及び
この系における基準のスル7アサラノン間の比較を行っ
た。結果を第4表及び第5表に示す。
ル−7−(5−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−
プロピル7エ/キシ)ペンチルオキシ1−:3.4−ジ
ヒドロ−2H−1−ベンゾビラン−2−カルボン酸及び
この系における基準のスル7アサラノン間の比較を行っ
た。結果を第4表及び第5表に示す。
表かられかる如(,100mg/kgの経口投薬量でス
ル7アサラノンは正味の分泌レベルから対照動物のレベ
ルまで、発病した動物の結腸における水移送を回復した
く第4図)。一方、それぞれ10及び30 mg/ k
gの低経口投薬量でラセミ6−アセチル−7−[5−(
4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキ
シ)ペンチルオキシ]−3゜4−ジヒドロ−2H−1−
ベンゾビラン−2−カルボン酸によって薬剤治療した動
物は対照動物とほぼ同等の水移送割合を有していた(第
5図)。
ル7アサラノンは正味の分泌レベルから対照動物のレベ
ルまで、発病した動物の結腸における水移送を回復した
く第4図)。一方、それぞれ10及び30 mg/ k
gの低経口投薬量でラセミ6−アセチル−7−[5−(
4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキ
シ)ペンチルオキシ]−3゜4−ジヒドロ−2H−1−
ベンゾビラン−2−カルボン酸によって薬剤治療した動
物は対照動物とほぼ同等の水移送割合を有していた(第
5図)。
実施例1
経月」■剛聚七−
(錠剤)
ルボン酸 250.OBフラ
クトース 50.0ωg殿粉
25. OBポリビニル
ピロリドン 2.51ステアリン酸マグ
ネシウム −ζ辺1合計重量
330.0mg1渥 粉末にした成分の混合物を溶液中のポリビニルピロリド
ンと共に造粒し、そして錠剤に圧縮した。次いで次のコ
ーティング溶液を用いで、コーティング溶液を噴霧する
か、またはコーティング皿中で錠剤を回啄させることに
よって錠剤を被覆した: ロース−7タレート 6アルコール
3A47 塩化メチレン 47合計重量
100%得られる被覆された錠剤は、
USP試験管内溶解試験によって試験した場合、胃液に
耐性であるが、しかし、腸液には溶解した。
クトース 50.0ωg殿粉
25. OBポリビニル
ピロリドン 2.51ステアリン酸マグ
ネシウム −ζ辺1合計重量
330.0mg1渥 粉末にした成分の混合物を溶液中のポリビニルピロリド
ンと共に造粒し、そして錠剤に圧縮した。次いで次のコ
ーティング溶液を用いで、コーティング溶液を噴霧する
か、またはコーティング皿中で錠剤を回啄させることに
よって錠剤を被覆した: ロース−7タレート 6アルコール
3A47 塩化メチレン 47合計重量
100%得られる被覆された錠剤は、
USP試験管内溶解試験によって試験した場合、胃液に
耐性であるが、しかし、腸液には溶解した。
実施例2
経狙ILIL腎(−
(軟質ゼラチンカプセル剤)
炙広 東B/カプセル剤−−
カルボン酸のナトリウム塩 261.O*mgト
リグリセリド(申開鎖長) 229.0+n
Hケイ酸ナトリウム ユ(味り合計重
量 500.00市8*遊離酸25
0■に相当 賢4岨 成分を懸濁液にし、軟質ゼラチンカプセルに充填した。
カルボン酸のナトリウム塩 261.O*mgト
リグリセリド(申開鎖長) 229.0+n
Hケイ酸ナトリウム ユ(味り合計重
量 500.00市8*遊離酸25
0■に相当 賢4岨 成分を懸濁液にし、軟質ゼラチンカプセルに充填した。
カプセル剤をコーティングし、USP試験管内溶解試験
によって試験した場合、胃液に耐性であるが、しかし、
腸液には溶解するようにした。
によって試験した場合、胃液に耐性であるが、しかし、
腸液には溶解するようにした。
実施例3
経口用調製物
(小球剤)
−カルボン酸 250II1g
ポリビニルピロリドン 25111[?
殿粉 −屋糧1合計重
量/投薬量 325 +a g腎払− 小球剤を、湿式造粒し、次の回転コーティング血中で下
記の重合体溶液を小球の表面に噴霧して被覆することに
よって製造した: 1iJL差 ポリメタクリル酸重合体 5.0エチルセ
ルロース 1.0アセトン
10.Oイソプロピルアルコール
84.0合計重量
100.0%被覆された小球剤は、USP試験管内溶解
試験によって試験した場合、胃液には耐性であるが、し
かし、腸液には溶解した。
ポリビニルピロリドン 25111[?
殿粉 −屋糧1合計重
量/投薬量 325 +a g腎払− 小球剤を、湿式造粒し、次の回転コーティング血中で下
記の重合体溶液を小球の表面に噴霧して被覆することに
よって製造した: 1iJL差 ポリメタクリル酸重合体 5.0エチルセ
ルロース 1.0アセトン
10.Oイソプロピルアルコール
84.0合計重量
100.0%被覆された小球剤は、USP試験管内溶解
試験によって試験した場合、胃液には耐性であるが、し
かし、腸液には溶解した。
実施例4
Lnl乳1割
(錠剤)
ラクトース 30B 100B予
備ゼラチン化した殿粉 4B 25mg微
結晶性セルロース 20−g120鹸g変性
殿粉 5I++g 25舶
gステアリン酸マグネシウム −I工8 m [1合
計重i 180 m g 8781
1g1汲 ラセミ6−7セチルー7−[5−(4−アセチル−3−
ヒドロキシ−2−プロピル7エ/キシ)ペンチルオキシ
]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾビラン−2−
カルボン酸、ラクトース、予備ゼラチン化した殿粉及び
微結晶性セルロースを共に混合し、水で造粒し、造粒し
た物質を45〜50℃で乾燥し、粉砕し、変性殿粉及び
ステアリン酸マグネシウムを加え、生じた顆粒混合物を
プレス中で錠剤にした。
備ゼラチン化した殿粉 4B 25mg微
結晶性セルロース 20−g120鹸g変性
殿粉 5I++g 25舶
gステアリン酸マグネシウム −I工8 m [1合
計重i 180 m g 8781
1g1汲 ラセミ6−7セチルー7−[5−(4−アセチル−3−
ヒドロキシ−2−プロピル7エ/キシ)ペンチルオキシ
]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾビラン−2−
カルボン酸、ラクトース、予備ゼラチン化した殿粉及び
微結晶性セルロースを共に混合し、水で造粒し、造粒し
た物質を45〜50℃で乾燥し、粉砕し、変性殿粉及び
ステアリン酸マグネシウムを加え、生じた顆粒混合物を
プレス中で錠剤にした。
38一
実施例5
経口用調製物−
(錠剤)
ルボン酸 100 In g
600輸gラクトース 4kg
200Bポリビニルピロリドン 4Ing
24B変性殿粉 4B
24ngステアリン酸マグネシウム −坦oJL−
如工合計重量 149B 856LL
1g順汲 ラセミ6−7セチルー7−[5−(4−7セチルー3−
ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキシ
]−3,4−ノヒドロー28−1−ベンゾピラン−2−
カルボン酸、ラクトース及び変性殿粉を共に混合し、水
またはアルコール中のポリビニルピロリドンで造粒し、
造粒した物質を45〜50℃で乾燥し、粉砕し、ステア
リン酸マグネシウムを加え、生じた顆粒混合物をプレス
で錠剤にした。
600輸gラクトース 4kg
200Bポリビニルピロリドン 4Ing
24B変性殿粉 4B
24ngステアリン酸マグネシウム −坦oJL−
如工合計重量 149B 856LL
1g順汲 ラセミ6−7セチルー7−[5−(4−7セチルー3−
ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキシ
]−3,4−ノヒドロー28−1−ベンゾピラン−2−
カルボン酸、ラクトース及び変性殿粉を共に混合し、水
またはアルコール中のポリビニルピロリドンで造粒し、
造粒した物質を45〜50℃で乾燥し、粉砕し、ステア
リン酸マグネシウムを加え、生じた顆粒混合物をプレス
で錠剤にした。
実施例6
4匡匪111
(カプセル剤)
ラクトース*50印g
予備ゼラチン化した殿粉本* 5B 30B
タルク 4mg 24
mgステアリン酸マグネシウム −膿l −如呈合
計重量 160mg 660拍g本リ
ン酸=カルシウム二永和物、マンニト−ルまたはソルビ
トールに換えることができる。
タルク 4mg 24
mgステアリン酸マグネシウム −膿l −如呈合
計重量 160mg 660拍g本リ
ン酸=カルシウム二永和物、マンニト−ルまたはソルビ
トールに換えることができる。
*本ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチンま
たはシリケートに換えることができる。
たはシリケートに換えることができる。
製1組
ラセミ6−アセチル−? −[5−(4−7セチルー3
−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキ
シ]−3,4−ノヒドロー2 H−1−ベンゾビラン−
2−カルボン酸、ラクトース及び予備ゼラチン化した殿
粉を共に混合し、水で造粒し、造粒した物質を45〜5
0℃で乾燥し、粉砕し、タルク及びステアリン酸マグネ
シウムを加え、生じた混合物を軟質ゼラチンまたは液体
カプセル中に注いだ。
−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキ
シ]−3,4−ノヒドロー2 H−1−ベンゾビラン−
2−カルボン酸、ラクトース及び予備ゼラチン化した殿
粉を共に混合し、水で造粒し、造粒した物質を45〜5
0℃で乾燥し、粉砕し、タルク及びステアリン酸マグネ
シウムを加え、生じた混合物を軟質ゼラチンまたは液体
カプセル中に注いだ。
実施例7
兆経箪那蒼)資
暖汁−リ/1し
ルボン酸 10011?マ
ンニトール寧 20+旺水(注
射用)、1.0mβにするために −15’uJ、−
合計重量 1..0m12本ラクト
ースに換えることがでトる。
ンニトール寧 20+旺水(注
射用)、1.0mβにするために −15’uJ、−
合計重量 1..0m12本ラクト
ースに換えることがでトる。
1汲
ラセミ6−アセチル−7−[5−(4−7セチルー3−
ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキシ
l−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾビラン−2−
カルボン酸及びマンニトールを水に溶解し、pH値を調
節した。次にこの溶液を適当な容器中で凍結乾燥した(
水を除去)。
ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキシ
l−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾビラン−2−
カルボン酸及びマンニトールを水に溶解し、pH値を調
節した。次にこの溶液を適当な容器中で凍結乾燥した(
水を除去)。
42一
実施例8
側杆−MlIM%−
TI!L汁−車−鬼%−
ベンノルアルコール*1.O%
プロピレングリコール** 10.0
%工vルフォール(E mulphor)”
5.0%リン酸塩M衝剤、p11値7.5にするた
めに 十分な量水(注射用)、100%にするために
十分な呈*チメロサル、7エ7−ル、メチル及び
プロピルパラベン、ベンゾチオニウムクロライド、また
はクロロブタメールに換えることができる。
%工vルフォール(E mulphor)”
5.0%リン酸塩M衝剤、p11値7.5にするた
めに 十分な量水(注射用)、100%にするために
十分な呈*チメロサル、7エ7−ル、メチル及び
プロピルパラベン、ベンゾチオニウムクロライド、また
はクロロブタメールに換えることができる。
**ポリエチレングリコール、アルコール、ジメチルア
セトアミド、グリセリン、ポビドン、レシチン、ソルビ
タンモアオレエート及びトリオレエートに換えることが
できる。
セトアミド、グリセリン、ポビドン、レシチン、ソルビ
タンモアオレエート及びトリオレエートに換えることが
できる。
1法4
リン酸塩緩衝剤を水の一部に溶解し、この緩衝された溶
液中に攪拌しながらベンジルアルコール、プロピレング
リコール及びエマル7オールを加え、この溶液にラセミ
6−アセチル−7、−[5−(4−アセチル−3−ヒド
ロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキシ1−
3.4−ジヒドロ−21(−1−ベンゾビラン−2−カ
ルボン酸を溶解し、pH値を調節し、必要量の水を加え
、生じた溶液を適当な容器に充填した。
液中に攪拌しながらベンジルアルコール、プロピレング
リコール及びエマル7オールを加え、この溶液にラセミ
6−アセチル−7、−[5−(4−アセチル−3−ヒド
ロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキシ1−
3.4−ジヒドロ−21(−1−ベンゾビラン−2−カ
ルボン酸を溶解し、pH値を調節し、必要量の水を加え
、生じた溶液を適当な容器に充填した。
実施例9
闘JJJL聚七−
(坐薬)
mg/坐薬
坐薬 搏勇咀 −1o男珈l
ルボン酸 100111+?
1.OOOB合計重量 1000mg
2000B本半合成グリセリド、トリグリセリドの
配合物、例えばグイナミット・ノーベル・ケミカルズ(
D ynamit N obel Chemica
ts)のワイテスポール(W 1tepsol)H15
及びポリエチレングリコール400及び4000を個々
にまたは必要に応じて、組合せて含有する。
ルボン酸 100111+?
1.OOOB合計重量 1000mg
2000B本半合成グリセリド、トリグリセリドの
配合物、例えばグイナミット・ノーベル・ケミカルズ(
D ynamit N obel Chemica
ts)のワイテスポール(W 1tepsol)H15
及びポリエチレングリコール400及び4000を個々
にまたは必要に応じて、組合せて含有する。
腎伝−
ラセミ6−7セチルー7−(5−(4−アセチル−3−
ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキシ
]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾビラン−2−
カルボン酸を溶融した坐薬ベースに分散させ、生じた塊
を適当ながらに充填し、そして封じた。
ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキシ
]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾビラン−2−
カルボン酸を溶融した坐薬ベースに分散させ、生じた塊
を適当ながらに充填し、そして封じた。
実施例10
叫且那用調製物 。
(坐薬)
mg/坐薬
坐薬 1鯨吋 ↓漫Omgボ
ン酸のナトリウム塩 100mg1000mgソ
ルビタントリオレエート 100mg600mg合計
重量 1000B 2000mg1法
− ココアバターを溶融し、これにラセミ6−アセチル−7
−[5−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−姶 2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキシ1−3゜4−
ジヒドロ−2H−1−ベンゾビラン−2−カルボン酸の
ナトリウム塩及びソルビタントリオレエートを分散させ
、この塊を坐薬からに充填し、=46− そして封じた。
ン酸のナトリウム塩 100mg1000mgソ
ルビタントリオレエート 100mg600mg合計
重量 1000B 2000mg1法
− ココアバターを溶融し、これにラセミ6−アセチル−7
−[5−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−姶 2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキシ1−3゜4−
ジヒドロ−2H−1−ベンゾビラン−2−カルボン酸の
ナトリウム塩及びソルビタントリオレエートを分散させ
、この塊を坐薬からに充填し、=46− そして封じた。
実施例11 ・
肛11MLn**
(浣腸)
ポリエチレングリコール LOmJ 、 1
5mβ合計容量/投薬量 120a+1”180m
jl!1汲 ラセミ6−アセチル−7−(5−(4−7セチルー3−
ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキシ
]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾビラン−2−
カルボン酸のナトリウム塩及びポリエチレングリコール
400を注射用の水に溶解し、この溶液を消散させ得る
適当な絞り出し得るプラスティク容器に充填した。
5mβ合計容量/投薬量 120a+1”180m
jl!1汲 ラセミ6−アセチル−7−(5−(4−7セチルー3−
ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキシ
]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾビラン−2−
カルボン酸のナトリウム塩及びポリエチレングリコール
400を注射用の水に溶解し、この溶液を消散させ得る
適当な絞り出し得るプラスティク容器に充填した。
実施例12 :
次の化合物を含有する錠剤、カプセル剤、小球剤、非経
腸よ・たは肛門部用調製物を実施例1〜11に述べた方
法と同様にして製造することができたニ ラセミ6−アセチル−7,7,[5−(,4−7セチル
ー3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペンチル
オキシ]−3,4−ジヒドロ−28−1−ベンゾビラン
−2−カルボン酸メチルエステル、及び ラセミ6−アセチル−7−[5−(,4−アセチル−3
−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキ
シ]−3,4−ンヒドCl −2H−1−ベンゾビラン
−2−カルボン酸ヘキシルエステル。
腸よ・たは肛門部用調製物を実施例1〜11に述べた方
法と同様にして製造することができたニ ラセミ6−アセチル−7,7,[5−(,4−7セチル
ー3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペンチル
オキシ]−3,4−ジヒドロ−28−1−ベンゾビラン
−2−カルボン酸メチルエステル、及び ラセミ6−アセチル−7−[5−(,4−アセチル−3
−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキ
シ]−3,4−ンヒドCl −2H−1−ベンゾビラン
−2−カルボン酸ヘキシルエステル。
以下の実施例13〜15は新規なラセミ6−7セチルー
7−[5−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)ペンチルオキシ]−3,4−ジヒドロ
−2H−1−ベンゾビラン、二2−カルボン酸のメチル
及びヘキシルエステルの製造を説明するものである。
7−[5−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)ペンチルオキシ]−3,4−ジヒドロ
−2H−1−ベンゾビラン、二2−カルボン酸のメチル
及びヘキシルエステルの製造を説明するものである。
実施例13
ラセミ6−7セチルー7−[5−(4−アセチル−3−
ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキシ
]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾビラン−2−
カルボン酸2g、+1−)ルエンスルホン酸−水和物9
7B及びメタノール25n+j!の混合物を攪拌し、そ
して19時間還流させた。
ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキシ
]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾビラン−2−
カルボン酸2g、+1−)ルエンスルホン酸−水和物9
7B及びメタノール25n+j!の混合物を攪拌し、そ
して19時間還流させた。
生じた溶液を冷却し、真空下で濃縮し、固体残渣を酢酸
エチルに溶解した。この溶液を飽和重炭酸す) +7ウ
ム水溶液、水及び飽和塩水で洗浄し、次に無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した
。残渣をシリカゾル100gでクロマトグラフィーにか
けた。ヘキサン及び酢酸エチルの1:1混合物で溶離し
、純粋なメチルエステル2.06gを得た。アセトニト
リルがら再結晶させ、無色の非晶質としてラセミ6−7
セチルー7−[5−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキシ]−3゜4−
ジヒドロ−2H−1−ベンゾビラン−2−カルボン酸メ
チルエステルを得た。
エチルに溶解した。この溶液を飽和重炭酸す) +7ウ
ム水溶液、水及び飽和塩水で洗浄し、次に無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した
。残渣をシリカゾル100gでクロマトグラフィーにか
けた。ヘキサン及び酢酸エチルの1:1混合物で溶離し
、純粋なメチルエステル2.06gを得た。アセトニト
リルがら再結晶させ、無色の非晶質としてラセミ6−7
セチルー7−[5−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキシ]−3゜4−
ジヒドロ−2H−1−ベンゾビラン−2−カルボン酸メ
チルエステルを得た。
元素分析: C29H3a Oaに対する計算値:C,
67,95%; H17,08%。
67,95%; H17,08%。
実測値:C,67,69%; H66,98%。
実施例14
ラセミ6−アセチル−7−[(5−ブロモ)ペンチルオ
キシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾビラン−
2−カルボン酸メチルエステル20゜2g、2.4−ジ
ヒドロキシ−3−プロピルアセトフェノン11.0g1
無水炭酸カリウム25.4g。
キシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾビラン−
2−カルボン酸メチルエステル20゜2g、2.4−ジ
ヒドロキシ−3−プロピルアセトフェノン11.0g1
無水炭酸カリウム25.4g。
乾燥アセトン436mj2及び乾燥N、N−ジメチルホ
ルムアミド218m、gの混合物を攪拌し、そして5I
/2時間還流させた。反応混合物を冷却し、酢酸エチル
で希釈した。有機相を水及び飽和塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、コハ
ク色の油28.3Fiを得た。
ルムアミド218m、gの混合物を攪拌し、そして5I
/2時間還流させた。反応混合物を冷却し、酢酸エチル
で希釈した。有機相を水及び飽和塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、コハ
ク色の油28.3Fiを得た。
この物質をヘキサン及び酢酸エチルの1:1混合物に溶
解し、ウオターズ(Waters) 500 A分取型
HPLC(1:1ヘキサン/酢酸エチル、2カラム)で
クロマトグラフィーにかけ、油として所望のエステル2
4.83g(96,8%)が得られ、このものは放置し
た際に無水の固体として晶出した。
解し、ウオターズ(Waters) 500 A分取型
HPLC(1:1ヘキサン/酢酸エチル、2カラム)で
クロマトグラフィーにかけ、油として所望のエステル2
4.83g(96,8%)が得られ、このものは放置し
た際に無水の固体として晶出した。
実施例15
機械的攪拌機、ディーンースターク(Dean−Sta
rk)トラップ、還流冷却器及び塩化カルシウム乾燥管
を備えた容量11のフラスコにラセミ6−アセチル−7
−(5−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピ
ルフェノキシ)ペンチルオキシ1−3゜4−ジヒドロ−
2H−1−ベンゾビラン−2−カルボン酸50.0g、
1−ヘキサノール10.3g。
rk)トラップ、還流冷却器及び塩化カルシウム乾燥管
を備えた容量11のフラスコにラセミ6−アセチル−7
−(5−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピ
ルフェノキシ)ペンチルオキシ1−3゜4−ジヒドロ−
2H−1−ベンゾビラン−2−カルボン酸50.0g、
1−ヘキサノール10.3g。
p−)ルエンスルホン酸−水和物1.Og及びトルエン
500mfを加えた。この混合物を不活性雰囲気下にて
水を除去しながら、還流下で2時間加熱した。室温に冷
却した後、褐色溶液を順次飽和塩水溶液2X100a+
j2、飽和重炭酸す) +7ウム溶液2X100++J
2及び飽和塩水溶液2X100mAで洗浄した。有機相
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、4.55k
Paの減圧及び45℃で、最後に高真空下(13Pa、
45°C)で蒸発乾固させ、褐色油を得た。この油を室
温で2Bアルコ一ル370m1と共に、結晶化が起こる
まで砕解し、混合物を冷蔵庫中にて一夜12℃に冷却し
た。結晶を濾過によって捕集し、−夜風乾し、融点70
〜72°Cの灰色ががった白色固体として、ラセミ6−
7セチルー7−[5−(4−7セチルー3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキシ]−3,4
−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−カルボン酸
ヘキシルエステル50゜4g(収率86%)を得た。
500mfを加えた。この混合物を不活性雰囲気下にて
水を除去しながら、還流下で2時間加熱した。室温に冷
却した後、褐色溶液を順次飽和塩水溶液2X100a+
j2、飽和重炭酸す) +7ウム溶液2X100++J
2及び飽和塩水溶液2X100mAで洗浄した。有機相
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、4.55k
Paの減圧及び45℃で、最後に高真空下(13Pa、
45°C)で蒸発乾固させ、褐色油を得た。この油を室
温で2Bアルコ一ル370m1と共に、結晶化が起こる
まで砕解し、混合物を冷蔵庫中にて一夜12℃に冷却し
た。結晶を濾過によって捕集し、−夜風乾し、融点70
〜72°Cの灰色ががった白色固体として、ラセミ6−
7セチルー7−[5−(4−7セチルー3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキシ]−3,4
−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−カルボン酸
ヘキシルエステル50゜4g(収率86%)を得た。
第1図はプラジキニンの分泌活性を減少させる本発明化
合物の能力を示すグラフである。 第2図はラットにおける酢酸−誘発された大腸炎のフェ
ニドンによる治療活性を示すグラフである。 第3図はラットにおける酢酸−誘発された大腸炎の本発
明化合物による治療活性を示すグラフである。 第4図はカラデニエンー誘発された大腸炎のスル7アサ
ラジンによる水移送回復を示すグラフである。 第5図はカラデニエンー誘発された大腸炎の本発明化合
物による水移送回復を示すグラフである。 茅1図 −Log、(プラジキニン〕1M 第2図 NoCl HOAc HOAc
HOAciKatl )JfiThl loomg/
kg 200mg/kg麟烏削 炉か劉 30mg/k
g 90mg/k(1第4図
合物の能力を示すグラフである。 第2図はラットにおける酢酸−誘発された大腸炎のフェ
ニドンによる治療活性を示すグラフである。 第3図はラットにおける酢酸−誘発された大腸炎の本発
明化合物による治療活性を示すグラフである。 第4図はカラデニエンー誘発された大腸炎のスル7アサ
ラジンによる水移送回復を示すグラフである。 第5図はカラデニエンー誘発された大腸炎の本発明化合
物による水移送回復を示すグラフである。 茅1図 −Log、(プラジキニン〕1M 第2図 NoCl HOAc HOAc
HOAciKatl )JfiThl loomg/
kg 200mg/kg麟烏削 炉か劉 30mg/k
g 90mg/k(1第4図
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、炎症性腸疾患及び腸粘膜の他のロイコトリエン−介
在した炎症の処置における抗炎症剤としての一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Rは水素または低級アルキルである、の化合物、
そのエナンチオマーまたは、Rが水素である場合、塩基
とのその製薬学的に許容し得る塩。 2、炎症性腸疾患及び腸粘膜の他のロイコトリエン−介
在した炎症の処置における抗炎症剤としてのラセミ6−
アセチル−7−[5−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキシ]−3,4
−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−カルボン酸
。 3、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Rは水素または低級アルキルである、の化合物、
そのエナンチオマーまたは、Rが水素である場合、塩基
とのその製薬学的に許容し得る塩の抗炎症的有効量及び
製薬学的に許容し得る担体を含有する炎症性腸疾患及び
腸粘膜の他のロイコトリエン−介在した炎症を処置する
ための製薬学的抗炎症組成物。 4、Rが水素である特許請求の範囲第3項記載の組成物
。 5、Rが低級アルキルである特許請求の範囲第3項記載
の組成物。 6、化合物がラセミ6−アセチル−7−[5−(4−ア
セチル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペ
ンチルオキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾ
ピラン−2−カルボン酸である特許請求の範囲第4項記
載の組成物。 7、経口、肛門部または非経腸投与形態にある特許請求
の範囲第3〜6項のいずれかに記載の組成物。 8、丸剤、錠剤、カプセル剤、小球剤、坐薬または浣腸
剤の形態にある特許請求の範囲第7項記載の組成物。 9、丸剤、錠剤、カプセル剤または小球剤が腸溶皮を施
されている特許請求の範囲第8項記載の組成物。 10、炎症性腸疾患及び腸粘膜の他のロイコトリエン−
介在した炎症の処置における、特許請求の範囲第1項に
定義した一般式 I の化合物またはそのエナンチオマー
或いは、Rが水素である場合、塩基とのその製薬学的に
許容し得る塩の使用。 11、炎症性腸疾患及び腸粘膜の他のロイコトリエン−
介在した炎症に対する製薬学的組成物の製造のための特
許請求の範囲第1項に定義した一般式 I の化合物また
はそのエナンチオマー或いは、Rが水素である場合、塩
基とのその製薬学的に許容し得る塩の使用。 12、特許請求の範囲第10項または第11項に従う、
ラセミ6−アセチル−7−[5−(4−アセチル−3−
ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)ペンチルオキシ
]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−
カルボン酸の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US89745086A | 1986-08-15 | 1986-08-15 | |
US897450 | 1986-08-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6348216A true JPS6348216A (ja) | 1988-02-29 |
Family
ID=25407918
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62201953A Pending JPS6348216A (ja) | 1986-08-15 | 1987-08-14 | 抗炎症剤 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
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JP (1) | JPS6348216A (ja) |
KR (1) | KR880002854A (ja) |
AU (1) | AU607931B2 (ja) |
CA (1) | CA1303508C (ja) |
DE (1) | DE3779211D1 (ja) |
HU (1) | HU203471B (ja) |
IL (1) | IL83533A (ja) |
PH (1) | PH24977A (ja) |
ZA (1) | ZA875319B (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4885309A (en) * | 1986-08-01 | 1989-12-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Therapeutic treatment of leukotriene-mediated dermal inflammation by topical administration of 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran derivatives |
US4931574A (en) * | 1988-08-23 | 1990-06-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of benzopyrans |
US5352690A (en) * | 1992-07-01 | 1994-10-04 | Eli Lilly And Company | 1,2,4-trioxygenated benzene derivatives useful as leukotriene antagonists |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA844519B (en) * | 1983-06-24 | 1985-02-27 | Hoffmann La Roche | Dihydrobenzopyran derivatives |
AU548450B2 (en) * | 1983-08-08 | 1985-12-12 | G.D. Searle & Co. | Substituted dihydrobenzopyrans |
US4565882A (en) * | 1984-01-06 | 1986-01-21 | G. D. Searle & Co. | Substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylates |
EP0156233A3 (en) * | 1984-03-19 | 1986-02-19 | Merck & Co. Inc. | Use of leukotriene antagonists for producing cytoprotective pharmaceutical compositions and process for producing cytoprotective pharmaceutical compositions |
US4885309A (en) * | 1986-08-01 | 1989-12-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Therapeutic treatment of leukotriene-mediated dermal inflammation by topical administration of 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran derivatives |
-
1987
- 1987-07-20 ZA ZA875319A patent/ZA875319B/xx unknown
- 1987-08-13 IL IL83533A patent/IL83533A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-08-13 EP EP87111781A patent/EP0256532B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-13 DE DE8787111781T patent/DE3779211D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-14 CA CA000544521A patent/CA1303508C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-14 HU HU873669A patent/HU203471B/hu unknown
- 1987-08-14 AU AU77140/87A patent/AU607931B2/en not_active Ceased
- 1987-08-14 KR KR1019870008921A patent/KR880002854A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-08-14 PH PH35681A patent/PH24977A/en unknown
- 1987-08-14 JP JP62201953A patent/JPS6348216A/ja active Pending
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---|---|
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CA1303508C (en) | 1992-06-16 |
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AU7714087A (en) | 1988-02-18 |
ZA875319B (en) | 1988-02-15 |
DE3779211D1 (de) | 1992-06-25 |
EP0256532B1 (de) | 1992-05-20 |
HU203471B (en) | 1991-08-28 |
HUT46845A (en) | 1988-12-28 |
EP0256532A1 (de) | 1988-02-24 |
PH24977A (en) | 1990-12-26 |
IL83533A (en) | 1991-11-21 |
AU607931B2 (en) | 1991-03-21 |
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