JPS6334863B2

JPS6334863B2 -

Info

Publication number: JPS6334863B2
Application number: JP8689279A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Hayashi; Koji Shimojima; Takashi Shirai; Torao Ishida; Mitsuru Shibukawa
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1979-07-11
Filing date: 1979-07-11
Publication date: 1988-07-12
Also published as: JPS5612352A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規な化合物AI―77類ならびにそ
の医薬的に許容される塩およびその製造法に関す
る。このAI―77類は次の一般式〔〕で示される
化合物である。〔式中、ＸはNR₆またはＯを、ＹはNHR₅、ま
たはＺと合してＣとＣとの結合手を、ＺはＨ、ま
たはＹと合してＣとＣとの結合手を、R₁，R₃，
R₅は各々独立にＨ，R′、―CH₂R、―CORを表
わし、R₆はＨまたはＲを表わし、ＲはC₁〜C₁₇の
飽和または不飽和の直鎖状または分岐鎖脂肪族、
C₆〜C₁₀の芳香族、C₇〜C₁₀の篭型、C₃〜C₈の単
環式脂肪族、C₇〜C₁₅の芳香脂肪族、Ｏ，Ｎある
いはＳを含む複素環であつて、５員環または６員
環を形成する複素環を有するもの、ならびに上記
炭化水素のハロゲン、オキソ、カルボキシル、ハ
イドロキシル、C₁〜C₅の飽和または不飽和の直
鎖状または分岐鎖脂肪族、C₆〜C₁₀の芳香族、C₃
〜C₈の単環式脂肪族、C₇〜C₁₁の芳香脂肪族、C₁
〜C₆のアルコキシル、C₁〜C₅のチオアルコキシ
ル、C₁〜C₅のカルボアルコキシル、C₁〜C₅のア
シル、C₂〜C₆のアシルオキシまたはＯ，Ｎある
いはＳを含む複素環であつて、５員環または６員
環を形成する複素環を有するもの等の１つまたは
２つ以上の基で置換されたものからなる群から選
ばれる基を、R′はＲの中で不飽和炭素または三
級炭素として、一般式〔〕中のＯまたはＮに直
接結合する基以外の基を、R₂はＨ、またはT₁と
合してラクトン環中におけるＣとＯの結合手を、
T₁はOH、またはR₂と合してラクトン環中におけ
るＣとＯとの結合手を、R₄はＨ、またはT₂と合
してラクトン環中におけるＣとＯの結合手を、
T₂はOH、またはR₄と合してラクトン環中におけ
るＣとＯとの結合手を表わす。〕本発明者らは、新規な抗潰瘍剤の探索を目的と
して広く微生物の培養物を検討していたところ、
本発明者によつて新たに土壌から分離され、バチ
ルス・プミルスに属する菌株と同定されたAI―
77株を培地に好気的に培養することにより、その
培養液中に強い抗潰瘍作用を持つた物質が蓄積さ
れる事実を知り、鋭意研究の結果、この抗潰瘍作
用を持つた物質が後述するＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，
Ｆ，Ｇの７種類の化合物であることを見出し、さ
らに研究を重ねた結果、本発明を完成するに至つ
た。本発明の新規な化合物AI―77類は前記一般式
〔〕に示した化合物であり、式中Ｒとしては具
体的に次のものが挙げられる。すなわち、メチ
ル、エチル、ｎ―プロピル、ｎ―ブチル、ｎ―ペ
ンチル、ｎ―ヘキシル、ｎ―ヘプチル、ｎ―オク
チル、ｎ―ウンデシル、ｎ―ヘプタデシル等の
C₁〜C₁₇の飽和直鎖アルキル、イソプロピル、２
―メチル―プロピル、２―メチル―ブチル、２―
プロピル―ペンチル、４―エチル―ヘプチル、
２，６，10―トリメチル―テトラデカニル等の
C₃〜C₁₇の分岐鎖飽和脂肪族、ビニル、アリル―
１―プロペニル、２―プロペニル、２―プテニ
ル、１，３―ブタジエニル、２―ペンテニル、８
―ヘプタデセニル、２―メチル―アリル、２，６
―ジメチル―２，６―ヘプタジニル２，６，９―
トリメチル―２，６，９―トリデカトリエニル等
のC₂〜C₁₇の不飽和アルキル、フエニル、ナフチ
ル、アズレニル等のC₆〜C₁₀の芳香族、ノルボル
ネン、ノルボルナン、カンフアー、アダマントイ
ル等のC₇〜C₁₀の篭型（橋かけ環化合物）、サイク
ロプロピル、サイクロブチル、サイクロペンチ
ル、サイクロヘキシル、サイクロヘプチル、サイ
クロオクチル等のC₃〜C₈の単環式脂肪族、ベン
ジル、フエネチル、２―フエニルプロピル、ナフ
チルメチル、ナフチルエチル、２，４―ジメチル
―イソプロピル―アズレニル等のC₁₁〜C₁₅の芳香
脂肪族、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロ
フラニル、ピロリル、チオフエニル、モルホリ
ル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、
ピペリジル、ピリジル、インドリル、キノリルの
Ｏ，ＮあるいはＳを含む複素環であつて、５員環
または６員環を形成する複素環を有するものであ
り、Ｎ複素環に関しては、窒素原子は炭素で三級
に置換されている複素環化合物が好ましい。前述
の各基は置換基がついていてもさしつかえない。
該置換基としては塩素、臭素、弗素等のハロゲ
ン；オキソ；カルボキシル；ヒドロキシル；メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソ
プロピル、３―メチル―ブチル、イソブチレン、
プロピレン、アセチレン等のC₁〜C₅の飽和また
は不飽和の直鎖または分岐鎖脂肪族；フエニル、
ナフチル、アズレニル、トロボイル等C₆〜C₁₀の
芳香族；サイクロプロピル、サイクロブチル、サ
イクロペンチル、サイクロヘキシル、サイクロヘ
プチル、サイクロオクチル等のC₃〜C₈の単環式
脂肪族；ペンジル、フエネチル、２―フエニルプ
ロピル、ナフチルメチル、ｐ―（３―メチル）ブ
チルフエニル等のC₇〜C₁₁の芳香脂肪族；メトキ
シ、エトキシ、ペントキシ、３―メチル―ブトキ
シ、３―メチル―２―ブテノキシ等のC₁〜C₅の
アルコキシル；メチルチオ、エチルチオ、３―メ
チル―ブチルチオ、ペンチルチオ等のC₁〜C₅の
チオアルコキシル；メトキシカルボニル、ペント
キシカルボニル、イソブトキシカルボニル等の
C₁〜C₆のカルボアルコキシル；アセチルオキシ、
プロピオニルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキ
サノイルオキシ、クロトノイルオキシ等のC₂〜
C₆のアシルオキシ；アセチル、プロピオニル、
ヘキサノイル、３―メチル―ブタノイル等のC₁
〜C₅のアシル；テトラゾリル、フラニル、テト
ラヒドロフラニル、ピロリル、チオフエニル、モ
ルホリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラ
ニル、ピペリジル、ピリジル、インドリル、キノ
リルのＯ，ＮあるいはＳを含む複素環であつて、
５員環または６員環を形成する複素環を有するも
のがある。なお、これら置換基の中で直鎖アルキ
ルの置換基としては、ハロゲン、オキソ、カルボ
キシ、アルコキシ、チオアルコキシ、カルボアル
コキシ、アシルオキシ、単環式脂肪族、芳香脂肪
族、芳香族、複素環基などが好ましく、分岐アル
キルの置換基としては、ハロゲン、アルコオキ
シ、チオアルコオキシ基等が好ましく、芳香族基
の置換基としては、アルキル、アルコオキシ、チ
オアルコオキシ、ハイドロキシ、アシルオキシ、
カーボアルコキシ等が好ましい。また、これらの
基は芳香脂肪族の芳香基の置換基としても好まし
い。単環式脂肪族の置換基としては、オキソ、カ
ルボキシル、アルキル、アルコキシル、カーボア
ルコキシル、アシルオキシル基等が好ましい。複
素環の置換基としては、アルキル、アルコキシ
ル、アシル、カルボキシル基等が好ましい。また、これらのAI―77類の医薬的に許容され
る塩、たとえばハロゲン化水素酸、リン酸、硫
酸、蓚酸、マレイン酸、ドデシル硫酸等の有機ス
ルフオン酸などの塩にしてもさしつかえない。また、本発明者らは、本件発明の新規化合物が
抗潰瘍剤、抗炎症剤、低コレステロール剤、抗不
整脈剤、血管拡張剤およびそれらの医薬の中間体
として有用であることを見出している。このAI―77類の代表的な化合物は、次の構造
式で示される化合物であり、これらは発酵法によ
り発酵生産物としても得られる。なお、上記Ａ〜Ｇ化合物と同様に、発酵生成物
として、シリカゲル（たとえばメルク社製
D5714）に薄層クロマトグラフし、酢酸エチルで
展開させたときにRf＝0.55であり、メタノール溶
液における紫外部吸収極大が246nmと314nm、ク
ロロホルム溶液における赤外部吸収特性が1790cm
^-1、1765cm^-1、1730cm^-1、1680cm^-1、1525cm^-1で
ある化合物が得られる。上記以外の一般式〔〕で示される化合物は、
上記化合物から半合成的に誘導することもでき
る。次に上記したＡ〜Ｇの化合物の理化学的性質に
ついて述べる。Ａの塩酸塩については第１表に質量分析値、紫
外吸収値、赤外吸収値、NMR等を示した。溶解
性は、水、メタノール、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドに易溶で、C₂〜C₅の低級
アルコール、ジオキサンにやゝ難溶で、酢酸エチ
ル、クロロホルム、エーテル、ヘキサンおよびベ
ンゼンには殆んど溶解しない。また安定性は熱お
よびアルカリに極めて不安定である。【表】Ｂの質量分析値、紫外吸収値、赤外吸収値、
NMR等を第２表に示した。溶解性は、水、メタ
ノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドに易溶で、その他の低級アルコール、ジオ
キサン、テトラヒドロフランにやゝ難溶で、酢酸
エチル、クロロホルム、エーテル、ヘキサンおよ
びベンゼンには殆んど解けない。安定性は、水溶
液はアルカリに不安定で室温でも徐々にラクトン
の水解が進行してAI―77―Ｇを生成する。【表】Ｃの質量分析値、紫外吸収値、赤外吸収値、
NMR等を第３表に示した。溶解性は、低級アル
コール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドおよびジオキサンに易溶で、クロロホル
ム、酢酸エチルにはやゝ難溶である。水、エーテ
ル、ヘキサンおよびベンゼンには殆んど解けな
い。安定性は、アルカリにはAI―77―Ｂと同様
に不安定である。【表】Ｄの質量分析値、紫外吸収値、赤外吸収値、
NMR等を第４表に示した。溶解性は、低級アル
コール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ジオキサン、クロロホルムおよび酢酸エ
チルに可溶であるが、水、エーテル、ヘキサンお
よびベンゼンには殆んど溶解しない。安定性は、
アルカリにAI―77―Ｂと同様に不安定である。【表】Ｅの紫外吸収値、赤外吸収値を第５表に示し
た。溶解性は、酢酸エチル、クロロホルム、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシドに易溶
で低級アルコール、ジオキサンにやゝ難溶で、
水、ヘキサン、ベンゼンには殆んど解けない。【表】Ｆの質量分析値、紫外吸収値、赤外吸収値、
NMRを第６表に示した。溶解性は、酢酸エチ
ル、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドに易溶で、低級アルコール類、
ジオキサンにやゝ難溶となり、水、ヘキサン、ベ
ンゼンに殆んど解けない。安定性はAI―77―Ｂ
と同様アルカリに不安定である。【表】【表】Ｇの分子式、紫外吸収値、赤外吸収値等を第７
表に示した。溶解性は、水に易溶で、有機溶媒類
には溶けにくい。水溶液は比較的安定である。【表】なお、第１〜７のすべての測定値は補正をして
いない。また、Ａ〜ＧのTLC上のRf値を第８表
に示す。【表】本発明の方法における培養には、上記したAI
―77株を用いるのが有利であるが、AI―77株以
外でもバチルス属に属する新規化合物AI―77類
生産菌を培養し、培養物から新規化合物AI―77
類を採取することによつても得られる。培養にはバチルス属の菌株の培養に関する一般
的知識が適用される。すなわち、窒素源、炭素
源、無機塩、ビタミン、アミノ酸、核酸関連物質
等、該微生物の成育に必要な物質を含んだ培地に
25〜40℃で好気的に行われる。大規模に培養を行
うには、通気撹拌培養を行うのが有利である。なお、AI―77株（工業技術院第4066号）の菌
学的性質は下記のとおりである。菌学的性質ａ各種培地上における生育状態肉汁；培地はほとんど均一に混濁して皮膜は
つくらない。肉汁寒天培地；コロニーの周辺は、おゝむね
smooth型を呈するが、時には、rough型を呈
し、扁平に拡がる。色は不透明ないし半透明で
アイボリー色から白色を経てクリーム色とな
る。色素はつくらない。グルコース肉汁寒天培地；肉汁寒天培地より
生育は良好。外観は肉汁寒天培地に同じ。ゼラチン培地；緩慢に液化する。ペプトン水；生育はやゝ抑制され、全体が
やゝ混濁する。リトマスミルク；ミルクを凝固しない。ペプ
トン化もしない。リトマスの変色も認められな
い。バレイシヨ培地；淡黄褐色に拡がつて生育
し、細かな皺を生ずる。グルコース肉汁寒天培地における形態学的性状
は、0.5〜0.9×2.0〜5.0μの大きさの短桿状を呈
し、グラム変化性で楕円状ないし円筒状の胞子を
つくる。胞子はおゝむね中央に位置し、ふくらみ
は明瞭でない。ｂ生理的性質最適生育条件；PH５〜PH８，27〜35℃、好気
性生育しうる条件；PH5.0〜10.0，10〜55℃ グラム染色性；変化性がある。抗酸性；なしメチルレツド試験；陽性フオーゲス・プロスカウエル反応；陽性インドールの生成は認められない。硫化水素の生成はほとんど認められない。アンモニアの生成は認められない。硝酸塩の還元は認められない。カタラーゼの生成は旺盛である。ゼラチンをゆるやかに液化する。澱粉を加水分解しない。クエン酸を利用する。７％食塩培養液に生育する。メチレンブルーを還元しない。尿素の利用性は微弱である。ｃ炭素源の利用性フラクトース、サツカロース、グルコース、マ
ンニツトを利用して酸を生成する。マンノース、
トレハロースもわずかに利用して酸を生成する。
アラビノース、キシロース、ガラクトース、ラク
トース、マルトース、ラフイノース、ソルビツ
ト、イノシツト、グリセロール、α―メチルグル
コシツド、イヌリン、デキストリン、デンプン、
繊維素は利用しない。いずれの炭素源からもガス
の発生は認められない。上記の諸性質をBergey′s manual of
Determinative Bacteriology ７版および８版に
照合すると、本菌はアラビノース、キシロースか
ら酸を生成しないし、牛乳のペプトン化も凝固も
起こさない等の点で多少の相違点はあるが、おゝ
むねバチルス・プミルスの性質に一致している。
したがつて、本菌をバチルス・プミルスに属する
一菌株と判定し、かつ同一の既知の菌株が存在し
ないので、バチルス・プミルスAI―77と命名し
た。本菌株は工業技術院微生物工業技術研究所に
寄託番号第4066号として寄託されている。本発明
において、このバチルス・プミルスAI―77株の
すべての天然および人工変異株のうち、AI―77
類の生産能を有する菌株はすべて用いることがで
きる。本発明の方法におけるＡ〜Ｇの培養による生産
と培養物からの採取工程は、後述する特定の手段
を利用することにより実施される。すなわち、Ａ
〜Ｇはその生産菌を該菌が必要とする栄養源を含
む培養液に所定時間、好気的に培養することによ
り培養液中に蓄積されるから、Ａ〜Ｇ各々の理化
学的性質を利用して、その培養液から種々の精製
手段を組合せて採取される。発酵に用いられる栄養源としては、炭素源、窒
素源、無機塩類、その他必要に応じてビタミン
類、アミノ酸類および使用菌の生育に必要な諸栄
養因子が使用される。炭素源としては、たとえば
グルコース、シユウクロース、フラクトース、マ
ンニトール、有機酸、糖蜜、澱粉類、グリセリン
等が使用され、窒素源としては、たとえばコー
ン・スチープ・リカー、大豆粉、フアマメデイ
ア、酵母エキス、肉エキス、ペプトンやカザミノ
酸等の蛋白水解物、アミノ酸、アンモニウム塩等
が使用され、無機塩としては、たとえばナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄等
の金属イオン、アンモニウム、リン酸、硫酸、塩
素、カルボン酸等のイオンを含む塩が使用され
る。生産菌の生育に必要な必須栄養要素も培地に
含まれる必要があり、ビタミン類、アミノ酸類、
核酸関連要素が必要に応じて添加される。 AI―77類生産菌は種々の条件で生育する。た
とえば、この微生物は広範囲の初期PHを有する
種々の培地に生育しうる。しかし、発酵を開始す
る培地のPHは６〜８、好ましくはPH６〜７で、一
般に培地のPHは微生物の生育にしたがつて多少変
動する。培養温度は25℃〜40℃で、好気的に12時
間〜168時間行われる。培養時間は目的とするＡ
〜Ｇの種類によつて適当に設定される。それぞれ
の適当な培養時間は後述する。本発明のAI―77類生産菌は、寒天斜面上、振
盪フラスコ中、中型ないしは大型発酵タンク内で
培養することができる。大量生産には通気撹拌の
発酵条件が好ましい。通気撹拌の好気的な培養条
件では、シリコン、ポリプロピレングリコール誘
導体などの消泡剤を培地に加えることがＡ〜Ｇ成
分の蓄積量を増大させるのに有効な場合もある。発酵の経過に関してＡ〜Ｇ成分の総量は、培養
液の314mμにおける紫外部吸収の増加によつて
追跡することができる。Ａ〜Ｇの各成分について
は、培養液またはその有機溶媒抽出部について
シリカゲルの薄層クロマトまたは高速液体クロマ
ト等を行うことにより追跡することができる。好気的発酵条件下で生産したＡ〜Ｇ成分は、主
として発酵培地から各々の理化学的性質を利用し
て、イオン交換樹脂、マクロ網状樹脂、ゲル過
剤、吸着剤等を使用したクロマトや溶媒抽出等を
組合せて単離することができる。すなわち、Ａは
好気的に12〜48時間培養した培養液を弱酸性カ
チオン交換樹脂、たとえばローム・アンド・ハー
ス社製IRC―50（Ｈ型）に吸着させ、その稀酸脱
着液をマクロ網状樹脂、たとえばローム・アン
ド・ハース社製アンバーライトXAD―２または
XAD―４、ダイアイオンHP―系（三菱化成）な
どに吸着させ、水もしくは有機溶媒あるいは両者
の混合溶媒を用いて溶出する。有機溶媒として
は、特に水と親和性のあるC₁〜C₄のアルコール
類、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン
等を使用することができる。たとえば、メタノー
ルを10％以上含有した水により、Ａはマクロ網状
樹脂から脱離されるから、この溶離液を減圧下に
濃縮して凍結乾燥すると、イオン交換樹脂の脱離
に使用した酸の塩として白色粉末状に得られる。
マクロ網状樹脂による精製を繰返すことにより、
さらに純度のよいＡを得ることができる。Ｂ〜Ｇ
は、好気的に24〜168時間培養した培養液をマ
クロ網状樹脂に吸着させ、水と有機溶媒の混合液
を用いて段階的に有機溶媒の含有量を高くして分
別脱離させて採取することができる。使用するマ
クロ網状樹脂や有機溶媒は、先述したＡの場合と
同様のものを使用することができる。マクロ網状
樹脂からの脱離はＧ成分が最も脱離され易く、次
いでＢ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆの順に脱離され易い。し
たがつて、マクロ網状樹脂と溶出溶媒の極性を適
宜に選択することにより各成分を単離精製するこ
とができる。すなわち、０〜10％の有機溶媒を含
んだ水でＧが脱離され、20〜40％の有機溶媒を含
んだ水でＢが脱離され、さらに溶媒の溶出力を
徐々に上げるとＣ〜Ｆが順次に溶出される。Ｇと
Ｂ成分は、このようにして得られた各溶出液を再
度クロマトを繰返すことにより、各々単独に得る
ことができる。Ｃ〜Ｆは場合によつてはマクロ網
状樹脂から80％以上の有機溶媒で一挙に溶出した
後、濃縮して粉末状とし、他の吸着剤、たとえば
シリカゲル、ケイ酸マグネシウム等のカラムクロ
マトによつて単離する方法が有効な場合もある。
それらのクロマトの溶出溶媒として、エチルエー
テル、酢酸エステル、クロロホルム、アルコール
類等を適宜組合せて適当な比率に混合して、順次
に溶出溶媒の極性を高くすることにより、Ｆ，
Ｅ，Ｄ，Ｃの単独溶出区分を得ることができる。
各溶出区分を濃縮するとＦ〜Ｃが各々得られる。
調製的薄層クロマトや分取用高速液体クロマトに
より、同じ原理によつて各々を単離できることは
述べるまでもない。次に上記のＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｆ，Ｇ以外の一般
式〔〕で示される化合物の合成法について記載
する。最初に、Ｘが０である一般式〔〕についての
製法を〜に示す。〜は、次の一般式〔ａ〕で示される化合
物〔式中、R₁，R₃，R₅は前記と同じ。〕の製法で
ある。一般式〔ａ〕でR₁とR₃がＨであり、R₅が
RCO―である化合物〔ａ―１〕は、前述の
AI―77―Ｂを一般的なアシル化法によりアシ
ル化することにより得られ、生成物は原料と生
成物の紫外線吸収、赤外線吸収、NMR、質量
分析法の比較等で確認される。この確認法は
以降の合成法にも使用される。代表的なアシル
化法としては、酸無水物〔（RCO）₂O〕もしく
は酸クロライド（RCOCl）でアシル化する方
法、あるいは酸（RCOOH）と脱水縮合剤（た
とえばジシクロヘキシルカルボジイミド等）で
アシル化する方法が挙げられる。アシル化剤の
添加量を１〜２倍モルとして、０℃〜25℃で反
応を行うことにより、R₅に選択性高くアシル
基を導入することができる。一般式〔ａ〕においてR₁がＨで、R₃が
RCO―で、R₅がRCO―である化合物〔ａ―
２〕は、前記の〔ａ―１〕にピリジン溶媒中
で過剰（〔ａ―〕に対し３〜20倍モル）の酸
無水物〔（RCO）₂O〕を加え、触媒としてルイ
ス酸を用い、25〜80℃で反応させることにより
得られる。アシル化剤として酸クロライドを用
いる場合は、ピリジン溶媒中〔ａ―１〕に対
して１〜５倍モルの酸クロライドを使用して、
室温から40℃で反応を行う。一般式〔ａ〕でR₁がRCO―で、R₃がRCO
―で、R₅がRCO―である化合物〔a31〕は、
前記の〔ａ―２〕をより強いアシル化法に
よりアシル化すること、すなわち、前記の〔
ａ―２〕をピリジンあるいは三級アミンと非プ
ロトン性溶媒中40〜100℃で、１〜30倍モルの
酸無水物〔（RCO）₂O〕または酸クロライド
（RCOCl）と反応させることにより得られる。〜に示した如く、一般式〔ａ〕の化合
物のR₁，R₃，R₅へのアシル基の導入における
反応速度はR₅が最大で、次いでR₃，R₁の順序
で各々選択性高く導入することができる。一般式〔ａ〕でR₁がRCO―で、R₃がＨで、
R₅がRCO―である化合物〔ａ―４〕は、次
のようにして合成される。すなわち、前記の
〔ａ―１〕の化合物を不活性溶媒好ましくは
非プロトン性極性溶媒とピリジンあるいは三級
アミン中に溶解し、カーボンベンゾオキシクロ
ライドを1.5〜15モル添加して、室温〜80℃で
反応することにより、選択性高くアルコール性
OH基にカーボベンゾオキシ基を導入すること
ができる。得られた化合物を一般的なアシル化
法、たとえば、過剰（１〜30倍モル）の酸無水
物〔（RCO）₂O〕をピリジンあるいは三級アミ
ンと非プロトン性溶媒中40〜100℃で反応させ
る。このものを通常の接触還元により、カーボ
ベンゾオキシ基をはずして、化合物〔ａ―
４〕を得る。一般式〔ａ〕でR₁がR′または―CH₂Rで、
R₃がＨで、R₅がRCO―である化合物〔ａ―
５〕は、前記〔ａ―１〕を不活性溶媒、場合
により少量のアルコールを加えた溶媒に溶解
し、過剰のジアゾ化合物（R′N₂）または
（RCH₂N₂）と反応させて、フエノール性OH
基に触媒なしに選択性高くR′基またはRCH₂基
を導入することができる。本発明に用いるジアゾ化合物は文献に知られ
ている（Organic functional group
preparations，Academic press，New york
and London，1968 P388〜407）、また本発明
に必要なR′N₂またはRCH₂N₂のその他の化合
物は、同様の方法で製造することができる。一般式〔ａ〕でR₁がR′または―CH₂Rで、
R₃がRCO、R₅がRCOである化合物〔ａ―
６〕は、前記の〔ｂ―２〕の化合物にジアゾ
化合物（R′N₂）を前記と同様に反応させる
ことによるか、前記化合物〔ａ―５〕をアシ
ル化することにより得られる。一般式〔ａ〕でR₁がR′または―CH₂Rで、
R₅がR′またはCH₂R、R₅がRCO―である化合
物〔ａ―７〕は、前記〔ａ―５〕の化合物
を、ジアゾ化合物（R′N₂）またはRCH₂N₂と
触媒（フツ化ホウ素エーテラート）を加えるこ
とにより、アルコール性―OH基にアルキル基
を導入して合成する。やで示されるように、前記〔ａ―１〕
の化合物を、ジアゾ化合物（R′N₂）または
RCH₂N₂のみでフエノール性―OH基に先ずア
ルキル基が選択性高く導入され、次いで触媒
（フツ化ホウ素エーテラート）を併用すること
により、アルコール性―OH基にアルキル基を
導入することができる。一般式〔ａ〕でR₁がＨ、R₃がR′または
RCH₂、R₅がRCO―である化合物〔ａ―８〕
は、前記の〔ａ―１〕の化合物からに述べ
た反応により、フエニルジアゾメタンを用いて
フエノール性OH基に保護基としてベンジル基
を導入し、で示した反応を用いてアルコール
性OH基にアルキル基を導入した後、一般的接
触還元法によりベンジル基をはずすことにより
合成することができる。一般式〔ａ〕でR₁がRCO―、R₃がR′また
はRCH₂、R₅がRCO―である化合物〔ａ―
９〕は、前記の〔ａ―８〕の化合物をの反
応と同様にして、フエノール性OHをアシル化
することにより合成できる。一般式〔ａ〕でR₁がＨ、R₃がRCO、R₅が
Ｈの化合物〔ａ―10〕は、次のように合成さ
れる。すなわち、AI―77―Ｂを２〜３倍モル
のカーボベンゾオキシクロライドと三級アミン
の存在下に室温で反応させると、R₅がPh―
CH₂―OOC―となる。この化合物をに示し
たと同様にしてアルコール性OH基をアシル化
し、R₁がＨ、R₃がRCO―、R₅がPh―CH₂―
OOC―とし、次いでこれを接触還元すること
により〔ａ―10〕を合成する。一般式〔ａ〕でR₁がRCO―、R₃がRCO
―、R₅がＨの化合物〔ａ―11〕は、次のよ
うに合成される。すなわち、前記のの反応で
R₁がＨ、R₃がRCO―、R₅がPh―CH₂―OOC―
である中間化合物をに示したと同様に、R₁
をアシル化し、次いでこれを接触還元すること
により得られる。一般式〔ａ〕でR₁が―COR、R₃がＨ、R₅
がＨである化合物〔ａ―12〕の合成法は、次
の方法により合成できる。すなわち、第一の方
法はAI―77―Ｂと５〜30倍モルのカーボベン
ゾオキシクロライドを三級アミンの存在下に室
温〜80℃で反応させると、R₃とR₅とが
【式】となる。これをに示したと同様にR₁をアシ
ル化し、次いで接触還元し目的化合物とする。第二の方法は、AI―77―Ｂを５〜30倍のト
リクロルアセチルクロライドを用い、三級アミ
ンの存在下に室温〜80℃で反応させて、R₁が
Ｈ、R₃が―COCCl₃、R₅が―COCCl₃の化合物
を得て、これをで示したと同様にしてR₁を
―CORとした後、アルカリを用いPH８〜12の
範囲で適宜選択されるPH範囲を保持しながら、
２〜24時間室温で加水分解を行う。次いで、後
述のに示すラクトン化の条件にしたがい、酸
性にして溶媒を留去することにより、〔ａ―
12〕の化合物が合成できる。一般式〔ａ〕でR₁がR′またはRCH₂，R₃
がＨ，R₅がＨの化合物〔ａ―30〕は、たと
えば、AI―77―Ｂよりの反応にしたがいR₅
を―COCCl₃とし、次いでの反応にしたがい
R₁をR′とし、得られる化合物を前記の第二
の反応の後段のアルカリ加水分解法、ラクトン
化法にしたがつて反応させることにより得られ
る。一般式〔ａ〕でR₁がR′またはRCH₂、R₃
がRCO―、R₅がＨの化合物〔ａ―14〕は、
次のいずれかの方法で合成できる。第一の方法は、AI―77―Ｂをの方法でR₃
を―COCCl₃とし、次いでの方法でR₃をRCO
―とし、次いでの方法でR₁をR′またはRCH₂
として得られるR₁がR′またはRCH₂、R₃が
RCO―，R₅がCl₃CCO―の化合物を、上記と
同様にアルカリ加水分解、ラクトン化すること
により目的化合物とする。第二の方法は、前記の反応途中で得られる
R₁がＨ、R₃がRCO―、R₅がPh―CH₂―OOC―
である化合物をで示した方法でR₁をR′また
はRCH₂とした後、接触還元で脱離反応を行う
ことにより目的化合物とする方法である。一般式〔ａ〕でR₁がR′またはRCH₂、R₃
がR′またはRCH₂、R₅がＨである化合物〔ａ
―15〕は、たとえば、AI―77―Ｂよりの反
応にしたがい、R₅を―COCCl₃とし、次いで
の反応にしたがいR₁をR′をまたはRCH₂とし、
次いでの反応によりR₃をR′またはRCH₂と
し、得られる化合物をアルカリを用いPH８〜12
の範囲で適宜選択されたPH範囲を保持しなが
ら、２〜24時間室温で加水分解を行う。次いで
後述のに示すラクトン化の条件にしたがい、
酸性にして溶媒を留去することにより〔ａ―
15〕の化合物が得られる。一般式〔ａ〕でR₁がＨ、R₃がR′または
RCH₂、R₅がＨである化合物〔ａ―16〕は、
次のようにして合成することができる。第一の
方法は、AI―77―Ｂを２〜３倍モルのカーボ
ベンゾオキシクロライドと三級アミンの存在下
に室温で反応させ、R₅をPh―CH₂―OOC―と
し、次いでこれにフエニルジアゾメタンの過剰
量を加えてR₁にベンジル基を導入し、さらに
ジアゾ化合物（R′N₂）または（RCH₂N₂）を
フツ化ホウ素エーテラートの存在下に反応さ
せ、R₃をR′またはRCH₂とし、次いで接触還元
してベンジル基とカーボベンゾオキシル基を離
脱させて目的化合物とする。第二の方法は前述したの方法にしたがい、
R₁とR₅をともまにトリクロルアセチル化し、
次いでフツ化ホウ素エーテラートの存在下にジ
アゾ化合物（R′N₂）または（RCH₂N₂）と反
応させてR₃をR′またはRCH₂とした後、アルカ
リで加水分解し目的化合物とする方法である。一般式〔ａ〕でR₁がRCO―、R₃がR′また
はRCH₂、R₅がＨある化合物〔ａ―17〕は次
の方法で合成できる。第一の方法は前記の方法により、R₁が
RCO―、R₃がR′またはRCH₂、R₅が―COCCl₃
である化合物を合成し、で示したようにアル
カリで加水分解し、ラクトン化することにより
目的化合物を合成できる。第二の方法は、前記の〔ａ―16〕の化合物
を２〜３倍モルのカーボベンゾオキシクロライ
ドと三級アミンの存在下に室温で反応させ、
R₅をカーボベンゾオキシル基とし、次いで
で示した方法でR₁をアシル基とし、次いで接
触還元してカーボベンゾオキシル基を脱離すれ
ば目的化合物が合成される。一般式〔ａ〕でR₁がＨで、R₃がＨで、R₅
が―CH₂Rである化合物〔ａ―18〕は、前記
の〔ａ―１〕の化合物から合成できる。〔ａ―１〕の化合物をジクロルメタンに溶
解もしくは分散して、トリエチルオキソニウム
テトラフルオロボレートのジクロルメタン溶液
を１〜２倍モル添加して、室温にて１時間から
24時間反応させると、R₅のアミド部分に高い
選択性を持つてイミノエーテルをつくることが
できる。これを単離または単離することなく、
溶媒をジクロルメタンから乾燥エタノールに交
換し、加えたトリエチルオキソニウムテトラフ
ルオロボレートに対して１〜３倍モル、望まし
くは1.5〜２倍モルのソジウムボロンハイドラ
イドを氷冷下に加え、５分〜30分反応させた
後、鉱酸で酸性にすることにより〔ａ―18〕
の化合物を合成することができる。この反応で〔ａ―１〕とトリエチルオキソ
ニウムテトラフルオロボレートの反応におい
て、２個のアミド基があるにもかゝわらず、上
記の条件では―NHCORのアミド基に高い選択
性をもつて反応させることができることは驚く
べきことである。また、フエノール性―OH基
やアルコール性―OH基に対する保護基の導入
も必要としないことが判明した。一般式〔ａ〕でR₅がＲ―CH₂―であるそ
の他の化合物〔ａ―19〕〜〔ａ―26〕は、
それぞれR₁とR₃が目的化合物と同一であり、
R₅がRCO―である化合物〔ａ―２〕〜〔
ａ―９〕より、上記と同様な反応を経由して
合成できる。これらの化合物を第９表に示す。【表】一般式〔ａ〕でR₁がＨ、R₃がＨ、R₅が
R′である〔ａ―27〕の化合物は、次の方法
でも合成できる。すなわち、AI―77―Ｂを非
プロトン性極性溶媒、たとえば、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド等に溶解し、
2.5〜30倍モルのRw（ｗはハロゲンを意味し、
望ましくはヨード基を意味する）を加え、０〜
70℃で反応させると〔ａ―27〕が得られる。一般式〔ａ〕でR₅がＲである他の化合物
は、と同様にして合成される。すなわち、第10表に示される下記の化合物
〔ａ―28〕〜〔ａ―35〕は、、それぞれR₁
とR₃が目的化合物と同一であり、R₅がＨであ
る化合物〔ａ―10〕〜〔ａ―17〕より合成
される。【表】一般式〔〕において、Ｘが０であり、Ｚが
Ｙと合してＣとＣとの結合手であり、次の一般
式〔ａ〕で示される化合物（式中、R₁，R₃
は前記と同じ）の合成例を示す。 R₁がＨで、R₃がRCO―である化合物〔ａ
―１〕は、AI―77―Ｆより上記で示した方
法でR₃をRCO―とすることにより合成できる。 R₁がRCO―で、R₃がRCO―である化合物
〔ａ―２〕は、前記〔ａ―１〕より上記
で示した方法でR₁をアシル化することにより
合成できる。 R₁がRCO―で、R₃がＨである化合物〔ａ
―３〕は、AI―77―Ｆより上記の合成ルー
トの反応と同様にして、R₁をアシル化するこ
とにより合成できる。 R₁がR′またはRCH₂で、R₃がＨの化合物
〔ａ―４〕は、AI―77―Ｆからと同様な反
応ルートで同様に反応させ、R₁をR′または
RCH₂とすることにより合成できる。 R₁がR′またはRCH₂で、R₃がRCO―の化合
物〔ａ―５〕は、前記〔ａ―１〕を前記
と同様な反応ルートでジアゾ化合物と反応さ
せ、R₁をR′またはRCH₂とすることにより合成
できる。 R₁がR′またはRCH₂で、R₃がR′またはRCH₂
である化合物〔ａ―６〕は、上記〔ａ―
４〕を前記で示したと同様に反応させ、R₃
をR′またはRCH₂とすることにより合成でき
る。 R₁がＨで、R₃がR′またはRCH₂である化合
物〔ａ―７〕は、AI―77―Ｆより前記で
示したと同様に反応させ、R₃をR′またはRCH₂
とすることにより合成できる。 R₁がRCOで、R₃がR′またはRCH₂である化
合物〔ａ―８〕は、前記〔ａ―７〕より
の方法でR₁をアシル化することにより合成で
きる。〓〓本発明の化合物は、一般式で示したよう
に、T₁とT₂との間やT₂とR₄との間でラクトン
環を形成したり、ラクトン環を開いたりする。
このような状態変化は容易に起すことができ
る。たとえば、上記ａ，ｂ，ｃの関係につ
いて下記に示すが、ＸがＯ以外のもの、ＹはＺ
と合してＣとＣとの結合手をなしている化合物
についても同様の変換を起すことができる。それぞれの化合物における三態について、一
般式〔〕におけるT₁とR₂、T₂とR₄が各々ラ
クトン環中における結合手をなしている化合物
を、化合物群を表わすローマ数字およびＡ，
Ｂ，Ｆに〔ａ〕を付して表わし、以下同様に、
一般式〔〕におけるT₁とR₂が合してラクト
ン環中における結合手で、T₂がOH、R₄がＨで
ある化合物は〔ｂ〕を、一般式〔〕における
T₁，T₂がOHで、R₂とR₄がＨである化合物は
〔ｃ〕を付して表わす。一般式ｂの化合物は、一般式ａの化合物
を弱アルカリでPHを７〜９にした後、中和して
溶媒を乾涸することにより得られる。一般式ｃの化合物は、一般式ｂまたは
ａの化合物を水またはアルコール性水溶液の中
で、一般のアルカリ性試薬、たとえば水酸化ナ
トリウムでPH９〜13に調整しながら、室温下に
撹拌しながら反応させ、高速液クロまたはIR
にて反応終了を確認後、冷却下に塩酸等の一般
的酸でPH７に調整してマクロ網状樹脂に吸着さ
せ、十分に水洗後、適宜水親和性の有機溶媒、
たとえばC₁〜C₄のアルコール類あるいはテト
ラヒドロフランで脱離して濃縮することにより
得られる。一般式ａの化合物は、一般式ｂ
およびｃの化合物を乾燥した有機溶媒、たと
えばアルコール類、テトラヒドロフラン等に溶
解して酸性にしたのち溶媒を留去することによ
り得られる。一般式〔〕において、R₁，R₃，R₅がＨで、
ＸがNRの化合物は、AI―77―Ａから合成する
ことができる。すなわち、AI―77―Ａを大過
剰のアミン（RNH₂）1.5倍モル〜100倍モルと
を次のように反応させる。用いるアミンが液体
である場合は、アミン自体を溶媒とし、アミン
が固体である場合は最少量の非プロトン性極性
溶媒に溶解し、必要ならば減圧下に40〜100℃
に加温して、10分〜５時間反応させることによ
り、AI―77―Ａ以外の一般式ｂ―１の化合
物が得られる。該構造式を下記する。〓〓一般式〔〕においてＸが０であるAI―77
―Baならびに〔ａ―10〕〜〔ａ―35〕を
原料として、次の反応により〔ａ―１〕〜
〔ａ―27〕の化合物を合成することができる。
すなわち、対応する原料をジクロルメタンに溶
解または分散して、３〜６倍モルのトリエチル
オキソニウムテトラフルオロボレートのジクロ
ルメタン溶液を添加して室温にて１時間〜24時
間反応させる。ジクロルメタンを留去した後、
残渣のイミノエーテルとアンモニアあるいは一
級アミン（NH₂R）1.5〜100倍モルと反応させ
るため、アミン類を直接または両者を溶解させ
るために必要な最少量の溶媒を添加して、２〜
５日間室温で撹拌することにより、対応する
〔ａ―１〕〜〔ａ―27〕の化合物を得るこ
とができる。用いる溶媒としては、非プロトン
性極性溶媒が好ましいが、場合によりアルコー
ル類を用いることもできる。同様にしてAI―77―Ｂおよび〔ｂ―10〕
〜〔ｂ―35〕の化合物から〔ｂ―１〕〜
〔ｂ―27〕の化合物を、AI―77―Bc（AI―77
―Ｇ）および〔ｃ―10〕〜〔ｃ―35〕から
〔ｃ―１〕〜〔ｃ―27〕の化合物を合成す
ることができる。また、全く同様にして、AI―77―Ｆおよび
〔ａ―１〕〜〔ａ―８〕から〔ａ―１〕
〜〔ａ―９〕の化合物を、AI―77―Fbおよ
び〔ｂ―１〕〜〔ｂ―８〕の化合物から
〔ｂ―１〕〜〔ｂ―９〕の化合物を、AI―
77―Fcおよび〔ｃ―１〕〜〔ｃ―８〕の
化合物から〔ｃ―１〕〜〔ｃ―９〕の化合
物をそれぞれ合成することができる。の化合
物の一般構造式を下記に示す。これらの化合物を第11表に示す。【表】【表】上記表中、，，，は各々〓〓で示した
〔ａ〕，〔ｂ〕〔ｃ〕；〔ａ〕，〔ｂ〕，〔

ｃ〕；〔ａ〕，〔ｂ〕，〔ｃ〕；〔ａ〕，〔
ｂ〕，〔ｃ〕の三様態を包括的に示す一般式で
ある。R₆は特許請求の範囲第１項記載のR₆を
示し、ＨまたはＲを表わす。〓〓上記〜〓〓の反応によつて得られる最終反応
物を、さらに精製したいと希望すれば、下記の
精製法が適用できる。〜の反応の最終反応液は、濃縮後塩化水素
ガスを吹き込んだ乾燥メタノールあるいは乾燥エ
タノールに溶解し、濃縮乾涸する操作を数回繰返
して一般式〔ａ〕のラクトン型にした後、マク
ロ網状樹脂たとえばXAD―２等の樹脂のカラム
に吸着させ、溶出溶媒に水あるいは水と親和性の
ある有機溶媒、望ましくはメタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、テトラヒ
ドロフラン等または水とそれらの混合溶媒を用い
てクロマトを行うことにより目的物を精製するこ
とができる。〓〓と〓〓の方法によつて合成された化合物および
〓〓の方法によつて相互に変換された化合物は、マ
クロ網状樹脂、たとえばXAD―２等のカラムに
吸着させ、溶出溶媒としてC₁〜C₄のアルコール
類、あるいはテトラヒドロフランおよびそれらの
有機溶媒と水の混合溶媒を用いて反応液から精製
することができる。第12表に前述の〜〓〓の方法によつて合成され
る化合物の代表例を示すが、先述した如く、これ
らの化合物は顕著な薬効を示す。第12，13，14表
に下記の方法によつて試験した代表化合物の潰瘍
抑制作用と浮腫抑制作用について示す。なお、第12表および第14表の中の化合物名の最
初の２項の記号、たとえばａ―１―１のうち最
初のａ―１は前記合成例に示した化合物〔ａ
―１〕を意味する。薬効試験は、次のように実施した。１抗潰瘍性試験ラツト（ウイスター、雄、体重150ｇ前後）を
試験開始の24時間前から絶食させた。生理食塩水
を溶剤として用い、試験化合物の所定濃度の溶液
または懸濁液を調製して動物の腹腔内に投与し
た。薬剤投与の１時間後に金網篭にラツトを固定
し、21℃の水槽中に胸部剣状骨まで６時間浸漬し
た。動物は頚椎脱臼して屠殺した後、胃を摘出し
て大湾に沿つて切開し、胃内壁を剖見した。潰瘍
の発生がほとんど認められないものを０とし、潰
瘍の発生程度により0.5、１、２、３の採点を行
つた。下記の式より潰瘍抑制率を算出した。潰瘍抑制率（％）＝100−薬剤投与動物群の点数の
総和／薬剤無投与動物群の点数総和×100 第12表に各化合物を50mg／Kg宛腹腔内投与した
時の潰瘍抑制率を示す。２抗浮腫試験ラツト（ウイスター、雄、体重150ｇ前後）を
試験を行う前晩より絶食させた。試験化合物を動
物の体重に対し100mg／Kg宛経口投与した１時間
後に、動物の後足蹠にカラゲニン１mgを注射し
た。カラゲニン注射前と注射後３時間に足の体積
を測定した。薬剤無添加群の体積の増加に対する
薬剤投与群の体積の増加の比から浮腫抑制率を算
出した。本発明の中で抗潰瘍性の点で好ましい化合物
は、一般式〔〕においてAI―77―Ａ、AI―77
―Ｂおよびそれらから誘導される一群の化合物で
ある。さらに好ましい化合物はAI―77―Ａおよ
び〔ｂ―１〕、〔ｂ―５〕〔ｂ―10〕、〔ｂ
―14、〔ｂ―19〕、〔ｂ―23〕の化合物、AI―
77―Ｂおよび〔ａ―13〕、〔ａ―18〕、〔ａ―
22〕、〔ａ―27〕、〔ａ―31〕の化合物である。
また〔ａ―18〕、〔ａ―22〕および〔ａ―
27〕の化合物には、特に強い浮腫抑制作用が認め
られる。【表】【表】【表】【表】【表】【表】

＼
a〓1〓48 〃
〃
CHCH_２CO 66

／

CH_３

CH_３(CH_２)_３CH_２COO

＼
a〓1〓49 〃
〃
CHCH_２CO 56

／

CH_３
【表】

／＼

CH_３ H

CH_３CH_２CHCH_２CH_２CH_２CH_２CO
a〓1〓56 〃
〃
｜ 66

CH_３

a〓1〓57 〃
〃
56

【表】【表】【表】【表】

｜
a〓1〓83 〃
〃
CH_３−C−CH_２CO 66

｜

CH_３
【表】【表】【表】【表】【表】【表】【表】

＼
a〓5〓41 〃
〃
CHCH_２CO 33

／

CH_３
【表】

＼
a〓5〓48 〃
〃
CHCH_２CO 33

／

CH_３

a〓5〓49 〃
〃
33

a〓5〓50 〃
〃
33

a〓5〓51 〃
〃
CH≡C−CO 44
【表】【表】
＼
｜｜
a〓5〓64 〃
〃 CHCH
_２CH_２CHHCHCH_２CH_２CH_２CHCH_２CH_２CH_２CO 33

／

CH_３

【表】【表】【表】【表】【表】【表】＼
／
a〓5〓109 C＝CHCH_２CH_２C
＝C 〃
〃 44
／＼
CH_３
H
CH_３CH_２CH(CH_２)_４CH_２
a〓5〓110 ｜
〃
〃 33
CH_３

a〓5〓111
〃
〃 33

a〓5〓112
〃
〃 33

【表】【表】＼
a〓6〓2 CHCH_２
CH_３CO
CH_３CO 33
／
CH_３
【表】【表】
＼
a〓7〓11
CH
〃 33

／

CH_３

【表】【表】

＼
a〓9〓7 〃
〃
CHCH_２CO 33

／

CH_３
【表】
＼／

a〓10〓14 〃
C＝CHCH_２CH_２C＝C
〃 66

／＼

CH_３ CO

【表】【表】【表】【表】【表】／
CH_３

CH_３(CH_２)_３CH_２COO

＼

a〓13〓28 CHC
H_２CH_２〃
〃 72
／

CH_３

CH_２
CH_３｜
CH_２
＼／

a〓13〓29 C＝CHCH_２CH_２C
＝C 〃
〃 89
／＼
CH_３
H
CH_３CH_２CH(CH_２)_４CH_２
a〓13〓30 ｜
〃
〃 94
CH_３
【表】【表】【表】＼
a〓15〓6 CHCH_２CH_２
〃
〃 56
／
CH_３

a〓15〓7
〃
〃 44

a〓15〓8 CH_３CH_２
CH_３CH_２CH_２
〃 56
【表】＼
a〓17〓4 CHCH_２CH_２
〃
〃 56
／
CH_３
a〓17〓5 CH_３CH_２CO
CH_３
〃 44
a〓17〓6 CCl_３CO
CH_３CH_２
〃 56
a〓18〓1 H
H
CH_３CH_２ 100
a〓18〓2 〃
〃
CH_３CH_２CH_２ 100
a〓18〓3 〃
〃
CH_３(CH_２)_２CH_２ 100
a〓18〓4 〃
〃
(CH_３)_２CHCH_２ 94
【表】【表】【表】【表】

／

CH_３

CH_３(CH_２)_４O

＼
a〓18〓37 〃
〃
CHCH_２CH_２ 94

／

CH_３
a〓18〓38 〃
〃
CH_３SCH_２CH_２ 94
a〓18〓39 〃
〃
CH_３(CH_２)_３CH_２SCH_２CH_２ 94
【表】

＼／
a〓18〓48 〃
〃
C＝C 94

／＼

H CH_２
【表】【表】【表】【表】

＼
a〓19〓6 〃
〃
CHCH_２CH_２ 66

／

CH_３

a〓19〓7 〃
〃
66

【表】【表】【表】【表】【表】【表】

／

CH_３
a〓22〓39 〃
〃
CH_３SCH_２CH_２ 94
a〓22〓40 〃
〃
CH_３(CH_２)_３CH_２SCH_２CH_２ 94

a〓22〓41 〃
〃
78

【表】

＼／
a〓22〓49 〃
〃
C＝C 89

／＼

H CH_２

CH_３

CH_３｜ CH_３

＼／
a〓22〓50 〃
〃
C＝CHCH_２CH_２C＝C 78

／＼

CH_３ H
【表】【表】【表】

＼
a〓22〓70 〃
〃
CH 83

／

CH_３
【表】【表】【表】＼
a〓22〓98 CHCH_２CH_２
〃
〃 89
／
CH_３
CH_３(CH_２)_４O
＼
a〓22〓99 CHCH_２CH_２〃
〃 83
／
CH_３
【表】【表】【表】

＼
a〓23〓6 CH_３CH_２
〃
CHCH_２CH_２ 56

／

CH_３

a〓23〓7 CH_３CH_２
〃
56

a〓23〓8 〃
〃
44

【表】

＼
a〓24〓7 〃
〃
CHCH_２CH_２ 56

／

CH_３

a〓24〓8 〃
CH_３CH_２CH_２CH_２
56

【表】＼
a〓24〓15 CHCH_２C
H_２〃
〃 44
／
CH_３
a〓24〓16 CH_３(CH_２)_２CH_２
〃
CH_３CH_２ 56
a〓25〓1 H
CH_３(CH_２)_２CH_２
〃 66
a〓25〓2 〃
〃
(CH_３)_２CHCH_２ 66
【表】【表】

＼
a〓28〓4 〃
CH_３CO
CH 56

／

CH_３
a〓28〓5 〃
CH_３(CH_２)_１６CH_２
〃 56
a〓29〓1 CH_３CO
CH_３CO
CH_３ 56

CH_３

＼
a〓29〓2 〃
〃
CH 56

／

CH_３
a〓30〓1 〃
H
CH_３ 78
【表】【表】

／

CH_３
a〓33〓3 CH_３(CH_２)_２CH_２
〃
CH_３ 56
a〓34〓1 H
CH_３
〃 66

CH_３

＼
a〓34〓2 〃
CH_３(CH_２)_１７
CH 56

／

CH_３
a〓34〓3 〃
CH_３
〃 66
a〓35〓1 CH_３CO
〃
CH_３ 56

CH_３

＼
a〓35〓2 〃
〃
CH 44

／

CH_３
【表】【表】【表】【表】
｜

CH_２CO
【表】
／

CH_３
a〓1〓 44 〃
CH_３SCH_２CO

a〓1〓 45 〃
CH_３(CH_２)_３CH_２SCH_２CO

a〓1〓 46 〃

33

【表】
＼／

C＝C

／＼

H CO
a〓1〓 55 〃
CH_３
33

CH_３｜ CO

＼／

C＝CHCH_２CH_２C＝C

／＼

CH_３ H
【表】【表】【表】【表】
｜

CH_３―C―CH_２CO

｜

CH_３
【表】＼
／
CHCH_２CH_２C＝C
／
＼
CH
CO
【表】 ‖

HC(CH_２)_７CH_２

a〓4〓 8
〃
33

【表】【表】【表】＼／
C＝CHCH_２CH_２C＝C
／＼

CH_３ H
a〓4〓 30 CH_３CH_２CH(CH_２)_４CH_２
〃
33
｜
CH_３

a〓4〓 31
〃
33

a〓4〓 32
〃
33

【表】【表】
＼

CHCH_２
33

／

CH_３

a〓6〓 5 CH_３CH_２
CH_３(CH_２)_２CH_２
33

a〓7〓 1 Ｈ
CH_３
44
【表】【表】【表】

‖

CH_３CH_２CCH_２
【表】
＼

CHCH_２CH_２

／

CH_{３

b〓1〓 28 〃〃
〃 CH_３(CH_２)_２CH_２COO 94

＼

CHCH_２CH_２

／

CH_３
b〓1〓 29 〃〃
〃
CH_３ 89

CH_３
｜ CH_２

＼／

C＝CHCH_２CH_２C＝C

／
＼

CH_３ H
【表】
【表】
【表】
【表】

＼

CHCH_２CH_２

／

CH_３

b〓11〓 3 〃 CH_３(CH_２)_２CO CH_２(CH_２)_２CH_２
〃 72
b〓12〓 1 (CH_３)_２CHCO CH
_３CH_２CO CH_３CH_２
〃 56
【表】
／

CH_３

b〓15〓 2 CH_３CH_２〃
CH_３
〃 56

＼

CHCH_２CH_２

／

CH_３

【表】
【表】

＼

CH

／

CH_３

b〓22〓 1 CH_３CO Ｈ
CH_３〃
78
b〓22〓 2 (CH_３)_２CHCO 〃
CH_３〃
66

＼

CH

／

CH_３

b〓23〓 1 CH_３CH_２〃
CH_３〃
89
b〓23〓 2 〃〃
〃 CH_２(C
H_２)_２CH_２ 89
b〓23〓 3 〃〃
〃
83

【表】

＼

CH

／

CH_３

b〓26〓 3 〃 CH_３ CH_３〃
78

＼

CH

／

CH_３

b〓27〓 1 CH_３CO
CH_３ CH_３
〃 66
b〓27〓 2 〃 CH_３ CH_３〃
66

＼

CH

／

CH_３

【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
以下に本発明の実施例を挙げて、さらに具体的
に説明する。
実施例１
バチルス・プミルスAI―77を普通寒天斜面に
接種し、30℃に１日培養して種菌とした。500ml
の肩付振盪フラスコに下記栄養培地100mlを仕込
んだ。これに上記種菌を接種して、30℃に１日往
復振盪培養した。この培養菌体は以下の実施例に
おいて種菌として使用した。
グルコース 1.0％
ポリペプトン 1.0
肉エキス 0.5
NaCl 0.5
消泡剤KF―96（信越化学株製） 0.1
実施例２（Ａの製造）
下記の栄養培地10を含む容量20のジヤー・
フアーメンターに、実施例１に示した種菌を500
ml接種し、通気量1v／ｖ／ｍ、撹拌数300rpmの
条件下に30℃で１日培養した。
培地組成
フアーマメデイア 2.0％
糖蜜 5.0％
MgSO₄・7H₂O 0.05
K₂HPO₄ 0.2
NaCl 0.3
消泡剤KF―96 0.1
（殺菌前のPH7.0に修正、120℃で20分殺菌）
培養終了後、培養液を連続的に遠心分離して、
その液をアンバーライトIRC―50（Ｈ型）500ml
を充填したカラムに流下させた。５の水でカラ
ムを洗浄後、0.05N塩酸水10でＡ成分を溶出し
た。溶出液をアンバーライトXAD―２を200ml充
填したカラムに流下させた。カラムは２の水で
洗浄後、10％のメタノールを含有した水４を用
いてＡ成分を溶出した。溶出液を濃縮して凍結乾
燥すると、淡黄色粉末にＡ成分の塩酸塩が380mg
得られた。これを水20mlに溶解し、XAD―２を
100ml充填したカラムに吸着させ、１の水で洗
浄した後、10％のメタノールを含有した水２を
用いてＡ成分を溶出した。これを濃縮後、凍結乾
燥すると、Ａ成分の塩酸塩が白色粉末状に285mg
得られた。
これは先述したＡ成分の理化学的性質を示し
た。
実施例３（Ａ成分の製造）
容積200の発酵タンクに下記の培地100を仕
込み、実施例１で示した種菌を３接種し、通気
量1v／ｖ／ｍ、撹拌数300rpmの条件下に30℃で
20時間培養した。
培地組成
脱脂大豆粉 2.0％
グルコース 2.0
K₂HPO₄ 0.2
MgSO₄・7H₂O 0.05
NaCl 0.3
消泡剤KF―96 0.1
（殺菌前PH7.0に修正、120℃、40分殺菌）
得られた培養液をホローフアイバー限外過装
置を使用して液とした。アンバーライトIRC―
50（Ｈ型）９のカラムに液を流下させた。45
の水でカラムを洗浄後、0.05N―塩酸水160
でＡ成分を溶出した。溶出液はアンバーライト
XAD―２を3.5充填したカラムに流下させた。
水18で水洗後、10％のメタノールを含有した水
60を用いてＡ成分を溶出した。これを減圧下に
５に濃縮した後、再度アンバーライトXAD―
２による精製を繰返してＡ成分の溶出液を濃縮
後、凍結乾燥すると、Ａ成分の塩酸塩が白色粉末
状に4.3ｇ得られた。
こゝに得られたものは、先述のＡ成分の理化学
的性状を示した。
実施例４（Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ成分の製
造）
容積200の発酵タンクに下記の培地を100仕
込み、実施例１の種菌を３移植し、通気量
0.5v／ｖ／ｍ、撹拌数300rpmの条件下に30℃で
４日間培養した。
培地組成
脱脂大豆粉１％
コーンステイプリカー１
シユークロース２
K₂HPO₄ 0.2
MgSO₄・7H₂O 0.05
NaCl 0.3
消泡剤KF―96 0.1
培養液は発酵終了後、ホロフアイバー限外過
装置を使用して液とした。この液をアンバー
ライトXAD―２を５充填したカラムに流下さ
せた。15の水で洗浄した後、さらに水20を用
いてＧ成分を溶出した。この区分を濃縮乾燥する
と、Ｇ成分の組粉末4.8ｇが得られた。これはさ
らに実施例６に示す方法で精製することができ
る。カラムは次いで10％のメタノール水溶液を50
流下させて不要部分を除去した後、30％メタノ
ールを水溶液150を用いてＢ成分を溶出させた。
溶出液を減圧下に濃縮すると、Ｂ成分の組標品が
42ｇ得られた。これを２の熱湯に溶解して放冷
すると、Ｂ成分の４水塩が白色結晶として23ｇ得
られた。こゝに得られた結晶を五酸化燐上60℃に
６時間減圧下に乾燥したものは、先述のＢ成分の
理化学的性質を示した。Ｂ成分を溶出した後、
XAD―２カラムはさらに80％メタノール水溶液
を15流下させて、Ｃ〜Ｆ成分を一挙に溶出し
た。これを減圧下に濃縮すると、Ｃ〜Ｆ成分の混
合粉末が5.6ｇ得られた。これは後述するＣ〜Ｆ
成分を単離する原末とした。（実施例７参照）
実施例５（Ｂ〜Ｆ成分の製造）
容量20のジヤーフアーメンターに実施例１に
使用した培地を10仕込み、実施例１種菌を500
ml接種して、通気量0.5v／ｖ／ｍ、撹拌数
300rpmで30℃に１日培養した。
この７を種菌とし、同組成の培地125を仕
込んだ容積200の発酵タンクに接種し、通気量
0.5v／ｖ／ｍ、撹拌数300rpmに条件下に30℃、
18時間培養した。
これを種菌として実施例３と同じ組成の培地
2.5m³を仕込んだ内容５m³の発酵用タンク内に種
菌の全量を接種した。通気量0.5v／ｖ／ｍ、撹拌
数170rpmの条件下に30℃で４日培養した。
培養終了後、培養液をホローフアイバー限外
過装置を用いて液とし、XAD―２を130充填
した第１カラムを流下させた。2.6m³の10％メタ
ノール水溶液でカラムを洗浄した後、30％メタノ
ール水溶液2.6m³を流下してＢ成分を溶出した。
脱離液に等量の水を混和しながら連続的に、
XAD―２ 80を充填した第２カラムを流下さ
せて、Ｂ成分を再びカラムに吸着させた。20％メ
タノール水溶液1.6m³を用いて洗浄した後、100％
メタノール180でＢ成分を溶出した。
メタノール溶出液を濃縮すると、Ｂ成分の４水
塩が650ｇ得られた。こゝに得られた標品は、高
速液体クロマトによる純度検定では98％の純度で
あつた。これは熱水から再結すれば、さらに精製
することができた。
第１カラムは30％メタノール水溶液でＢ成分を
溶出した後、80％メタノール水溶液260を流下
してＣ〜Ｆ成分の混合溶出液を得た。この溶出液
の濃縮物から後述する方法（実施例７）に準じ
て、Ｃ〜Ｆの各成分を必要に応じて単離すること
ができる。
実施例６（Ｇ成分の精製）
実施例４で得られたＧの粗粉末２ｇをメタノー
ルに溶解して調製用シリカゲルプレート（メルク
社5717）12枚に線状に吸着させ、クロロホルムと
メタノールの等容混合溶媒を用いて展開した。紫
外線ランプ下にRf＝0.35の吸収部分をかき取つて
メタノールで抽出した。抽出液をミリポアフイル
ターFHLPO1300（ミリポア・コーポレーシヨン
製）を用いて過後、減圧下に濃縮して凍結乾燥
すると、Ｇ成分が白色粉末状に418mg得られた。
こゝに得られた白色粉末は、先述したＧ成分の理
化学的性質を示した。
実施例７（Ｃ〜Ｆ成分の分離）
実施例４で得たＣ〜Ｆ成分の混合粉末３ｇをメ
タノールに溶解しシリカゲル（メルク社
sillca60 extra pure70〜200メツシユ）５ｇに吸
着させ、メタノールを留去した。同じシリカゲル
600ｇをエチルエーテルに懸濁してカラムに充填
した。このカラム上に先の混合粉末を吸着したシ
リカゲルをエチルエーテルでスラリー状として載
せた。展開溶媒としてエチルエーテル、エチ
ルエーテル７容と酢酸エチル３容の混合溶媒酢
酸エチルの３種を順次に流下させて溶離を行つ
た。溶離はシリカゲルのTLCで溶出物を追跡し
ながら行つた。すなわち、のエチルエーテルに
よる溶離は、同溶媒を展開剤としてTLC（シリカ
ゲル、メルク社5714）を行つた時、先端まで移動
する紫外部吸収物質の溶出が終了するまで行つ
た。同様にして溶出溶媒を使用し、溶出物を同
溶媒を用いてTLCを行い、Rf＝0.48(F)に位置す
る紫外部吸収物質の溶出が終了するまで行つた。
溶出溶媒による溶出は、溶出物を同溶媒を用い
てTLCを行い、Rf＝0.55(E)、Rf＝0.47(D)＝Rf＝
0.28(C)の紫外部吸収物質の溶出が終了するまで行
つた。TLC上単独成分の溶出区分を集めて減圧
下に濃縮した。かくしてＥの結晶性粉末112mg、
Ｄの白色粉末36mg、Ｃの白色粉末105mgを得た。
こゝに得られたＣ〜Ｆは、先述した各々の理化学
的性質を示した。
実施例８
充分に乾燥したAI―77―B20ミリモル8.48ｇを
ピリジン36mlに溶解し、室温下、無水酢酸40ミリ
モル4.08ｇを滴下し、３時間撹拌する。反応は薄
層クロマトグラフイー（たとえば、Merck社
TLC5714展開溶媒クロロホルム：メタノール＝
10：１）で追跡する。ピリジンを減圧下留去した
後、残渣を50mlの水で２回、計100mlの水で洗浄
する。この残渣を水―メタノール系溶媒（水50
％、メタノール50％）に溶かし、アンバーライト
XAD―２を１充填したカラムに流下させる。
カラムを５の水で洗浄後、メタノール85％、水
15％の溶媒系で溶出した区分を集め、濃縮して乾
燥し、目的物ａ―１―１、7.5ｇを得た。IR、
UV、NMRスペクトル、FD―Massスペクトル
より目的化合物と同定された。以下の実施例にお
いても同様な手法で同定された。
実施例９
充分に乾燥したAI―77―B71ミリモル30ｇをピ
リジン500mlに溶解し、無水カプリル酸142ミリモ
ル38.2ｇを室温下に加える。室温で３時間撹拌し
た後、ピリジンを減圧下で留去する。この乾固物
をメタノール400mlに溶解し、塩酸飽和メタノー
ルでPHを１にする。これを減圧下濃縮乾固する。
さらに、これをメタノール200mlに溶解し、１規
定水酸化ナトリウム溶液でPHを５にする。この溶
液を−20℃にて一夜放置し、生じた沈澱を別す
る。別した沈澱を水―メタノール系溶媒（水50
％、メタノール50％）に懸濁させ、アンバーライ
トXAD―２を３充填したカラムに流下させる。
カラムを15水で洗浄後、メタノール85％、水15
％の溶媒系で流出した区分を集め、濃縮して乾燥
し、目的物ａ―１―９、29.78ｇを得た。
実施例 10
充分に乾燥したAI―77―B4.95ミリモル2.1ｇを
ピリジン25mlに溶解し、室温下無水ステアリン酸
６ミリモル3.3ｇを加え、室温で４時間撹拌する。
減圧下、ピリジンを留去した後、水100mlを加え
る。生じた沈澱を別し、充分に乾燥する。この
固型物を150mlのヘキサンで３回、計450mlで洗浄
する。これをクロロホルム150mlに溶かし、ｐ―
トルエンスルホン酸330mgを加え２時間撹拌する。
これに水100mlを加え、分液し、クロロホルム層
をとりだして芒硝で乾燥し、芒硝を別し、クロ
ロホルム層を濃縮して目的物ａ―１―11 2.29
ｇを得た。
実施例 11
充分に乾燥したAI―77―Ｂ 18.9ミリモル8.01
ｇをピリジン30mlに溶解し、室温下、無水イソ酪
酸37.8ミリモル5.97ｇを加え、室温で３時間撹拌
する。減圧下、ピリジンを留去した後、水400ml
を加える。生じた沈澱を別し、充分に乾燥す
る。これをテトラヒドロフラン80mlに溶解し、室
温下ｐ―トルエンスルホン酸900mgを加え、１時
間30分撹拌する。減圧下溶媒を除去し、その残渣
をクロロホルム200mlに溶かし、水300mlを加え分
液する。クロロホルム層をとり出して芒硝で乾燥
し、芒硝を別し、クロロホルム層を濃縮して目
的物ａ―１―４ 8.52ｇを得た。
実施例 12
充分に乾燥したAI―77―Ｂ 11.8ミリモル５ｇ
をピリジン20mlに溶かし、氷冷下、トリクロロア
セチルクロライド12ミリモル2.19ｇを加え、氷冷
下で４時間撹拌する。減圧下、ピリジンを留去し
た後、エタノール２mlに溶かし、氷水100ml中に
これを加えると粉末が生成する。これを過し、
30mlの水で２回、計60mlの水で洗い、乾燥して目
的物ａ―１―12 4.5ｇを得た。
実施例 13
実施例８で合成したａ―１―１２ミリモル
をピリジン４ml中に入れ、無水プロピオン酸30ミ
リモルを加える、これに塩化亜鉛を20mgを加え、
室温で２時間撹拌する。この反応液を大量の氷水
中にあけ、生成した沈澱を別する。これを５ml
の水で２回、計10mlの水で洗浄する。この沈澱物
を水、テトラヒドロフラン系溶媒（水50％、テト
ラヒドロフラン50％）に懸濁させ、アンバーライ
トXAD―２を100ml充填したカラムに流下させ
る。カラムを500mlの水で洗浄後、テトラヒドロ
フラン70％、水30％の溶媒系で流出した区分を集
め、濃縮してａ―１―10 700mgを得た。
実施例 14
実施例12で合成したａ―１―22 ２ミリモル
をピリジン５ml中に入れ、トリクロロアセチルク
ロライド10ミリモルを加え、室温で１時間30分撹
拌する。この反応液を大量の氷水中にあけ、生成
した沈澱を別する。これを10mlの水で２回、計
20mlの水で洗浄する。この沈澱物を水、テトラヒ
ドロフラン系溶媒（水50％、テトラヒドロフラン
50％）に懸濁させ、アンバーライトXAD―２を
100ml充填したカラムに流下させる。カラムを500
mlの水で洗浄後、テトラヒドロフラン70％、水30
％の溶媒系で流出した区分を集め、濃縮してａ
―２―１ 680mgを得た。
実施例 15
実施例13で合成したａ―２―10 1.5ミリモル
をピリジン４mlに溶解し、無水イソ酪酸20ミリモ
ルを滴下し、50℃で４時間撹拌する。ピリジンを
減圧下留去した後、残渣を大量の氷水中にあけ
る。これを10mlの水で３回、計30mlの水で洗浄
し、残渣を水、テトラヒドロフラン系溶媒（水40
％、テトラヒドロフラン60％）に懸濁させ、アン
バーライトXAD―２を100ml充填したカラムに流
下させる。カラムを500mlの水で洗浄後、テトラ
ヒドロフラン70％、水30％の溶媒系で流出した区
分を集め、濃縮してａ―３―２ 712mgを得た。
実施例 16
実施例14で合成したａ―２―１ 1.5ミリモ
ルをピリジン４mlに溶解し、無水酢酸20ミリモル
を滴下し、50℃で４時間撹拌する。ピリジンを減
圧下留去した後、残渣を大量の氷水中にあける。
これを10mlの水で３回、計30mlの水で洗浄し、残
渣を水、テトラヒドロフラン系溶媒（水40％、テ
トラヒドロフラン60％）に懸濁させ、アンバーラ
イトXAD―２を100ml充填したカラムに流下させ
る。カラムを500mlの水で洗浄後、テトラヒドロ
フラン70％、水30％の溶媒系で流出した区分を集
め、濃縮してａ―３―10 670mgを得た。
実施例 17
実施例15で合成したａ―３―２１ミリモル
を蒸留直後の塩化メチレン10mlに溶解し、アルゴ
ン雰囲気下、トリエチルオキソニウムフルオロボ
レート1.5ミリモルを加え、室温下４時間撹拌す
る。塩化メチレンを減圧留去した後、無水エタノ
ール10mlを入れ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウ
ム２ミリモルを加え、10分間撹拌した後、塩化水
素ガス飽和エタノールで過剰の水素化ホウ素ナト
リウムを分解する。これを減圧下乾固した後、
水、テトラヒドロフラン系溶媒（水40％、テトラ
ヒドロフラン60％）に懸濁させ、アンバーライト
XAD―２を70ml充填したカラムに流下させる。
カラムを500mlの水で洗浄後、テトラヒドロフラ
ン―水系の溶媒で、テトラヒドロフランの含量を
10％、20％と順次上げて行き、60％で溶出する区
分を集め、濃縮してａ―20―２ 150mgを得た。
実施例 18
実施例13で合成したａ―２―10 1.5ミリモル
を塩化メチレン10mlに溶解し、ジアゾメタンのエ
ーテル溶液15ミリモル加え、室温下、一夜撹拌す
る。過剰のジアゾメタンを酢酸で除去し、反応液
を減圧乾固する。残渣を水、テトラヒドロフラン
系溶媒（水40％、テトラヒドロフラン60％）に懸
濁させ、アンバーライトXAD―２を100ml充填し
たカラムに流下させる。カラムを500mlの水で洗
浄後、テトラヒドロフラン―水系の溶媒でテトラ
ヒドロフランの含量を10％、20％と順次あげて行
き、60％で溶出する区分を集め、濃縮してａ―
６―12 630mg得た。
実施例 19
実施例18で合成したａ―６―12 １ミリモル
を塩化メチレン10mlに溶解し、アルゴン雰囲気
下、トリエチルオキソニウムフルオロボレート
1.5ミリモルを加え、室温下４時間撹拌する。塩
化メチレンを減圧下留去した後、無水エタノール
10mlを入れ氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム２ミ
リモルを加え、10分間撹拌した後、塩化水素ガス
飽和エタノールで過剰の水素化ホウ素ナトリウム
を分解する。これを減圧下乾固した後、水、テト
ラヒドロフラン系溶媒（水40％、テトラヒドロフ
ラン60％）に懸濁させ、アンバーライトXAD―
２を60ml充填したカラムに流下させる。カラムを
300mlの水で洗浄後、テトラヒドロフラン―水系
の溶媒でテトラヒドロフランの含量を10％、20％
と順次上げて行き、60％で溶出する区分を集め、
濃縮してａ―23―11 85mgを得た。
実施例 20
実施例13で合成したａ―２―10 1.5ミリモル
を蒸留直後の塩化メチレン10mlに溶解し、アルゴ
ン雰囲気下、トリエチルオキソニウムフルオロボ
レート1.5ミリモルを加え、室温下４時間撹拌す
る。塩化メチレンを減圧留去した後、無水エタノ
ール10mlを入れ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウ
ム２ミリモルを加え、10分間撹拌した後、塩化水
素ガス飽和エタノールで過剰の水素化ホウ素ナト
リウムを分解する。これを減圧下乾固した後、
水、テトラヒドロフラン系溶媒（水40％、テトラ
ヒドロフラン60％）に懸濁させ、アンバーライト
XAD―２を70ml充填したカラムに流下させる。
カラムを500mlの水で洗浄後、テトラヒドロフラ
ン―水系の溶媒で、テトラヒドロフランの含量を
10％、20％と順次上げて行き、50％で溶出する区
分を集め、濃縮してａ―19―９ 325mg得た。
実施例 21
実施例８で合繊したａ―１―１３ミリモル
をメタノール50mlに溶解し、室温下、ジアゾブタ
ンのエーテル溶液30ミリモルを加え、一夜撹拌す
る。過剰のジアゾブタンを酢酸で除去し、反応液
を減圧乾固する。これをメタノール５mlにとか
し、Merck社TLCPSC―Ferti gplatten
KIESELGEL 60F―254（Art.5717）20cm×20cm
×２mm24枚にスポツトし、メタノール：クロロホ
ルム＝10：１の溶媒系で展開し、Rf0.52の部分
（紫外吸収有り、螢光なし）をかきとり、集めて
メタノール500mlを入れ30分撹拌する。シリカゲ
ルを別した後、メタノールを濃縮して、ａ―
５―３ 800mgを得た。
実施例 22
実施例12で合成したａ―１―12 ５ミリモル
をメタノール20ml、クロロホルム80mlの混合溶媒
で溶解する。室温下、ジアゾエタンのエーテル溶
液30ミリモルを加え１時間撹拌する。過剰のジア
ゾエタンを酢酸で除去し、溶媒を減圧下留去して
残渣を水―メタノール系溶媒（水50％、メタノー
ル50％）に懸濁し、アンバーライトXAD―２を
300ml充填したカラムに流下させる。カラムを１
の水で洗浄後、メタノール90％、水10％の溶媒
系で溶出する部分を集め、濃縮して乾燥し、目的
物ａ―５―13 2.72ｇを得た。
実施例 23
実施例21で合成したａ―５―３１ミリモル
を塩化メチレン15mlに溶解し、ジアゾメタンのエ
ーテル溶液を1.2ミリモルを添加し、蒸留直後の
トリフツ化ホウ素エーテル錯体（和光純薬）0.5
mlを加え、一夜撹拌する。過剰のジアゾメタンを
酢酸で除去した後、反応液を大量の氷水中にあ
け、生じた沈澱を別する。これを５mlの水で２
回、計10mlの水で洗浄し、残渣を水―テトラヒド
ロフラン系溶媒（水40％、テトラヒドロフラン60
％）に懸濁し、アンバーライトXAD―２を70ml
充填したカラムに流下させる。カラムを500mlの
水で洗浄後、テトラヒドロフラン―水系の溶媒
で、テトラヒドロフランの含量を10％、20％と順
次上げて行き、65％で溶出する区分を集め、濃縮
してａ―７―16 632mg得た。
実施例 24
実施例22で合成したａ―５―13 １ミリモル
を塩化メチレン15mlに溶解し、ジアゾプロパンの
エーテル溶液を1.2ミリモルを添加し、蒸留直後
のトリフツ化ホウ素エーテル錯体（和光純薬）
0.5mlを加え、一夜撹拌する。過剰のジアゾプロ
パンを酢酸で除去した後、反応液を大量の氷水中
にあけ、生じた沈澱を別する。これを５mlの水
で２回、計10mlの水で洗浄し、残渣を水―テトラ
ヒドロフラン系溶媒（水40％、テトラヒドロフラ
ン60％）に懸濁し、アンバーライトXAD―２を
70ml充填したカラムに流下させる。カラムを500
mlの水で洗浄後、テトラヒドロフラン―水系の溶
媒で、テトラヒドロフランの含量を10％、20％と
順次上げて行き、65％で溶出する区分を集め、濃
縮してａ―７―17 670mg得た。
実施例 25
実施例23で合成したａ―７―16 １ミリモル
を蒸留直後の塩化メチレン10mlに溶解し、アルゴ
ン雰囲気下、トリエチルオキソニウムフルオロボ
レート1.5ミリモルを加え、室温下４時間撹拌す
る。塩化メチレンを減圧留去した後、無水エタノ
ール10mlを入れ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウ
ム２ミリモルを加え、10分間撹拌した後、塩化水
素ガス飽和エタノールで過剰の水素化ホウ素ナト
リウムを分解する。これを減圧下乾固した後、
水、テトラヒドロフラン系溶媒（水40％、テトラ
ヒドロフラン60％）に懸濁させ、アンバーライト
XAD―２を70ml充填したカラムに流下させる。
カラムを500mlの水で洗浄後、テトラヒドロフラ
ン―水系の溶媒で、テトラヒドロフランの含量を
10％、20％と順次上げて行き、70％で溶出する区
分を集め、濃縮してａ―24―16 230mg得た。
実施例 26
実施例21と同様の方法で合成したａ―５―５
４ミリモルを蒸留直後の塩化メチレン40mlに溶
解し、アルゴン雰囲気下、トリエチルオキソニウ
ムフルオロボレート６ミリモルを加え、室温下４
時間撹拌する。塩化メチレンを減圧留去した後、
無水エタノール40mlを入れ、氷冷下、水素化ホウ
素ナトリウム２ミリモルを加え、10分間撹拌した
後、塩化水素ガス飽和エタノールで過剰の水素化
ホウ素ナトリウムを分解する。これを減圧下乾固
した後、水、メタノール系溶媒（水80％、メタノ
ール20％）に溶解させ、アンバーライトXAD―
２を200ml充填したカラムに流下させる。カラム
を２の水で洗浄後、メタノール―水系の溶媒
で、メタノールの含量を10％、20％と順次上げて
行き、40％で溶出する区分を集め、濃縮してａ
―22―５ 500mgを得た。
実施例 27
実施例21で合成したａ―５―３１ミリモル
を蒸留直後の塩化メチレン10mlに溶解し、アルゴ
ン雰囲気下、トリエチルオキソニウムフルオロボ
レート1.5ミリモルを加え、室温下４時間撹拌す
る。塩化メチレンを減圧留去した後、無水エタノ
ール10mlを入れ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウ
ム２ミリモルを加え、10分間撹拌した後、塩化水
素ガス飽和エタノールで過剰の水素化ホウ素ナト
リウムを分解する。これを減圧下乾固した後、
水、メタノール系溶媒（水80％、メタノール20
％）に懸濁させ、アンバーライトXAD―２を70
ml充填したカラムに流下させる。カラムを500ml
の水で洗浄後、メタノール―水系の溶媒で、メタ
ノールの含量を10％、20％と順次上げて行き、50
％で溶出する区分を集め、濃縮してａ―22―３
103mgを得た。
実施例 28
実施例８で合成したａ―１―１ 10ミリモル
をメタノール200mlに溶解し、室温下、フエニル
ジアゾメタン20ミリモルを加え、３時間撹拌す
る。過剰のフエニルジアゾメタンを酢酸で、酢酸
ベンジルにする。反応液を減圧乾固し、残渣を20
mlのエーテルで洗浄する。この残渣を充分に乾燥
し、これを塩化メチレン200mlに溶解する。これ
にジアゾメタンのエータル溶液50ミリモルを加
え、さらにトリフツ化ホウ素エーテル錯体（和光
純薬）５mlを加え、室温下で一夜撹拌する。過剰
のジアゾメタンを酢酸で除去した後、減圧下溶媒
を除去する。残渣を大量の氷水中に入れ、生じた
沈澱を別する。これを50mlの水で２回、計100
mlの水で洗浄し、残渣を充分に乾燥する。これを
メタノール30mlに溶かし、Pd―Ｃ（10％）を500
mg加え、１気圧、室温下水素ガスと振盪する。20
分で反応を終了し、Pd―Ｃを去した後、溶媒
を減圧下留去する。残渣を水―メタノール系溶媒
（水40％、メタノール60％）に懸濁し、アンバー
ライトXAD―２を300ml充填したカラムに流下さ
せる。メタノール―水系の溶媒で、メタノールの
含量を10％、20％と順次上げて行き、50％で溶出
する区分を集め、濃縮してａ―８―９ 820mg
を得た。
実施例 29
実施例28で合成したａ―８―９１ミリモル
をピリジン５mlに溶解し、無水イソ酪酸20ミリモ
ルを滴下し、50℃で４時間撹拌する。ピリジンを
減圧下留去した後、残渣を大量の氷水中にあけ
る。これを10mlの水で３回、計30mlの水で洗浄
し、残渣を水、テトラヒドロフラン系溶媒（水40
％、テトラヒドロフラン60％）に懸濁させ、アン
バーライトXAD―２を100ml充填したカラムに流
下させる。カラムを500mlの水で洗浄後、テトラ
ヒドロフラン70％、水30％の溶媒系で流出した区
分を集め、濃縮してａ―９―９ 420mgを得た。
実施例 30
実施例29で合成したａ―９―９ 0.7ミリモ
ルを蒸留直後の塩化メチレン７mlに溶解し、アル
ゴン雰囲気下、トリエチルオキソニウムフルオロ
ボレート１ミリモルを加え、室温下４時間撹拌す
る。塩化メチレンを減圧留去した後、無水エタノ
ール７mlを入れ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウ
ム1.4ミリモルを加え、10分間撹拌した後、塩化
水素ガス飽和エタノールで過剰の水素化ホウ素ナ
トリウムを分解する。これを減圧下乾固した後、
水、テトラヒドロフラン系溶媒（水40％、テトラ
ヒドロフラン60％）に懸濁させ、アンバーライト
XAD―２を50ml充填したカラムに流下させる。
カラムを400mlの水で洗浄後、テトラヒドロフラ
ン―水系の溶媒で、テトラヒドロフランの含量を
10％、20％と順次上げて行き、60％で溶出する区
分を集め、濃縮してａ―26―９ 120mg得た。
実施例 31
実施例28で合成したａ―８―９１ミリモル
を蒸留直後の塩化メチレン10mlに溶解し、アルゴ
ン雰囲気下、トリエチルオキソニウムフルオロボ
レート1.5ミリモルを加え、室温下４時間撹拌す
る。塩化メチレンを減圧留去した後、無水エタノ
ール10mlを入れ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウ
ム２ミリモルを加え、10分間撹拌した後、塩化水
素ガス飽和エタノールで過剰の水素化ホウ素ナト
リウムを分解する。これを減圧下乾固した後、
水、テトラヒドロフラン系溶媒（水40％、テトラ
ヒドロフラン60％）に懸濁させ、アンバーライト
XAD―２を70ml充填したカラムに流下させる。
カラムを500mlの水で洗浄後、テトラヒドロフラ
ン―水系の溶媒で、テトラヒドロフランの含量を
10％、20％と順次上げて行き、40％で溶出する区
分を集め、ａ―25―９ 180mg得た。
実施例 32
実施例８で合成したａ―１―１ 10ミリモル
をピリジン30ml中に入れ、ベンジルオキシカルボ
ニルクロライド20ミリモルを加える。室温で１時
間30分撹拌する。この反応液を大量の氷水中にあ
け、生成した沈澱を別する。これを50mlの水で
２回、計100mlの水で洗浄する。さらにエーテル
50mlで洗浄する。充分に乾燥した後、ピリジン40
mlに溶解し、無水プロピオン酸100ミリモルを滴
下し、50℃で４時間撹拌する。ピリジンを減圧下
留去した後、残渣を大量の氷水中に入れる。これ
を100mlの水で３回、計300mlの水で洗浄し、充分
乾燥する。これをメタノール30mlに溶かし、Pd
―Ｃ（10％）を550mg加え、１気圧、室温下水素ガ
スと振盪する。１時間で反応を終了し、Pd―Ｃ
を去した後、溶媒を減圧下留去する残渣を水―
テトラヒドロフラン系溶媒（水40％、テトラヒド
ロフラン60％）に懸濁させ、アンバーライト
XAD―２を300ml充填したカラムに流下させる。
テトラヒドロフラン―水系の溶媒で、テトラヒド
ロフランの含量を10％、20％と順次上げて行き、
40％で溶出する区分を集め、濃縮してａ―４―
１ 2.3mgを得た。
実施例 33
実施例12で合成したａ―１―12 ５ミリモル
をピリジン15ml中に入れ、ベンジルオキシカルボ
ニルクロライド10ミリモルを加える。これを室温
で２時間撹拌する。この反応液を大量の氷水中に
入れ、生成した沈澱を別する。これを30mlの水
で２回、計60mlの水で洗浄する。さらにエーテル
30mlで洗浄する。充分に乾燥した後、ピリジン25
mlに溶解し、トリクロロアセチルクロライド50ミ
リモルを滴下し、50℃で４時間撹拌する。ピリジ
ンを減圧下留去した後、残渣を大量の氷水中に入
れる。これを50mlの水で３回、計150mlの水で洗
浄し、充分乾燥する。これをメタノール15mlに溶
かし、Pd―Ｃ（10％）を300mg加え、１気圧、室
温下で水素ガスと振盪する。１時間で反応を終了
し、Pd―Ｃを去した後、溶媒を減圧下留去す
る。残渣をクロロホルム50mlに溶かし、ジアゾメ
タンのエーテル溶液20ミリモルを加え、さらにト
リフツ化ホウ素エーテル錯体（和光純薬）２mlを
加え、室温下、一夜撹拌する。過剰のジアゾメタ
ンを酢酸で除去した後、減圧下、溶媒を除去す
る。残渣をメタノール10ml、水20mlの混合溶媒に
懸濁させ、１規定水酸化ナトリウム水溶液をPHが
12になるまで加える。室温下、撹拌するとPHが下
がるので、さらにPH12になるまで上記のアルカリ
を加える。PHが12から下がらなくなつたならば、
１規定塩酸でPHを７に調節し、これをアンバーラ
イトXAD―２を150ml充填したカラムに流下させ
る。500mlの水で洗浄した後、メタノール―水系
の溶媒で、メタノールの含量の10％、20％と順次
上げて行き、50％で溶出する区分を集め濃縮す
る。これを塩化水素飽和メタノール10mlに溶か
し、氷冷下30分撹拌する。溶媒を減圧下留去し、
充分に乾燥してａ―16―１ 920mg得た。
実施例 34
実施例８で合成したａ―１―１１ミリモル
を蒸留直後の塩化メチレン10mlに溶解し、アルゴ
ン雰囲気下、トリエチルオキソニウムフルオロボ
レート1.5ミリモルを加え、室温下４時間撹拌す
る。塩化メチレンを減圧留去した後、無水エタノ
ール10mlを入れ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウ
ム２ミリモルを加え、10分間撹拌した後、塩化水
素ガス飽和エタノールで過剰の水素化ホウ素ナト
リウムを分解する。これを減圧下乾固した後、
水、メタノール系溶媒に溶解し、アンバーライト
XAD―２を70ml充填したカラムに流下させる。
カラムを500mlの水で洗浄後、メタノール―水系
の溶媒で（水には１規定塩酸10％を含む）メタノ
ールの含量を10％、20％と順次上げて行き、45％
で溶出する区分を集め、濃縮してａ―18―１
220mg得た。
実施例 35
実施例８と同様にして合成したａ―１―２
１ミリモルを蒸留直後の塩化メチレン10mlに溶解
し、アルゴン雰囲気下、トリエチルオキソニウム
フルオロボレート1.5ミリモルを加え、室温下４
時間撹拌する。塩化メチレンを減圧留去した後、
無水エタノール10mlを入れ、氷冷下、水素化ホウ
素ナトリウム２ミリモルを加え、10分間撹拌した
後、塩化水素ガス飽和エタノールで過剰の水素化
ホウ素ナトリウムを分解する。これを減圧下乾固
した後、水、メタノール系溶媒に溶解し、アンバ
ーライトXAD―２を70ml充填したカラムに流下
させる。カラムを500mlで洗浄後、メタノール―
水系の溶媒で（水には１規定塩酸10％を含む）メ
タノールの含量を10％、20％と順次上げて行き、
50％で溶出する区分を集め、濃縮してａ―18―
２ 210mgを得た。
実施例 36
実施例８と同様にして合成したａ―１―６
１ミリモルを蒸留直後の塩化メチレン10mlに溶解
し、アルゴン雰囲気下、トリエチルオキソニウム
フルオロボレート1.5ミリモルを加え、室温下４
時間撹拌する。塩化メチレンを減圧留去した後、
無水エタノール10mlを入れ、氷冷下、水素化ホウ
素ナトリウム２ミリモルを加え、10分間撹拌した
後、塩化水素ガス飽和エタノールで過剰の水素化
ホウ素ナトリウムを分解する。これを減圧下乾固
した後、水、メタノール系溶媒に溶解し、アンバ
ーライトXAD―２を70ml充填したカラムに流下
させる。カラムを500mlの水で洗浄後、メタノー
ル―水系の溶媒で（水には１規定塩酸10％を含
む）メタノールの含量を10％、20％と順次上げて
行き、55％で溶出する区分を集め、濃縮してａ
―18―６ 215mgを得た。
実施例 37
実施例９で合成したａ―１―９１ミリモル
を蒸留直後の塩化メチレン10mlに溶解し、アルゴ
ン雰囲気下、トリエチルオキソニウムフルオロボ
レート1.5ミリモルを加え、室温下４時間撹拌す
る。塩化メチレンを減圧留去した後、無水エタノ
ール10mlを入れ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウ
ム２ミリモルを加え、10分間撹拌した後、塩化水
素ガス飽和エタノールで過剰の水素化ホウ素ナト
リウムを分解する。これを減圧下乾固した後、
水、メタノール系溶媒に溶解し、アンバーライト
XAD―２を70ml充填したカラムに流下させる。
カラムを500mlの水で洗浄後、メタノール―水系
の溶媒で（水には１規定塩酸10％を含む）メタノ
ールの含量を10％、20％と順次上げて行き、70％
で溶出する区分を集め、濃縮してａ―18―９
250mgを得た。
実施例 38
実施例10で合成したａ―１―11 １ミリモル
を蒸留直後の塩化メチレン10mlに溶解し、アルゴ
ン雰囲気下、トリエチルオキソニウムフルオロボ
レート1.5ミリモルを加え、室温下４時間撹拌す
る。塩化メチレンを減圧留去した後、無水エタノ
ール10mlを入れ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウ
ム２ミリモルを加え、10分間撹拌した後、塩化水
素ガス飽和エタノールで過剰の水素化ホウ素ナト
リウムを分解する。これを減圧下乾固した後、
水、メタノール系溶媒に溶解し、アンバーライト
XAD―２を70ml充填したカラムに流下させる。
カラムを500mlの水で洗浄後、テトラヒドロフラ
ン―水系の溶媒で（水には１規定塩酸10％を含
む）テトラヒドロフランの含量を10％、20％と順
次上げて行き、50％で溶出する区分を集め、濃縮
してａ―18―11 230mgを得た。
実施例 39
実施例24で合成したａ―７―17 １ミリモル
をメタノール２ml、水４mlの混合溶媒に懸濁さ
せ、１規定水酸化ナトリウム水溶液をPHが12にな
るまで加える。室温下、撹拌するとPHが下がるの
で、さらにPH12になるまで上記のアルカリを加え
る。PHが12から下がらなくなつたならば、１規定
塩酸でPH７に調節し、これをアンバーライト
XAD―２を30ml充填したカラムに流下させる。
100mlの水で洗浄した後、メタノール―水系の溶
媒で、メタノールの含量を10％、20％と順次上げ
て行き、70％で溶出する区分を集め濃縮する。こ
れを塩化水素飽和メタノール２mlに溶かし、氷冷
下30分撹拌する。溶媒を減圧下留去し、充分に乾
燥してａ―15―８ 370mg得た。
実施例 40
実施例22で合成したａ―５―13 ５ミリモル
をメタノール10ml、水20mlの混合溶媒に懸濁さ
せ、１規定水酸化ナトリウム水溶液をPHが12にな
るまで加える。室温下、撹拌するとPHが下がるの
で、さらにPH12になるまで上記のアルカリを加え
る。PHが12から下がらなくなつたならば、１規定
塩酸でPH７に調節し、これをアンバーライト
XAD―２を150ml充填したカラムに流下させる。
500mlの水で洗浄した後、メタノール―水系の溶
媒で、メタノールの含量を10％、20％と順次上げ
て行き、60％で溶出する区分を集め濃縮する。こ
れを塩化水素飽和メタノール10mlに溶かし、氷冷
下30分撹拌する。溶媒を減圧下留去し、充分に乾
燥してａ―13―２ 1.89ｇを得た。
実施例 41
実施例18と同様にして合成したａ―６―13
１ミリモルを、実施例39で示した方法と同様に反
応させ、脱トリクロロアセチル化を行なう。精製
も実施例39と同様に行ない、メタノールの含量を
70％で溶出する区分を集め濃縮する。これを塩化
水素飽和メタノール２mlに溶かし、氷冷下30分撹
拌する。溶媒を減圧下留去し、充分に乾燥して、
ａ―14―９ 320mg得た。
実施例 42
実施例12で合成したａ―１―12 ５ミリモル
をメタノール100mlに溶解し、室温下、フエニル
ジアゾメタン10ミリモルを加え、３時間撹拌す
る。過剰のフエニルジアゾメタンを酢酸で、酢酸
ベンジルにする。反応液を減圧乾固し、残渣を15
mlのエーテルで洗浄する。この残渣を充分に乾燥
し、これを塩化メタノール100mlに溶解する。こ
れにのジアゾメタンのエーテル溶液25ミリモルを
加え、さらにトリフツ化ホウ素エーテル錯体（和
光純薬）2.5mlを加え、室温下、一夜撹拌する。
過剰のジアゾメタンを酢酸で除去した後、減圧
下、溶媒を除去する。残渣を大量の氷水中に入
れ、生じた沈澱を別する。これを25mlの水で２
回、計50mlの水で洗浄し、沈澱を充分に乾燥す
る。これをメタノール15mlに溶かし、Pd―Ｃ（10
％）を250mg加え、１気圧、室温下水素ガスと振
盪する。20分で反応を終了し、Pd―Ｃを去し
た後、溶媒を減圧下留去する。残渣を充分乾燥し
た後、ピリジン15mlに溶かし、無水プロピオン酸
100ミリモルを滴下し、50℃で４時間撹拌する。
ピリジンを減圧下留去した後、残渣を大量の氷水
中に入れる。これを150mlの水で３回、計450mlの
水で洗浄する。これをメタノール10ml、水20mlの
混合溶媒に懸濁させ、１規定水酸化ナトリウム水
溶液をPHが12になるまで加える。室温下、撹拌す
るとPHが下がるので、さらにPH12になるまで上記
のアルカリを加える。PHが12から下がらなくなつ
たならば、１規定塩酸でPH７に調節し、これをア
ンバーライトXAD―２を150ml充填したカラムに
流下させる。500mlの水で洗浄した後、メタノー
ル―水系の溶媒で、メタノールの含量を10％、20
％と順次上げて行き、70％で溶出する区分を集め
濃縮する。これを塩化水素飽和メタノール10mlに
溶かし、氷冷下30分撹拌する。溶媒を減圧下留去
し、充分に乾燥してａ―17―５ 830mgを得た。
実施例 43
実施例16で合成したａ―２―１１ミリモル
をメタノール２ml、水４mlの混合溶媒に懸濁さ
せ、１規定水酸化ナトリウム水溶液をPHが12にな
るまで加える。室温下、撹拌するとPHが下がるの
で、さらにPH12になるまで上記のアルカリを加え
る。PHが12から下がらなくなつたならば、１規定
塩酸でPH７に調節し、これをアンバーライト
XAD―２を150ml充填したカラムに流下させる。
500mlの水で洗浄した後、メタノール―水系の溶
媒で、メタノールの含量を10％、20％と順次上げ
て行き、50％で溶出する区分を集め濃縮する。こ
れを塩化水素飽和メタノール２mlに溶かし、氷冷
下30分撹拌する。溶媒を減圧下留去し、充分に乾
燥してａ―12―１ 400mgを得た。
実施例 44
充分に乾燥したAI―77―Ｂ５ミリモルをピ
リジン10mlに溶解し、ベンジルオキシカルボニル
クロライド10ミリモルを加え、室温で３時間撹拌
した後、ベンジルオキシカルボニルクロライド20
ミリモルを加え、さらに室温で１時間30分撹拌す
る。この反応液を大量の氷水中に入れ、生成した
沈澱を別する。これを50mlの水で２回、計100
mlの水で洗浄する。さらにエーテル50mlで洗浄す
る。充分に乾燥した後、ピリジン40mlに溶解し、
トリクロロアセチルクロライド50ミリモルを加
え、50℃で４時間撹拌する。ピリジンを減圧下留
去した後、残渣を大量の氷水中に入れる。これを
50mlの水で３回、計150mlの水で洗浄し、充分乾
燥する。これをメタノール15mlに溶かし、Pd―
Ｃ（10％）を280mg加え、１気圧、室温下水素ガス
と振盪する。２時間で反応を終了し、Pd―Ｃを
去した後、溶媒を減圧下留去する。残渣を水―
テトラヒドロフラン系溶媒（水40％、テトラヒド
ロフラン60％）に懸濁させ、アンバーライト
XAD―２を150ml充填したカラムに流下させる。
テトラヒドロフラン―水系の溶媒で、テトラヒド
ロフランの含量を10％、20％と順次上げて行き、
30％で溶出する区分を集め、濃縮してａ―12―
９ 1.02ｇを得た。
実施例 45
充分に乾燥したAI―77―Ｂ５ミリモルをピ
リジン10mlに溶かし、ベンジルオキシカルボニル
クロライド10ミリモルを加え、室温で３時間撹拌
する。ピリジンを減圧下留去した後、残渣を10ml
の水で２回、計20mlの水で洗浄する。さらにエー
テル30mlで洗浄する。充分に乾燥した後、メタノ
ール100mlに溶解し、室温下、フエニルジアゾメ
タン10ミリモルを加え、３時間撹拌する。過剰の
フエニルのジアゾメタンを酢酸で、酢酸ベンジル
にする。反応液を減圧乾固し、残渣を10mlのエー
テルで洗浄する。この残渣を充分乾燥し、塩化メ
チレン100mlに溶解する。これにジアゾメタンの
エーテル溶液10ミリモルを加え、さらにトリフツ
化ホウ素エーテル錯体（和光純薬）2.5mlを加え、
室温下、一夜撹拌する。過剰のジアゾメタンを酢
酸で除去した後、減圧下溶媒を除去する。残渣を
大量の氷水中に入れ、生じた沈澱を別する。こ
れを25mlの水で２回、計50mlの水で洗浄し、残渣
を充分に乾燥する。
これをメタノール15mlに溶かし、Pd―Ｃ（10
％）を280mg加え、１気圧、室温下水素ガスと振
盪する。２時間で反応を終了し、Pd―Ｃを去
した後、溶媒を減圧下留去する。残渣を水―テト
ラヒドロフラン系溶媒（水40％、テトラヒドロフ
ラン60％）に懸濁させ、アンバーライトXAD―
２を150ml充填したカラムに流下させる。テトラ
ヒドロフラン―水系の溶媒で、テトラヒドロフラ
ンの含量を10％、20％と順次上げて行き、30％で
溶出する区分を集め、濃縮してａ―16―７
1.21ｇを得た。
実施例 46
実施例45で合成したａ―16―７１ミリモル
をピリジン４ml中に入れ、ベンジルオキシカルボ
ニルクロライド２ミリモルを加え、室温下で３時
間撹拌する。ピリジンを減圧下留去した後、残渣
を２mlの水で２回、計４mlの水で洗浄する。さら
にエーテル６mlで洗浄する。充分に乾燥した後、
ピリジン４ml中に入れ、トリクロロアセチルクロ
ライド10ミリモルを加え、50℃で４時間撹拌す
る。ピリジンを減圧下留去した後、残渣を大量の
氷水中に入れる。これを10mlの水で３回、計30ml
の水で洗浄し、充分乾燥する。これをメタノール
３mlに溶かし、Pd―Ｃ（10％）を50mg加え、１気
圧、室温下で水素ガスと振盪する。１時間で反応
を終了し、Pd―Ｃを去した後、溶媒を減圧下
留去する。残渣を水―テトラヒドロフラン系溶媒
（水40％、テトラヒドロフラン60％）に懸濁させ、
アンバーライトXAD―２を30ml充填したカラム
に流下させる。テトラヒドロフラン―水系の溶媒
で、テトラヒドロフランの含量を10％、20％と順
次上げて行き、40％で溶出する区分を集め、濃縮
してａ―17―６ 210mgを得た。
実施例 47
充分に乾燥したAI―77―Ｂ１ミリモルをピ
リジン４mlに溶かし、ベンジルオキシカルボニル
クロライド２ミリモルを加え、室温下で３時間撹
拌する。ピリジンを減圧下留去した後、残渣を２
mlの水で２回、計４mlの水で洗浄する。さらにエ
ーテル６mlで洗浄する。充分に乾燥した後、ピリ
ジン４ml中に入れ、無水酢酸15ミリモルを加え、
これに塩化亜鉛10mgを加え、室温で２時間撹拌す
る。この反応液を大量の氷水中にあけ、生成した
沈澱を別する。これを２mlの水で２回、計４ml
の水で洗浄する。
これをメタノール３mlに溶かし、Pd―Ｃ（10
％）を50mg加え、１気圧、室温下で水素ガスと振
盪する。１時間で反応を終了し、Pd―Ｃを去
した後、溶媒を減圧下留去する。残渣を水―テト
ラヒドロフラン系溶媒（水40％、テトラヒドロフ
ラン60％）に懸濁させ、アンバーライトXAD―
２を30ml充填したカラムに流下させる。テトラヒ
ドロフラン―水系の溶媒で、テトラヒドロフラン
の含量を10％、20％と順次上げて行き、30％で溶
出する区分を集め、濃縮してａ―10―１ 230
mgを得た。
実施例 48
充分に乾燥したAI―77―Ｂ１ミリモルをピ
リジン４mlに溶かし、ベンジルオキシカルボニル
クロライド２ミリモルを加え、室温下で３時間撹
拌する。ピリジンを減圧下留去した後、残渣を２
mlの水で２回、計４mlの水で洗浄する。さらにエ
ーテル６mlで洗浄する。充分に乾燥した後、ピリ
ジン４ml中に入れ、無水酢酸15ミリモルを加え
る。これに塩化亜鉛10mgを加え、室温で２時間撹
拌する。この反応液を大量の氷水中にあけ、生成
した沈澱を別する。これを２mlの水で２回、計
４mlの水で洗浄する。充分に乾燥した後、ピリジ
ン４ml中に入れ、無水酪酸10ミリモルを加え、50
℃で４時間撹拌する。ピリジンを減圧下留去した
後、残渣を大量の氷水中に入れる。これを10mlの
水で３回、計30mlの水で洗浄し、充分乾燥する。
これをメタノール３mlに溶かし、Pd―Ｃ（10％）
を50mg加え、１気圧、室温下水素ガスと振盪す
る。１時間で反応を終了し、Pd―Ｃを去した
後、溶媒を減圧下留去する。残渣を水―テトラヒ
ドロフラン系溶媒（水40％、テトラヒドロフラン
60％）に懸濁させ、アンバーライトXAD―２を
30ml充填したカラムに流下させる。テトラヒドロ
フラン―水系の溶媒で、テトラヒドロフランの含
量を10％、20％と順次上げて行き、40％で溶出す
る区分を集め、濃縮してａ―11―６ 270mgを
得た。
実施例 49
充分に乾燥したAI―77―Ｂ１ミリモルをピ
リジン４mlに溶かし、ベンジルオキシカルボニル
クロライド２ミリモルを加え、室温下３時間撹拌
する。ピリジンを減圧下留去した後、残渣を２ml
の水で２回、計４mlの水で洗浄する。さらにエー
テル６mlで洗浄する。充分に乾燥した後、ピリジ
ン４ml中に入れ、無水酢酸15ミリモルを加える。
これに塩化亜鉛10mgを加え、室温で２時間撹拌す
る。この反応液を大量の氷水中にあけ、生成した
沈澱を別する。これを２mlの水で２回、計４ml
の水で洗浄する。充分に乾燥した後、メタノール
４ml、クロロホルム16mlの混合溶媒で溶解する。
室温下、ジアゾエタンのエーテル溶液６ミリモル
を加え、１時間撹拌する。過剰のジアゾエタンを
酢酸で除去し、溶媒を減圧下留去する。これをメ
タノール３mlに溶かし、Pd―Ｃ（10％）を50mg加
え、１気圧、室温下水素ガスと振盪する。１時間
で反応を終了し、Pd―Ｃを去した後、溶媒を
減圧下留去する。残渣を水―テトラヒドロフラン
系溶媒（水40％、テトラヒドロフラン60％）に懸
濁させ、アンバーライトXAD―２を30ml充填し
たカラムに流下させる。テトラヒドロフラン―水
系の溶媒で、テトラヒドロフランの含量を10％、
20％と順次上げて行き、50％で溶出する区分を集
め、濃縮してａ―14―１ 273mgを得た。
実施例 50
50mlのガラスの耐圧容器に、充分に乾燥した
AI―77―Ｂ２ミリモル848mgを入れ、Ｎ，Ｎ―
ジメチルホルムアミド10mlに溶かす。ヨウ化メチ
ル10ミリモルを加え、密閉して、室温下、１時間
はげしく振盪する。さらにヨウ化メチル10ミリモ
ルを加え、上と同様の反応を行なう。再度、ヨウ
化メチル10ミリモルを加え、一昼夜はげしく振盪
した後、溶媒のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドお
よび未反応のヨウ化メチルを減圧下留去する。残
渣をメタノール２mlにとかし、Merck社
TLCPSC―Fertigplatten KIESELGEL 60F―
254（Art.5717）20cm×20cm×２mm20枚にスポツト
し、メタノール：クロロホルム＝１：10の溶媒系
で展開し、Rf値0.38の部分（紫外吸収有り、ニン
ヒドリン発色赤紫）をかきとり、集めてメタノー
ル200mlを入れ、30分撹拌する。シリカゲルを
別した後、メタノールを濃縮して72mgのａ―27
―１を得た。
実施例 51
充分に乾燥したAI―77―Ｂ 1.2ミリモルをＮ，
Ｎ―ジメチルホルムアミド５mlに溶かし、ヨウ化
エチル３ミリモルを加え、室温下２時間撹拌す
る。さらに１時間間隔でヨウ化エチルを３ミリモ
ルずつ４回加える。反応液からそのまゝ減圧下
で、溶媒および過剰のヨウ化エチルを留去する。
残渣をメタノール２mlに溶かし、Merck 社
TLCPSC―Fertigplatten KIESELGEL 60F―
254（Art.5717）20cm×20cm×２mm10枚にスポツト
し、メタノール：クロロホルム＝１：10の溶媒系
で展開し、Rf値0.40の部分（紫外吸収あり、ニン
ヒドリン発色赤紫）をかきとり、集めてメタノー
ル100mlを入れ、30分撹拌する。シリカゲルを
別した後、メタノールを濃縮してａ―18―１
70mgを得た。
実施例 52
充分に乾燥したAI―77―Ｆ２ミリモル778mg
をピリジン４mlに溶解し、無水酢酸40ミリモルを
加える。これに塩化亜鉛20mgを加え、室温で２時
間撹拌する。この反応液を大量の氷水中にあけ、
生成した沈澱を別する。これを５mlの水で２
回、計10mlの水で洗浄する。メタノール２mlにと
かし、Merck 社 TLCPSC―Fertigplatten
KIESELGEL 60F―254（Art.5717）20cm×20cm
×２mm15枚にスポツトし、クロロホルム：メタノ
ール＝30：１の溶媒系で展開し、Rf値0.70の部分
（紫外吸収あり、）をかきとり、集めてメタノール
100mlを入れ、20分撹拌する。シリカゲルを別
した後、メタノールを濃縮してａ―１―１
520mgを得た。
実施例 53
実施例52において用いた無水酢酸のかわりに、
トリクロロアセチルクロライドを用いて、実施例
52と同様にして合成したａ―１―12 ２ミリモ
ルをピリジン４mlに溶かし、無水酢酸26ミリモル
を加え、50℃で３時間撹拌する。ピリジンを減圧
下留去した後、残渣を大量の氷水中にあける。こ
れを10mlの水で３回、計30mlの水で洗浄した後、
メタノール４ml、水８mlの混合溶媒に懸濁させ、
１規定水酸化ナトリウム溶液ををPHが12になるま
で加える。室温下撹拌するとPHが下がるので、さ
らにPH12になるまで上記のアルカリを加える。PH
が12から下がらなくなつたならば、１規定塩酸で
PH７に調節し、これをアンバーライトXAD―２
を60ml充填したカラムに流下させる。200mlの水
で洗浄した後、テトラヒドロフラン―水系の溶媒
で、テトラヒドロフランの含量50％で溶出する区
分を集め濃縮する。これを塩化水素飽和メタノー
ル４mlに溶かし、氷冷下30分撹拌する。溶媒を減
圧下留去し、充分に乾燥してａ―３―１ 350
mgを得た。
実施例 54
実施例52で合成したａ―１―１１ミリモル
をピリジン２mlに溶解し、無水プロピオン酸13ミ
リモルを加え、50℃で３時間撹拌する。ピリジン
を減圧下留去した後、メタノール１mlに溶かし、
Merck 社 TLCPSC―Fertigplatten
KIESELGEL 60F―254（Art.5717）20cm×20cm
×２mm10枚にスポツトし、クロロホルム：メタノ
ール＝50：１の溶媒系で展開し、Rf値0.60の部分
（紫外吸収あり）をかきとり、集めてメタノール
50mlを入れ、30分撹拌する。シリカゲルを別し
た後、メタノールを濃縮してａ―２―２ 305
mgを得た。
実施例 55
実施例52で合成したａ―１―１１ミリモル
をクロロホルム５mlに溶かし、室温下でジアゾメ
タンのエーテル溶液10ミリモルをを加え、一夜撹
拌する。過剰のジアゾメタンを酢酸で除去し、反
応液を減圧下乾固する。メタノール１mlに溶か
し、Merck 社 TLCPSC―Fertigplatten
KIESELGEL 60F―254（Art.5717）20cm×20cm
×２mm10枚にスポツトし、クロロホルム：メタノ
ール＝50：１の溶媒系で展開し、Rf値0.60の部分
（紫外吸収あり）をかきとり、集めてメタノール
50mlを入れ、20分撹拌する。シリカゲルを別し
た後、メタノールを濃縮してａ―５―１ 270
mgを得た。
実施例 56
充分に乾燥したAI―77―Ｆ２ミリモルを778
mgをクロロホルムに溶かし、室温下でジアゾエタ
ンのエーテル溶液15ミリモルを加え、１時間撹拌
する。過剰剰のジアゾエタンを酢酸で除去し、反
応液を減圧乾固する。メタノール２mlに溶かし、
Merck 社 TLCPSC―Fertigplatten
KIESELGEL 60F―254（Art.5717）20cm×20cm
×２mm15枚にスポツトし、クロロホルム：メタノ
ール＝40：１の溶媒系で展開し、Rf値0.70の部分
（紫外吸収あり）をかきとり、集めてメタノール
100mlを入れ、20分撹拌する。シリカゲルを別
した後、メタノールを濃縮してａ―４―２
680mgを得た。
実施例 57
実施例56で合成したａ―４―２１ミリモル
を塩化メチレン10mlに溶かし、これにジアゾブタ
ンのエーテル溶液５ミリモルを加え、さらにトリ
フツ化ホウ素エーテル錯体（和光純薬）0.5mlを
加え、室温下一夜撹拌する。過剰のジアゾブタン
を酢酸で除去した後、反応液を減圧乾固する。メ
タノール１mlを溶かし、Merck 社 TLCPSC
―Fertigplatten KIESELGEL 60F―254
（Art.5717）20cm×20cm×２mm10枚にスポツトし、
クロロホルム：メタノール＝50：１の溶媒系で展
開し、Rf値0.70の部分（紫外吸収あり）をかきと
り、集めてメタノール50mlを入れ、20分撹拌す
る。シリカゲルを別した後、メタノールを濃縮
してａ―６―５ 290mgを得た。
実施例 58
実施例57と同様にして合成したａ―６―４
２ミリモルをメタノール10mlに溶かし、Pd―Ｃ
（10％）を100mg加え、１気圧、室温下水声ガスと
振盪する。20分で反応を終了し、Pd―Ｃを去
した後、溶媒を減圧下留去するメタノール２mlに
溶かし、Merck 社 TLCPSC―Fertigplatten
KIESELGEL 60F―254（Art.5717）20cm×20cm
×２mm15枚にスポツトし、クロロホルム：メタノ
ール＝30：１の溶媒系で展開し、Rf値0.65の部分
（紫外吸収あり）をかきとり、集めてメタノール
100mlを入れ、20分撹拌する。シリカゲルを別
した後、メタノールを濃縮してａ―７―８
520mgを得た。
実施例 59
実施例58で合成したａ―７―８１ミリモル
をピリジン４mlに溶かし、無水酢酸10ミリモルを
加え、50℃で３時間撹拌する。ピリジンを減圧下
留去した後、メタノール２mlに溶かし、Merck
社 TLCPSC―Fertigplatten KIESELGEL
60F―254（Art.5717）20cm×20cm×２mm10枚にス
ポツトし、クロロホルム：メタノール＝50：１の
溶媒系で展開し、Rf値0.70の部分（紫外吸収あ
り）をかきとり、集めてメタノール50mlを入れ、
20分撹拌する。シリカゲルを別した後、メタノ
ールを濃縮してａ―８―５ 240mgを得た。
実施例 60
実施例34で合成したａ―18―１２ミリモル
をメタノール２ml、水５mlの混合溶媒に溶かし、
1N―水酸化ナトリウム水溶液ををPH10になるま
で加える。撹拌するにつれてPHが下がるので、さ
らにPH10になるまで、PHが10から下がらなくなつ
たならば、1N―HClでPH７に調節し、この液を
アンバーライトXAD―２樹脂にて精製する。水
で充分洗浄した後、メタノール50％、水50％系溶
媒で溶離させる（γ―ラクトンの開環）。これを
濃縮してｂ―18―１ 820mgを得た。
上記物を再びメタノール２ml、水５mlの混合溶
媒に溶かし、1N―水酸化ナトリウム水溶液をPH
12になるまで加える。撹拌するにつれPHが下がる
ので、さらにPH12になるまで加える。PHが12から
下がらなくなつたならば、1N―HClでPH７に調
節し、この液を上記と同様にアンバーライト
XAD―２樹脂にて精製し、メタノール30％、水
70％系溶媒で溶出液させて濃縮し、ｃ―18―１
810mgを得た。
ｂ―18―１ミリモルをメタノール５mlに溶
かし、塩化水素飽和メタノール液を１ml加え、氷
冷下１時間撹拌した後、溶媒を留去し、ａ―18
―１ 400mgを得た。また、ｃ―18―１１ミ
リモルを用い、同様の操作をしａ―18―１
380mgを得た。
実施例 61
充分に乾燥したAI―77―Ａ２ミリモルを耐
圧容器に入れ、ｐ―トルイジン24ミリモルを加
え、封管中、100℃で10分間撹拌する。メタノー
ル２mlに溶かし、Merck 社 TLCPSC―
Fertigplatten KIESELGEL 60F―254
（Art.5717）20cm×20cm×２mm15枚にスポツトし、
クロロホルム：メタノール＝８：１の溶媒系で展
開し、Rf値0.20の部分（紫外吸収あり）をかきと
り、集めてメタノール100mlを入れ、20分撹拌す
る。シリカゲルを別した後、メタノールを濃縮
してｂ―１―42 300mgを得た。
実施例 62
充分乾燥したAI―77―Ｂ１ミリモルを蒸留
直後の塩化メチレン10mlに懸濁させ、トリエチル
オキソニウムフルオロボレート３ミリモルを加え
る。室温で１時間撹拌すると透明になるが、さら
に一夜撹拌した後、溶媒の塩化メチレンを減圧下
留去する。この残渣をエタノール10mlに溶かし、
氷冷下アンモニア飽和エタノール２mlを加え、２
時間撹拌した後、室温にもどし３日間反応させ
る。残渣を水に溶かし、アンバーライトXAD―
２を50ml充填したカラムに流下させる。カラムを
100mlの水で洗浄後、メタノール10％、水90％の
溶媒系で流出する区分を集め、濃縮してAI―77
―Ａ 300mgを得た。
実施例 63
実施例32で合成したａ―４―１１ミリモル
を蒸留直後の塩化メチレン10mlに溶解し、アルゴ
ン雰囲気下、トリエチルオキソニウムフルオロボ
レート1.5ミリモルを加え、室温下で４時間撹拌
する。塩化メチレンを減圧留去した後、無水エタ
ノール10mlを入れ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリ
ウム２ミリモルを加え、10分間撹拌した後、塩化
水素ガス飽和エタノールで過剰の水素化ホウ素ナ
トリウムを分解する。これを減圧下乾固した後、
水、テトラヒドロフラン系溶媒（水40％、テトラ
ヒドロフラン60％）に懸濁させ、アンバーライト
XAD―２を70ml充填したカラムを流下させる。
カラムを500mlの水で洗浄後、テトラヒドロフラ
ン―水系の溶媒で、テトラヒドロフランの含量を
10％、20％と順次上げて行き、60％で溶出する区
分を集め、濃縮してａ―21―９ 160mgを得た。
実施例 64
50mlのガラスの耐圧容器に、充分乾燥した実施
例47で合成したａ―10―１２ミリモルを入
れ、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド10mlに溶か
す。ヨウ化メチル10ミリモルを加え、密閉して室
温下１時間はげしく振盪する。さらに、ヨウ化メ
チル10ミリモルを加え、上と同様の反応を行な
う。再度、ヨウ化メチル10ミリモルを加え、一昼
夜はげしく振盪した後、溶媒のＮ，Ｎ―ジメチル
ホルムアミドおよび未反応のヨウ化メチルを減圧
下留去する。残渣をメタノール２mlにとかし、
Merck社 TLCPSC―Fertigplatten
KIESELGEL 60F―254（Art.5717）20cm×20cm
×２mm20枚にスポツトし、メタノール：クロロホ
ルム＝１：10の溶媒系で展開し、Rf値0.40の部分
（紫外吸収有り、ニンヒドリン発色赤紫）をかき
とり、集めてメタノール200mlを入れ、30分撹拌
する。シリカゲルを別した後、メタノールを濃
縮して80mgのａ―28―１を得た。
実施例 65
50mlのガラスの耐圧容器に、実施例48と同様に
して合成したａ―11―１２ミリモルを入れ、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド10mlに溶かす。ヨ
ウ化メチル10ミリモルを加え、密閉して室温下で
１時間はげしく振盪する。さらに、ヨウ化メチル
10ミリモルを加え、上と同様の反応を行なう。再
度、ヨウ化メチル10ミリモルを加え、一昼夜はげ
しく振盪した後、溶媒のＮ，Ｎ―ジメチルホルム
アミドおよび未反応のヨウ化メチルを減圧下留去
する。残渣をメタノール２mlにとかし、Merck
社 TLCPSC―Fertigplatten KIESELGEL
60F―254（Art.5717）20cm×20cm×２mm20枚にス
ポツトし、メタノール：クロロホルム＝１：20の
溶媒系で展開し、Rf値0.50の部分（紫外吸収有
り、ニンヒドリン発色赤紫）をかきとり、集めて
メタノール200mlを入れ、30分撹拌する。シリカ
ゲルを別した後、メタノールを濃縮して92mgの
ａ―29―１を得た。
実施例 66
50mlのガラスの耐圧容器に、実施例43で合成し
たａ―12―１２ミリモルを入れ、Ｎ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミド10mlに溶かす。ヨウ化メチル
10ミリモルを加え、密閉して、室温下、１時間は
げしく振盪する。さらに、ヨウ化メチル10ミリモ
ルを加え、上と同様の反応を行なう。再度、ヨウ
化メチル10ミリモルを加え、一昼夜はげしく振盪
した後、溶媒のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドお
よび未反応のヨウ化メチルを減圧下留去する。残
渣をメタノール２mlにとかし、Merck 社
TLCPSC―Fertigplatten KIESELGEL 60F―
254（Art.5717）20cm×20cm×２mm20枚にスポツト
し、メタノール：クロロホルム＝１：10の溶媒系
で展開し、Rf値0.38の部分（紫外吸収有り、ニン
ヒドリン発色赤紫）をかきとり、集めてメタノー
ル200mlを入れ、30分撹拌する。シリカゲルを
別した後、メタノールを濃縮して76mgのａ―30
―１を得た。
実施例 67
50mlのガラスの耐圧容器に、実施例40で合成し
たａ―13―２２ミリモルを入れ、Ｎ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミド10mlに溶かす。ヨウ化メチル
10ミリモルを加え、密閉して、室温下、１時間は
げしく振盪する。さらに、ヨウ化メチル10ミリモ
ルを加え、上と同様の反応を行なう。再度、ヨウ
化メチル10ミリモルを加え、一昼夜はげしく振盪
した後、溶媒のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドお
よび未反応のヨウ化メチルを減圧下留去する。残
渣をメタノール２mlにとかし、Merck 社
TLCPSC―Fertigplatten KIESELGEL 60F―
254（Art.5717）20cm×20cm×２mm20枚にスポツト
し、メタノール：クロロホルム＝１：10の溶媒系
で展開し、Rf値0.52の部分（紫外吸収有り、ニン
ヒドリン発色赤紫）をかきとり、集めてメタノー
ル200mlを入れ、30分撹拌する。シリカゲルを
別した後、メタノールを濃縮して85mgのａ―31
―２を得た。
実施例 68
50mlのガラスの耐圧容器に、実施例41と同様に
して合成したａ―14―１２ミリモルを入れ、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド10mlに溶かす。ヨ
ウ化メチル10ミリモルを加え、密閉して、室温
下、１時間はげしく振盪する。さらに、ヨウ化メ
チル10ミリモルを加え、上と同様の反応を行な
う。再度、ヨウ化メチル10ミリモルを加え、一昼
夜はげしく振盪した後、溶媒のＮ，Ｎ―ジメチル
ホルムアミドおよび未反応のヨウ化メチルを減圧
下留去する。残渣をメタノール２mlにとかし、
Merck 社 TLCPSC―Fertigplatten
KIESELGEL 60F―254（Art.5717）20cm×20cm
×２mm20枚にスポツトし、メタノール：クロロホ
ルム＝１：30の溶媒系で展開し、Rf値0.60の部分
（紫外吸収有り、ニンヒドリン発色赤紫）をかき
とり、集めてメタノール200mlを入れ、30分撹拌
する。シリカゲルを別した後、メタノールを濃
縮して98mgのａ―32―１を得た。
実施例 69
50mlのガラスの耐圧容器に、実施例39と同様に
して合成したａ―15―１２ミリモルを入れ、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド10mlに溶かす。ヨ
ウ化メチル10ミリモルを加え、密閉して、室温
下、１時間はげしく振盪する。さらに、ヨウ化メ
チル10ミリモルを加え、上と同様の反応を行な
う。再度、ヨウ化メチル10ミリモルを加え、一昼
夜はげしく振盪した後、溶媒のＮ，Ｎ―ジメチル
ホルムアミドおよび未反応のヨウ化メチルを減圧
下留去する。残渣をメタノール２mlにとかし、
MercK 社 TLCPSC―Fertigplatten
KIESELGEL 60F―254（Art.5717）20cm×20cm
×２mm20枚にスポツトし、メタノール：クロロホ
ルム＝１：30の溶媒系で展開し、Rf値0.50の部分
（紫外吸収有り、ニンヒドリン発色赤紫）をかき
とり、集めてメタノール200mlを入れ、30分撹拌
する。シリカゲルを別した後、メタノールを濃
縮して95mgのａ―33―１を得た。
実施例 70
50mlのガラスの耐圧容器に、実施例45と同様に
して合成したａ―16―１２ミリモルを入れ、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド10mlに溶かす。ヨ
ウ化メチル10ミリモルを加え、密閉して、室温
下、１時間はげしく振盪する。さらに、ヨウ化メ
チル10ミリモルを加え、上と同様の反応を行な
う。再度、ヨウ化メチル10ミリモルを加え、一昼
夜はげしく振盪した後、溶媒のＮ，Ｎ―ジメチル
ホルムアミドおよび未反応のヨウ化メチルを減圧
下留去する。残渣をメタノール２mlにとかし、
MercK 社 TLCPSC―Fertigplatten
KIESELGEL 60F―254（Art.5717）20cm×20cm
×２mm20枚にスポツトし、メタノール：クロロホ
ルム＝１：10の溶媒系で展開し、Rf値0.40の部分
（紫外吸収有り、ニンヒドリン発色赤紫）をかき
とり、集めてメタノール200mlを入れ、30分撹拌
する。シリカゲルを別した後、メタノールを濃
縮して70mgのａ―34―１を得た。
実施例 71
50mlのガラスの耐圧容器に、実施例42と同様に
して合成したａ―17―１２ミリモルを入れ、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド10mlに溶かす。ヨ
ウ化メチル10ミリモルを加え、密閉して、室温
下、１時間はげしく振盪する。さらに、ヨウ化メ
チル10ミリモルを加え、上と同様の反応を行な
う。再度、ヨウ化メチル10ミリモルを加え、一昼
夜はげしく振盪した後、溶媒のＮ，Ｎ―ジメチル
ホルムアミドおよび未反応のヨウ化メチルを減圧
下留去する。残渣をメタノール２mlにとかし、
MercK 社 TLCPSC―Fertigplatten
KIESELGEL 60F―254（Art.5717）20cm×20cm
×２mm20枚にスポツトし、メタノール：クロロホ
ルム＝１：20の溶媒系で展開し、Rf値0.40の部分
（紫外吸収有り、ニンヒドリン発色赤紫）をかき
とり、集めてメタノール200mlを入れ、30分撹拌
する。シリカゲルを別した後、メタノールを濃
縮して90mgのａ―35―１を得た。
実施例 72
充分に乾燥したAI―77―Ｂ 4.95ミリモル2.1
ｇをピリジン25mlに溶解し、室温下無水オレイン
酸６ミリモルを加え、室温で４時間撹拌する。減
圧下、ピリジンを留去した後、水100mlを加える。
生じた沈澱を別し、充分に乾燥する。この固型
物を150mlのヘキサンで３回、計450mlで洗浄す
る。これをクロロホルム150mlに溶かし、ｐ―ト
ルエンスルホン酸330mgを加え、２時間撹拌する。
これに水100mlを加え、分液し、クロロホルム層
をとりだして芒硝で乾燥し、芒硝を別し、クロ
ロホルム層を濃縮して目的物ａ―１―13 2.10
ｇを得た。
実施例 73
充分に乾燥したAI―77―Ｂ 7.1ミリモル３ｇ
をピリジン50mlに溶解し、無水安息香酸14ミリモ
ルを室温下で加える。室温で３時間撹拌した後、
ピリジンを減圧下留去する。この乾固物をメタノ
ール40mlに溶解し、塩酸飽和メタノールでPHを１
にする。これを減圧下、濃縮乾固する。さらに、
これをメタノール20mlに溶解し、１規定水酸化ナ
トリウム溶液でPHを５にする。この溶液を−20℃
にて一夜放置し、生じた沈澱を別する。別し
た沈澱を水―メタノール系溶媒（水50％、メタノ
ール50％）に懸濁させ、アンバーライトXAD―
２を300ml充填したカラムに流下させる。カラム
を1.5の水で洗浄後、メタノール85％、水15％
の溶媒系で流出した区分を集め、濃縮して乾燥
し、目的物ａ―１―14 2.51ｇを得た。
実施例 74
充分に乾燥したAI―77―Ｂ２ミリモルをク
ロロホルム10mlに懸濁し、４―シクロヘキシル酪
酸10ミリモルを加える。さらにジシクロヘキシル
カルボジイミド８ミリモルを加え、室温下４時間
撹拌する。減圧下、溶媒を留去した後、残渣をメ
タノール２mlに溶かし、MercK 社 TLCPSC
―Fertigplatten KIESELGEL 60F―254
（Art.5717）20cm×20cm×２mm20枚にスポツトし、
メタノール：クロロホルム＝１：10の溶媒系で展
開し、Rf値0.65の部分（紫外吸収有り、）をかき
とり、集めてメタノール200mlを入れ、30分撹拌
する。シリカゲルを別した後、メタノールを濃
縮して730mgのａ―１―19を得た。
実施例 75
充分に乾燥したAI―77―Ｂ２ミリモルをク
ロロホルム10mlに懸濁し、Ｎ―メチル―テトラゾ
ールカルボン酸10ミリモルを加える。さらにジシ
クロヘキシルカルボジイミド８ミリモルを加え、
室温下４時間撹拌する。減圧下、溶媒を留去した
後、残渣をメタノール２mlに溶かし、MercK
社 TLCPSC―Fertigplatten KIESELGEL 60F
―254（Art.5717）20cm×20cm×２mm20枚にスポツ
トし、メタノール：クロロホルム＝１：10の溶媒
系で展開し、Rf値0.51の部分（紫外吸収有り、）
をかきとり、集めてメタノール200mlを入れ、30
分撹拌する。シリカゲルを別した後、メタノー
ルを濃縮して520mgのａ―１―27を得た。
実施例 76
実施例26で合成したａ―22―５を実施例60で
示した方法でγ―ラクトンの開環をおこないｂ
―22―５とし、この１ミリモルをとり、蒸留直後
の塩化メチレン10mlに懸濁させ、トリエチルオキ
ソニウムフルオロボレート３ミリモルを加える。
室温で１時間撹拌すると透明になるが、さらに一
夜撹拌した後、溶媒の塩化メチレンを減圧下留去
する。この残渣をエタノール10mlに溶かし、氷冷
下アンモニア飽和エタノール２mlを加え、２時間
撹拌した後、室温にもどし３日間反応する。残渣
を水に溶かし、アンバーライトXAD―２を50ml
充填したカラムに流下させる。カラムを100mlの
水で洗浄後、メタノール15％、水85％の溶媒系で
流出する区分を集め、濃縮してａ―14―１
310mgを得た。
実施例 77
実施例34で合成したａ―18―１を実施例60で
示した方法でγ―ラクトンの開環をおこないｂ
―18―１とし、この１ミリモルをとり、蒸留直後
の塩化メチレン10mlに懸濁させ、トリエチルオキ
ソニウムフルオロボレート３ミリモルを加える。
室温で１時間撹拌すると透明になるが、さらに一
夜撹拌した後、溶媒の塩化メチレンを減圧下留去
する。この残渣をエタノール10mlに溶かし、氷冷
下アンモニア飽和エタノール２mlを加え、２時間
撹拌した後、室温にもどし３日間反応する。残渣
を水に溶かし、アンバーライトXAD―２を50ml
充填したカラムに流下させる。カラムを100mlの
水で洗浄後、メタノール15％、水85％の溶媒系で
流出する区分を集め、濃縮してｂ―10―１
310mgを得た。
実施例 78
実施例50で合成したａ―27―１を実施例60で
示した方法でγ―ラクトンの開環をおこないｂ
―27―１とし、この１ミリモルをとり、蒸留直後
の塩化メチレン10mlに懸濁させ、トリエチルオキ
ソニウムフルオロボレート３ミリモルを加える。
室温で１時間撹拌すると透明になるが、さらに一
夜撹拌した後、溶媒の塩化メチレンを減圧下留去
する。この残渣をエタノール10mlに溶かし、氷冷
下アンモニア飽和エタノール２mlを加え、２時間
撹拌した後、室温にもどし３日間反応する。残渣
を水に溶かし、アンバーライトXAD―２を50ml
充填したカラムに流下させる。カラムを100mlの
水で洗浄後、メタノール10％、水90％の溶媒系で
流出する区分を集め、濃縮してａ―19―１
290mgを得た。
実施例 79
実施例40で合成したａ―13―２を実施例60で
示した方法でγ―ラクトンの開環をおこないｂ
―13―２とし、この１ミリモルをとり、蒸留直後
の塩化メチレン10mlに懸濁させ、トリエチルオキ
ソニウムフルオロボレート３ミリモルを加える。
室温で１時間撹拌すると透明になるが、さらに一
夜撹拌した後、溶媒の塩化メチレンを減圧下留去
する。この残渣をエタノール10mlに溶かし、氷冷
下アンモニア飽和エタノール２mlを加え、２時間
撹拌した後、室温にもどし３日間反応する。残渣
を水に溶かし、アンバーライトXAD―２を50ml
充填したカラムに流下させる。カラムを100mlの
水で洗浄後、メタノール15％、水85％の溶媒系で
流出する区分を集め、濃縮してｂ―５―１
290mgを得た。
実施例 80
実施例67で合成したａ―31―２を実施例60で
示した方法でγ―ラクトンの開環をおこないｂ
―31―２とし、この１ミリモルをとり、蒸留直後
の塩化メチレン10mlに懸濁させ、トリエチルオキ
ソニウムフルオロボレート３ミリモルを加える。
室温で１時間撹拌すると透明になるが、さらに一
夜撹拌した後、溶媒の塩化メチレンを減圧下留去
する。この残渣をエタノール10mlに溶かし、氷冷
下アンモニア飽和エタノール２mlを加え、２時間
撹拌した後、室温にもどし３日間反応する。残渣
を水に溶かし、アンバーライトXAD―２を50ml
充填したカラムに流下させる。カラムを100mlの
水で洗浄後、メタノール20％、水80％の溶媒系で
流出する区分を集め、濃縮してｂ―23―１
310mgを得た。
実施例 81
充分に乾燥したAI―77―Ｂ２ミリモルをク
ロロホルム10mlに懸濁し、シクロヘキサノン―２
―カルボン酸10ミリモルを加える。さらにジシク
ロヘキシルカルボジイミド８ミリモルを加え、室
温下４時間撹拌する。減圧下、溶媒を留去した
後、残渣をメタノール２mlに溶かし、Merck
社 TLCPSC―Fertigplatten KIESELGEL 60F
―254（Art.5717）20cm×20cm×２mm20枚にスポツ
トし、メタノール：クロロホルム＝１：10の溶媒
系で展開し、Rf値0.70の部分（紫外吸収有り）を
かきとり、集めてメタノール200mlを入れ、30分
撹拌する。シリカゲルを別した後、メタノール
を濃縮して510mgのａ―１―33を得た。
実施例 82
充分に乾燥したAI―77―Ｂ２ミリモルをク
ロロホルム10mlに懸濁し、４―メチルチオ安息香
酸10ミリモルを加える。さらにジシクロヘキシル
カルボジイミド８ミリモルを加え、室温下４時間
撹拌する。減圧下、溶媒を留去した後、残渣をメ
タノール２mlに溶かし、Merck 社 TLCPSC
―Fertigplatten KIESELGEL 60F―254
（Art.5717）20cm×20cm×２mm20枚にスポツトし、
メタノール：クロロホルム＝１：30の溶媒系で展
開し、Rf値0.40の部分（紫外吸収有り）をかきと
り、集めてメタノール200mlを入れ、30分撹拌す
る。シリカゲルを別した後、メタノールを濃縮
して700mgのａ―１―46を得た。
実施例 83
実施例72で合成したａ―１―13 １ミリモル
を蒸留直後の塩化メチレン10mlに溶解し、アルゴ
ン雰囲気下、トリエチルオキソニウムフルオロボ
レート1.5ミリモルを加え、室温下４時間撹拌す
る。塩化メチレンを減圧留去した後、無水エタノ
ール10mlを入れ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウ
ム２ミリモルを加え、10分間撹拌した後、塩化水
素ガス飽和エタノールで過剰の水素化ホウ素ナト
リウムを分解する。これを減圧下乾固した後、
水、テトラヒドロフラン系溶媒（水40％、テトラ
ヒドロフラン60％）に懸濁させ、アンバーライト
XAD―２を70ml充填したカラムに流下させる。
カラムを500mlの水で洗浄後、テトラヒドロフラ
ン―水系の溶媒で、テトラヒドロフランの含量を
10％、20％と順次上げて行き、50％で溶出する区
分を集め、濃縮してａ―18―13 210mgを得た。
実施例 84
実施例73で合成したａ―１―14 １ミリモル
を蒸留直後の塩化メチレン10mlに溶解し、アルゴ
ン雰囲気下、トリエチルオキソニウムフルオロボ
レート1.5ミリモルを加え、室温下４時間撹拌す
る。塩化メチレンを減圧留去した後、無水エタノ
ール10mlを入れ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウ
ム２ミリモルを加え、10分間撹拌した後、塩化水
素ガス飽和エタノールで過剰の水素化ホウ素ナト
リウムを分解する。これを減圧下乾固した後、
水、テトラヒドロフラン系溶媒（水40％、テトラ
ヒドロフラン60％）に懸濁させ、アンバーライト
XAD―２を70ml充填したカラムに流下させる。
カラムを500mlの水で洗浄後、テトラヒドロフラ
ン―水系の溶媒で、テトラヒドロフランの含量を
10％、20％と順次上げて行き、40％で溶出する区
分を集め、濃縮してａ―18―14 250mgを得た。
実施例 85
実施例74で合成したａ―１―19 １ミリモル
を蒸留直後の塩化メチレン10mlに溶解し、アルゴ
ン雰囲気下、トリエチルオキソニウムフルオロボ
レート1.5ミリモルを加え、室温下４時間撹拌す
る。塩化メチレンを減圧留去した後、無水エタノ
ール10mlを入れ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウ
ム２ミリモルを加え、10分間撹拌した後、塩化水
素ガス飽和エタノールで過剰の水素化ホウ素ナト
リウムを分解する。これを減圧下乾固した後、
水、テトラヒドロフラン系溶媒（水40％、テトラ
ヒドロフラン60％）に懸濁させ、アンバーライト
XAD―２を70ml充填したカラムに流下させる。
カラムを500mlの水で洗浄後、テトラヒドロフラ
ン―水系の溶媒で、テトラヒドロフランの含量を
10％、20％と順次上げて行き、60％で溶出する区
分を集め、濃縮してａ―18―19 170mgを得た。
実施例 86
実施例74と同様にして合成したａ―１―59
１ミリモルを蒸留直後の塩化メチレン10mlに溶解
し、アルゴン雰囲気下、トリエチルオキソニウム
フルオロボレート1.5ミリモルを加え、室温下４
時間撹拌する。塩化メチレンを減圧留去した後、
無水エタノール10mlを入れ、氷冷下、水素化ホウ
素ナトリウム２ミリモルを加え、10分間撹拌した
後、塩化水素ガス飽和エタノールで過剰の水素化
ホウ素ナトリウムを分解する。これを減圧下乾固
した後、水、テトラヒドロフラン系溶媒（水40
％、テトラヒドロフラン60％）に懸濁させ、アン
バーライトXAD―２を70ml充填したカラムに流
下させる。カラムを500mlの水で洗浄後、テトラ
ヒドロフラン―水系の溶媒で、テトラヒドロフラ
ンの含量を10％、20％と順次上げて行き、40％で
溶出する区分を集め、濃縮してａ―18―53 190
mgを得た。
実施例 87
実施例72と同様にして合成したａ―１―16
１ミリモルを蒸留直後の塩化メチレン10mlに溶解
し、アルゴン雰囲気下、トリエチルオキソニウム
フルオロボレート1.5ミリモルを加え、室温下４
時間撹拌する。塩化メチレンを減圧留去した後、
無水エタノール10mlを入れ、氷冷下、水素化ホウ
素ナトリウム２ミリモルを加え、10分間撹拌した
後、塩化水素ガス飽和エタノールで過剰の水素化
ホウ素ナトリウムを分解する。これを減圧下乾固
した後、水、テトラヒドロフラン系溶媒（水40
％、テトラヒドロフラン60％）に懸濁させ、アン
バーライトXAD―２を70ml充填したカラムに流
下させる。カラムを500mlの水で洗浄後、テトラ
ヒドロフラン―水系の溶媒で、テトラヒドロフラ
ンの含量を10％、20％と順次上げて行き、60％で
溶出する区分を集め、濃縮してａ―18―16 210
mgを得た。
実施例 88
実施例73と同様にして合成したａ―１―38
１ミリモルを蒸留直後の塩化メチレン10mlに溶解
し、アルゴン雰囲気下、トリエチルオキソニウム
フルオロボレート1.5ミリモルを加え、室温下４
時間撹拌する。塩化メチレンを減圧留去した後、
無水エタノール10mlを入れ、氷冷下、水素化ホウ
素ナトリウム２ミリモルを加え、10分間撹拌した
後、塩化水素ガス飽和エタノールで過剰の水素化
ホウ素ナトリウムを分解する。これを減圧下乾固
した後、水、テトラヒドロフラン系溶媒（水40
％、テトラヒドロフラン60％）に懸濁させ、アン
バーライトXAD―２を70ml充填したカラムに流
下させる。カラムを500mlの水で洗浄後、テトラ
ヒドロフラン―水系の溶媒で、テトラヒドロフラ
ンの含量を10％、20％と順次上げて行き、40％で
溶出する区分を集め、濃縮してａ―18―32 260
mgを得た。
実施例 89
実施例21と同様の方法で合成したａ―５―14
１ミリモルを蒸留直後の塩化メチレン10mlに溶解
し、アルゴン雰囲気下、トリエチルオキソニウム
フルオロボレート1.5ミリモルを加え、室温下４
時間撹拌する。塩化メチレンを減圧留去した後、
無水エタノール10mlを入れ、氷冷下、水素化ホウ
素ナトリウム２ミリモルを加え、10分間撹拌した
後、塩化水素ガス飽和エタノールで過剰の水素化
ホウ素ナトリウムを分解する。これを減圧下乾固
した後、水、テトラヒドロフラン系溶媒（水40
％、テトラヒドロフラン60％）に懸濁させ、アン
バーライトXAD―２を70ml充填したカラムに流
下させる。カラムを500mlの水で洗浄後、テトラ
ヒドロフラン―水系の溶媒で、テトラヒドロフラ
ンの含量を10％、20％と順次上げて行き、60％で
溶出する区分を集め、濃縮してａ―22―14 220
mgを得た。
実施例 90
実施例21と同様の方法で合成したａ―５―16
１ミリモルを蒸留直後の塩化メチレン10mlに溶解
し、アルゴン雰囲気下、トリエチルオキソニウム
フルオロボレート1.5ミリモルを加え、室温下４
時間撹拌する。塩化メチレンを減圧留去した後、
無水エタノール10mlを入れ、氷冷下、水素化ホウ
素ナトリウム２ミリモルを加え、10分間撹拌した
後、塩化水素ガス飽和エタノールで過剰の水素化
ホウ素ナトリウムを分解する。これを減圧下乾固
した後、水、テトラヒドロフラン系溶媒（水40
％、テトラヒドロフラン60％）に懸濁させ、アン
バーライトXAD―２を70ml充填したカラムに流
下させる。カラムを500mlの水で洗浄後、テトラ
ヒドロフラン―水系の溶媒で、テトラヒドロフラ
ンの含量を10％、20％と順次上げて行き、50％で
溶出する区分を集め、濃縮してａ―22―15 240
mgを得た。
実施例 91
実施例21と同様の方法で合成したａ―５―23
１ミリモルを蒸留直後の塩化メチレン10mlに溶解
し、アルゴン雰囲気下、トリエチルオキソニウム
フルオロボレート1.5ミリモルを加え、室温下４
時間撹拌する。塩化メチレンを減圧留去した後、
無水エタノール10mlを入れ、氷冷下、水素化ホウ
素ナトリウム２ミリモルを加え、10分間撹拌した
後、塩化水素ガス飽和エタノールで過剰の水素化
ホウ素ナトリウムを分解する。これを減圧下乾固
した後、水、テトラヒドロフラン系溶媒（水40
％、テトラヒドロフラン60％）に懸濁させ、アン
バーライトXAD―２を70ml充填したカラムに流
下させる。カラムを500mlの水で洗浄後、テトラ
ヒドロフラン―水系の溶媒で、テトラヒドロフラ
ンの含量を10％、20％と順次上げて行き、50％で
溶出する区分を集め、濃縮してａ―22―22 200
mgを得た。
実施例 92
実施例21と同様の方法で合成したａ―５―19
１ミリモルを蒸留直後の塩化メチレン10mlに溶解
し、アルゴン雰囲気下、トリエチルオキソニウム
フルオロボレート1.5ミリモルを加え、室温下４
時間撹拌する。塩化メチレンを減圧留去した後、
無水エタノール10mlを入れ、氷冷下、水素化ホウ
素ナトリウム２ミリモルを加え、10分間撹拌した
後、塩化水素ガス飽和エタノールで過剰の水素化
ホウ素ナトリウムを分解する。これを減圧下乾固
した後、水、テトラヒドロフラン系溶媒（水40
％、テトラヒドロフラン60％）に懸濁させ、アン
バーライトXAD―２を70ml充填したカラムに流
下させる。カラムを500mlの水で洗浄後、テトラ
ヒドロフラン―水系の溶媒で、テトラヒドロフラ
ンの含量を10％、20％と順次上げて行き、70％で
溶出する区分を集め、濃縮してａ―22―18 190
mgを得た。
実施例 93
実施例22と同様にして合成したａ―５―123
１ミリモルをメタノール２ml、水４mlの混合溶媒
に懸濁させ、１規定水酸化ナトリウム水溶液をPH
が12になるまで加える。室温下、撹拌するとPHが
下がるので、さらにPH12になるまで上記のアルカ
リを加える。PHが12から下がらなくなつたなら
ば、１規定塩酸でPH７に調節し、これをアンバー
ライトXAD―２を30ml充填したカラムを流下さ
せる。500mlの水で洗浄した後、メタノール―水
系の溶媒で、メタノールの含量を10％、20％と順
次上げて行き、80％で溶出する区分を集め濃縮す
る。これを塩化水素飽和メタノール10mlに溶か
し、氷冷下30分撹拌する。溶媒を減圧下留去し、
充分に乾燥してａ―13―８ 380mgを得た。
実施例 94
実施例22と同様にして合成したａ―５―７
１ミリモルをメタノール２ml、水４mlの混合溶媒
に懸濁させ、１規定水酸化ナトリウム水溶液をPH
が12になるまで加える。室温下、撹拌するとPHが
下がるので、さらにPH12になるまで上記のアルカ
リを加える。PHが12から下がらなくなつたなら
ば、１規定塩酸でPH７に調節し、これをアンバー
ライトXAD―２を30ml充填したカラムに流下さ
せる。500mlの水で洗浄した後、メタノール―水
系の溶媒で、メタノールの含量を10％、20％と順
次上げて行き、50％で溶出する区分を集め濃縮す
る。これを塩化水素飽和メタノール10mlに溶か
し、氷冷下30分撹拌する。溶媒を減圧下留去し、
充分に乾燥してａ―13―１ 350mgを得た。
実施例 95
実施例22と同様にして合成したａ―５―124
１ミリモルをメタノール２ml、水４mlの混合溶媒
に懸濁させ、１規定水酸化ナトリウム水溶液をPH
が12になるまで加える。室温下、撹拌するとPHが
下がるので、さらにPH12になるまで上記のアルカ
リを加える。PHが12から下がらなくなつたなら
ば、１規定塩酸でPH７に調節し、これをアンバー
ライトXAD―２を30ml充填したカラムに流下さ
せる。500mlの水で洗浄した後、メタノール―水
系の溶媒で、メタノールの含量を10％、20％と順
次上げて行き、60％で溶出する区分を集め濃縮す
る。これを塩化水素飽和メタノール10mlに溶か
し、氷冷下30分撹拌する。溶媒を減圧下留去し、
充分に乾燥してａ―13―33 300mgを得た。
実施例 96
実施例22で合成したａ―５―125 １ミリモル
をメタノール２ml、水４mlの混合溶媒に懸濁さ
せ、１規定水酸化ナトリウム水溶液をPHが12にな
るまで加える。室温下、撹拌するとPHが下がるの
で、さらにPH12になるまで上記のアルカリを加え
る。PHが12から下がらなくなつたならば、１規定
塩酸でPH７に調節し、これをアンバーライト
XAD―２を30ml充填したカラムに流下させる。
500mlの水で洗浄した後、メタノール―水系の溶
媒で、メタノールの含量を10％、20％と順次上げ
て行き、60％で溶出する区分を集め濃縮する。こ
れを塩化水素飽和メタノール10mlに溶かし、氷冷
下30分撹拌する。溶媒を減圧下留去し、充分に乾
燥してａ―13―20 280mgを得た。
実施例 97
50mlのガラスの耐圧容器に実施例94で合成した
ａ―13―１２ミリモルを入れ、Ｎ，Ｎ―ジメ
チルホルムアミド10mlに溶かす。ヨウ化メチル10
ミリモルを加え、密閉して、室温下、１時間はげ
しく振盪する。さらに、ヨウ化メチル10ミリモル
を加え、上と同様の反応を行なう。再度、ヨウ化
メチル10ミリモルを加え、一昼夜はげしく振盪し
た後、溶媒のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドおよ
び未反応のヨウ化メチルを減圧下留去する。残渣
をメタノール２mlにとかし、Merck 社
TLCPSC―Fertigplatten KIESELGEL 60F―
254（Art.5717）20cm×20cm×２mm20枚にスポツト
し、メタノール：クロロホルム＝１：15の溶媒系
で展開し、Rf値0.40の部分（紫外吸収有り、ニン
ヒドリン発色赤紫）をかきとり、集めてメタノー
ル200mlを入れ、30分撹拌する。シリカゲルを
別した後、メタノールを濃縮してａ―31―１
70mgを得た。
実施例 98
50mlのガラスの耐圧容器に実施例93で合成した
ａ―13―８２ミリモルを入れ、Ｎ，Ｎ―ジメ
チルホルムアミド10mlに溶かす。ヨウ化メチル10
ミリモルを加え、密閉して、室温下、１時間はげ
しく振盪する。さらに、ヨウ化メチル10ミリモル
を加え、上と同様の反応を行なう。再度、ヨウ化
メチル10ミリモルを加え、一昼夜はげしく振盪し
た後、溶媒のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドおよ
び未反応のヨウ化メチルを減圧下留去する。残渣
をメタノール２mlにとかし、Merck 社
TLCPSC―Fertigplatten KIESELGEL 60F―
254（Art.5717）20cm×20cm×２mm20枚にスポツト
し、メタノール：クロロホルム＝１：10の溶媒系
で展開し、Rf値0.52の部分（紫外吸収有り、ニン
ヒドリン発色赤紫）をかきとり、集めてメタノー
ル200mlを入れ、30分撹拌する。シリカゲルを
別した後、メタノールを濃縮してａ―31―13
82mgを得た。
実施例 99
充分に乾燥したAI―77―Ａ２ミリモルを耐
圧容器に入れ、エチルアシン50ミリモルを加え、
封管中、100℃で10分間撹拌する。メタノール２
mlに溶かし、Merck 社 TLCPSC―
Fertigplatten KIESELGEL 60F―254
（Art.5717）20cm×20cm×２mm15枚にスポツトし、
クロロホルム：メタノール＝７：１の溶媒系で展
開し、Rf値0.15の部分（紫外吸収有り）をかきと
り、集めてメタノール100mlを入れ、20分撹拌す
る。シリカゲルを別した後、メタノールを濃縮
してｂ―１―２ 200mgを得た。
実施例 100
充分に乾燥したAI―77―Ａ２ミリモルを耐
圧容器に入れ、イソプロピルアミン40ミリモルを
加え、封管中、100℃で10分間撹拌する。メタノ
ール２mlに溶かし、Merck 社 TLCPSC―
Fertigplatten KIESELGEL 60F―254
（Art.5717）20cm×20cm×２mm15枚にスポツトし、
クロロホルム：メタノール＝７：１の溶媒系で展
開し、Rf値0.30の部分（紫外吸収有り）をかきと
り、集めてメタノール100mlを入れ、20分撹拌す
る。シリカゲルを別した後、メタノールを濃縮
してｂ―１―41 230mgを得た。}

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図はＡの¹H核磁気共鳴スペ
クトルおよび赤外吸収スペクトル、第３図および
第４図はＢの¹H核磁気共鳴スペクトルおよび赤
外吸収スペクトル、第５図および第６図はＣの
¹H核磁気共鳴スペクトルおよび赤外吸収スペク
トル、第７図および第８図はＤの¹H核磁気共鳴
スペクトルおよび赤外吸収スペクトル、第９図お
よび第１０図はＦの¹H核磁気共鳴スペクトルお
よび赤外吸収スペクトル、第１１図および第１２
図はＧの¹H核磁気共鳴スペクトルおよび赤外吸
収スペクトル、第１３図はＥの赤外吸収スペクト
ルである。

Claims

【特許請求の範囲】１下記の一般式〔〕で示されるAI―77類な
らびにそれらの医薬的に許容される塩。〔式中、ＸはNR₆またはＯを、ＹはNHR₅、ま
たはＺと合してＣとＣとの結合手を、ＺはＨ、ま
たはＹと合してＣとＣとの結合手を、P₁，R₃，
R₅は各々独立にＨ，R′、―CH₂R、―CORを表
わし、R₆はＨまたはＲを表わし、ＲはC₁〜C₁₇の
飽和または不飽和の直鎖状または分岐鎖脂肪族、
C₆〜C₁₀の芳香族、C₇〜C₁₀の篭型、C₃〜C₈の単
環式脂肪族、C₇〜C₁₅の芳香脂肪族、Ｏ，Ｎある
いはＳを含む複素環であつて、５員環または６員
環を形成する複素環を有するもの、インドリル、
キノリルの複素環式各炭化水素、ならびに上記炭
化水素のハロゲン、オキソ、カルボキシル、ハイ
ドロキシル、C₁〜C₅の飽和または不飽和の直鎖
状または分岐鎖脂肪族、C₆〜C₁₀の芳香族、C₃〜
C₈の単環式脂肪族、C₇〜C₁₁の芳香脂肪族、C₁〜
C₅のアルコキシル、C₁〜C₅のチオアルコキシル、
C₁〜C₆のカルボアルコキシル、C₁〜C₅のアシル、
C₂〜C₆のアシルオキシまたはＯ，ＮあるいはＳ
を含む複素環であつて、５員環または６員環を形
成する複素環を有するもの等の１つまたは２つ以
上の基で置換されたものからなる群から選ばれる
基を、R′はＲので不飽和炭素または三級炭素と
して一般式〔〕中のＯまたはＮに直接結合する
基以外の基を、R₂はＨ、またはT₁と合してラク
トン環中におけるＣとＯの結合手を、T₁はOH、
またはR₂と合してラクトン環中におけるＣとＯ
との結合手を、R₄はＨ、またはT₂と合してラク
トン環中におけるＣとＯの結合手を、T₂はOH、
またはR₄と合してラクトン環中におけるＣとＯ
との結合手を表わす。〕２ＸがＯである特許請求の範囲第１項記載の化
合物ならびにその医薬的に許容される塩。３ＸがNR₆であり、下記一般式で示される特
許請求の範囲第１項記載の化合物ならびにその医
薬的に許容される塩。〔式中、R₁，R₂，R₃，R₄，R₆，T₁，T₂は特
許請求の範囲第１項に記載したものと同じであ
り、ＶはNHR₇、またはＺと合してＣとＣとの結
合手を、ＺはＨ、またはＶと合してＣとＣとの結
合手を、R₇はＨ，R′、―CH₂Rを表わし、R′，Ｒ
は特許請求の範囲第１項に記載したものと同じで
ある。〕４次の構造式で示される特許請求の範囲第１項
記載の化合物ならびにその医薬的に許容される
塩。５次の構造式で示される特許請求の範囲第１項
記載の化合物ならびにその医薬的に許容される
塩。６次の構造式で示される特許請求の範囲第１項
記載の化合物ならびにその医薬的に許容される
塩。〔式中、R₈はメチルもしくはエチルである。〕７次の構造式で示される特許請求の範囲第１項
記載の化合物ならびにその医薬的に許容される
塩。８次の構造式で示される特許請求の範囲第１項
記載の化合物ならびにその医薬的に許容される
塩。９バチルス属に属し、下記の一般式〔〕で示
されるAI―77―Ａ、AI―77―Ｂ、AI―77―Ｃ、
AI―77―Ｄ、AI―77―ＦまたはAI―77―Ｇを生
産する能力を有する微生物を培地に培養し、培養
物からAI―77―Ａ、AI―77―Ｂ、AI―77―Ｃ、
AI―77―Ｄ、AI―77―ＦまたはAI―77―Ｇを採
取することを特徴とするAI―77―Ａ、AI―77―
Ｂ、AI―77―Ｃ、AI―77―Ｄ、AI―77―Ｆまた
はAI―77―Ｇの製造法。〔式中、ＸはNR₆またはＯを、ＹはNHR₅、ま
たはＺと合してＣとＣとの結合手を、ＺはＨ、ま
たはＹと合してＣとＣとの結合手を、R₁，R₃，
R₅は各々独立にＨ，R′、―CH₂R、―CORを表
わし、R₆はＨまたはＲを表わし、ＲはC₁〜C₁₇の
飽和または不飽和の直鎖状または分岐鎖脂肪族、
C₆〜C₁₀の芳香族、C₇〜C₁₀の篭型、C₃〜C₈の単
環式脂肪族、C₇〜C₁₅の芳香脂肪族、テトラゾリ
ル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリ
ル、チオフエニル、モルホリル、ジヒドロピラニ
ル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピリジ
ル、インドリル、キノリルの複素環式各炭化水
素、ならびに上記炭化水素のハロゲン、オキソ、
カルボキシル、ハイドロキシル、C₁〜C₅の飽和
または不飽和の直鎖状または分岐鎖脂肪族、C₆
〜C₁₀の芳香族、C₃〜C₈の単環式脂肪族、C₇〜
C₁₁芳香脂肪族、C₁〜C₅のアルコキシル、C₁〜C₅
のチオアルコキシル、C₁〜C₆のカルボアルコキ
シル、C₁〜C₅のアシル、C₂〜C₆のアシルオキシ
またはテトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフ
ラニル、ピロリル、チオフエニル、モルホリル、
ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペ
リジル、ピリジル、インドリル、キノリルの複素
環等の１つまたは２つ以上の基で置換されたもの
からなる群から選ばれる基を、R′はＲの中で不
飽和炭素または三級炭素として一般式〔〕中の
ＯまたはＮに直接結合する基以外の基を、R₂は
Ｈ、またはT₁と合してラクトン環中におけるＣ
とＯの結合手を、T₁はOH、またはR₂と合してラ
クトン環中におけるＣとＯとの結合手を、R₄は
Ｈ、またはT₂と合してラクトン環中におけるＣ
とＯの結合手を、T₂はOH、またはR₄と合してラ
クトン環中におけるＣとＯとの結合手を表わす。〕１０パチルス属に属する微生物がパチルス・プ
ミルスAI―77（工業技術院微生物工業技術研究所
寄託番号第4066号）である特許請求の範囲第９項
記載の新規化合物AI―77類の製造法。