JPS6335630B2 - - Google Patents

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JPS6335630B2
JPS6335630B2 JP56169425A JP16942581A JPS6335630B2 JP S6335630 B2 JPS6335630 B2 JP S6335630B2 JP 56169425 A JP56169425 A JP 56169425A JP 16942581 A JP16942581 A JP 16942581A JP S6335630 B2 JPS6335630 B2 JP S6335630B2
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carboxylic acid
methylbenzo
methyl ester
acid methyl
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Edowaado Kurosu Piitaa
Piitaa Deitsukinson Rojaa
Noeru Toomasu Jofurii
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Pfizer Inc
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は特定のベンゾ融合複素環化合物、即
ち、ベンゾチオフエン類、ベンゾフラン類、イン
ドール類（これらはカルボキシ、低級アルコキシ
カルボニル又はカルバモイル基で置換されてい
る）に関する。かかる化合物は、ブロスタサイク
リン合成酵素即ちシクロオキシゲナーゼ酵素の作
用を有意に阻止することなくトロンボキサン合成
酵素の作用を選択的に阻止できる。従つて、例え
ば血栓症、阻血性心疾患、卒中、一過性阻血発
作、偏頭痛、ガン、糖尿病の血管系合併症、この
治療での治療剤として役立つ。 即ち、本発明により、次一般式で示される化合
物とその薬学的に許容される塩が提供される。 （式中、R1は２―、３―又は４位に結合して
おり、Ｈ、ハロゲン、C1〜4アルキル、ヒドロキシ
ル又はC1〜4アルコキシであり； Ｙは２―又は３―位に結合しており、―
COOH、―COO（C1〜4アルキル）又は―CONH2
であり； ＸはＯ、Ｓ、NH、Ｎ（C1〜4アルキル）又はＮ
（ベンジル）であり； Ｒは５―、６―又は７―位に結合しており、 又は（３―又は４―ピリジル）―Z2―であり、
ここでZ1は―CH2―、―CH2CH2―又は―
CH2CH2O―であり、Z2は―CH2―、―CH2CH2
―、―CH＝CH―、―CH2O―又は―OCH2―で
ある）。 “ハロゲン”はＦ，Cl，Br又はＩを意味する。 Ｃ原子が３又は４個のアルキル、アルコキシは
直鎖でも分岐鎖でもよい。 好ましい化合物において、 (a) ＸはＳ；Ｙは―COOH，―COOCH3，―
COOC2H5又は―CONH2；R1はＨ，３―Cl，
２―又は３―メチル，４―メトキシ又４―ヒド
ロキシ；Ｒは一般式（）におけると同一； (b) ＸはＯ；Ｒは（１―イミダゾリル）メチル，
（３―ピリジル）メチル，又は（３―ピリジル）
メトキシ；R1はＨか３―メチル；Ｙは―
COOH，―COOCH3又は―CONH2；又は、 (c) ＸはNH又はＮ（ベンジル）；R1はＨ；Ｒは
（１―イミダゾリル）メチル；Ｙは―COOH又
は―COOCH3。 特に好ましい化合物群は、上記(a)でＹが―
COOH，R1がＨ、２―又は３―メチル又は４―
メトキシ、Ｒが（１―イミダゾリル）メチルであ
る化合物である。 特に好ましい個々の化合物は次式で示されるも
のである。 もう１つの好ましい化合物群は次一般式で示さ
れるものとその薬学的に許容される酸付加塩であ
る。 （ＸとＹは一般式（）に対すると同様に定義
され； R1は２―又は３―位に結合しＨ，ハロゲン、
C1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシであり； Ｒは５―，６―又は７―位に結合し、次式で示
される基である。
【式】 プロスタサイクリン合成酵素即ちシクロオキシ
ゲナーゼ酵素の作用を有意に阻止することなく、
人間を含む動物においてトロンボキサン合成酵素
の作用を阻止する方法も本発明により提供され、
この方法は、該動物に有効量の一般式（）の化
合物、その薬学的に許容される塩又はかかる化合
物又は塩と薬学的に許容される希釈剤又は担体と
からなる薬学的組成物を投与することからなる。 本発明には、一般式（）の化合物又はその薬
学的に許容される塩と薬学的に許容される希釈剤
又は担体とからなる薬学的組成物も含まれる。 好ましい塩は薬学的に許容される酸付加塩と、
Ｙが―COOHである時の薬学的に許容される金
属又はアンモニウム塩である。 本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩
は、薬学的に許容されるアニオンンを含む酸との
塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、亜硫酸、リ
ン酸、亜リン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、
乳酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、コハク
酸、ｐ―トルエンスルホン酸の塩、である。 好ましい金属塩はアルカリ金属塩である。 一般式（）の化合物は以下の多数の異なる経
路で製造できる。 (1) 一般式（）でＸがＯ，Ｓ，Ｎ（C1〜4アルキ
ル）又はＮ（ベンジル）であり、R1がヒドロキ
シ以外であるイミダゾリル―エステルは次の如
くして製造できる。 又は ＱはCl，Br，C1〜4アルキルスルホニルオキ
シ又はArSO2O―（ArはC1〜4アルキル、C1〜4ア
ルコキシ、ハロゲンから選択される１又は２個
の置換基で置換されていてもよいフエニルであ
る）の様な易脱離基である。 好ましい基はNaHである。ＱはClかBrが好
ましい。 上記反応に対する典型的塩基／溶媒系は、
NaH／DMF、C2H5ONa／C2H5OH，
Na2CO3／アセトンである。 典型的には該反応は室温で完了迄進行する
が、場合によつては例えば100℃に迄加熱して
反応（一般的に８時間以内で完了）を促進する
必要がある。生成物は常法で単離・精製でき
る。 (2) 一般式（）でＸがＯ，Ｓ，Ｎ（C1〜4アルキ
ル）又はＮ（ベンジル）であり、R1がOH以外
であるイミダゾリルエステルは次の如くして製
造できる。 又は 典型的には該反応は、110℃迄の温度で約４
時間迄加熱することにより有機溶媒（例えばト
ルエン）中で実施される。生成物は常法で単
離・精製できる。 ＸがNHであるエステルは、ＸがＮ―アセチ
ルである出発物質インドールを使うことにより
この経路で製造できる。アセチル基は反応後、
例えばアンモニアエタノール溶液／室温条件を
使つての緩和な塩基での処理により除去する。 (3) R1がOH以外であるピリジルオキシメチルエ
ステルは次の如くして製造できる。 Ｑは経路(1)で定義された通りである。 好ましい塩基／溶媒の組合せはNaH／ジメ
チルホルムアミドである。典型的には、この反
応は室温で６時間以内で完了迄進行するが、場
合によつては100℃迄の温度での加熱が必要で
ある。生成物は常法で単離・精製できる。 (4) R1がOH以外であるピリジルメトキシエステ
ルは次の如くにして製造できる。 ＱはClはBrである。 この反応は経路(3)と同様に実施できる。好ま
しい塩基／溶媒の組合せはNaH／DMFと
EtONa／EtOHである。多くの場合、出発物質
であるピリジル化合物はHCl塩として入手で
き、これは過剰量の塩基の使用によりその場で
遊離塩基に転化できる。 (5) 一般式（）のピリジルビニルエステルは次
の如く、ヴイテツヒ反応で製造できる。 この反応は一般的には、反応混合物を室温で
２〜３時間撹拌することにより実施できるが、
場合によつては100℃迄の温度での加熱が必要
なことがあり、好ましい塩基／溶媒の組合せは
NaH／ジメトキシエタンであり、生成物は常
法で単離・精製できる。該反応は一般に、24時
間以内に完了する。 所望あらば、例えばPt／Ｃ又はPd／Ｃを使
つての水素化により該ビニルエステルをそれら
のピリジルエチル同類体に転化できる。該リン
含有出発物質は亜リン酸トリエチルを使つて実
施例23の方法で入手できる。 (6) 該ビニルエステルはヘツク反応（Acc.Chem.
Res.12，146，1979）でも製造できる。 この反応は典型的には、窒素雰囲気下で最高
約24時間、70〜130℃で反応体を加熱すること
により実施される。生成物は常法で単離・精製
できる。 (7) 一般式（）の２―カルボキシ化合物は次の
如くして製造できる。 １つの典型的方法では、−78℃で乾燥窒素下
の、ジイソプロピルアミンとカリウムｔ―ブト
キシドとの乾燥エーテル中撹拌混合物にｎ―ブ
チルリチウムをヘキサン溶液として滴下する。
該温度で約１時間撹拌後に該ベンゾ融合複素環
化合物を例えば乾燥エーテルに混じて加え、反
応混合物を該温度で約１時間再度撹拌する。つ
いで過剰の粉砕固体CO2を加え、全てのCO2が
蒸発した後に水を加え、振とうする。水層を分
離し、エーテルで洗い、例えば酢酸で酸性化
し、固体を取し、NaOH溶液に溶かした。
生成溶液を、活性炭と共に加温することにより
脱色し、過し、例えば酢酸で酸性化し、生成
固体を取し、水で洗い、乾燥させて所望の生
成物を得た。 (8) 該２―又は３―カルボキシ化合物は次の如く
しても製造できる。 １つの典型的方法においては、ｎ―ブチルリ
チウムをヘキサン溶液として、−78℃で乾燥窒
素下の例えば乾燥エーテル中の該ベンゾ融合複
素環化合物に加える。−78℃で短時間撹拌後に
過剰量の粉砕固体CO2を加える。ついで上記方
法(7)と同様にして残りの工程を実施できる。 (9) 環化を使用しても、一般式（）のベンゾフ
ラン類のうちのあるものは製造できる。 この反応は、反応体を最高約４時間一緒に還
流させることにより実施できる。ついで生成物
を常法で単離できる。 (10) 本発明の化合物のうちの幾つかは本発明の他
化合物から製造できる。例えば、該酸は、対応
エステルの酸性（例、HCl）又は塩基性（例、
KOH）加水分解で製造きる。同様に、該エス
テルとアンモニアとの反応により該アミドが生
成され、これらアミド類は対応酸とカルボニル
ジイミダゾール、ついでアンモニアとの反応に
よつても製造できる。R1がOHである化合物
は、対応メトキシ化合物と臭化水素酸水溶液
（該メトキシ化合物が充分に安定である時）又
は三臭化ホウ素との反応により得ることができ
る。該Ｎ―ベンジルインドールはNaHと臭化
ベンジルとを使い、対応Ｎ―Ｈ誘導体から製造
できる。 本発明の薬学的に許容される塩は常法、例え
ば、本発明の化合物の有機溶液を適当な酸の有機
溶液と反応させて、沈殿か溶媒の蒸発により酸付
加塩を得ることにより製造できる。 上述の経路で使用される出発物質は既知化合物
か、従来化合物の場合と同様な方法で製造できる
ものである。実施例で使用される新規出発物質の
製造は追つて詳述するが、一般的に、これらの方
法は、当業者に知られている通り、同類化合物の
製造にも適用できる。 一般式（）の化合物とそれらの薬学的に許容
される塩は、プロスタサイクリン・シンテターゼ
及びシクロオキシゲナーゼの酵素作用に著しい影
響を与えずに、トロンボキサン・シンテターゼ酵
素の作用を特異的に阻害することが見い出され
た。したがつて、このような化合物はプロスタサ
イクリン／トロンボキサンA2の不均衡を特徴と
する多様な症状の治療に有用である。後述の理由
により、かかる症状としては血栓症、阻血性心臓
病、卒中、一時的局所貧血発作、偏頭痛及び糖尿
病の血管性合併症が含まれよう。 大部分の逮組織において、アラキドン酸代謝の
主生成物は２種の不安定な物質、即ちトロンボキ
サンA2（TxA2）及びプロスタサイクリン
（PGI2）のいずれかであることは研究結果により
既に確立されている（Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.
A.，1975，72，2994；Nature.1976，263，663；
Prostagldndins，1976，12，897）。多くの場合、
この生合成経路ではプロスタグランジン類の
PGE2，PGF2及びPGD2は比較的微量の副生物で
ある。トロンボキサンA2とプロスタサイクリン
の発見により、血管の恒常性の解明は著しく前進
した。例えば、プロスタサイクリンは強力な血管
拡張剤及び血小板凝集の阻止剤であり、この最後
の点、即ち血小板凝集阻止剤としてはこれまでに
発見されたうちで最も強力な内生成物質である。
プロスタサイクリン・シンテターゼ酵素は血管系
の内皮層に存在し、血管壁に接触してくる血小板
により放出されるエンドペルオキシド類によつて
供給され得る。こうして生成したプロスタサイク
リンは血管壁への血小板の付着の防止に重要であ
る（Prostaglandins，1976，12，685；Science，
1976，17；Nature，1978，273，765）。 トロンボキサンA2は、例えば血小板の中に存
在するトロンボキサン・シンテターゼ酵素により
合成される。トロンボキサンA2は強力な血管収
縮剤及び強凝集性物質である。したがつて、その
作用はプロスタサイクリンとは正反対である。か
りに何らかの理由による血管系によるプロスタサ
イクリンの生成機構が損なわれると、血管壁に接
触してくる血小板が形成するエンドペルオキシド
類はトロンボキサンには転化されるが、プロスタ
サイクリンには効果的には転化されない
（Lancet，1977，18；Prostaglandins，1978，
13，３）。プロスタサイクリン／トロンボキサン
平衡がトロンボキサンの方へ傾くと、血小板凝
集、血管けいれんを起すことがあり（Lancet，
1977，479；Science，1976，1135；Amer.J.
Cardiology，1978，41，787）。又、動脈硬化性
血栓症への羅患率を高める（Lancet(1)，1977，
1216）。実験によるアテローム性動脈硬化症では
プロスタサイクリンの生成が抑制され、トロンボ
キサンA2の生成が高まることも知られている
（Prostaglandins，，1977，14，1025及び1035）。
即ち、トロンボキサンA2は各種のアンギナ、心
筋硬塞症で発作的心臓死及び卒中において原因物
質として関与している（Thromb.Haemostasis，
1977，38，132）。ウサギでの研究では、新たに調
製したトロンボキサンA2を実験動物の心臓に直
接注射すると、このような症状に典型的なECG
（心電図）変化が生ずることを示した（Biochem.
Aspects of Prostaglandins and
Thromboxanes，N.Kharasch及びJ.Fried編、
Academic Press，1977，189ページ）。この実験
操作は心臓病患者の心臓発作の特異な動物モデル
を示すために考えられ、トロンボキサンA2の作
用に拮抗すると思われる化合物の投与が、ウサギ
をトロンボキサンA2注射の悪い結果から防ぐこ
とを示すために行なわれたのである。 PGI2／TxA2不均衡が誘因と考えられる別の領
域は偏頭痛である。偏頭痛は脳内外の血流の変化
と関連し、特に頭痛前に脳血流が低下した後、頭
痛状態の間は両血管部の拡張が起きる。 頭痛発現前に５―ヒドロキシトリプタミンの血
中濃度が上り、これは生体内凝集および血小板の
蓄積から該アミンの放出が起きることを示唆して
いる。偏頭痛患者の血小板は正常者に比べ凝集傾
向が強いことは既知である（J.Clin.Pathol.，
1971，24，250；J.Headache，1977，17，101）。
更に、血小板機能の異常は偏頭痛発作の原因の大
きな要素であるばかりでなく、実際にはその主因
であることが指摘された（Lancet(i)，1978，
501）。したがつて、トロンボキサンA2生成を阻
害するように血小板機能を特異的に変性させる薬
剤は、偏頭痛の治療に著しく有益であろう。 血小板の挙動の異常は真性糖尿病患者でも報告
されている（Metabolism，1979，28，394；
Lancet，1978(i)235）。糖尿病患者は微小血管性
合併症、アテローム性動脈硬化症及び血栓症に特
にかかりやすいことが知られ、血小板の過剰反応
性がこのような血管病の原因として示唆されてい
る。糖尿病性血小板はTxB2及びマロンジアルデ
ヒドの生成量を高める（シンポジウム“糖尿病及
び合併血栓症の治療”Leeds，英国，1977年４
月）。又、実験による糖尿病のラツトでは、血管
でのプロスタサイクリンの生成が阻害され、血小
板からのTxA2合成が高まることも示されている
（第４回国際プロスタグランジン会議、アメリカ
のワシントン，1979年５月）。即ち、プロスタサ
イクリンとTxA2との不均衡は糖尿病の微小血管
性合併症の原因であると考えられる。したがつ
て、TxA2シンテターゼ阻害物質はこのような血
管合併症の予防の面で臨床的に有用性がある。 アスピリン及びその他の大部分の非ステロイド
性抗炎症剤はシクロオキシゲナーゼ酵素を阻害す
る。この作用により、PGG2／H2エンドペルオキ
シドの生成は妨げられ、その結果、プロスタサイ
クリンとトロンボキサンA2の両方の濃度が低下
する。アスピリンとアスピリンに似た薬剤とは、
卒中と心臓発作の予防に対して臨床的に評価され
ている（NeW England J.Med，1978，299，
53；B.M.J.，1978，1188；Stroke，1977，８，
301）。 アスピリンの様な薬剤でも好ましい結果はいく
らか得られたが、プロスタサイクリンの生合成は
阻害せずに、トロンボキサンA2生成を特異的に
阻害する化合物の方が、このような臨床条件でよ
り有効であろう（Lancet，(ii)，1978，780）。 初期腫瘍の転移力が、人間のガンの治療に失敗
する主因である。転移性腫瘍細胞が重要なPGI2
―TxA2均衡を変えて血栓症を起こすことがある
と提示されている（Science，1981，212，1270）。
プロスタサイクリンがその血小板抗凝集作用のゆ
えに強力な抗転移剤であることが最近示された。
この結果は、TxA2―シンテターゼ阻止剤がイン
ビボで抗転移剤として働くであろうことを示して
いる（J.Cell.Biol.1980，87，64）。 トロンボキサン・シンテターゼ，プロスタサイ
クリン・シンテターゼ及びシクロオキシゲナーゼ
の各酵素に対する上記一般式（）の化合物の作
用を、下記のインビトロ酵素分析法で測定した。 (1) シクロオキシゲナーゼ ラム（羊）の精のラミクロゾーム
（Biochemistry，1971，10，2372）をアラキドン
酸（100μM）と共にインキユベーシヨン（22℃，
１分間）して、PGH2を生成させる。この反応混
合物の一定量を、らせん状に切り取られた帯状の
ウサギ大動脈切片（Nature.1969，223，29）上
に注がれている37℃のクレブス重炭酸塩（拮抗物
質混合物（Nature，1978，218，1135）とインド
メタシン（Brit.J.Pharmacol.，1972，45，451）
を含有〕の流れの中に注入する。試験化合物の該
酵素阻害能力の測定は、その化合物の不存在下
と、該化合物と共に酵素を５分間予備インキユベ
ーシヨンした後での、PGH2により生ずる等張性
張力（isometric tension）の増大を比較するこ
とにより行なう〔Agents and Actions，1981，
11，274〕。 (2) プロスタサイクリン（PGI2）シンテターゼ プタ大動脈ミクロゾーム（Nature，1976，
263，663）を上記(1)のように生成させたPGH2と
共にインキユベーシヨンし（22℃，30秒）、反応
を５倍容量のエタノールで停止させた。 PGI2生成は、特異的な放射免疫分析法を使つ
てその安定な分解生成物である６―ケトPGF1α
を測定することにより評価される。PGI2生成は、
該酵素を選択的PGI2シンテターゼ阻害剤である
15―ヒドロペルオキシアラキドン酸と共に予備イ
ンキユベーシヨンすることにより完全阻止できる
（Prostaglandins，1976，12，715）。その後、試
験化合物を該酵素と共に５分間予備インキユベー
シヨンし、その化合物がPGI2（６―ケトPGF1α）
の生成を防止する能力を測定する。 (3) トロンボキサンA2（TxA2）シンテターゼ インドメタシンで予備処理したヒト血小板ミク
ロゾーム（Science，1976，193，163）をPGH2
〔(1)のように生成〕と共にインキユベーシヨンし
（０℃，２分間）、反応を５倍容量のエタノールで
停止させる。TxA2生成は、特異的放射免疫分析
を使つてその安定な代謝産物たるTxB2を測定す
ることにより評価する。試験化合物を該酵素と共
に５分間予備インキユベーシヨンし、TxA2
（TxB2）生成の減少により該化合物のトロンボ
キサンシンテターゼ阻害作用を測定する。 上記の様にして試験した一般式（）の化合物
は、トロンボキサン・シンテターゼを特異的に阻
害できることを示した。 上記の他に、ヒト血小板凝集の阻害を測定する
ためのインビトロ検査法が文献に記載されてお
り、これは臨床的に血栓症防止効力を予測する指
標となろう（Lancet(ii)，1974，1223；J.Exp.
Med.，1967，126，171）。共に臨床的に有効な薬
剤であるアスピリンとスルフインピラゾンは、こ
の試験で様々な凝集剤に対してインビトロで阻害
作用を示す。 抗血栓剤としての可能性がある化合物の評価に
対しては、動物でのインビボ試験法も文献に多数
記載されている。 Patrono等の方法を採用して、動物から採血さ
れた全血サンプルでのTxB2発生を薬物処理の前
後に研究した。略述すれば、血液サンプルをガラ
ス管にとり、37℃で自然凝血させた。血清を遠心
分離し、サンプルをTxB2分析に用いる迄−40℃
で貯蔵した。エタノールで脱蛋白したサンプルを
適当に希釈して、RIA（放射免疫分析）により分
析した。この技術を、試験化合物を用いた実験で
使用して、被麻酔うさぎでの静注可能性を決定す
る。 被麻酔うさぎ 雄のニユージーランド産白色ウサギ（2.6〜5.6
Kg）をペントバルビトンナトリウム（30mg／Kg，
i.v.）ついでウレタン（500mg／Kg，i.p.）で麻酔
する。気管にカニユーレ挿入後に頚動脈にカテー
テルを入れて血液サンプルを採集する。カテーテ
ルは、滅菌塩類溶液のゆつくりした注入（0.2
ml／分）により開いたままにする。対照の頚動脈
血液サンプルを試験化合物又はビヒクル10.9％
ｗ／ｖ NaCl，0.2ml／Kg）を末梢の耳静脈から
投与する30分前、５分前に採集する。３群のウサ
ギを使つた。第１群にはまず0.03mg／Kgを、つい
でその１時間後に0.1mg／Kgの試験化合物を与え
る。同様に、第２群にはまず0.3mg／Kgを、つい
で１mg／Kgを与えた。第３群にはまずビヒクル
を、その１時間後に更にビヒクルを注射により与
える。投薬後15分、45分に頚動脈血液サンプルを
採集する。各時点で１ml血液サンプルをガラス試
験管に入れ、凝固防止剤を使用することなく
TxB2を測定する。この場合、血液サンプルを37
℃での２時間（予備実験で最大のTxB2生産をも
たらすことが示された）のインキユベーシヨン中
自然凝固させ、血清を遠心分離で得る。ついで、
血清サンプルを、エタノールで脱蛋白し、アイソ
ゲルトリス（Isogel Tris）緩衝剤液で希釈剤に
TxB2 RIAで処理する。アラキドン酸をウサギ
に静注すると、血小板凝集と肺塞栓を起してウサ
ギは死亡する。この場合にも、共に臨床的に有効
なアスピリン（Agents and Actions，1977，
1481）及びスルフインピラゾン
（Pharmacology，1976，14，522）は、ウサギを
注射の致死作用から守る。スルフインピラゾンは
又、生体内でラツトの腹部大動脈の体外ループに
おける血小板の凝集を防止することも示された
（Thromb.Diathes.Haem.，1973，30，138）。 本発明の化合物は、単位用量の化合物をコーン
スターチ、炭酸カルシウム、リン酸ニカルシウ
ム、アルギン酸、乳糖、ステアリン酸Mg、プリ
モゲル（Primogel，商標）又はタルクの様な賦
形剤と共に含む錠剤かカプセルの形で経口投与で
きる。錠剤は成分を一縮に顆粒化し、生成混合物
を所望サイズの錠剤に圧縮することにより製造す
るのが一般的である。カプセルは、一般には成分
を一緒に顆粒化し、これら成分を所望用量を収容
するに適した寸法のハードゼラチンカプセルに入
れることにより製造される。 本発明の化合物は又、例えば筋肉内、静脈内、
又は皮下注射で非経口投与もできる。非経口投与
用では、浸透圧及びPH調整剤の様な他溶質も含有
しうる滅菌水溶液の状態で使用するのがよい。本
発明の化合物を蒸留水に添加し、クエン酸、乳酸
又は塩酸の様な酸でPHを３〜６に調整する。デキ
ストロース又は食塩の様な溶質を溶液を等張にす
るのに必要な量だけ添加してもよい。生成溶液は
その後滅菌し、所望量の溶液を入れるのに適した
サイズの滅菌ガラスびんに充填する。本発明の化
合物は、上記の様な非経口用調製溶液の静脈内点
滴でも投与できる。 人間への経口投与に関しては、本発明の化合物
の日用量水準は典型的成人（70Kg）で0.1〜20
mg／Kg／日であろう。非経口投与に関しては、一
般式（）の化合物の日用量水準は典型的成人で
0.01〜0.5mg／Kg／日であろう。したがつて、錠
剤又はカプセルは一般に１日３回迄の経口投与で
５〜150mgの有効化合物を含むことが考えられる。
非経口投与用の投与単位は0.5〜35mgの有効化合
物を含むことが考えられる。典型的な水薬びん
は、５mgの有効化合物を含む６〜10mlの溶液が入
つている容量10mlのびんとなろう。 いずれの場合も、個々の患者に最適の実際用量
を決めるのは医師であり、用量は患者の年令、体
重、効果により変することは当然である。上記用
量はあくまで平均的な患者の場合の例であり、そ
れより多いか少い用量の範囲である場合もあろ
う。 上記用量は平均的患者の例であり、それより多
いか少ない用量減で利点がある場合も当然ある。 一般式（）で示される新規化合物の製造を以
下の実施例により示す。温度は全て℃表示であ
る。 実施例 １ ５―（１―イミダゾリルメチル）ベンゾ〔ｂ〕
チオフエン―２―カルボン酸メチルエステル (i) ５―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カ
ルボン酸メチルエステル ５―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カル
ボン酸（7.50ｇ）のメタノール（250ml）溶液に、
この溶液が飽和される迄塩化水素を通気した。１
時間還流加熱し、ついで蒸発した。残査を水で洗
い、メタノールから晶出させて５―メチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メチルエステ
ル（7.80ｇ）、mp78〜79゜、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，63.69；Ｈ，4.80 計算値（C11H10O2S）：Ｃ，64.05；Ｈ，4.89％ (ii) ５―ブロモメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―
２―カルボン酸メチルエステル ５―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カル
ボン酸メチルエステル（3.09ｇ）、Ｎ―ブロムス
クシンイミド（2.67ｇ）、アゾビスイソブチロニ
トリル（0.20ｇ）を四塩化炭素（150ml）に混じ、
５時間還流加熱した。ついで過し、液を蒸発
し、残留固体をメタノールから晶出させて５―ブ
ロモメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボ
ン酸メチルエステル（4.16ｇ）、mp108〜110゜、を
得た。 (iii) ５―（１―イミダゾリルメチル）ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メチル エステル NaH（0.34ｇ；油中50％分散物）を、イミダゾ
ール（0.48ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド
（DMF）（20ml）中撹拌溶液に少しずつ加えた。
１／２時間後に５―ブロモメチルベンゾ〔ｂ〕チオ
フエン―２―カルボン酸メチルエステル（2.0ｇ）
のDMF（15ml）溶液を滴下した。室温で１時間撹
拌後に溶媒を減圧除去し、残渣にH2O（100ml）
を加えた。生成水溶液をついで、EtOAc（３×50
ml）で抽出し、抽出液をあわせ、H2Oで洗い、
乾燥（MgSO4）し、過し、蒸発し、残留固体
をMeOH1H2Oから再結晶して５―（１―イミダ
ゾリルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カ
ルボン酸メチルエステル、0.7ｇ、m.p.168〜169
℃、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，61.60；Ｈ，4.40；Ｎ，9.95 計算値（C14H12N2O2S）：
Ｃ，61.74；Ｈ，4.44；Ｎ，10.29％ 実施例 ２〜６ 実施例１(i)の方法で製造した他の新規なベンゾ
〔ｂ〕チオフエンカルボン酸エステルを表１に示
す。
【表】 実施例１(ii)の方法で製造された他のブロモメチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエンカルボン酸エステルを
表２に示す。
【表】 実施例１(iii)の方法で製造した本発明の他（１―
イミダゾリルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフエンカ
ルボン酸エステルを表３に示す。
【表】
【表】 ＊ 塩酸付加塩
実施例 ７ ６―（１―イミダゾリルメチル）ベンゾ〔ｂ〕
チオフエン―３―カルボン酸メチルエステル (i) ２，３―ジブロモ―６―メチルベンゾ〔ｂ〕
チオフエン ６―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン（7.0ｇ）
のクロロホルム（70ml）中撹拌溶液（室温）に
Br（15.2ｇ）を５分かけて滴下した。生成溶液を
室温で４時間撹拌し、ついで蒸発した。残渣をメ
タノールから晶出して２，３―ジブロモ―６―メ
チルベンゾ〔ｂ〕チオフエン（12.4ｇ）、mp67.5
〜68.5℃、を得た。 分析％： 測定値： Ｃ，35.09；Ｈ，1.90 計算値（C9H6Br2S）： Ｃ，35.33；Ｈ，1.98％ (ii) ３―ブロモ―６―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフ
エン ｎ―ブチルリチウム溶液（22.3ml；1.6Mヘキ
サン溶液）を0゜で乾燥窒素雰囲気下にある２，３
―ジブロモ―６―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン
（11.76ｇ）の乾燥エーテル（150ml）中撹拌溶液
に滴下した。生成溶液を0゜で１時間撹拌し、つい
で、水（50ml）を加えた。２〜３分間撹拌し、つ
いで、エーテル層を分離し、乾燥し（Na2SO4）
蒸発して油状物とした。この油状物を蒸留して３
―ブロモ―６―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン
（5.80ｇ）、bp112〜114℃／0.2mm、mp51〜53℃
（メタノールから再結晶後）、を得た。 (iii) ６―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―３―カ
ルボン酸 ｎ―ブチルリチウム溶液（15ml；1.0Mヘキサ
ン溶液）を−70℃で乾燥窒素雰囲気下にある３―
ブロモ―６―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン
（3.0ｇ）の乾燥エーテル（40ml）中撹拌溶液に滴
下した。生成混合物を−70℃で30分撹拌し、つい
で過剰の粉砕固体CO2を加えた。このCO2の全て
が蒸発した時に水（25ml）を加え、２〜３分間撹
拌した。有機層を分離し、2N NaOH溶液で洗つ
た。水層とNaOH抽出液とをあわせ、濃塩酸で
酸性にした。固体を取し、水で洗い、乾燥し、
トルエンから晶出して６―メチルベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン―３―カルボン酸（1.60ｇ）、mp205〜
209゜、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，62.31；Ｈ，4.17 計算値（C10H8O2S）： Ｃ，62.48；Ｈ，4.20％ (iv) ６メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―３―カル
ボン酸メチルエステル 実施例１(i)の方法で塩化水素の存在下で上記酸
をメタノールで処理して６―メチルベンゾ〔ｂ〕
チオフエン―３―カルボン酸メチルエステル、
mp82〜84゜〔石油（bp40〜60゜）から再結晶後、〕、
を得た。 分析： 測定値： Ｃ，63.92；Ｈ，4.86 計算値（C11H10O2S）：Ｃ，64.05；Ｈ，4.89％ (v) ６―ブロモメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―
３―カルボン酸メチルエステル 実施例１(ii)の方法で上記エステルをＮ―ブロモ
スクシンイミドとアゾビスイソブチロニトリルで
処理して６―ブロムメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン―３―カルボン酸メチルエステル、mp165〜
167゜〔酢酸メチル／石油（bp60〜80゜、）から再結
晶後、〕、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，46.05；Ｈ，3.13 計算値（C11H9BrO2S）：
Ｃ，46.33；Ｈ，3.18％ (vi) ６―（１―イミダゾリルメチル）ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン―３―カルボン酸メチル エステル 実施例１(iii)の方法でイミダゾールをNaHと６
―ブロモメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―３―カ
ルボン酸メチルエステルで順次処理して６―（１
―イミダゾリルメチル）―ベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン―３―カルボン酸メチルエステル、mp117〜
118.5℃〔酢酸エチル／石油（bp60〜80゜）から再
結晶後、〕、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，61.53；Ｈ，4.47；Ｎ，10.29 計算値（C14H12N2O2S）：
Ｃ，61.74；Ｈ，4.44；Ｎ，10.29％ 実施例 ８ ５―（１―イミダゾリルメチル）―３―メチル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メチ
ルエステル (i) ５―ヒドロキシメチル―３―メチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン ３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―５―カル
ボン酸エチルエステル（14.44ｇ）の乾燥エーテ
ル（50ml）溶液を撹拌下、乾燥窒素雰囲気下で水
素化アルミニウムリチウム（5.32ｇ）／乾燥エー
テル（450ml）混合物に滴下した。この滴下中、
充分に加熱して穏やかな還流を維持した。撹拌し
ながら３時間還流加熱し、ついで冷却した。過剰
の水素化アルミニウムリチウムを撹拌下、水
（5.3ml）、ついで5N NaOH溶液（5.3ml）、そして
最後に水（16ml）を注意深く加えて分解した。
過し、液を乾燥（Na2SO4）、蒸発して油状物
（放置したら晶出した）を得た。この固体をエー
テル／石油（bp40〜60゜）から晶出させて５―ヒ
ドロキシメチル―３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフ
エン（8.93ｇ）、mp51〜53゜、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，67.32；Ｈ，5.66 計算値（C10H10OS）： Ｃ，67.38；Ｈ，5.73％ (ii) ５―ヒドロキシメチル―３―メチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸 ５―ヒドロキシメチル―３―メチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン（8.50ｇ）の乾燥エーテル（120
ml）溶液を0゜で、乾燥窒素雰囲気下の、ｎ―ブチ
ルリチウム（ヘキサン中1.6M溶液72ml）／乾燥
エーテル（120ml）撹拌溶液に滴下した。生成混
合物を０℃で２時間撹拌し、ついで、粉砕固体
CO2とエーテルとの混合物に注いだ。CO2の全て
が蒸発した後に混合物を水と共に振とうした。水
層を分離し、濃塩酸で酸性化した。固体を取
し、水でよく洗い、エタノールから晶出させて５
―ヒドロキシメチル―３―メチルベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン―２―カルボン酸（4.80ｇ）、mp260〜
262゜、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，59.52；Ｈ，4.70 計算値（C11H10O3S）：Ｃ，59.44；Ｈ，4.54％ (iii) ５―クロロメチル―３―メチルベンゾ〔ｂ〕
チオフエン―２―カルボン酸メチルエステル ５―ヒドロキシメチル―３―メチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸（4.44ｇ）を
メタノール（150ml）に溶解し、HClガスで飽和
した。ついで４時間還流加熱し、冷却した。晶出
固体を取し、乾燥した。生成物（3.54ｇ）は、
NMRにより、５―クロロメチル―３―メチルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メチルエ
ステル（65％）と５―メトキシメチル―３―メチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メチ
ルエステルとの混合物で構成されることが示され
た。この生成物をシリカゲルクロマトグラフイー
に付した。トルエンで溶離してまず５―クロロメ
チル―３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―
カルボン酸メチルエステル、mp115〜116℃〔石
油（bp40〜60℃）から再結晶後、〕を得た。 分析： 測定値： 56.60；Ｈ，4.33 計算値（C12H11ClO2S）： 56.58；Ｈ，4.35％ 更にトルエンで溶離して５―メトキシメチル―
３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボ
ン酸メチルエステル、mp88〜89℃〔石油（bp40
〜60℃）から再結晶後、〕を得た。 分析： 測定値： 62.42；Ｈ，5.59 計算値（C13H14O3S）： 62.38；Ｈ，5.64％ (iv) ５―（１―イミダゾリルメチル）―３―メチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メ
チルエステル イミダゾール（0.23ｇ）の乾燥Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルホルムアミド（10ml）溶液にNaH（鉱油中50％
分散物0.17ｇ）を加え、30分撹拌した。ついで、
撹拌しながら、５―クロロメチル―３―メチルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メチルエ
ステル（0.82ｇ）の乾燥Ｎ，Ｎ―ジメチルホルム
アミド（10ml）溶液を滴下し、生成混合物を室温
で2.5時間撹拌し、ついで蒸発した。残渣を水に
注ぎ、混合物を酢酸エチルで数回抽出した。抽出
液をあわせ、水で洗い、乾燥し（Na2SO4）、蒸
発して固体を得、これをシリカゲルクロマトグラ
フイーに付した。クロロホルムで溶出してまず若
干の不純物を、ついで純生成物を得た。生成物含
有フラクシヨンをあわせて固体を得、これを酢酸
エチル／石油（b.p.60〜80゜）から晶出させて５―
（１―イミダゾリルメチル）―３―メチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メチルエステ
ル（0.30ｇ）、mp136〜138゜、を得た。 分析： 測定値：Ｃ，62.43；Ｈ，4.75；Ｎ：9.99 計算値：Ｃ，62.91；Ｈ，4.92；Ｎ，9.78％ 実施例 ９ ６―（１―イミダゾリルメチル）―３―メチル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メチ
ルエステル (i) ２―ブロモ―６―ヒドロキシメチル―３―メ
チルベンゾ〔ｂ〕チオフエン ホウ素―テトラヒドロフラン錯体溶液（THF
中1M溶液150ml）を攪拌下、０℃の、乾燥窒素雰
囲気下の２―ブロモ―３―メチルベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン―６―カルボン酸（7.32ｇ）の乾燥テト
ラヒドロフラン（120ml）溶液に滴下した。生成
溶液を室温で４時間撹拌し、ついで、過剰のホウ
素を、メタノールを注意深く加えて分解した。溶
液を水で洗い、乾燥し（Na2SO4）、蒸発して固
体を得、これをエーテル／石油（bp40〜60゜）か
ら晶出させて２―ブロモ―６―ヒドロキシメチル
―３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン（5.70ｇ）
mp91℃、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，46.90；Ｈ，3.51 計算値（C10H9BrOS）：Ｃ，46.70；Ｈ，3.53％ (ii) ６―ヒドロキシメチル―３―メチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸 実施例８の(ii)の方法で２―ブロモ―６―ヒドロ
キシメチル―３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン
をｎ―ブチルリチウムとCO2とで処理して６―ヒ
ドロキシメチル―３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフ
エン―２―カルボン酸、mp234〜236℃（エタノ
ール／水から再結晶後）、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，59.28；Ｈ，4.50 計算値（C11H10O3S）：Ｃ，59.44；Ｈ，4.54％ (iii) ６―ヒドロキシメチル―３―メチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メチルエス
テル 実施例８の(iii)の方法により、塩化水素の存在下
で上記酸をメタノールで処理して６―ヒドロキシ
メチル―３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２
―カルボン酸メチルエステル、mp121〜123゜（酢
酸エチル／石油から再結晶後、bp60〜80゜）を得
た。 分析： 測定値： Ｃ，60.87；Ｈ，5.16 計算値（C12H12O3S）：Ｃ，60.99；Ｈ，5.12％ (iv) ６―クロロメチル―３―メチルベンゾ〔ｂ〕
チオフエン―２―カルボン酸メチルエステル 塩化チオニル（0.75ml）を、６―ヒドロキシメ
チル―３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―
カルボン酸メチルエステル（0.70ｇ）とピリジン
（３滴）とのクロロホルム（7.5ml）溶液に注意深
く加え、生成溶液を１時間放置した。ついで水、
重炭酸ナトリウム溶液で順次洗い、乾燥
（Na2SO4）した。溶媒を蒸発させて固体を得、
これを石油（bp60〜80゜）から晶出させて６―ク
ロロメチル―３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン
―２―カルボン酸メチルエステル（0.63ｇ）、
mp128〜129℃、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，56.60；Ｈ，4.34 計算値（C12H11ClO2S）：
Ｃ，56.58；Ｈ，4.35％ (v) ６―（１―イミダゾリルメチル）―３―メチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メ
チルエステル 実施例８の(iv)の方法でイミダゾールをNaH、
６―クロロメチル―３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオ
フエン―２―カルボン酸メチルエステルで順次処
理して６―（１―イミダゾリルメチル）―３―メ
チルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メ
チルエステル、mp147〜148゜〔酢酸エチル／石油
（bp60〜80゜）から再結晶後、〕、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，62.62；Ｈ，4.99；Ｎ，9.58 計算値（C15H14N2O2S）：
Ｃ，62.91；Ｈ，4.93；Ｎ，9.78％ 実施例 10 ６―（１―イミダゾリルメチル）―４―メトキ
シベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メ
チルエステル (i) ６―ヒドロキシメチル―４―メトキシベンゾ
〔ｂ〕チオフエン 実施例８の(i)の方法で４―メトキシベンゾ
〔ｂ〕チオフエン―６―カルボン酸メチルエステ
ルを水素化アルミニウムで還元して６―ヒドロキ
シメチル―４―メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン、mp59.5〜60.5゜〔酢酸エチル／石油（bp60〜
80゜）から再結晶後〕、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，61.46；Ｈ，5.32 計算値（C11H10O4S）： C.61.83；Ｈ，5.19％ (ii) ６―ヒドロキシメチル―４―メトキシベンゾ
〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸 実施例８の(ii)の方法で６―ヒドロキシメチル―
４―メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフエンをｎ―ブチ
ルリチウム、CO2で順次処理して６―ヒドロキシ
メチル―４―メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフエン―
２―カルボン酸、mp205〜208゜〔イソプロパノー
ル／石油（bp60〜80゜）から再結晶後〕、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，55.28；Ｈ，4.17 計算値（C11H10O4S）：Ｃ，55.45；Ｈ，4.23％ (iii) ６―ヒドロキシメチル―４―メトキシベンゾ
〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メチルエス
テル 実施例８の(iii)の方法で、塩化水素の存在下で上
記酸をメタノールで処理して６―ヒドロキシメチ
ル―４―メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―
カルボン酸メチルエステル、mp131〜114゜〔酢酸
エチル／石油60〜80゜）から再結晶後〕、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，56.98；Ｈ，4.94 計算値（C12H12O4S）：Ｃ，57.13；Ｈ，4.79％ (iv) ６―クロロメチル―４―メトキシベンゾ
〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メチルエス
テル 実施例９の(iv)の方法により、ピリジンの存在下
で６―ヒドロキシメチル―４―メトキシベンゾ
〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メチルエステ
ルを塩化チオニルで処理して６―クロロメチル―
４―メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カル
ボン酸メチルエステル、mp147〜148゜〔酢酸エチ
ル／石油（bp60〜80゜）から再結晶後〕、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，53.29；Ｈ，4.08 計算値（C12H11ClO3S）：
Ｃ，53.23；Ｈ，4.10％ (v) ６―（１―イミダゾリルメチル）―４―メト
キシベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸
メチルエステル 実施例８の(iv)の方法により、イミダゾールを
NaH，６―クロロメチル―４―メトキシベンゾ
〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メチルエステ
ルで順次処理して６―（１―イミダゾリルメチ
ル）―４―メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２
―カルボン酸メチルエステル、mp161〜162゜〔酢
酸エチル／石油（bp60〜80゜）か再結晶後〕、を得
た。 分析： 測定値： Ｃ，59.27；Ｈ，4.74；Ｎ，9.56 計算値（C15H14N2O3S）：
Ｃ，59.58；Ｈ，4.67；Ｎ，9.27％ 実施例 11 ６―（１―イミダゾリルメチル）―２―メチル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―３―カルボン酸メチ
ルエステル (i) ３―ブロモ―６―ヒドロキシメチル―２―メ
チルベンゾ〔ｂ〕チオフエン 実施例９の(i)の方法により３―ブロモ―２―メ
チルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―６―カルボン酸を
ホウ素―テトラヒドロフラン錯体で還流して３―
ブロモ―６―ヒドロキシメチル―２―メチルベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン、mp95〜96℃〔クロロホル
ム／石油（bp60〜80゜）から再結晶後〕、を得た。 分析： 測定値： 46.75；Ｈ，3.55 計算値（C10H9BrOS）： 46.70；Ｈ，3.53％ (ii) ６―ヒドロキシメチル―２―メチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン―３―カルボン酸 ３―ブロモ―６―ヒドロキシメチル―２―メチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエン（2.11ｇ）の乾燥エー
テル（150ml）溶液を20分かけて、−70℃で、乾燥
窒素雰囲気下で、ｎ―ブチルリチウム（ヘキサン
中1.5M溶液25ml）の乾燥エーテル（150ml）中撹
拌溶液に加えた。混合物を−70℃で２時間撹拌
し、ついで粉砕固体CO2とエーテルとの混合物に
注いだ。CO2の全てが蒸発後に混合物を水と共に
振とうし、水層を分離し、濃塩酸で酸性化した。
固体を取し、水で良く洗い、乾燥して６―ヒド
ロキシメチル―２―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン―３―カルボン酸（1.26ｇ）、mp195〜196℃
（エタノール／水から晶出後196〜197℃に上昇）、
を得た。 分析： 測定値： Ｃ，59.25；Ｈ，4.67 計算値（C11H10O3S）：Ｃ，59.44；Ｈ，4.54％ (iii) ６―クロロメチル―２―メチルベンゾ〔ｂ〕
チオフエン―３―カルボン酸メチルエステル 上記酸（2.50ｇ）をメタノール（100ml）に溶
かし、生成溶液をHClガスで飽和した。３時間還
流加熱し、ついで蒸発させた。残渣をエーテルに
溶かし、生成溶液を重炭酸ナトリウム溶液、水で
洗い、乾燥した（Na2SO4）。溶媒を蒸発させて
油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフイ
ーに付した。トルエンで溶出して固体を得た。こ
の固体を石油（bp60〜80゜）から晶出させて６―
クロロメチル―２―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン―３―カルボン酸メチルエステル（0.51ｇ）、
mp78〜79℃、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，56.52；Ｈ，4.36 計算値（C11H11ClO2S）：
Ｃ，56.58；Ｈ，4.35％ トルエンで更に溶出して、NMRでの証拠によ
り追加の６―メトキシメチル―２―メチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン―３―カルボン酸を含むと思わ
れる不純フラクシヨンを得た。これらのフラクシ
ヨンはそれ以上研究しなかつた。 (iv) ６―（１―イミダゾリルメチル）―２―メチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―３―カルボン酸メ
チルエステル 実施例８の(iv)の方法によりイミダゾールを
NaH6―クロロメチル―２―メチルベンゾ〔ｂ〕
チオフエン―３―カルボン酸メチルエステルで順
次処理して６―（１―イミダゾリルメチル）―２
―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―３―カルボン
酸メチルエステル、mp134〜135℃、を得た。 精確な質量測定値：Ｍ／e286.0764 計算値（C15H14N2O2S）：286.0775 実施例 12 ６―〔２―（１―イミダゾリル）エチル〕―２
―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―３―カルボ
ン酸メチルエステル (i) ３―ブロモ―６―カルボキシメチル―２―メ
チルベンゾ〔ｂ〕チオフエン ６―アセチル―３―ブロモ―２―メチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン（12.0ｇ）とイオウ（3.0ｇ）と
モルホリン（12ml）との混合物を６時間還流加熱
した（これはウイルゲロツト―キンドラ―反応で
ある）。水に注ぎ入れ、生成緑色固体を取し、
水で洗い、NaH（12.0ｇ）のメタノール（250ml）
溶液に加えた。6.5時間還流加熱し、ついで蒸発
させた。残渣を水に溶かし、酢酸エチルで洗つ
た。水層を酸性化して固体を得、これを取し、
水で洗い、乾燥して３―ブロモ―６―カルボキシ
メチル―２―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン
（8.22ｇ）（次反応に付すのに十分に純粋）を得
た。トルエン／石油（bp60〜80゜）から晶出させ
たもののmpは150〜152℃だつた。 分析： 測定値： Ｃ，45.92；Ｈ，3.03 計算値（C11H9BrO2S）：
Ｃ，46.33；Ｈ，3.18％ (ii) ３―ブロモ―６―（２―ヒドロキシエチル）
―２―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン 実施例９の(i)の方法により３―ブロモ―６―カ
ルボキシメチル―２―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフ
エンをホウ素―テトラヒドロフラン錯体で還元し
て３―ブロモ―６―（２―ヒドロキシエチル）―
２―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、mp69〜70
℃、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，48.80；Ｈ，4.09 計算値（C11H11BrOS）：
Ｃ，48.72；Ｈ，4.15％ (iii) ６―（２―ヒドロキシエチル）―２―メチル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―３―カルボン酸 実施例11の(ii)の方法により３―ブロモ―６―
（２―ヒドロキシエチル）―２―メチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエンをエーテル中ｎ―ブチルリチウ
ムついでCO2で順次処理して６―（２―ヒドロキ
シエチル）―２―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン
―３―カルボン酸、mp166〜169℃（トルエンか
ら再結晶後）、を得た。 分析： 測定値：Ｃ，60.83；Ｈ，4.95 計算値：Ｃ，60.99；Ｈ，5.12％ (iv) ６―（２―ヒドロキシエチル）―２―メチル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―３―カルボン酸メチ
ルエステル 実施例８の(iii)の方法により、塩化水素の存在下
で上記酸をメタノールで処理して６―（２―ヒド
ロキシエチル）―２―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフ
エン―３―カルボン酸メチルエステルを得、これ
をそのまま次段階で使用した。 (v) ６―（２―メタンスルホニルオキシエチル）
―２―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―３―カ
ルボン酸メチルエステル 塩化メタンスルホニル（0.69ｇ）を０℃で、上
記エステル（0.51ｇ）とトリエチルアミン（0.61
ｇ）との乾燥塩化メチレン（20ml）中撹拌溶液に
滴下し、生成混合物を０℃で15分間撹拌した。つ
いで水で洗い、乾燥し（Na2SO4）、蒸発させて
６―（２―メタンスルホニルオキシエチル）―２
―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―３―カルボン
酸メチルエステル（0.65ｇ）を得、これをそのま
ま次段階で使用した。 (vi) ６―〔２―（１―イミダゾリル）エチル〕―
２―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―３―カル
ボン酸メチルエステル 実施例８の(iv)の方法によりイミダゾールを
NaHと６―（２―メタンスルホニルオキシエチ
ル）―２―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―３―
カルボン酸メチルエステルで順次処理して粗生成
物を得、これをシリカゲルクロマトグラフイーに
付した。クロロホルムで溶出してまず、２―メチ
ル―６―ビニルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―３―カ
ルボン酸メチルエステルとして確認された低融点
固体を得た。 精確な質量測定値：Ｍ／e232.0547 計算値（C13H12O2S）：232.0557 クロロホルムで更に溶出して６―〔２―（１―
イミダゾリル）エチル〕―２―メチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン―３―カルボン酸メチルエステ
ル、mp90〜92゜、を得た。 精確な質量測定値：Ｍ／e300.0926 計算値（C16H16N2O2S）：300.0932 実施例 13 ５―〔２―（１―イミダゾリル）エトキシ〕ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メチル
エステル (i) ５―（２―クロロエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン―２―カルボン酸メチルエステル ５―ヒドロキシベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―
カルボン酸メチルエステル（1.47ｇ）をNa（0.163
ｇ）のメタノール（15ml）溶液に溶かし、塩化２
―（ベンゼンスルホニルオキシ）エチル（1.57
ｇ）を加えた。生成溶液を８時間還流加熱し、つ
いで一夜放冷放置した。ついで蒸発させ、残渣を
水とエーテルとに分配した。水層を分離し、エー
テルで数度洗つた。有機層とエーテル抽出液とを
あわせ、水で洗い、乾燥し（NaSO4）、蒸発させ
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付し
た。クロロホルムで溶出して固体を得、これを酢
酸エチル／石油（bp60〜80゜）から晶出させて５
―クロロエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２
―カルボン酸メチルエステル（0.74ｇ）mp116〜
117℃、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，53.31；Ｈ，4.00 計算値（C12H11ClO3S）：
Ｃ，53.23；Ｈ，4.10％ (ii) ５―〔２―（１―イミダゾリル）エトキシ〕
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２カルボン酸メチル
エステル NaH（鉱油中50％分散物0.22ｇ）を撹拌下、イ
ミダゾール（0.306ｇ）の乾燥Ｎ，Ｎ―ジメチル
ホルムアミド（10ml）溶液に少しずつ加え、混合
物を室温で30分撹拌し、ついで２〜３分加温し
た。ついで５―（２―クロロエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メチルエステ
ル（1.22ｇ）を加え、蒸気浴で５時間加熱し、つ
いで冷却して水に注いだ。酢酸エチルで数度抽出
し、あわせたた抽出液を水でよく洗い、乾燥した
（NaSO4）。溶媒を蒸発させて油状物を得、これ
をシリカゲルクロマトグラフイーに付した。クロ
ロホルムで溶出してまず鉱油と若干の不純物とを
得、ついで純生成物を得た。生成物含有フラクシ
ヨンを蒸発させて固体を得、これを酢酸エチル／
石油（bp60〜80゜）から晶出させて５―〔２―
（１―イミダゾリル）エトキシ〕ベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン―２―カルボン酸メチルエステル（0.45
ｇ）、mp127〜129℃、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，59.93；Ｈ，4.65；Ｎ，9.29 計算値（C15H14N2O3S）：
Ｃ，59.58；Ｈ，4.67；Ｎ，927％ 実施例 14 ６―〔２―（１―イミダゾリル）エトキシ〕―
３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カル
ボン酸メチルエステル (i) ６―メトキシ―３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオ
フエン―２―カルボン酸メチルエステル ６―メトキシ―３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフ
エン―２―カルボン酸（7.50ｇ）のメタノール
（400ml）溶液をHClガスで飽和し、２時間還流加
熱し、ついで蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶
解し、水、重炭酸ナトリウム溶液、水で順次洗
い、乾燥した（Na2SO4）。溶媒を蒸発させて固
体を得、これをメタノールから晶出させて６―メ
トキシ―３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２
―カルボン酸メチルエステル（5.59ｇ）、mp118
〜120℃、を得た。 分析： 測定値： C60.87；Ｈ，5.08 計算値（C12H12O3S）：Ｃ，60.99；Ｈ，5.12％ (ii) ６―ヒドロキシ―３―メチルベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン―２―カルボン酸メチルエステル −78℃の、６―メトキシ―３―メチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メチルエステ
ル（4.70ｇ）の乾燥塩化メチレン（200ml）中撹
拌溶液に三臭化ホウ素（5.0ml）を滴下し、生成
サスペンシヨンを−78゜で15分、ついで室温で24
時間撹拌した。ついでメタノールで注意深く処理
し、重炭酸ナトリウム溶液で洗つた。有機層を乾
燥し（Na2SO4）、蒸発させて固体を得、これを
シリカゲルクロマトグラフイーに付した。クロロ
ホルムで溶出してまず痕跡量の不純物を、ついで
純生成物を得た。生成物含有フラクシヨンを蒸発
させて固体を得、これを酢酸エチル／石油
（bp60〜80゜）から晶出させて６―ヒドロキシ―３
―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン
酸メチルエステル（3.58ｇ）、mp174〜176゜、を得
た。 分析： 測定値： Ｃ，59.83；Ｈ，4.52 計算値（C11H10O3S）：Ｃ，59.44；Ｈ，4.54％ (iii) ６―（２―クロロエトキシ）―３―メチルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メチル
エステル 実施例13の(i)の方法により６―ヒドロキシ―３
―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン
酸メチルエステルを塩化２―（ベンゼンスルホニ
ルオキシ）エチルで処理して６―（２―クロロエ
トキシ）―３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―
２―カルボン酸メチルエステル、mp131〜132゜
〔酢酸エチル／石油（bp60〜80゜）から晶出後〕を
得た。 分析： 測定値： Ｃ，55.07；Ｈ，4.58 計算値（C13H13ClO3S）：
Ｃ，54.83；Ｈ，4.60％ (iv) ６―〔２―１―イミダゾリル）エトキシ〕―
３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カル
ボン酸メチルエステル 実施例13の(ii)の方法によりイミダゾールを
NaH、６―（２―クロロエトキシ）―３―メチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メチ
ルエステルで順次処理して６―〔２―（１―イミ
ダゾリル）エトキシ〕―３―メチルベンゾ〔ｂ〕
チオフエン―２―カルボン酸メチルエステル、
mp162〜163℃〔酢酸エチル／石油（bp60〜80゜）
から晶出後〕、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，60.77；Ｈ，5.10；Ｎ，8.68 計算値（C16H16N2O3S）：
Ｃ，60.74；Ｈ，5.10；Ｎ，8.86％ 実施例 15 ５―（３―ピリジルオキシメチル）ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メチルエス
テル ３―ヒドロキシピリジン（0.40ｇ）を乾燥Ｎ，
Ｎ―ジメチルホルムアミド（10ml）に溶解し、
NaH（鉱油中50％分散物0.20ｇ）を撹拌下、少し
ずつ加え、生成混合物を室温で30分撹拌した。つ
いで、２〜３mlの乾燥Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムア
ミド中の５―（ブロモメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオ
フエン―２―カルボン酸メチルエステル（1.20
ｇ）を加え、室温で30分間撹拌し、ついで水に注
いだ。混合物を酢酸エチルで数度抽出し、抽出液
をあわせ、水でよく洗い、乾燥させた
（Na2SO4）。溶媒を蒸発させて油状物を得、これ
をシリカゲルクロマトグラフイーに付した。クロ
ロホルムとトルエンとの混液（１：１）で溶出し
てまず鉱油を、ついで純生成物を得た。生成物含
有フラクシヨンを蒸発させて固体（0.40ｇ）を
得、これをイソプロパノール／石油（bp60〜80゜）
から晶出させて５―（３―ピリジルオキシメチ
ル）ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メ
チルエステル、mp106〜107゜、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，63.98；Ｈ，4.39；Ｎ，4.66 計算値（C16H13NO3S）：
Ｃ，64.21；Ｈ，4.38；Ｎ，4.68％ 実施例 16〜20 実施例15と同様にして３―ヒドロキシピリジン
と適当なクロロ―又はブロモ―メチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエンエステル（以上の実施例に記載
の如くして製造）とから他の（３―ピリジルオキ
シメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボ
ン酸エステルを製造した。表４に列挙する。
【表】 実施例 21 ５―（３―ピリジルメトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン―２―カルボン酸メチルエステル NaH（鋼油中50％分散物0.24ｇ）を、５―ヒド
ロキシベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸
メチルエステル（1.04ｇ）の乾燥Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルホルムアミド（10ml）中溶液に少しずつ加え、
混合物を室温で30分間撹拌した。ついで、乾燥
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（２ml）中３―ク
ロロメチルピリジン（0.65ｇ）を加え、室温で１
時間撹拌し、ついで水に注いだ。混合物を酢酸エ
チルで数度抽出し、抽出液をあわせ、水で良く洗
い、乾燥した（Na2SO4）。溶媒を蒸発させて固
体を得、これを石油で洗い、イソプロパノールか
ら晶出させて５―（３―ピリジルメトキシ）ベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メチルエス
テル（0.80ｇ）、mp126〜127゜、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，63.87；Ｈ，4.38；Ｎ，4.46 計算値（C16H13NO3S）：
Ｃ，64.19；Ｈ，4.38；Ｎ，4.68％ 実施例 22 ３―メチル―６―（３―ピリジルメトキシ）ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メチル
エステル 実施例21の方法により６―ヒドロキシ―３―メ
チルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メ
チルエステル〔実施例14の(ii)に記載の如くして製
造〕をNaHと３―クロロメチルピリジンとで順
次処理して３―メチル―６―（３―ピリジルメト
キシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸
メチルエステル、mp110〜112゜〔酢酸エチル／石
油（bp60〜80゜）から再結晶後〕、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，65.00；Ｈ，4.81；Ｎ，4.32 計算値（C17H15NO3S）：
Ｃ，65.15；Ｈ，4.83；Ｎ，4.47％ 実施例 23 Ｅ―６―〔２―（３―ピリジルビニル）〕―３
―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボ
ン酸メチルエステル ６―クロロメチル―３―メチルベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン―２―カルボン酸メチルエステル（0.50
ｇ）と亜リン酸三エチル（1.0ml）との混合物を
３時間還流加熱し、ついで過剰量の亜リン酸三エ
チルを留去した。固体残渣を乾燥ジメトキシエタ
ン（10ml）に溶解し、NaH（鉱油中50％分散物
0.11ｇ）を加えた。室温で１時間撹拌し、ついで
ピリジン―３―カルボキシアルデヒド（0.21ｇ）
を加えた。３時間撹拌し、18時間放置し、ついで
蒸発させた。残渣に水ついで酢酸エチルを加え、
振とうした。水層を分離し、酢酸エチルで更に２
度洗つた。抽出液をあわせ、乾燥させ
（Na2SO4）、蒸発させて固体を得、これをシリカ
ゲルクロマトグラフイーに付した。クロロホルム
で溶出してＥ―６―〔２―（３―ピリジルビニ
ル）〕―３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２
―カルボン酸メチルエステル（0.12ｇ）、mp114
〜115゜、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，69.80；Ｈ，4.93；Ｎ，4.46 計算値（C18H15NO2S）：
Ｃ，69.88；Ｈ，4.89；Ｎ，4.53％ 実施例 24 Ｅ―５―〔２―（４―ピリジルビニル）〕―３
―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボ
ン酸エチルエステル (i) ５―ブロモ―３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフ
エン―２―カルボン酸 ジイソプロピルアミン（4.44ｇ）とカリウムｔ
―ブトキシド（5.02ｇ）とを乾燥エーテルに混入
し、乾燥窒素雰囲気下―78℃に迄冷却し、ｎ―ブ
チルリチウム（ヘキサン中1.55M溶液28.4ml）を
撹拌下、５分かけて加えた。混合物を−78゜で30
分撹拌し、ついで５―ブロモ―３―メチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン（9.10ｇ）の乾燥エーテル（25
ml）溶液を５分かけて加えた。生成混合物を−
78゜で30分撹拌し、ついで粉砕固体CO2とエーテ
ルとの混合物に注いだ。全てのCO2が蒸発後に混
合物を水と共に振とうし、エーテル層を分離し
た。水層を酢酸で酸性化し、固体を取し、水で
洗い、酢酸から晶出させて５―ブロモ―３―メチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸
（7.30ｇ）、mp＞300゜、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，44.77；Ｈ，2.76 計算値（C10H7Bro2S）： Ｃ，44.29；Ｈ，2.60％ (ii) ブロモ―３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン
―２―カルボン酸エチルエステル ５―ブロモ―３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン―２―カルボン酸（5.80ｇ）とエタノール
（500ml）と濃硫酸（２ml）との混合物を48時間還
流加熱し、ついで蒸発させた。希アンモニア水溶
液を加え、固体を取し、水で良く洗い、乾燥さ
せて５―ブロモ―３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフ
エン―２―カルボン酸エチルエステル（5.70ｇ）、
mp87〜88゜〔石油1bp80〜100゜）から晶出させたら
88〜89゜に上昇〕、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，47.75；Ｈ，3.64 計算値（C12H11BrO2S）：
Ｃ，48.17；Ｈ，3.71％ (iii) Ｅ―５―〔２―（４―ピリジルビニル〕―３
―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボ
ン酸エチルエステル ５―ブロモ―３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン―２―カルボン酸メチルエステル（1.00ｇ）と
４―ビニルピリジン（0.42ｇ）と酢酸第一パラジ
ウム（0.01ｇ）とトリ―ｏ―トリルホスフイン
（0.03ｇ）とトリエチルアミン（４ml）との混合
物を窒素雰囲気下、100゜で16時間加熱し、冷却
し、水（20ml）を加え、酢酸エチルで数度抽出し
た。抽出液をあわせ、水で洗い、乾燥させた
（Na2SO4）。溶媒を蒸発させて固体を得、これを
シリカゲルクロマトグラフイーに付した。クロロ
ホルムで溶出してまず若干の不純物を、ついで純
生成物を得た。生成物含有フラクシヨンを蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチル石油（bp60〜80゜）から晶
出させてＥ―５―〔２―（４―ピリジルビニル）〕
―３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カル
ボン酸エチルエステル（0.63ｇ）、mp137〜140゜を
得た。 分析： 測定値： Ｃ，70.79；Ｈ，5.37尤Ｎ，4.16 計算値（C19H17NO2S）：
Ｃ，70.56；Ｈ，5.30；Ｎ，4.33％ 実施例 25 ５―〔２―（４―ピリジルエチル）〕―３メチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸エ
チルエステル Ｅ―５―〔２―（４―ピリジルビニル）〕―３
―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン
酸エチルエステル（0.50ｇ）を、５％pd／ｃ
（0.05ｇ）を含むエタノール（20ml）に溶解し、
50゜，４気圧で水素添加した。所要量の水素が吸
収された時に触媒を去し、溶液を蒸発させて固
体を得、これを酢酸アルキル／石油（bp60〜80゜）
から晶出させて５―〔２―（４―ピリジルエチ
ル）〕―３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２
―カルボン酸エチルエステル（0.03ｇ）、mp98〜
100゜を得た。 分析： 測定値： Ｃ，70.45；Ｈ，5.98；Ｎ，4.41 計算値（C19H19NO2S）：
Ｃ，70.12；Ｈ，5.88；Ｎ，4.30％ 実施例 26 ５―（１―イミダゾリルメチル）ベンゾフラン
―２カルボン酸メチルエステル (i) ５―ブロモメチルベンゾフラン―２―カルボ
ン酸メチルエステル 実施例１の(ii)の方法により５―メチルベンゾフ
ラン２―カルボン酸メチルエステルをＮ―ブロモ
スクシンイミドで処理して５―ブロモメチルベン
ゾフラン―２―カルボン酸メチルエステル、
mp107〜109゜〔エーテル／石油（bp40〜60゜）から
再結晶後〕、を得、そのまま次段階で使つた。 (ii) ５―（１―イミダゾリルメチル）ベンゾフラ
ン―２―カルボン酸メチルエステル 実施例１の(iii)の方法によりイミダゾールを
NaH，５―ブロモメチルベンゾフラン―２―カ
ルボン酸メチルエステルで順次処理して５―（１
―イミダゾリルメチル）ベンゾフラン―２―カル
ボン酸メチルエステル、mp146〜147゜〔酢酸エチ
ル／石油（bp60〜80゜）から再結晶後〕、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，65.35；Ｈ，4.75；Ｎ，10.70 計算値（C14H12N2O3）：
Ｃ，65.62；Ｈ，4.72；Ｎ，10.92％ 実施例 27 ６―（１―イミダゾリルメチル）ベンゾフラン
―２―カルボン酸メチルエステル (i) ６―ブロモメチルベンゾフラン―２―カルボ
ン酸メチルエステル 実施例１の(iii)の方法により６―メチルベンゾフ
ラン―２―カルボン酸メチルエステルをＮ―ブロ
モスクシンイミドで処理して６―ブロモエチルベ
ンゾフラン―２―カルボン酸メチルエステル、
mp117〜119゜〔酢酸エチル／石油（bp60〜80゜）か
ら再結晶後〕、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，49.02；Ｈ，3.26 計算値（C11H9BrO3）：Ｃ，49.09；Ｈ，3.37％ (ii) ６―１―イミダゾリルメチル）ベンゾフラン
―２―カルボン酸メチルエステル 実施例１の(iii)の方法によりイミダゾールを
NaH、６―ブロモメチルベンゾフラン―２―カ
ルボン酸メチルエステルで順次処理して６―（１
―イミダゾリルメチル）ベンゾフラン―２―カル
ボン酸メチルエステル、mp172〜174゜〔酢酸エチ
ルから再結晶後〕、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，65.95；Ｈ，4.74；Ｎ，10.71 計算値（C14H12N2O3）：
Ｃ，65.62；Ｈ，4.72；Ｎ，10.93％ 実施例 28 ５―（１―イミダゾリルメチル）ベンゾフラン
―２―カルボキサミド ５―（１―イミダゾリルメチル）ベンゾフラン
―２―カルボン酸メチルエステルを、アンモニア
のエタノール（25ml）中濃溶液に溶解し、18時間
撹拌し、ついで蒸発させた。残渣をイソプロパノ
ールから晶出させて５―（１―イミダゾリルメチ
ル）ベンゾフラン―２―カルボキサミド（0.60
ｇ）、mp174〜176゜、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，64.35；Ｈ，4.65；Ｎ，17.75 計算値（C13H11N3O2）：
Ｃ，6.47；Ｈ，4.6；Ｎ，4.6；Ｎ，174％ 実施例 29 ７―（３―ピリジルメトキシ）ベンゾフラン―
２―カルボン酸メチルエステル (i) ７―ヒドロキシベンゾフラン―２―カルボン
酸メチルエステル 実施例１の(i)の方法により、塩化水素の存在下
で７―ヒドロキシベンゾフラン―２―カルボン酸
をメタノールで処理して７―ヒドロキシベンゾフ
ラン―２―カルボン酸メチルエステル、mp159〜
160゜（メタノールから再結晶後）、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，62.30；Ｈ，4.33 計算値（C10H8O4）： Ｃ，62.50；Ｈ，4.20％ (ii) ７―（３―ピリジルメトキシ）ベンゾフラン
―２―カルボン酸メチルエステル Na（0.37ｇ）をメタノール（70ml）に溶解し、
７―ヒドロキシベンゾフラン―２―カルボン酸メ
チルエステル（1.54ｇ）を加えた。15分間撹拌
し、ついで３―クロロメチルピリジンHCl（1.32
ｇ）を加えた。８時間還流加熱し、ついで蒸発さ
せた。残渣に水を加え、酢酸エチルで数度抽出し
た。抽出液をあわせ、水で洗い、乾燥させた
（Na2SO4）。溶媒を蒸発させて固体を得、これを
シリカゲルクロマトグラフイーに付した。クロロ
ホルムで溶出して固体を得、これをメタノール／
水から晶出させて７―（３―ピリジルメトキシ）
ベンゾフラン―２―カルボン酸メチルエステル
（1.0ｇ）、mp117〜118゜、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，67.50；Ｈ，4.78；Ｎ，5.17 計算値（C16H13NO4）：
Ｃ，67.84；Ｈ，4.63；Ｎ，4.95％ 実施例 30 ７―（３―ピリジルメトキシ）ベンゾフラン―
２―カルボキサミド 実施例28の方法により７―（３―ピリジルメト
キシ）ベンゾフラン―２―カルボン酸メチルエス
テルをアンンモニアエタノール溶液で処理して７
―（３―ピリジルメトキシ）ベンゾフラン―２―
カルボキサミド、mp178〜179゜（メタノール／水
から再結晶後）、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，66.60；Ｈ，4.61；Ｎ，10.29 計算値（C15H12N2O3）：
Ｃ，67.15；Ｈ，4.51；Ｎ，10.44％ 実施例 31 ６―（１―イミダゾリルメチル）インドール―
２―カルボン酸メチルエステル (i) ６―メチルインドール―２―カルボン酸メチ
ルエステル ６―メチルインドール―２―カルボン酸をオキ
シ塩化リン（５ml）含有メタノール（400ml）に
溶解し、４時間還流冷却し、ついで蒸発させた。
残渣をクロロホルムに溶解し、水、重炭酸ナトリ
ウム溶液で順次洗い、ついで乾燥させた
（Na2SO4）。溶媒を蒸発させて固体を得、これを
メタノールから晶出させて６―メチルインドール
―２―カルボン酸メチルエステル（28.1ｇ）、
mp128〜131℃、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，69.62；Ｈ，5.80；Ｎ，7.65 計算値（C11H11NO2）：
Ｃ，69.82；Ｈ，5.86；Ｎ，740％ (ii) １―アセチル―６―メチルインドール―２―
カルボン酸メチルエステル NaH（鉱油中50％分散物4.70ｇ）を撹拌しなが
ら、６―メチルインドール―２―カルボン酸メチ
ルエステル（18.0ｇ）の乾燥Ｎ，Ｎ―ジメチルホ
ルムアミド（100ml）中撹拌溶液に少しずつ加え、
室温で1.5時間撹拌した。ついで塩化アセチル
（8.0ｇ）を撹拌下滴下し、冷却し、室温で５時間
撹拌し、ついで水に注いだ。酢酸エチルで数度抽
出し、抽出液をあわせ、水で洗い、乾燥させた
（Na2SO4）。溶媒を蒸発させて油状物を得、これ
をシリカゲルクロマトグラフイーに付した。クロ
ロホルムで溶出してまず鉱油を、ついで純生成物
を得た。生成物含有フラクシヨンを蒸発させて固
体を得、これをメタノールから晶出させて１―ア
セチル―６―メチルインドール―２―カルボン酸
メチルエステル（14.4ｇ）、mp51〜53゜、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，67.57；Ｈ，5.73；Ｎ，6.30 計算値（C13H13NO3）：
Ｃ，67.52；Ｈ，5.67；Ｎ，6.06％ (iii) １―アセチル―６―ブロモメチルインドール
２―カルボン酸メチルエステル 実施例１の(ii)の方法により１―アセチル―６―
メチルインドール―２―カルボン酸をＮ―ブロモ
スクシンイミドで処理して１―アセチル―６―ブ
ロモメチルインドール―２―カルボン酸メチルエ
ステル、mp93〜95゜〔石油（bp60〜80゜）から再結
晶後〕、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，50.16；Ｈ，3.71；Ｎ，4.53 計算値（C13H12BrNO3）：
Ｃ，50.34；Ｈ，3.90；Ｎ，4.52％ (iv) ６―（１―イミダゾリルメチル）インドール
―２―カルボン酸メチルエステル １―アセチル―６―ブロモメチルインドール―
２―カルボン酸メチルエステル（3.1ｇ）のトル
エン（25ml）溶液を撹拌下、80゜の１―トリメチ
ルシリルイミダゾール（5.60ｇ）のトルエン
（2.5ml）溶液に滴下した。80゜で２時間撹拌し、
ついで蒸発させた。水を加え、酢酸エチルで数度
抽出した。抽出液をあわせ、水で洗い乾燥させ
（Na2SO4）、蒸発させて油状物を得、これをアン
モニアの濃エタノール（40ml）溶液に溶解した。
生成溶液を室温で2.5時間放置し、ついで蒸発さ
せ、残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付し
た。クロロホルムで溶出して固体を得、これを酢
酸エチルから晶出させて６―（１―イミダゾリル
メチル）インドール―２―カルボン酸メチルエス
テル（1.49ｇ）、mp204〜205゜を得た。 分析： 測定値： Ｃ，65.76；Ｈ，5.16；Ｎ，16.24 計算値（C14H13N3O2）：
Ｃ，65.87；Ｈ，5.13；Ｎ，16.46％ 実施例 32 １―ベンジル―６―（１―イミダゾリルメチ
ル）インドール―２―カルボン酸メチルエステ
ル NaH（鉱油中50％分散物0.17ｇ）を、６―（１
―イミダゾリルメチル）インドール―２―カルボ
ン酸メチルエステル（0.90ｇ）の乾燥Ｎ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミド（50ml）中撹拌溶液に少しず
つ加え、混合物を室温で１時間撹拌した。臭化ベ
ンジル（0.61ｇ）を加え、２時間撹拌し、ついで
水に注いだ。酢酸エチルで数度抽出し、抽出液を
あわせ、水でよく洗い、乾燥させた（Na2SO4）。
溶媒を蒸発させて油状物を得、これをシリカゲル
クロマトグラフイーに付した。クロロホルムで溶
出してまず鉱油を、ついで純生成物を得た。生成
物含有フラクシヨンを蒸発させて固体を得、これ
を酢酸エチル／石油（bp60〜80゜）から晶出させ
て１―ベンジル―６―（１―イミダゾリルメチ
ル）インドール―２―カルボン酸メチルエステ
ル、mp120〜122゜、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，72.86；Ｈ，5.52；Ｎ，12.19 計算値（C21H19N3O2）：
Ｃ，73.02；Ｈ，5.54；Ｎ，12.17％ 実施例 33 ６―（１―イミダゾリルメチル）―３―メチル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸 ６―（１―イミダゾリルメチル）―３―メチル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メチル
エステル（0.25ｇ）、KOH（0.10ｇ）、水（2.5ml）、
メタノール（2.5ml）の混合物を１時間還流加熱
し、ついで蒸発させて最小にした。酢酸で酸性に
し、固体を取し、わずかに過剰量の希KOH溶
液に溶解した。生成溶液を過し、液を酸性化
した。固体を取し、水で洗い、乾燥させて６―
（１―イミダゾリルメチル）―３―メチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸（0.20ｇ）、
mp277〜278℃、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，61.50；Ｈ，4.54；Ｎ，10.39 計算値（C14H12N2O2S）：
Ｃ，61.52；Ｈ，4.42；Ｎ，10.25％ 実施例 34 ５―〔２―（１―イミダゾリル）エトキシ〕ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸・
HCl・半水和物 ５―〔２―（１―イミダゾリル）エトキシ〕ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メチルエ
ステル（0.35ｇ）と濃塩酸（５ml）との混合物を
蒸気浴で５時間加熱し、ついで蒸発させた。残渣
をエタノール／エーテルから２度晶出させて５―
〔２―（１―イミダゾリル）エトキシ〕ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸・HCl・半水
和物（0.23ｇ）、mp255〜258゜、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，50.01；Ｈ，4.06；Ｎ，8.16 計算値（C14H12N2O3S.HCl.O.5H2O）： Ｃ，50.37；Ｈ，4.23；Ｎ，8.39％ 実施例 35 ４―ヒドロキシ―６―（１―イミダゾリルメチ
ル）ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸 ６―（１―イミダゾリルメチル）―４―メトキ
シベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸メチ
ルエステル（100mg）、48％臭化水素酸水溶液
（2.0ml）及び酢酸（1.0ml）の混合物を４時間還
流加熱し、ついで蒸発させた。残渣を水に溶解
し、NaOH溶液で塩基性にし、過した。液
を酢酸で酸性にし、固体を取し、水で洗い、乾
燥させて４―ヒドロキシ―６―（１―イミダゾリ
ルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボ
ン酸（52mg）、mp297〜299゜、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，56.42；Ｈ，3.80；Ｎ，9.84 計算値（C13H10N2O3S）：
Ｃ：56.92；Ｈ，3.67；Ｎ，10.21％ 実施例 36〜61 実施例33と同様にして以下の酸を対応エステル
の加水分解により製造した。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例 62 ３―メチル―６―（３―ピリジルメチル）ベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸 (i) ６―（３―メチルベンゾ〔ｂ〕チエニル）―
３―ピリジルケトン ６―ブロモ―３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン（9.08ｇ）とヨウ化メチル（2.52ｇ）との乾燥
エーテル（50ml）中溶液を、乾燥エーテル（50
ml））で被われたMg（1.94ｇ）に、反応が激しく
ならない速度で滴下した。ついで２時間還流加熱
し、冷却した。３―シアノピリジン（8.33ｇ）の
乾燥エーテル（100ml）中溶液を激しく撹拌しな
がら滴下し、ついで45℃（浴温）で２時間撹拌し
た。冷却後、5N塩酸（200ml）を注意深く加え、
ついで振とうし、“ハイフロ（Hyflo）”（登録商
標）で過した。酸性層を分離し、蒸気浴で30分
加熱し、ついで冷却し、ハイフロで過して若干
のコール状物質を除いた。液を2N NaOH溶液
の添加によりアルカリ性にし、ついで酢酸エチル
で数度抽出した。抽出液をあわせ、水でよく洗
い、乾燥させた（Na2SO4）。溶媒を蒸発させて
油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフイ
ーに付した。クロロホルムで溶出してまず若干の
不純物を、ついで生成物を得た。生成物含有フラ
クシヨンの蒸発により固体を得、これをメタノー
ル／水から晶出させて６―（３―メチルベンゾ
〔ｂ〕チエニル）―３―ピリジルケトン（3.0ｇ）、
mp120〜121゜、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，70.85；Ｈ，4.39；Ｎ，5.33 計算値（C15H11NOS）：
Ｃ，71.12；Ｈ，4.38；Ｎ，5.53％ (ii) ３―メチル―６―（３―ピリジルメチル）ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン ６―（３―メチルベンゾ〔ｂ〕チエニル）―３
―ピリジルケトン（1.0ｇ）と99％ヒドラジン水
和物（1.0ml）とジエチレングリコール（５ml）
との混合物を２時間還流加熱した。温度が190℃
になる迄、過剰の水とヒドラジンとを留去した。
ついで90〜100゜に迄冷却し、KOH（1.0ｇ）を加え
た。初期反応が停止した時に混合物を190゜で２時
間加熱し、ついで冷却し、水に注いだ。エーテル
で数度抽出し、抽出液をあわせ、水で洗い、乾燥
させた（Na2SO4）。溶媒の蒸発により油状物を
得、これをシリカゲルクロマトグラフイーに付し
た。クロロホルムで溶出し、若干の不純物を溶出
後に純３―メチル―６―（３―ピリジルメチル）
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン（0.80ｇ）を油状物とし
て得た。 その１部をエーテルに溶解し、過剰量のHClエ
ーテル溶液で処理した。固体を取し、エタノー
ル／エーテルから晶出させて３―メチル―６―
〔３―ピリジルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン・HCl、mp206〜207゜、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，65.02；Ｈ，6.26；Ｎ，5.02 計算値（C15H13NS.HCl）：
Ｃ，65.32；Ｈ，5.12；Ｎ，5.08％ (iii) ３―メチル―６―（３―ピリジルメチル）ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸 ｎ―ブチルリチウム（ヘキサン中1.55M溶液
0.65ml）を、−78゜で乾燥窒素雰囲気下の、ジイソ
プロピルアミン（0.10ｇ）とカリウムｔ―ブトキ
シド（0.11ｇ）との乾燥エーテル（10ml）中撹拌
混合物に滴下した。生成混合物を−78℃で45分間
撹拌し、ついで３―メチル―６―（３―ピリジル
メチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフエン（10.20ｇ）の
乾燥エーテル（５ml）中溶液を加えた。生成溶液
を−78゜で45分間撹拌し、ついで過剰量の粉砕固
体CO2を加えた。全てのCO2が蒸発した時に水
（５ml）を加え、振とうした。ついで水層を分離
し、エーテルで洗つた。ついで酢酸で酸性にし、
固体を取し、2N NaOHに溶解した。生溶液を
炭と共に加温することにより脱色し、ついで過
した。液を酢酸で酸性にして固体を得、これを
取し、水で洗い、乾燥して３―メチル―６―
（３―ピリジルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフエン
―２―カルボン酸（0.10ｇ）、mp250〜252゜、を得
た。 分析： 測定値： 67，96；Ｈ，4.59；Ｈ，4.73 計算値（C16H13NO2S）：
67.82；Ｈ，4.62；Ｎ，4.94％ 実施例 63 ６―〔２―（１―イミダゾリルエチル）〕―３
―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カルボ
ン酸 (i) ２―ブロモ―６―ブロモアセチル―３―メチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエン ６―アセチル―２―ブロモ―３―メチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン（2.50ｇ）のエーテル（15ml）
とジオキサン（15ml）との混液中の撹拌溶液に
Br（1.67ｇ）を滴下した。生成溶液を45分撹拌し、
ついで水（100ml）で希釈した。層を分離し、水
層を酢酸エチルで数度洗つた。有機層を抽出液と
をあわせ、水で洗い、乾燥させた（Na2SO4）。
溶媒を蒸発させて固体を得、これをシリカゲルク
ロマトグラフイーに付した。クロロホルムで溶出
して２―ブロモ―６―ブロモアセチル―３―メチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエン（2.75ｇ）（次反応に
用いるのに十分な純度をもつ）を得た。１部を酢
酸エチル／石油（bp60〜80゜）から晶出させたら
mpは126〜128゜だつた。 分析： 測定値： Ｃ，37.76；Ｈ，2.36 計算値（C11H8Br2OS）：
Ｃ，37.95；Ｈ，2.32％ (ii) ２―ブロモ―６―（１―イミダゾリル）アセ
チル―３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン ２―ブロモ―６―ブロモアセチル―３―メチル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン（1.74ｇ）とイミダゾー
ル（0.34ｇ）と炭酸ナトリウム（1.50ｇ）とをア
セトン（20ml）に混じ、、２時間還流加熱し、つ
いで蒸発させた。水（50ml）を残渣に加え、混合
物を酢酸エチルで数度抽出した。抽出液をあわ
せ、乾燥させ（Na2SO4）、蒸発させて固体を得、
これをシリカゲルクロマトグラフイーに付した。
クロロホルムで溶出して固体を得、イソプロパノ
ール／石油（bp60〜80゜）から晶出させて２―ブ
ロモ―６―（１―イミダゾリル）アセチル―３―
メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン（0.55ｇ）、
mp184〜186゜、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，50.13；Ｈ，3.33；Ｎ，8.59 計算値（C14H11BrN2OS）：
Ｃ，5016；Ｈ，3.31；Ｎ，8.36％ (iii) ２―ブロモ―６―（２―（１―イミダゾリ
ル）エチル〕―３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフ
エン ２―ブロモ―６―（１―イミダゾリル）アセチ
ル―３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン（0.45
ｇ）と99％ヒドラジン水和物（0.20ｇ）とエチレ
ングリコール（5.0ml）との混合物を蒸気浴で２
時間加熱し、ついで冷却した。KOH（0.24ｇ）を
加え、135で1.5時間加熱し、ついで冷却し、水に
注いだ。酢酸エチルで数度抽出し、抽出液をあわ
せ、水で洗い、乾燥させた（Na2SO4）。溶媒を
蒸発させて油状物を得、これをシリカゲルクロマ
トグラフイーに付した。クロロホルムで溶出して
少量の不純物、ついで純生成物を得た。生成物含
有フラクシヨンを蒸発させて２―ブロモ―６―
〔２―（１―イミダゾリル）エチル〕―３―メチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエン（0.04ｇ）を濃厚油状
物として得た。これは反応で使用するのに十分に
純粋だつた。 (iv) ６―〔２―（１―イミダゾリルエチル）〕―
３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２―カル
ボン酸 Ｎ―ブチルリチウム（ヘキサン中1.55M溶液
0.30ml）を−78゜で乾燥窒素雰囲気下の、２―ブ
ロモ―６―〔２―（１―イミダゾリルエチル〕―
３―メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン（0.15ｇ）の
乾燥エーテル（10ml）中撹拌混合物に加えた。全
てのCO2が蒸発した時に水（５ml）を加え、振と
うした。水層を分離し、エーテルで洗い、酢酸で
酸性にした。固体を取し、希NaOH溶液に溶
かした。生成溶液を過し、酢酸で酸性にした。
固体を取し、水で洗い、乾燥して６―〔２―
（１―イミダゾリルエチル〕―３―メチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン―２―カルボン酸、mp265〜
267゜、を得た。 分析： 測定値： 63.15；Ｈ，4.85；Ｎ，9.75 計算値（C15H14N2O2S）：
62.90；Ｈ，4.93；Ｎ，9.78％ 実施例 64 ３―メチル―５―（３―ピリジルメチル）ベン
ゾフラン―２―カルボン酸 (i) ２―アセチル―４―（３―ピリジルメチル）
フエノキシ酢酸エチルエステル NaH（鉱油中50％分散物0.96ｇ）を、２―ヒド
ロキシ―５―（３―ピリジルメチル）アセトフエ
ノン（4.54ｇ）の乾燥Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムア
ミド中撹拌溶液に滴下し、混合物を室温で１時間
撹拌し、ついで冷却して０℃にした。ついでブロ
モ酢酸エチル（3.34ｇ）を撹拌しながら滴下し、
混合物を室温で３時間撹拌し、ついで水に注い
だ。エーテルで数度抽出し、ついで抽出液をあわ
せ、水で良く洗い、乾燥させた（Na2SO4）。溶
媒を蒸発させて粗２―アセチル―４―（３―ピリ
ジルメチル）フエノキシ酢酸エチルエステル
（4.70ｇ）を得、これをそのまま次段階で使つた。 (ii) ３―メチル―５―（３―ピリジルメチル）ベ
ンゾフラン―２―カルボン酸 Na（0.05ｇ）をエタノール（10ml）に溶かし、
２―アセチル―４―（３―ピリジルメチル）フエ
ノキシ酢酸エチルエステル（4.70ｇ）のエタノー
ル（15ml）溶液を加えた。３時間還流加熱し、つ
いで蒸発させた。残渣を水に溶かし、エーテルで
数度洗つた。水層を氷酢酸で酸性にしてガム状固
体を得、これを取し、水で洗い、乾燥させ、シ
リカゲルクロマトグラフイーに付した。クロロホ
ルムで溶出して若干の不純物を得、更にクロロホ
ルム／メタノール（９：１）で溶出して固体を
得、これをエタノールから晶出させて３―メチル
―５―（３―ピリジルメチル）ベンゾフラン―２
―カルボン酸（0.75ｇ）、mp223〜225゜、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，71.86；Ｈ，4.98；Ｈ，5.02 計算値（C16H13NO3）：
Ｃ，71.90；Ｈ，4.90；Ｎ，5.24％ 実施例 65 ３―メチル―５―（３―ピリジルメチル）ベン
ゾフラン―２―カルボキサミド ３―メチル―５―（３―ピリジルメチル）ベン
ゾフラン―２―カルボン酸（0.28ｇ）とカルボニ
ルジイミダゾール（0.28ｇ）とジオキサン（５
ml）との混合物を蒸気浴で２時間加熱し、ついで
蒸発させた。残渣をアンモニアの濃エタノール
（10ml）溶液に溶かし、30分放置し、ついで蒸発
させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに
付した。クロロホルムで溶出してまず少量の不純
物を、ついで純生成物を得た。生成物含有フラク
シヨンを蒸発さて固体を得、これをイソプロパノ
ール／石油（bp60〜80゜）から晶出させて３―メ
チル―５―（３―ピリジルメチル）ベンゾフラン
―２―カルボキサミツド（0.16ｇ）、mp175〜
177゜、を得た。 分析： 測定値： Ｃ，72.65；Ｈ，5.43；Ｎ，10.56 計算値（C16H14N2O2）：
Ｃ，72.16；Ｈ，5.30；Ｎ，10.52％

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次一般式で示されるベンゾ融合複素環化合
    物またはその薬学的に許容される塩 （式中、R1は２―、３―又は４位に結合して
    おり、Ｈ、ハロゲン、C1〜4アルキル、ヒドロキシ
    又はC1〜4アルコキシであり； Ｙは２―又は３―位に結合しており、―
    COOH、―COO（C1〜4アルキル）又は―CONH2
    であり； ＸはＯ、Ｓ、NH、Ｎ（C1〜4アルキル）又は Ｎ（ベンジル）であり； Ｒは５―、６―又は７―位に結合しており、 又は（３―又は４―ピリジル）―Z2―であり、
    ここでZ1は―CH2―、―CH2CH2―又は―
    CH2CH2O―であり、Z2は―CH2―、―CH2CH2
    ―、―CH＝CH―、―CH2O―又は―OCH2―で
    ある）。 ２ ＸがＳであり；Ｙが―COOH、―COOCH3、
    ―COOC2H5又は―CONH2であり；R1がＨ、３
    ―Cl、２―又は３―メチル、４―メトキシ又は４
    ―ヒドロキシである、特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ３ ＸがＯであり；Ｒが（１―イミダゾリル）メ
    チル、（３―ピリジル）メチル又は（３―ピリジ
    ル）メトキシであり；R1がＨか３―メチルであ
    り；Ｙが―COOH、―COOCH3又は―CONH2で
    ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ＸがNHかＮ（ベンジル）であり；R1がＨで
    あり；Ｒは（１―イミダゾリル）メチルであり；
    Ｙが―COOHか―COOCH3である、特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ５ Ｙが―COOHであり；R1がＨ、２―又は３
    ―メチル又は４―メトキシであり；Ｒが（１―イ
    ミダゾリル）メチルである、特許請求の範囲第２
    項記載の化合物。 ６ 次式で示される化合物である、特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ７ 次一般式で示されるベンゾ融合複素環化合
    物またはその薬学的に許容される酸付加塩であ
    る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （Ｙは２―又は３―位に結合しており、―
    COOH、―COO（C1〜4アルキル）又は―CONH2
    であり； ＸはＯ、Ｓ、NH、Ｎ（C1〜4アルキル）又はＮ
    （ベンジル）であり； R1は２―又は３―位に結合しており、Ｈ、ハ
    ロゲン、C1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシであ
    り； Ｒは５―、６―又は７―位に結合しており、 次式で示される基である。 【式】
JP56169425A 1980-10-23 1981-10-22 Novel benzo-fused heterocyclic compound, manufacture and thromboxane synthetase inhibitor therefrom Granted JPS57181084A (en)

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