JPS6339878A - ジアステレオマ−体テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体 - Google Patents
ジアステレオマ−体テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、各々が他のすべてのジアステレオマーを実質
上含有しないＮ−（４−（２−（５，６゜７．８−テト
ラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）
アルキル〕エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸の
２柾の別個のジアステレオマー、それらの製法及びそれ
らの抗腫瘍剤としての用途に関する。
上含有しないＮ−（４−（２−（５，６゜７．８−テト
ラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）
アルキル〕エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸の
２柾の別個のジアステレオマー、それらの製法及びそれ
らの抗腫瘍剤としての用途に関する。
葉酸代謝拮抗剤のアミノプテリン及びアメトブテリン（
１０−メチルアミノプテリン又はメトトレキセートとし
ても知られる）は抗腫瘍剤である。
１０−メチルアミノプテリン又はメトトレキセートとし
ても知られる）は抗腫瘍剤である。
これらの化合物は、葉酸の代謝誘導体に伴う酵素的変換
を阻害する。アミノプテリンは、例えばジヒドロ葉酸レ
ダクターゼを阻害するが、その酵素はチミジル酸シンテ
ターゼによる２−デオキシウリジル酸からチミジル酸へ
の変換時に形成されるジヒドロ葉酸からのテトラヒドロ
葉酸の再生のために必要である。
を阻害する。アミノプテリンは、例えばジヒドロ葉酸レ
ダクターゼを阻害するが、その酵素はチミジル酸シンテ
ターゼによる２−デオキシウリジル酸からチミジル酸へ
の変換時に形成されるジヒドロ葉酸からのテトラヒドロ
葉酸の再生のために必要である。
他の葉酸誘導体及びアミノプテリンが合成され、代謝拮
抗剤として試験された。これらの中には、メチレン又は
メチリデン基が通常イミノ又はニトリロ基でそれぞれ占
有されている分子上の位置を占有している化合物が含ま
れる。これらの誘導体は様々な程度の代謝拮抗活性を有
する。１０−デアザアミノプテリンは高度な活性をｆＬ
［シロタフら、キャンサー・トリートメント １９７８年，第６２巻．第１０４７頁（Ｓ！ｒｏＬａｋ
ａＬ ａｌ．、 Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ＲｅｐｏｒＬ． １９７８， ８２。
抗剤として試験された。これらの中には、メチレン又は
メチリデン基が通常イミノ又はニトリロ基でそれぞれ占
有されている分子上の位置を占有している化合物が含ま
れる。これらの誘導体は様々な程度の代謝拮抗活性を有
する。１０−デアザアミノプテリンは高度な活性をｆＬ
［シロタフら、キャンサー・トリートメント １９７８年，第６２巻．第１０４７頁（Ｓ！ｒｏＬａｋ
ａＬ ａｌ．、 Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ＲｅｐｏｒＬ． １９７８， ８２。
１０４７） ） 、５−デアザアミノプテリンはアメト
ブテリンと同様の活性を釘する〔テーラ−ら、ジャーナ
ル・オブψオルガニクーケミストリー。
ブテリンと同様の活性を釘する〔テーラ−ら、ジャーナ
ル・オブψオルガニクーケミストリー。
１９８３年，第４８巻，第４８５２頁（Ｔｏｙｌｏｒａ
ｔ ａｔ．、 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ． １９８３。
ｔ ａｔ．、 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ． １９８３。
４８、 ４１ｔ５２） ）。８．１０−ジブアザアミノ
プテリンは活性であると報告されており（米国特許第４
、４６０，５９１号明細書） 、５， ８． １０−
トリデアザアミノプテリンはマウスＬ１２１０白血病に
対し活性を示す〔ヤンら，ジャーナル・オブ・ヘテロサ
イクリック・ケミストリー。
プテリンは活性であると報告されており（米国特許第４
、４６０，５９１号明細書） 、５， ８． １０−
トリデアザアミノプテリンはマウスＬ１２１０白血病に
対し活性を示す〔ヤンら，ジャーナル・オブ・ヘテロサ
イクリック・ケミストリー。
１９７９年，第１６巻，第５４］頁（Ｙａｎ ａｔ ａ
ｔ．。
ｔ．。
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ［’ ｌＩｅＬｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
Ｃ１１ｅｒＱｉｓＬｒｙ， １９７９，１６。
Ｃ１１ｅｒＱｉｓＬｒｙ， １９７９，１６。
５４１ ） 〕。−ノｊ１ １０−デアザ葉酸は釘意の
活性を示さず〔ストラックら，ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー、１９７１年，第１４！ｕ、１
６９Ｂ頁（、’５Ｌｒｕｃｋ ｅＬ ａｔ、、 Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ’Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ、 １９７１，１４． ８９３ ） ） 、
５−デアザ葉酸は微弱な羽■胞毒性しか示さない。８゜
１０−ジブアサ葉酸はジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤
としてわずかでしか有効でなく 〔デ・グローら、 “
プテリジン類の化学及び生物学“、エルシビア、１９７
９年、第２２９頁（Ｄａ Ｇｒｏｗ ａｔａｌ、、 ”
Ｃｂｃｍ１ｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｌｏｌｏｇｙ ｏｆ
Ｐｔｃｒｉｄｌｎｃｓ”。
活性を示さず〔ストラックら，ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー、１９７１年，第１４！ｕ、１
６９Ｂ頁（、’５Ｌｒｕｃｋ ｅＬ ａｔ、、 Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ’Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ、 １９７１，１４． ８９３ ） ） 、
５−デアザ葉酸は微弱な羽■胞毒性しか示さない。８゜
１０−ジブアサ葉酸はジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤
としてわずかでしか有効でなく 〔デ・グローら、 “
プテリジン類の化学及び生物学“、エルシビア、１９７
９年、第２２９頁（Ｄａ Ｇｒｏｗ ａｔａｌ、、 ”
Ｃｂｃｍ１ｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｌｏｌｏｇｙ ｏｆ
Ｐｔｃｒｉｄｌｎｃｓ”。
Ｅｌｓｃｖｉｃｒ、 １９７９．２２９ ） ］ 、５
． ８． １０−トリデアザ葉酸もマウスＬ１２１０白
血病に対しわずかな活性しか示さない〔オアティス（Ｏ
ａｔｉｓ ）ら。
． ８． １０−トリデアザ葉酸もマウスＬ１２１０白
血病に対しわずかな活性しか示さない〔オアティス（Ｏ
ａｔｉｓ ）ら。
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー。
１９７７年、第２０巻、第１３９３頁）〕。５゜１０−
シブアザアミノブチリン、５．１０−ジブアザ−５，６
，７，８−テトラヒドロアミノプテリン及び相当する５
、１０−ジブアザ葉酸誘導体はテーラ−ら、ジャーナル
・オブ・メディシナル・ケミストリー、第２８巻、第７
号、第９１４頁。
シブアザアミノブチリン、５．１０−ジブアザ−５，６
，７，８−テトラヒドロアミノプテリン及び相当する５
、１０−ジブアザ葉酸誘導体はテーラ−ら、ジャーナル
・オブ・メディシナル・ケミストリー、第２８巻、第７
号、第９１４頁。
１９８５年で報告されている。
南アフリカ特許第８６／１２３５号明細書に記載されて
いるように、化合物Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（
２，３−ｄｌ ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾ
イル］−Ｌ−グルタミン酸は広域スペクトル抗腫瘍剤で
ある。２つのキラル中心、即ちテトラヒドロピリド（２
，３−ｄ〕ピリミジン環の６位の炭素原子及びグルタミ
ン酸基のα炭素原子、がこの化合物に存在する。
いるように、化合物Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（
２，３−ｄｌ ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾ
イル］−Ｌ−グルタミン酸は広域スペクトル抗腫瘍剤で
ある。２つのキラル中心、即ちテトラヒドロピリド（２
，３−ｄ〕ピリミジン環の６位の炭素原子及びグルタミ
ン酸基のα炭素原子、がこの化合物に存在する。
化合物の理論的な４つの型のうち、南アフリカ特許第８
６／１２３５号明細書に記載されているように化合物の
最初のカップリングでＬ−グルタミン酸試薬を使用した
場合には、２つの型の可能性に減少される。しかしなが
ら、これらの両方とも次の水素添加時に生成し、その結
果保護基の脱離後に所望の化合物が（Ｓ、 Ｓ）及び
（Ｒ，Ｓ）ジアステレオマーの混合体として製造される
＝（シ互）： （シ至）： Ｈ これらのジアステレオマーはクロマトグラフィーによる
等機械的に分離することができるが、このようなことは
これらの化合物が大半の有機溶媒中で低溶解性であるこ
とから特に大規模操作の場合にある程度障害をうける。
６／１２３５号明細書に記載されているように化合物の
最初のカップリングでＬ−グルタミン酸試薬を使用した
場合には、２つの型の可能性に減少される。しかしなが
ら、これらの両方とも次の水素添加時に生成し、その結
果保護基の脱離後に所望の化合物が（Ｓ、 Ｓ）及び
（Ｒ，Ｓ）ジアステレオマーの混合体として製造される
＝（シ互）： （シ至）： Ｈ これらのジアステレオマーはクロマトグラフィーによる
等機械的に分離することができるが、このようなことは
これらの化合物が大半の有機溶媒中で低溶解性であるこ
とから特に大規模操作の場合にある程度障害をうける。
ジアステレオマー混合物は治療に使用することができ、
両方とも関連葉酸酵素の基質として作用する。有利には
、しかしながら化合物がやや異なる生物学的側面を有し
ているため、他方を実質上含有しない形で、即ち光学的
純度〉９５％の形で各々を分離することが望ましい。
両方とも関連葉酸酵素の基質として作用する。有利には
、しかしながら化合物がやや異なる生物学的側面を有し
ているため、他方を実質上含有しない形で、即ち光学的
純度〉９５％の形で各々を分離することが望ましい。
Ｎ−［４−［２−（２−アセトアミド−４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ’
ｌ ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ
−グルタミン酸ジエチルジアステレオマー混合体又は他
の保護誘導体の溶液は、それとの塩を形成することか可
能なキラル酸で処理される。得られたジアステレオマー
塩は次いで１回以上の分別結晶により分離され、しかる
後分離された塩の少なくとも１のカチオン部分の遊離塩
基が塩基との処理及び保護基の除去により遊離される。
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ’
ｌ ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ
−グルタミン酸ジエチルジアステレオマー混合体又は他
の保護誘導体の溶液は、それとの塩を形成することか可
能なキラル酸で処理される。得られたジアステレオマー
塩は次いで１回以上の分別結晶により分離され、しかる
後分離された塩の少なくとも１のカチオン部分の遊離塩
基が塩基との処理及び保護基の除去により遊離される。
塩のカチオンの遊離は、保護基の除去の前後に別々の工
程として、又はかかる基が塩基性条件下で即ち塩基性加
水分解条件下で除去される場合には除去と同時に行なう
ことができる。
程として、又はかかる基が塩基性条件下で即ち塩基性加
水分解条件下で除去される場合には除去と同時に行なう
ことができる。
適切なキラル酸としては、１〇−樟脳スルホン酸、樟脳
酸、α−ブロモ樟脳酸、メントキン酢酸（ｍｅｎＬｂｏ
ｘｙａｃｅＬｊｃ ａｃｉｄ ） 、酒石酸、ジアセチ
ル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸等の
個々の鏡像異性体がある。
酸、α−ブロモ樟脳酸、メントキン酢酸（ｍｅｎＬｂｏ
ｘｙａｃｅＬｊｃ ａｃｉｄ ） 、酒石酸、ジアセチ
ル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸等の
個々の鏡像異性体がある。
＋３１．０９°のＮ−Ｃ４−［２−（２−アミノ−４−
ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロビリドＣ２
，３−ｃｌ）ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイ
ル〕 −Ｌ−グルタミン酸ジアステレオマーを実質１−
含釘しない〔α〕５８９ｎＩ、１−２１．０６°のＮ−
Ｃ４−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ）ピリミジン
−６−イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸
ジアステレオマー、及び （Ｉｋ）［α〕５８９□１ｆ
ｆｌ−２１．０６°のＮ−（４−［２−（２−アミノ−
４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾ
イル］−Ｌ−グルタミン酸ジアステレオマーを実質上含
有しない〔α〕５８゜。。
ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロビリドＣ２
，３−ｃｌ）ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイ
ル〕 −Ｌ−グルタミン酸ジアステレオマーを実質１−
含釘しない〔α〕５８９ｎＩ、１−２１．０６°のＮ−
Ｃ４−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ）ピリミジン
−６−イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸
ジアステレオマー、及び （Ｉｋ）［α〕５８９□１ｆ
ｆｌ−２１．０６°のＮ−（４−［２−（２−アミノ−
４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾ
イル］−Ｌ−グルタミン酸ジアステレオマーを実質上含
有しない〔α〕５８゜。。
＋３１．０９’のＮ−Ｃ４−Ｃ２−（２−アミノ−４−
ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２
，３−ｄ’！ ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾ
イル］−Ｌ−グルタミン酸ジアステレオマーが得られる
。
ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２
，３−ｄ’！ ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾ
イル］−Ｌ−グルタミン酸ジアステレオマーが得られる
。
保護基の除去は加水分解により行なうことができ、この
加水分解は、場合によりメタノール、エタノール、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の水混和性ｆ
ｌｆ！溶媒の存在下、例えば水性アルカリ金属水酸化物
又は例えばトリフルオロ酢酸等の酸の如き水性酸又は塩
基を用いて通常のｌΔｉｆ！で行なわれる。塩基が用い
られる場合、塩のカチオン部分が遊離し、生成物は例え
ば酢酸での酸性化による竹のｐＨ，２！！整によって容
易に沈殿せしめ得るニカチオン性グルタミン酸塩として
製造される。得られる生成物は一般に高融点の結晶もし
くは微結晶固体物である。
加水分解は、場合によりメタノール、エタノール、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の水混和性ｆ
ｌｆ！溶媒の存在下、例えば水性アルカリ金属水酸化物
又は例えばトリフルオロ酢酸等の酸の如き水性酸又は塩
基を用いて通常のｌΔｉｆ！で行なわれる。塩基が用い
られる場合、塩のカチオン部分が遊離し、生成物は例え
ば酢酸での酸性化による竹のｐＨ，２！！整によって容
易に沈殿せしめ得るニカチオン性グルタミン酸塩として
製造される。得られる生成物は一般に高融点の結晶もし
くは微結晶固体物である。
例 １
無水エタノール５０ｍ１中のＮ−（４−Ｃ２−（２−ア
セトアミド−４−ヒドロキシ−５，６゜７．８−テ）・
ラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）
エチル〕ベンゾイル〕 −Ｌ−グルタミン酸ジエチル１
．０ｇ及びｄ （＋） −１０−樟脳スルホン酸８８
０ ｍｇの混合物を４時間加熱還流する。反応混合物を
室温に冷却し、−ｆｆｌ放置した。生成した白色固体物
を枦取し、エタノールで６回分別結晶させ、（７）Ｉ）
２２３−２２５℃、〔α］ −−２０，０２°
のＮ−Ｃ４−（２５８９ｎｆｆｌ −（２−アセトアミド−４−ヒドロキシ−５，６゜７．
８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄｌ ピリミジン−
６−イル）エチル〕ベンゾイル〕 −Ｌ−グルタミン酸
ジエチルｄ （＋）−１０−樟脳スルホン酸塩ジアステ
レオマー“Ｂ″３７ｍｇを得た。
セトアミド−４−ヒドロキシ−５，６゜７．８−テ）・
ラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）
エチル〕ベンゾイル〕 −Ｌ−グルタミン酸ジエチル１
．０ｇ及びｄ （＋） −１０−樟脳スルホン酸８８
０ ｍｇの混合物を４時間加熱還流する。反応混合物を
室温に冷却し、−ｆｆｌ放置した。生成した白色固体物
を枦取し、エタノールで６回分別結晶させ、（７）Ｉ）
２２３−２２５℃、〔α］ −−２０，０２°
のＮ−Ｃ４−（２５８９ｎｆｆｌ −（２−アセトアミド−４−ヒドロキシ−５，６゜７．
８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄｌ ピリミジン−
６−イル）エチル〕ベンゾイル〕 −Ｌ−グルタミン酸
ジエチルｄ （＋）−１０−樟脳スルホン酸塩ジアステ
レオマー“Ｂ″３７ｍｇを得た。
溶媒を母液から留去し、生成した固体物を２回エタノー
ルから再結晶させ、〔α〕５８９ｎｍ＋２９．３５°の
Ｎ−Ｃ４−（２−（２−アセトアミド−４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）
ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル］−Ｌ−グ
ルタミン酸ジエチルｄ （＋）−１０−樟脳スルホン酸
塩ジアステレオマー“Ａ″を得る。
ルから再結晶させ、〔α〕５８９ｎｍ＋２９．３５°の
Ｎ−Ｃ４−（２−（２−アセトアミド−４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）
ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル］−Ｌ−グ
ルタミン酸ジエチルｄ （＋）−１０−樟脳スルホン酸
塩ジアステレオマー“Ａ″を得る。
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶ｉ＆ ３ ｍｇ含をのメタノ
ール５０ｍ１中Ｎ−Ｃ４−（２−（２−アセトアミド−
４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾ
イル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルｄ（＋）−１０−樟
脳スルホン酸塩ジアステレオマー“Ｂ”の溶液を室温で
７２時間攪拌した。
ール５０ｍ１中Ｎ−Ｃ４−（２−（２−アセトアミド−
４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾ
イル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルｄ（＋）−１０−樟
脳スルホン酸塩ジアステレオマー“Ｂ”の溶液を室温で
７２時間攪拌した。
酢酸２ｍｌを加え、遠心分離して、Ｎ−Ｃ４−（２−（
２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７゜８−テトラ
ヒドロピリド（２，３−ｄｌ ピリミジン−６−イル）
エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジアステレオ
マー“Ｂ”を得た。ｍｐ２２４−２２７°Ｃ（分解）；
［α］５８９ｎｍ−２１，０５８１° （ｃ−０，６３
６，Ｏ，ｌＮＮａ０Ｈ）； λ ２７８ｎｍ、
２２２ｎｍ；ａｘ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６１．８５ （ｍ、 ２Ｈ） 。
２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７゜８−テトラ
ヒドロピリド（２，３−ｄｌ ピリミジン−６−イル）
エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジアステレオ
マー“Ｂ”を得た。ｍｐ２２４−２２７°Ｃ（分解）；
［α］５８９ｎｍ−２１，０５８１° （ｃ−０，６３
６，Ｏ，ｌＮＮａ０Ｈ）； λ ２７８ｎｍ、
２２２ｎｍ；ａｘ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６１．８５ （ｍ、 ２Ｈ） 。
１．９８ （ｍ、ＩＨ）、２．２５ （ｍ、ＩＨ）。
２．４５ （ｍ、 １Ｍ）、２．６８ （ｍ、 １
Ｈ）。
Ｈ）。
２．９２ （ｍ、５Ｈ）、３．２５ （ｔ、Ｊ＝１．０
Ｈｚ、ＩＨ）、３．８２ （ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ）
、５１３（ｍ、ＩＨ）、７．４３ （ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、
２Ｈ）、７．８４ （ｄ、Ｊ−９Ｈｚ、２Ｈ）； 光学
的純度〉９７％。
Ｈｚ、ＩＨ）、３．８２ （ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ）
、５１３（ｍ、ＩＨ）、７．４３ （ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、
２Ｈ）、７．８４ （ｄ、Ｊ−９Ｈｚ、２Ｈ）； 光学
的純度〉９７％。
上記キ作に従ったが、ジアステレオマー“Ｂ″に代えて
Ｎ−（４−（２−（２−アセトアミド−４−ヒドロキン
−５，６，７，８−テトラヒトロピリド（２，３−ｄ〕
ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル］−Ｌ−
グルタミン酸ジエチルｄ（＋）−１，０−樟脳スルホン
酸塩のジアステレオマー“Ａ”を用い、Ｎ−［４−（２
−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テ
トラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル
）エチル〕ベンゾイル］ − Ｌ−グルタミン酸ジアステレオマー“Ａ“を得る。
Ｎ−（４−（２−（２−アセトアミド−４−ヒドロキン
−５，６，７，８−テトラヒトロピリド（２，３−ｄ〕
ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル］−Ｌ−
グルタミン酸ジエチルｄ（＋）−１，０−樟脳スルホン
酸塩のジアステレオマー“Ａ”を用い、Ｎ−［４−（２
−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テ
トラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル
）エチル〕ベンゾイル］ − Ｌ−グルタミン酸ジアステレオマー“Ａ“を得る。
−＋３１．０９１５” （ｃ−３，６０５，０，ＩＮ
Ｎａ０Ｈ）；λ ２７８ｎｍ、 ２２２ｎｍ；
ａｘ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１．８５ （ｍ、 ２Ｈ） 。
Ｎａ０Ｈ）；λ ２７８ｎｍ、 ２２２ｎｍ；
ａｘ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１．８５ （ｍ、 ２Ｈ） 。
１．９８ （ｍ、１．Ｈ）、２．２５ （ｍ、ＩＨ）。
２．４５ （ｍ、１．Ｈ）、２．６８ （ｍ、ＩＨ）。
２．９２ （ｍ、５Ｈ）、３．２５ （ｔ、Ｊ−１０Ｈ
ｚ、ＩＨ）、３．８２ （ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ）、
５１３ （ｍ、ＩＨ）、７．４３ （ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、
２Ｈ）、７．８４ （ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）； 光学
的純度〉９７％。
ｚ、ＩＨ）、３．８２ （ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ）、
５１３ （ｍ、ＩＨ）、７．４３ （ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、
２Ｈ）、７．８４ （ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）； 光学
的純度〉９７％。
例 ２
ジアステレオマー“Ａ”及びジアステレオマー“Ｂ“の
ＩＣ５ｏ値を全細胞ヒト白血病細胞系ＣＣＲＦ−ＣＥＭ
で調べた。これらの実験結果は下記のとおりである。
ＩＣ５ｏ値を全細胞ヒト白血病細胞系ＣＣＲＦ−ＣＥＭ
で調べた。これらの実験結果は下記のとおりである。
ジアステレオマー“Ｂ” ３．４Ｘ１０’例 ３
Ｂ−１６メラノーマ腫瘍細胞をＣ５７Ｂ Ｌ／Ｇマウス
の腋窩領域に皮下移植した。１０匹のマウス群を各々の
川口で使用した。各々のＮ−（４−（２−（２−アミノ
−４−ヒドロキシ−５，６゜７．８−テトラヒドロピリ
ド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル〕ベン
ゾイル〕 −Ｌ−グルタミン酸、即ちジアステレオマー
“Ａ”及びジアステレオマー“Ｂ″を毎日腹腔内投与、
シ、（希釈剤のみが投与された）コントロール腫瘍量を
１０日後に測定して、試験化合物が投与された動物の腫
瘍量と比較し、阻害率を計算した。結果はド記のとおり
である。
の腋窩領域に皮下移植した。１０匹のマウス群を各々の
川口で使用した。各々のＮ−（４−（２−（２−アミノ
−４−ヒドロキシ−５，６゜７．８−テトラヒドロピリ
ド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル〕ベン
ゾイル〕 −Ｌ−グルタミン酸、即ちジアステレオマー
“Ａ”及びジアステレオマー“Ｂ″を毎日腹腔内投与、
シ、（希釈剤のみが投与された）コントロール腫瘍量を
１０日後に測定して、試験化合物が投与された動物の腫
瘍量と比較し、阻害率を計算した。結果はド記のとおり
である。
化合物用 量阻害率％生存数
（ｍｇ／ｋｇ）
異性体Ａ及び １．６０ ５ ９／９８′）混
合イ本 ３．１２ １２ ９／
９６．２５ １３ ９／９ １２．５０ ５０ ９／９ 異性体Ａ １．６０ ４７ ９／９３．１
２ ２４ ９／／９ ６．２５ ０ ９／９ １２．５０ ０ ９／９ 異性体Ｂ １．６０ ７１ １０／１０３．
１２ ９１ １０／１０ ６．２５ ９８ １０／１０ １２．５０ １００ １０／１０ ２５．００ １００ １０／１０ ５０’、ＯＯ１００９／１０ １００．００ １００ ８／１０ ２００．００ １００ ６／１０ 例４ １０匹のＣ３Ｈ雌性マウス群を６Ｃ３ＨＥＤリンパ肉腫
細胞で腋窩領域において腹腔内接種した。
合イ本 ３．１２ １２ ９／
９６．２５ １３ ９／９ １２．５０ ５０ ９／９ 異性体Ａ １．６０ ４７ ９／９３．１
２ ２４ ９／／９ ６．２５ ０ ９／９ １２．５０ ０ ９／９ 異性体Ｂ １．６０ ７１ １０／１０３．
１２ ９１ １０／１０ ６．２５ ９８ １０／１０ １２．５０ １００ １０／１０ ２５．００ １００ １０／１０ ５０’、ＯＯ１００９／１０ １００．００ １００ ８／１０ ２００．００ １００ ６／１０ 例４ １０匹のＣ３Ｈ雌性マウス群を６Ｃ３ＨＥＤリンパ肉腫
細胞で腋窩領域において腹腔内接種した。
試験化合物を次いで８日間エマルファー（Ｅｆｆｌｕｌ
−ｐｌ＋ｏｒ、商標） Ｉ Ｐ （０，５ｍ１）中で
投与する。コントロールは試験化合物なしで同一の処置
をうけた。
−ｐｌ＋ｏｒ、商標） Ｉ Ｐ （０，５ｍ１）中で
投与する。コントロールは試験化合物なしで同一の処置
をうけた。
化合物用 量阻害率％生存数
（ｍｇ／ｋｇ）
異性体Ａ ６．００ ７４ １０／１０１２
．５０ ８９ １０／１０ ２５．００ １００ １０／１０ ５０．００ １００ １０／１０ １００．００ １００ １０／１０ 異性体Ｂ ３．６０ ７１ １０／１０６、
２５ ８４ １０／１０ １２．５０ ８９ １０／１０ ２５．００ ９９ １０／１０ ５０．００ １００ １０／１０ １００．００ １００ ８／１０ 例 ５ Ｃ３Ｈ乳腺癌細胞をＣ３Ｈマウス群に移植し、異性体Ｂ
を次いで希釈剤のみが投与されるコントロール動物につ
いて示したように投与した。
．５０ ８９ １０／１０ ２５．００ １００ １０／１０ ５０．００ １００ １０／１０ １００．００ １００ １０／１０ 異性体Ｂ ３．６０ ７１ １０／１０６、
２５ ８４ １０／１０ １２．５０ ８９ １０／１０ ２５．００ ９９ １０／１０ ５０．００ １００ １０／１０ １００．００ １００ ８／１０ 例 ５ Ｃ３Ｈ乳腺癌細胞をＣ３Ｈマウス群に移植し、異性体Ｂ
を次いで希釈剤のみが投与されるコントロール動物につ
いて示したように投与した。
５０間毎日１％Ｎ ａ ＨＣ０３中で持続０．６２
２０ ５１５１．２５
５９ ６／６２．５０ ９
３ ６／６５．００ 、Ｂ性あり
０／６１０日間毎日エマルファー中で ３．６０ ７６ １０／１０６．２５
９３ １０／１０１２．５０ ９９
８／１０２５．００ １００ ７／１０５
０．００ １００ ８／１０１００．００
毒性あり ０／１０１、 ３． ５． ７及
び９０口のみエマル１、 ３． ５． ７及び９白目の
みエマル６．２５ ３９ １０／１，０１２
．５０ ２１ １０／１０２５．００
５９ １０／１０５０．００ ６０ １
．０／１０１００．００ ９４ １０／１０
例 ６ Ｘ５５６３プラズマ細胞ミエローマ細胞をＣ３Ｈマウス
群に移植し、異性体Ｂを次いで希釈剤のみが投与される
コントロール動物について示したように投与した。
２０ ５１５１．２５
５９ ６／６２．５０ ９
３ ６／６５．００ 、Ｂ性あり
０／６１０日間毎日エマルファー中で ３．６０ ７６ １０／１０６．２５
９３ １０／１０１２．５０ ９９
８／１０２５．００ １００ ７／１０５
０．００ １００ ８／１０１００．００
毒性あり ０／１０１、 ３． ５． ７及
び９０口のみエマル１、 ３． ５． ７及び９白目の
みエマル６．２５ ３９ １０／１，０１２
．５０ ２１ １０／１０２５．００
５９ １０／１０５０．００ ６０ １
．０／１０１００．００ ９４ １０／１０
例 ６ Ｘ５５６３プラズマ細胞ミエローマ細胞をＣ３Ｈマウス
群に移植し、異性体Ｂを次いで希釈剤のみが投与される
コントロール動物について示したように投与した。
１０口間毎ロエマルファー中で
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記式のジアステレオマー化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、 Ｒ＾１及びＲ＾２は同一の又は異なるカルボン酸保護基
である； Ｒ＾３は水素又はアミノ保護基である； ＊で示された炭素原子の配置はＬである〕 の混合体溶液を、上記混合体と塩を形成させることが可
能なキラル酸で処理し、得られた、上記酸及び上記化合
物の２種のジアステレオマー塩を分離し、しかる後塩基
との処理により上記分離された塩の少なくとも１つのカ
チオン部分を遊離塩基として遊離させ、上記保護基を除
くことからなる（上記遊離は、上記保護基の除去の前も
しくは後に別々の工程として又は上記除去と同時に行な
われる）、 （ｉ）〔α〕＾２＾５＿５＿８＿９＿ｎ＿ｍ＋３１．０
９°のＮ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕
ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グ
ルタミン酸ジアステレオマーを実質上含有しない〔α〕
＾２＾５＿５＿８＿９＿ｎ＿ｍ−２１．０６°のＮ−〔
４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７
，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジ
アステレオマー、及び （ｉｉ）〔α〕＾２＾５＿５＿８＿９＿ｎ＿ｍ−２１．
０６°のＮ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ
〕ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−
グルタミン酸ジアステレオマーを実質上含有しない〔α
〕＾２＾５＿５＿８＿９＿ｎ＿ｍ＋３１．０９°のＮ−
〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸
ジアステレオマー のうち少なくとも１種を製造する方法。 ２、（ｉ）〔α〕＾２＾５＿５＿８＿９＿ｎ＿ｍ＋３１
．０９°のＮ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ
−グルタミン酸ジアステレオマーを実質上含有しない〔
α〕＾２＾５＿５＿８＿９＿ｎ＿ｍ−２１．０６°のＮ
−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６
，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン
酸ジアステレオマー； （ｉｉ）その４（３Ｈ）−オキソ互変異性体；及び （ｉｉｉ）〔α〕＾２＾５＿５＿８＿９＿ｎ＿ｍ＋３１
．０９°のジアステレオマーの相当する塩を実質上含有
しない、その薬学上許容されるアルカリ金属、アルカリ
土類、無毒性金属、アンモニウム又は置換アンモニウム
の塩； からなる群より選択される化合物。 ３、化合物が、〔α〕＾２＾５＿５＿８＿９＿ｎ＿ｍ＋
３１．０９°のＮ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，
３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル−
Ｌ−グルタミン酸ジアステレオマーを実質上含有しない
〔α〕＾２＾５＿５＿８＿９＿ｎ＿ｍ−２１．０６°の
Ｎ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン
酸ジアステレオマーである、特許請求の範囲第２項に記
載の化合物。 ４、（ｉ）〔α〕＾２＾５＿５＿８＿９＿ｎ＿ｍ−２１
．０６°のＮ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ
−グルタミン酸ジアステレオマーを実質上含有しない〔
α〕＾２＾５＿５＿８＿９＿ｎ＿ｍ＋３１．０９°のＮ
−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６
，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン
酸ジアステレオマー； （ｉｉ）その４（３Ｈ）−オキソ互変異性体；及び （ｉｉｉ）〔α〕＾２＾５＿５＿８＿９＿ｎ＿ｍ−２１
．０６°のジアステレオマーの相当する塩を実質上含有
しない、その薬学上許容されるアルカリ金属、アルカリ
土類金属、無毒性金属、アンモニウム又は置換アンモニ
ウムの塩； からなる群より選択される化合物。 ５、化合物が、〔α〕＾２＾５＿５＿８＿９＿ｎ＿ｍ−
２１．０６°のＮ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，
３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕
−Ｌ−グルタミン酸ジアステレオマーを実質上含有しな
い〔α〕＾２＾５＿５＿８＿９＿ｎ＿ｍ＋３１．０９°
のＮ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５
，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタ
ミン酸ジアステレオマーである、特許請求の範囲第４項
に記載の化合物。 ６、哺乳類における腫瘍増殖を抑制するための医薬組成
物であって、 １回又は複数回用量摂取法で哺乳類に投与する際、上記
増殖を抑制するのに有効な量の下記の化合物、並びに薬
学上許容される担体からなる医薬組成物： （ｉ）〔α〕＾２＾５＿５＿８＿９＿ｎ＿ｍ＋３１．０
９°のＮ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕
ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グ
ルタミン酸ジアステレオマーを実質上含有しない〔α〕
＾２＾５＿５＿８＿９＿ｎ＿ｍ−２１．０６°のＮ−〔
４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７
，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジ
アステレオマー； （ｉｉ）その４（３Ｈ）−オキソ互変異性体；及び （ｉｉｉ）〔α〕＾２＾５＿５＿８＿９＿ｎ＿ｍ＋３１
．０９°のジアステレオマーの相当する塩を実質上含有
しない、その薬学上許容されるアルカリ金属、アルカリ
土類、無毒性金属、アンモニウム又は置換アンモニウム
の塩； からなる群より選択される化合物。 ７、哺乳類における腫瘍増殖を抑制するための医薬組成
物であって、 １回又は複数回用量摂取法で哺乳類に投与する際、上記
増殖を抑制するのに有効な量の下記の化合物、並びに薬
学上許容される担体からなる医薬組成物： （ｉ）〔α〕＾２＾５＿５＿８＿９＿ｎ＿ｍ−２１．０
６°のＮ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕
ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グ
ルタミン酸ジアステレオマーを実質上含有しない〔α〕
＾２＾５＿５＿８＿９＿ｎ＿ｍ＋３１．０９°のＮ−〔
４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７
，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジ
アステレオマー； （ｉｉ）その４（３Ｈ）−オキソ互変異性体；及び （ｉｉｉ）〔α〕＾２＾５＿５＿８＿９＿ｎ＿ｍ−２１
．０６°のジアステレオマーの相当する塩を実質上含有
しない、その薬学上許容されるアルカリ金属、アルカリ
土類金属、無毒性金属、アンモニウム又は置換アンモニ
ウムの塩； からなる群より選択される化合物。
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