JPS6343387B2

JPS6343387B2 -

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Publication number: JPS6343387B2
Application number: JP54065082A
Authority: JP
Inventors: Hoofuaa Peetaa
Original assignee: Mundipharma AG
Current assignee: Mundipharma AG
Priority date: 1978-06-12
Filing date: 1979-05-28
Publication date: 1988-08-30
Also published as: BE876900A; ZA792895B; JPS54163568A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は式で表わされるピロリジン−２−オン類＜＞及び
式で表わされる対応のピロリジン類＜＞に係わ
る。但し、R¹＝水素、アルキル、置換アルキル、
アリール、置換アリール、アシルまたはアロイ
ル；R³＝水素、アルキル、置換アルキル、アリ
ールまたは置換アリール；R⁴＝アリール、置換
アリール、アルキルまたは置換アルキル；R⁵＝
水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは
置換アリール、及びR⁵′＝水素、アルキルまたは
置換アルキルであり、上記化合物には興味深い
CNS作用（中枢神経系作用）を呈する各種の公
知化合物が含まれている〔アルキウム・イムノロ
ギアエ・エト・テラピアエ・エクスペリメンタリ
ス（Archivum Immunologiae et Terapiae
Experimentalis：臨床及び実験免疫学誌）、1975
年、第23号、第733頁〜第751頁〕。式＜＞の化
合物の多くはプロスタグランジン類似の作用を呈
する（ドイツ公開公報第2527989号）。

従来、ピロリジン−２−オン類＜＞は対応の
４−アミノ酪酸または式で表わされるエステル＜＞及び４−ハロゲノ−
ブチルアミドの閉環、ラクトンとアミンとの反
応、または２−イミノ−ピロリジンの加水分解に
より調製されて来た（英国特許第1350582号及び
米国特許第4012495号）。

式＜＞及び＜＞で表わされる化合物の上記
公知製法はその収率、種々の位置に於ける置換分
の種類に制約があり、純粋な立体異性体及び光学
異性体を生成するのが困難であつた。

本発明ではR¹、R³、R⁴、R⁵及びR⁵′が上記内容
を表わすとして式で表わされる３−ピロリン−２−オン類＜＞
を、適当な、随意ではあるが光学活性を有する触
媒〔アンゲヴアンテ・ケミー（Angew.Chem.；
応用化学）第83号、第956頁、1971年〕または＜
＞のＣ−５の非対称中心を利用しながら水素添
加することにより、式＜＞、即ち、で表わされ、異性化後ならで表わされる３−４−シス−置換ピロリジン−２
−オン類、また随意にその光学活性体を調製す
る。

３−ピロリン−２−オン類＜＞の水素添加に
よるピロリジン−２−オン類＜＞の調製に伴な
う大きな困難点の１つは３−ピロリン−２−オン
類＜＞自体を調製することの難しさにある。

従つて本発明は式＜＞で表わされる化合物の
一般的製法にも係わり、本発明ではこれを式で表わされるＮ−アロイルメチルアセトアミド類
＜＞を閉環して、これと対応の式＜＞で表わ
される化合物を形成することによつて達成する。
本発明に於て、前記閉環反応は塩基性条件下で行
なわれる。例えばｔ−ブタノールに溶かしたカリ
ウム−ｔ−ブトキシドを塩基として用いて窒素雰
囲気下で閉環反応をした後、例えばHClのような
無機酸で酸性化し、水で薄めるか、あるいは式で表わされる対応の臭化燐＜＞を塩基性媒質
中で閉環して上記式＜＞で表わされる対応の化
合物を得る。

尚、この明細書に於ける用語の定義は下記の通
りである。

アロイル＝アリール−CO−；アシル＝アルキル（マイナス1C）−CO−；アリール＝フエニル、ピリジル、フリル、チエニ
ル、Ｎ−アルキルピロリルまたはＮ−アリール
ピロリル、及び対応のベンゾ誘導体、即ち、ナ
フチル、キノリルなど；アルキル＝C₁〜C₁₆の炭化水素；置換分（５個またはそれ以下の同一または混合置
換分）＝アルキル、ハロアルキル（例えばF₃C
−）、Ｏ−アルキル、Ｎ−ジアルキル（同種ま
たは異種）、Ｓ−アルキル、ハロゲン、Ｏ−ベ
ンジル、Ｎ−ジベンジル、Ｎ−アルキル／ベン
ジル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−アリール、Ｓ−アリ
ール、Ｎ−ジアリール、Ｎ−アルキル／ベンジ
ル／アリール、OH、NH₂、SH（最後の３つは
塩基性環形成時に保護される）。

米国特許第3272842号はいくつかの３−ピリロ
リン−２−オン類＜＞を下記シーケンスに従つ
て調製することを開示している。

但しR⁵及びR⁵′は水素ではなく、R⁴は常にＳ−
CH₂−（Ｓ＝置換分）である。米国特許第3272842
号の実施例に従つてR⁴＝アリールまたは置換ア
リール、R⁵及び／またはR⁵′＝水素で＜＞の環
形成を試みても、置換分が異なるため環形成が進
行しないか、または黄色化合物（二量体であると
考えられる）が生成するから、本発明に係わる化
合物に応用できなかつた。

３−ピロリン−２−オン類＜＞は従来下記の
反応シーケンスに従つて調製されて来た〔ジー・
ストーク（G.Stork）及びアール・マシユーズ
（R.Matthews）、ケミカルコミユニケーシヨン
（Chemical Communication）1970年号、第445
頁〜第446頁〕しかし、アミノケトン誘導体＜＞を不安定な
ホスホノ酢酸＜＞と縮合するのにジシクロヘキ
シルカルボジイミド（DCC）を使用するのは大
量合成には不適当である。しかもDCCの価格は
極めて高く、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルウレア
は除去し難い副生物であり、このことがプロセス
をさらに一層非経済的なものにする。

下記のような同様の環化反応が既に提案されて
いる〔スイス化学会誌（Helv.Chim.Acta.）第60
巻、第334頁〜第339頁（1977年）に掲載されたテ
イー．ダブリユー．グンテルト等（T.W.Guntert
et al.）の論文〕。

但しこのプロセスではR⁴＝17β−ステロイジル
の３−ピロリン−２−オン＜＞を収率10％で分
離するためにクロマトグラフイー分離を反復しな
ければならないから大量合成には不適当であり、
またグンテルト等は＜＞の親化合物に相当する
ブロモ化合物を調製できなかつた（このブロモ化
合物は本発明の＜XII＞に該当する。

本発明では置換３−ピロリン−２−オン類＜
＞の合成に際しても、＜＞の置換分R¹及びR³が
下記の２条件を満たすなら式＜＞で表わされる
化合物の直接的な閉環を極めて有効に行うことが
できる。(1)R¹≠Ｈ、即ち、R¹＝アルキル、置換
アルキル、アリール、置換アリール、アシルまた
はアロイルであるか、または(2)R¹＝ＨならR³が
Ｃ−３に於ける陰イオンを安定させ、且つ塩基に
対して安定な基、即ち、アリール、置換アリー
ル、カルボニルなどであり、アルキルまたは水素
ではない。

R¹＝水素、R³＝水素、アルキルまたは置換ア
ルキルの場合、環形成によつて式＜＞の化合物
を調製するには、経験に照らして下記の反応シー
ケンスに従つて反応を進めるのが最善である。即
ち、R⁴＝アリール、置換アリール、R⁵＝水素、
アルキルまたは置換アルキル、R⁵′＝水素、アル
キルまたは置換アルキルなら、式で表わされる２−アミノ−アセトフエノン及びそ
の誘導体＜XI＞を塩化または臭化２−ブロモ−ア
シルと反応させて式で表わされる対応のブロモ化合物＜XII＞を殆んど
定量的収率で形成することができる。クロロ化合
物＜＞と異なり、ブロモ化合物＜XII＞は室温か
ら50℃までの温度に於いて例えばベンゼンまたは
クロロベンゼン溶液中でトリフエニルホスフイン
と反応し、分解を伴なうことなく式で表わされる対応の臭化ホスホニウム＜＞を
形成する。この化合物は上記＜＞式の対応化合
物になる為に、例えばNaOHの2N溶液によつて
環形成反応を行なうのに必要なアルコール及び水
に対する可溶性を呈する。

この方法に従えば、R⁴＝アリール、置換アリ
ール、アルキルまたは置換アルキル、R⁵＝水素、
アルキルまたは置換アルキル、R⁵′＝水素または
アルキルの初発アミノケトン＜XI＞は入手し易い
化合物であり、例えば水／エーテル混合物に炭酸
水素ナトリウムを溶かして得た弱塩基性媒質中に
於いて塩化または臭化２−ブロモアシルでアシル
化することにより殆んど定量的収率で対応のＮ−
（２−ブロモアシル）−アミノケトン＜XII＞を形成
することができる。但し、R³＝水素、アリール、
置換アリール、アルキルまたは置換アルキル。

上記＜XII＞のケトンは室温に於いて例えばベン
ゼン溶液中でトリフエニルホスフインと反応して
対応の臭化ホスホニウム＜＞を形成する。こ
れは沈澱し、簡単な濾過で回収できる。＜＞
をアルコール（例ましくはメタノール）または水
に溶かし、室温に於いて１当量よりも大きい当量
の塩基（好ましくはNaOHの2N溶液）で処理す
ると、所望の３−ピロリン−２−オン＜＞及び
トリフエニルホスフインオキシドが迅速に形成さ
れ、殆んど定量的な収率で溶液から沈澱する。水
で薄め、アルコールを蒸発させた後、混合物を回
収し、トリフエニルホスフインオキシドを除去す
る為に、例えば塩化メチレンによる抽出で分離す
る。

上述した態様のうち、どの態様で生成した３−
ピロリン−２−オン＜＞もアルコール（好まし
くはメタノール）溶液中で例えばPd／Ｃ、Pt、
またはキラル−ロジウム錯体（chiral rhodium
complex）を触媒として容易に水素添加でき、
CNS活性置換ピロリジン−２−オン＜−シス
＞を得ることができる。この反応シーケンスに
は、R³及びR⁴がシス置換分としてのみ形成され
る誘導体が得られると云う利点がある。＜−シ
ス＞化合物は塩基処理または酸処理によつて対応
の＜−トランス＞化合物に変換できる。

ピロリジン−２−オン＜＞を強酸または強塩
基処理によつて加水分解すればR³置換分の部分
的異性化を伴なつた対応の４−アミノ−酪酸誘導
体が得られ、従つて塩（例えばHClまたはナトリ
ウム及びマグネシウムなど）または遊離アミノ酸
として分離できるジアステレオマー混合物が形成
されることになる。R¹＝アルキルで加水分解し
ても、＜＞及び＜＞（これは抽出によつて分離
できる）間に平衡が形成されるから不完全であ
る。

本発明の他の長所は、例えばB₂H₆または
LiAlH₄で新規のピロリジン−２−オン＜＞を
還元することにより、初発材料に応じて新規のピ
ロリジン〔−シス（R³及びR⁴シス）または
−トランス（R³及びR⁴トランス）〕を形成できる
ことにある。

＜＞に於けるＣ＝Ｃ二重結合の還元は水素、
及び木炭に約５％乃至15％、好ましくは約10％の
パラジウムを添加した触媒によつて容易に達成で
きる。キラル−ロジウム触媒により不斉水素添加
が得られる〔例えば米国化学学会誌（J.Am.
Chem.Soc.）1977年、第99号、第5946頁〜第5952
頁〕。濾過と、好ましくはメタノールのような溶
媒を蒸発させることにより、定量的収率で所望の
ラクタム＜−シス＞が直接得られる。＜＞式
に於いてR¹＝ベンジルである場合、水添分解で
R¹＝水素の＜−シス＞が得られる。即ち、R³
＝水素、アルキルまたは置換アルキルである場
合、Ｎ−ベンジル基は保護基として作用する。

濃縮（15〜35％）された還流無機酸（例えば
HCl）中で＜＞を加水分解してから蒸発させれ
ば、HClの場合なら＜＞式で表わされる対応の
４−アミノ−酪酸塩酸塩が形成される。硫酸の場
合には、水酸化バリウムで硫化物を除去すること
で＜＞式の遊離アミノ酸が得られ、これを臨床
的に許容される酸で所望のカルボン酸塩（例えば
マグネシウム）またはアンモニウム塩に変換すれ
ばよい。他方、塩基で加水分解すれば対応のカル
ボン酸塩（例えばナトリウム、カリウム）が得ら
れる。

＜＞式のラクタム中のカルボニルを例えばリ
チウムアルミニウムハイドライドまたはリチウム
ボロハイドライドで還元すれば＜＞式の対応ピ
ロリジンが形成され、これを臨床的に許容される
酸でアンモニウム塩に変換すればよい。

以下に挙げる実施例は本発明の理解を容易にす
るのがその目的であり、本発明の範囲がこれら実
施例の具体的なデータに制限されるものではな
い。

実施例１３，４−ジフエニル−３−ピロリン−２−オン
＜ａ＞ 200mlのｔ−ブタノールに12.6ｇ（50ｍモル）
の２−フエニルアセトアミド−アセトフエノンを
溶かした溶液を、6.5ｇのカリウム（166ｍモル）
及び200mlのｔ−ブタノールから得られたカリウ
ム・ｔ−ブトキシドの還流溶液に窒素雰囲気下で
添加する。40分間の還流後、溶液を40℃に冷却
し、PHが６〜５のHCl2N溶液（約120ml）で酸性
化する。形成された懸濁液を３の氷水に注入す
る。沈澱物を回収し、水洗する。乾燥後、融点が
183〜190℃の＜ａ＞9.85ｇ（84.1％）が得られ
る。クロロホルムで水を抽出した結果、さらに
1.3ｇ（11.1％）の＜ａ＞が得られた。ベンゼ
ンから再結晶させた試料では融点が177〜179℃で
あつた。同様にして下記のような構造式＜＞の
化合物を得た。

３−フエニル−４−（4′−クロロフエニル）−３
−ピロリン−２−オン＜ｂ＞融点204〜210℃ ３−（2′−カルボキシフエニル）−４−フエニル
−３−ピロリン−２−オン＜ｃ＞融点238〜241℃ ３−フエニル−４−（4′−フルオロフエニル）−
３−ピロリン−２−オン＜ｄ＞融点200〜202℃ ３−（4′−フルオロフエニル）−４−フエニル−
３−ピロリン−２−オン＜ｅ＞融点199〜209℃ ３−フエニル−４−（4′−メチルフエニル）−３
−ピロリン−２−オン＜ｆ＞融点210〜220℃ ３−フエニル−４−（4′−トリフルオロメチル
フエニル）−３−ピロリン−２−オン＜ｇ＞融点195〜198℃ ３−（2′−フルオロフエニル）−４−（4′−トリ
フルオロメチルフエニル）−３−ピロリン−２−
オン＜ｈ＞融点165〜166℃ １，３，５−トリメチル−４−フエニル−３−
ピロリン−２−オン＜ｉ＞融点79〜81℃ １−ベシジル−４−（4′−トリフルオロメチル
フエニル）−３−ピロリン−２−オン＜ｋ＞ゴム１−ベンジル−３−メチル−４−（4′−トリフ
ルオロメチルフエニル）−３−ピロリン−２−オ
ン＜ｌ＞ゴム１，５−ジメチル−３，４−ジフエニル−３−
ピロリン−２−オン＜ｍ＞融点95〜103℃ １，５−ジメチル−４−フエニル−３−ピロリ
ン−２−オン＜ｎ＞融点130〜135℃ １−メチル−３−フエニル−４−（4′−メチル
フエニル）−３−ピロリン−２−オン＜ｏ＞融点123〜124℃ ３−フエニル−４−（4′−メトキシフエニル）−
３−ピロリン−２−オン＜ｐ＞融点179〜181℃ ３−フエニル−４−（3′，4′−ジメトキシフエ
ニル）−３−ピロリン−２−オン＜ｑ＞融点202〜204℃ ３−（4′−フルオロフエニル）−４−（4′−トリ
フルオロメチルフエニル）−３−ピロリン−２−
オン＜ｕ＞融点212〜213℃ 実施例２シス−３，４−ジフエニル−ピロリジン−２−
オン＜シス−ａ＞ 200mlのメタノールに9.00ｇの３，４−ジフエ
ニル−３−ピロリン−２−オン＜ａ＞を溶かし
た溶液を、木炭にパラジウム10％を添加した触媒
0.9ｇと共に500mlの水素添化フラスコ内に注入
し、室温で16時間に亘つて水素添加する。触媒を
濾過で除き、真空中でメタノールを蒸発させる。
１：１のベンゼン／石油エーテル混合溶媒から結
晶させて融点154〜155℃の結晶を得た。同様にし
て下記の化合物を得た。

３−フエニル−４−（4′−フルオロフエニル）−
ピロリジン−２−オン＜シス−ｄ＞融点198〜200℃ ３−（4′−フルオロフエニル）−４−フエニル−
ピロリジン−２−オン＜シス−ｅ＞融点167〜168℃ ３−フエニル−４−（4′−メチルフエニル）−ピ
ロリジン−２−オン＜シス−ｆ＞融点190〜191℃ ３−フエニル−４−（4′−トリフルオロメチル
フエニル）−ピロリジン−２−オン＜シス−ｇ
＞融点149〜151℃ ３−（2′−フルオロフエニル）−４−（4′−トリ
フルオロメチルフエニル）−ピロリジン−２−オ
ン＜シス−ｈ＞融点154〜156℃ １，３，５−トリメチル−４−フエニル−ピロ
リジン−２−オン＜シス−ｉ＞ゴム４−（4′−トリフルオロメチルフエニル）−ピロ
リジン−２−オン＜ｋ＞融点121〜122℃ ３−メチル−４−（4′−トリフルオロメチルフ
エニル）−ピロリジン−２−オン＜シス−ｌ＞１，５−ジメチル−４−フエニル−ピロリジン
−２−オン＜ｎ＞ゴム１−メチル−３−フエニル−４−（4′−メチル
フエニル）−ピロリジン−２−オン＜シス−ｏ
＞融点113〜114℃ ３−フエニル−４−（4′−メトキシフエニル）−
ピロリジン−２−オン＜シス−ｐ＞融点156〜159℃ ３−フエニル−４−（3′，4′−ジメトキシフエ
ニル）−ピロリジン−２−オン＜シス−ｑ＞融点144〜146℃ ３−（4′−フルオロフエニル）−４−（4′−トリ
フルオロメチルフエニル）−ピロリジン−２−オ
ン＜シス−ｕ＞融点203〜204℃ 実施例３１，５−ジメチル−４−（4′−ニトロフエニル）
−ピロリジン−２−オン＜ｒ＞ −５〜０℃に於いて30mlの発煙硝酸に4.32ｇの
＜ｎ＞を少量ずつ添加する。−10℃で１時間放
置した後溶液を300mlの水に注入した。酢酸エチ
ルで抽出し、重炭酸塩溶液及び水で洗滌し、溶媒
を蒸発させて4.89ｇ（91.6％）の＜ｒ＞を得
た。１：３のアセトン／エーテル混合溶媒から結
晶させて融点が94〜95℃の結晶を得た。

実施例４１，５−ジメチル−４−（4′−クロロフエニル）
−ピロリジン−２−オン＜ｔ＞ 50mlのメタノールに4.89ｇ（20.9ｍモル）の＜
ｒ＞を溶かした溶液を、木炭にパラジウム10％
を添加した触媒0.49ｇと共に250ml水素添加用フ
ラスコに注入し、室温で30時間に亘つて水素添加
する。濾過によつて触媒を除き、真空中でメタノ
ールを蒸発させる。100％の収率で分離された１，
５−ジメチル−４−（4′−アミノフエニル）−ピロ
リジン−２−オン＜ｓ＞を250mlビーカ中で12
mlの18％塩酸に溶かし、０〜５℃に於いて亜硝酸
ナトリウムの4N溶液5.23mlを滴下して処理する。
０℃の温度で５分間放置した後、余剰の亜硝酸ナ
トリウムを尿素で破壊した。０〜５℃の温度で10
分間放置した後、０℃の37％塩酸８mlにCuCl
（20.9ｍモル）を溶かした新鮮な溶液にこのジア
ゾニウム溶液を滴下した。形成された褐色の沈澱
を１時間に亘り60℃に加熱する。クロロホルムに
よる抽出と水洗で、蒸発後4.30ｇの反応粗生成物
を得た。130ｇのシリカゲルで濾過した結果、
3.80ｇ（81％）のゴム状の＜ｔ＞を得た。

実施例５４−アミノ−２−フエニル−３−（4′−トリフ
ルオロメチルフエニル）−酪酸ハイドロクロラ
イド＜ｇ−HCl＞ 500mlフラスコ中で300mlの25％HCl溶液に9.15
ｇの＜シス−ｇ＞を懸濁させ、13時間還流させ
る。300mlの水で薄め、真空中で蒸発乾燥させた
結果得られた結晶性白色残留物を一晩の間エーテ
ル中に懸濁させてラクタムを除去した。濾過とエ
ーテル洗滌により、融点が182〜183℃の＜ｇ−
HCl＞9.65ｇ（89.4％）を得た。

C₁₇H₁₇ClF₃NO₂−0.5H₂O（368.8）に関する分
析結果は下記の通りである。

実測値 C55.84％ H4.96％ N3.79％計算値 C55.37％ H4.85％ N3.80％同様にして下記の酸性塩酸塩を得た。

４−アミノ−２，３−ジフエニル−酪酸−HCl
＜ａ−HCl＞融点210〜222℃ ４−アミノ−３−（4′−フルオロフエニル）−２
−フエニル−酪酸−HCl＜ｄ−HCl＞融点190〜195℃ ４−アミノ−２−（4′−フルオロフエニル）−３
−フエニル−酪酸−HCl＜ｅ−HCl＞融点170〜175℃ ４−アミノ−３−（4′−メチルフエニル）−２−
フエニル−酪酸−HCl＜ｆ−HCl＞融点210〜216℃ ４−アミノ−２−（2′−フルオロフエニル）−３
−（4′−トリフルオロメチルフエニル）−酪酸−
HCl＜ｈ−HCl＞融点182〜185℃ ４−アミノ−２−（4′−フルオロフエニル）−３
−（4′−トリフルオロメチルフエニル）−酪酸−
HCl＜ｕ−HCl＞融点200〜203℃ ４−アミノ−３−（4′−トリフルオロメチルフ
エニル）−酪酸−HCl＜ｋ−HCl＞融点175〜177℃ ４−アミノ−２−メチル−３−（4′−トリフル
オロメチルフエニル）−酪酸−HCl＜ｌ−HCl
＞４−メチルアミノ−４−メチル−３−フエニル
−酪酸−HCl＜ｎ−HCl＞融点165〜175℃ ４−アミノ−３−（4′−メトキシフエニル−２
−フエニル−酪酸−HCl＜ｐ−HCl＞融点190〜210℃ ４−アミノ−３−（3′，4′−ジメトキシフエニ
ル）−２−フエニル−酪酸−HCl＜ｑ−HCl＞融点230〜233℃ 実施例６３，４−ジフエニル−ピロリジン＜ａ＞ 30mlのテトラヒドロフラン（THF）に1.185ｇ
のシス−３，４−ジフエニル−ピロリジン−２−
オン＜ａ＞を溶かした溶液を0.950ｇのリチウ
ムアルミニウムハイドライド（LAH）懸濁液に
ゆつくりと添加し、７時間に亘つて還流させる。
冷却後、５mlのエチルアセテートを添加して余剰
のLAHを破壊し、７mlの水で水酸化物を形成す
る。懸濁液を濾過し、THFで洗滌する。真空中
でTHFを除去し、残留物をクロロホルム中へ移
し、50mlの2N硫酸で２度抽出する。水相を
NaOHの2N溶液で処理してアルカリ性にし、ク
ロロホルムで抽出する。エチレンクロライドから
残留物を結晶させて融点が169〜172℃の結晶を得
た。３mlのメタノールに0.100ｇの＜ａ＞を溶
かした溶液にHClの37％溶液0.05mlを添加し、蒸
発させ、エーテル中に懸濁させて融点74〜84℃の
＜ａ−HCl＞0.111ｇを得た。

実施例７Ｎ−〔（4′−トリフルオロメチルベンゾイル）メ
チル〕−２−ブロモアセトアミド＜XIIｋ＞ 550mlの水に51.16ｇ（0.609モル）の重炭酸ナ
トリウムを溶かした溶液を０〜10℃の窒素雰囲気
下で、250mlの水及び250mlのエーテルに48.5ｇ
（0.203モル）の２−アミノ−4′−トリフルオロメ
チルアセトフエノン・ヒドロクロライド＜XIｋ＞
を溶かして得た２相溶液に添加する。200mlのド
ライエーテルに18.41ml（0.223モル）のブロモア
セチルクロライドを溶かした第２溶液を上記撹拌
顕濁液へ15分間以内に０〜５℃の温度で添加す
る。当初濃厚であつた懸濁液が薄くなる。２時間
の撹拌後、透明な２相溶液が得られるまでエチル
アセテートを添加する。水を分離し、エチルアセ
テート／エーテル溶液を中性になるまで水洗す
る。真空中で蒸発させて62.3ｇ（95％）の＜XIIｋ
＞を得た。再結晶試料の融点は201〜211℃であつ
た。

実施例８Ｎ−〔4′−トリフルオロメチルベンゾイル）メ
チル〕−２−（トリフエニルホスホニウム・ブロ
マイド）−アセトアミド＜ｋ＞ 600mlのベンゼンに62.36ｇ（0.192モル）の＜
XIIｋ＞を懸濁させたものに70.5ｇ（0.269モル）
のトリフエニルホスフインを添加する。室温で４
日間撹拌した後、固形物を回収し、250mlのアセ
トン中に３時間懸濁させる。濾過して、融点250
〜251℃の＜ｋ＞77.66ｇ（69％）を得た。

実施例９４−（4′−トリフルオロメチルフエニル）−３−
ピロリン−２−オン＜ｋ＞ 780mlのメタノールに77.6ｇ（0.132モル）の＜
ｋ＞を溶かした溶液に窒素雰囲気下で72.5ml
のNaOHの2N溶液をゆつくりと添加して温度を
40℃以下に維持する。１時間撹拌してからHClの
2N溶液15mlを添加してPHを約6.5にする。真空中
でメタノールの一部を蒸発させ、200mlの水を添
加してからメタノールを完全に除去する。沈澱物
を回収し、水洗する。残留物を乾燥させた後、
67.2ｇを２時間に亘つて200mlのメチレンクロラ
イド中に懸濁させる。濾過して、融点208〜220℃
（分解）の＜ｋ＞27.3ｇ（91％）を得た。

実施例 10 ４−（４−トリフルオロメチルフエニル）−ピロ
リジン−２−オン＜ｋ＞ 500mlのメタノールに27.2ｇ（0.12モル）の＜
ｋ＞を溶かした溶液（一部懸濁）を木炭に10％
のPdを添加した触媒4.1ｇで10時間に亘つて水素
添加処理する。濾過及び真空蒸発で27.5ｇ（100
％）の＜ｋ＞を得た。１：２のアセトン／エー
テル混合溶媒から再結晶させた試料の融点は121
〜122℃であつた。

（C₁₁H₁₀F₃NO）に関する分析結果は下記の通
りである。

計算値 C57.64％ H4.40％ N6.11％実測値 C57.65％ H4.38％ N6.35％実施例 11 ４−アミノ−３−（4′−トリフルオロメチルフ
エニル）−酪酸−HCl＜ｋ−HCl＞ 11.45ｇ（50ｍモル）の＜ｋ＞を15時間に亘
り、100mlの25％HCl溶液中に還流させ、水で薄
め、エーテルで抽出した後、水相を真空蒸発させ
た。残留物を少量のエーテル中に懸濁させ、回収
して、融点が175〜177℃の＜ｋ−HCl＞13.45
ｇ（95％）を得た。

（C₁₁H₁₃ClF₃NO₂）に関する分析値は下記の
通りである。

計算値 C46.57％ H4.62％ N4.94％実測値 C46.44％ H4.67％ N5.06％以上、特定手段による特定化合物の製造に関し
て本発明を説明したが、種々の改変を加え得るこ
とは云うまでもない。

Claims

【特許請求の範囲】１ R¹が水素、低級アルキル、フエニル、低級
アルキル置換フエニル、アシル、またはアロイル
であり、R³が水素、低級アルキル、フエニル、
ハロゲン置換フエニル、カルボキシル置換フエニ
ル、低級アルキル置換フエニル、ハロ低級アルキ
ル置換フエニル、または低級アルコキシ置換フエ
ニルであり、R⁴が低級アルキル、フエニル、ハ
ロゲン置換フエニル、カルボキシル置換フエニ
ル、低級アルキル置換フエニル、ハロ低級アルキ
ル置換フエニル、または低級アルコキシ置換フエ
ニルであり、R⁵が水素、低級アルキル、フエニ
ル、ハロゲン置換フエニル、カルボキシル置換フ
エニル、低級アルキル置換フエニル、ハロ低級ア
ルキル置換フエニル、または低級アルコキシ置換
フエニルであり、R⁵′が水素または低級アルキル
であり、置換分R⁵及びR⁵′の１つが水素であると
して式で表わされる化合物を塩基性条件下で環化して式で表わされる３−ピロリン−２−オンを製造し、
これを水素添加処理することを特徴とする式で表わされるピロリジン−２−オンの製法。２前記ピロリジン−２−オンの３，４−シス異
性体を形成する触媒を使用して前記水素添加を行
うことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載
の製法。３前記触媒として、パラジウム／カーボン、プ
ラチナまたはロジウムを随意に前記シス−ピロリ
ジン−２−オンの光学活性異性体を生成する光学
活性錯体の形で使用することを特徴とする特許請
求の範囲第２項に記載の製法。４前記シス異性体を酸または塩基処理によつて
対応のトランス異性体に変換することを特徴とす
る特許請求の範囲第３項に記載の製法。５ R¹が水素、低級アルキル、フエニル、低級
アルキル置換フエニル、アシル、またはアロイル
であり、R³が水素、低級アルキル、フエニル、
ハロゲン置換フエニル、カルボキシル置換フエニ
ル、低級アルキル置換フエニル、ハロ低級アルキ
ル置換フエニル、または低級アルコキシ置換フエ
ニルであり、R⁴が低級アルキル、フエニル、ハ
ロゲン置換フエニル、カルボキシル置換フエニ
ル、低級アルキル置換フエニル、ハロ低級アルキ
ル置換フエニル、または低級アルコキシ置換フエ
ニルであり、R⁵が水素、低級アルキル、フエニ
ル、ハロゲン置換フエニル、カルボキシル置換フ
エニル、低級アルキル置換フエニル、ハロ低級ア
ルキル置換フエニル、または低級アルコキシ置換
フエニルであり、R⁵′が水素または低級アルキル
であり、置換分R⁵及びR⁵′の１つが水素であると
して式で表わされる化合物を塩基性条件下で環化するこ
とを特徴とする式で表わされる３−ピロリン−２−オンの製法。６ｔ−ブタノールに溶かしたカリウム−ｔ−ブ
トキシドで前記環化反応を行うことを特徴とする
特許請求の範囲第５項に記載の製法。７前記環化反応の後、反応媒を酸性化し、水で
薄めることを特徴とする特許請求の範囲第６項に
記載の製法。８ R¹、R³、R⁴、R⁵及びR⁵′が上記内容を表わす
として式で表わされる臭化燐を塩基性媒体中で環化するこ
とを特徴とする特許請求の範囲第５項に記載の製
法。