JPS63310817A - 徐放性バッカル剤の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、バッカル剤、即ち口腔内に投与され、主剤で
ある薬物が口腔粘膜を経て吸収される型式の固型製剤の
製法に係り、殊に口腔粘膜に接着させて用いられ全身作
用性薬物の薬効が長時間に亘り持続する徐放性バッカル
剤の製法に係る。

（従来の技術） 薬物の放出を制御して薬効を持続させる、所謂「持続性
製剤」は既に知られており、その投与／吸収ルートとし
ては内服−消化管ルート、貼布−経皮ルート及び口腔内
保持による口腔粘膜経由ルートがあ呑。

これらのルートの内で内服投与剤の徐放化については各
種の提案がなされてきており、その技術も既にほぼ確立
されるに至っている。貼布投与剤については、初回通過
効果の大きい薬物に関して近年薬物の徐放化のみならず
、桂皮適用によるバイオアベイラビリティ−の向上が唱
えられて硬膏剤及び軟膏剤が提案され、現在では合目的
な製剤も開発されるに至っている。一方、口腔内投与剤
としては、本発明が関与するバッカル剤、トローチ、舌
下錠及び口腔内軟膏剤が実用化されており、口腔内粘膜
に接着させて用いる徐放性製剤も既に提案されていて、
例えば特公昭、５９−２４９６４公報には薬物とヒドロ
キシプロピルセルロースとからなる散剤、細粒剤及び顆
粒剤が開示されている。

（発明が解決しようとする問題点及び発明の目的）従来
提案されてきた口腔内投与剤の内でバッカル剤及び舌下
錠は口腔粘膜から吸収され易い薬物、例えば前者として
はステロイドホルモン等を、又後者としてはニトログリ
セリン等を対象とし、薬物の徐放というよりも寧ろ即効
性や効力の向上を目的として適用されており、トローチ
や口腔内軟膏剤にしても口腔内に製剤を時間的単位で留
めて薬物を極めて緩徐に放出し、これによって一旦投与
された薬物の薬効を長時間に亘って持続させる製剤は市
場に出回っていないのが実情である。

尚、前記の特公昭５９−２４９６４公報における開示に
よれば薬物として各種の化合物が例示され、又その実施
例１では約２時間開度口腔粘膜に付着していたこと（薬
物含有、せず）及び実施例４では消炎鎮痛剤であるベク
ロメサゾンジプロピオネートを薬物とするカプセル剤の
場合に該カプセル内の散剤を口腔内に塗抹させた処１〜
２時間口腔内に留まっていた目示されているが、実施例
４に具体的に開示されている薬物は口腔内粘膜に局所適
用されるべきものであり、薬物の有効放出時間も比較的
短時間に過ぎない。

従って、本発明の目的は全身作用性薬物、殊に内服の場
合に肝初回通過効果が高く、そのバイオアベイラビリテ
ィ−に問題が生じる全身作用性薬物を対象とし、この薬
物を口腔内で徐々に放出させることにより肝初回通過を
回避して薬物の効果を長時間例えば少くとも２時間以上
であり、２４時時間間迄持続させる、口腔粘膜に接着さ
せて用いる徐放性バッカル剤の製法を提供することにあ
る。

（問題点を解決し、目的を達成する手段及び作用）本発
明によれば、上記の問題点は、全身作用性薬物を水溶性
高分子物質に倍数させ、これに更に水溶性高分子物質を
添加して混合し、必要に応じて添加吻を配合して混合し
、次いで常法により成形して製剤化することを特徴と、
する、口腔粘膜に接着させて用いられる徐放性バッカル
剤の製法により解決され、上記の目的が達成される。

全身作用性薬物としては、本発明の対象が専一的ではな
いが初回通過効果、殊に肝初回通過効果が高く、そのバ
イオアベイラビリティ−に問題を生じ易い薬物を徐放性
バッカル剤とすることにあるのでモノ−、ジ−及びトリ
ニトログリセリン、ジニトロイソソルバイド、インシュ
リン、イソプロテレノール、塩酸プロプラノロール等が
好ましい。全身作用性薬物の配合量は製剤全体の０．１
〜５０１１％、殊に０．５〜３０重量％であるのが好ま
しい。本発明方法において用いられ５る、薬物の徐放性
をもたらす水溶性高分子物質としてはヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒト０キシプロピルメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、メチル・セルロース、エ
チルセルロース、プルラン、ポリビニルアルコール、ポ
リビニルピロリドン、これらの誘導体、グルコマンナン
、アラビアゴム等の少くとも１種の物質であることが好
ましい。製剤中における水溶性高分子物質の含有量は鞍
剤重量に対して３〜９９％、殊に３０〜９０％であるの
が好ましい。

本発明方法において、先ず、薬物が上記のような水溶性
高分子物質を用いて倍数体となされ、次いで、これに更
に水溶性高分子が添加されて混合されるのは薬物の放出
を充分に緩徐ならしめ、薬効が２〜２４時間に亘って持
続するようになすためである。

本発明方法により、徐放性バッカル剤を製造するために
は、当然のことながら、種々の添加物を配合することが
できる。この添加物としては賦形剤、滑沢剤、矯味矯臭
剤等があり、賦形剤として具体的にはＰｉ粉、デキスト
リン、乳糖、マンニトール、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、油類等を挙げることができ、滑
沢剤としてはタルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、ワックス類等を挙げることができ、又矯味矯
臭剤としてはクエン酸、フマール酸、酒石酸、メントー
ル、ハツカ、カンキツ香料等を挙げることができる。

本発明方法により製造される徐放性バッカル剤の形状は
口腔内に長時間保持させ、この際に違和感が少ないよう
になすために、錠剤状又はこれに類する外観を有し、そ
の寸法としては直径が１２１１■以下殊に１０１ｍ以下
であり、厚みは２．５１！１ｍ以下殊に２．０１１以下
であるのが好ましい。又、口腔粘膜に接着固定して用い
且つ必要に応じ口腔粘膜から剥離除去し得るようになす
ために、接着強さとして０．１〜１００ｇ／ｍｓ２殊に
０．５〜２０ｇ／−醜２程度（応力速度２Ｑ　ｌｌ／　
ｓｉｎで測定）、保持力として０．０１〜１．０ｓｅｃ
／ｇ殊に０゜０２〜０．２ｓｅｃ　／ｇ程度（圧肴重ｊ
ｉ４００（＋の場合）の接着性を有しているのが好まし
い。尚、本発明方法において用いられる既述の水溶液高
分子物質を主体とする徐放性担体は口腔粘膜に接着させ
る場合に唾液や分泌液を吸収しながら膨潤し口腔粘膜に
対する接着性を示すが、用いられた水溶液高分子物質の
種類によっては上記所望範囲の接着強さや保持力を示す
に至らない場合があるので、この場合には接＠層が常法
により施こされる。

この接＠層を形成する物質としては、上記の水溶液高分
子物質の内でヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、プルラン等のように接着性の比較的高い
物質やその混合物が採択される。

（実施例等） 次に製造例、比較例及び試験例に関連して本発明を更に
詳細に説明する。

尚、製造例及び比較例中に記載の略号とその意味との対
応は下記の通りである。

ＧＴＮニトリニトログリセリン ＨＰＣ；ヒドロキシプロピルセルロースＨＰＭＣ：ヒド
ロキシプロビルメチルセルロース製造例１ １０％ＧＴＮ−ＨＰＣ−Ｍ倍敗体を先ず：ｌ製し、この
倍散体１０．０９に対してＨＰＣ−Ｍ４．０９を添加し
て混合し、次いで軽質無水硅Ｐ０．３９及びステアリン
酸マグネシウム０．７９を添加して混合し、回転プレス
機により圧縮成型して、各々直径１Ｑｍｍ、重ω１５０
ｍ、ｇを有する錠剤状のバッカル剤を製造した。

比較例１ １０％ＧＴＮ−ＨＰＣ−Ｍ倍敗体を調製する代りに、１
０％Ｇ　Ｔ　Ｎ・乳糖倍散体を調製した以外は、製造例
１と全く同様にして各々直径ＩＣ）１１１％重ｆｉ１５
０ｍ（ｌを有する錠剤状のバッカル剤を製造した。

覧ｔＷ １０％ＧＴＮ−ＨＰＭＣ（６０ＳＨ−４０００）倍散体
を先ず調製し、この倍散体１０．０！Ｉｆに対しｒＨＰ
Ｍｃ　（６０８Ｈ−４０００＞２．７＋＋　を添加混合
し、次いでステアリン酸マグネシウム０゜７ｇを添加し
て更に混合することにより薬物保持層用粉末を得た。一
方ブルラン１．３ｇと軽質無水珪酸０．３ａを混合して
接ｗ！ｌｌ用粉末を得た。

この接着層用粉末を上ｍ原料とし、且つ上記の薬物保持
層用粉末を下ｇｌＩｉｉ料とし、慣用の多層錠用回転プ
レス機により圧縮成型して各々直径１Ｃ）＋ｓ、下層重
層約１３５−９１上層重量約１５ｍ　ｇを有する２ｍ錠
剤状のバッカル剤を製造した。

監１１Ｌ １０％ＧＴＮ・乳糖倍散体を：１製し、この倍散体１０
．０（＋に対しＴＨＰＭＣ（６０ＳＨ−４０００＞２．
７ａを添加混合し、次いでステアリン酸マグネシウム０
．７（＋添加して更に混合することにより薬物保持層用
粉末を得た以外は製造例２と全く同様に処理して各々直
径１０１ｍ、下層重量的１３５１９、上ｌｌ！重量重量
的■９を有する２Ｊ１錠剤状のバッカル剤を製造した。

製造例３ ジニトロイソソルバイド２．０ｇにポリビニルアルコー
ル１２．０（ｌを徐々に添加しながら混合して薬物を充
分に分散させた後に、軽質無水硅酸０．３ｇとステアリ
ン酸マグネシウム０．７ｇを添加して更に混合し、次い
で回転プレス機により圧縮成型して各々直径１０１ｍ、
重１１５０１！Ｊを有する錠剤状のバッカル剤を製造し
た。

製造例４ １０％ＧＴＮ−ＨＰＣ−Ｌ倍敗体を先ずＩＩ製し、この
倍散体１０．Ｏｇに対して・ＨＰＣ−Ｌ４．ＯＱを添加
して混合し、次いで軽質無水硅１１０．３９及びステア
リン酸マグネシウム０．７ｇを添加して混合した後に、
回転プレス機により圧縮成型して各々直径１０鵬■、重
ｆｉ１５０■９を有する錠剤状のバッカル剤を製造した
。

製造例５ １０％ＧＴＮ−ＨＰＣ−Ｈ倍敗体を先ず：Ｉ製し、この
倍散体１０．０（＋に対してＨＰＣ−Ｈ４，０９を添加
して混合し、次いで軽質無水硅酸０．３ｇ及びステアリ
ン酸マグネシウム０．７ｇを添加して混合した後に、回
転プレス機により圧縮成型して各々直径１０ａｍ、ｍ１
１５０ｍｇを有する錠剤状のバッカル剤を製造した。

試験例１　（生薬の放出試験） ａ）供試試料 製造例１．２．４及び５並びに比較例１及び２で得られ
たトリニトログリセリン製剤が試料として用いられた。

ｂ）試験方法 「日周」１１改正一般試験法の内の「溶出試験法」に準
する。

溶出試験の種類：バドル法、２０　Ｏｒｐｍ試料の固定
：容器上端から１１Ｃ−の容器壁に両面テープで試料を
固定 溶出液：水、５０〇−悲 Ｃ）定量法 溶出液を経時的に４ｓＩｌ宛採取し、０．４％水酸化ス
トロンチウム溶液１０−Ｑを添加し、５０℃の水溶液中
で１５分間加温し、次いで氷水中で冷却して室温状態と
なす。この溶液に、０．３％塩酸プロ力イン溶液２ｍＱ
と、３５％塩酸溶液２醜悲と、０．１％塩酸−Ｎ−１−
ナフチルエチレンジアミン溶液０．５ｍＱとを添加して
振盪し、次いで水を添加して全量を２５ｍＱとなし、２
０分後に分光光度計を用い波長５４６ｎ−で吸光度を測
定し、この測定値を別途に作成した標準線（吸光度−溶
出率表）に照合して薬物の溶出率を調べる。

ｄ）結果及び考察 結果は第１及び２因のグラフに示される通りであった。

これらのグラフから、本発明方法により得られる製剤は
比較例による製剤と比較する場合に薬物の徐放効果が著
るしいことが判明した。

尚、グラフには試験時１ｉｔ（試験開始から溶出液採取
迄の時間）として１４時間迄しか示されていないが、製
造例５の試料は溶出率が極限値に達する迄に２４時間近
く要しており、従って薬物の倍故に用いられる水溶性高
分子物質と、更にその担体となるべき水溶性高分子物質
とを適宜に組合せることにより、２〜２４時間程度間開
囲内で放出時間を任意に設定された製剤を［４し得るこ
とが判明した。

試験例２　（口腔粘膜からの生薬の吸収試験）ａ）供試
試料 製造例１．４及び５により得られたトリニトログリセリ
ン製剤が用いられた。

ｂ）試験方法 ラットの口腔粘膜に試料１錠を接着固定させ、トリニト
ログリセリンの血中濃度変化を、Ｐｅｔｅｒ　　　Ｓ、
　　Ｋ、　　Ｙａｌ）等　ｒ　Ｊ　　、　　Ｐｈａｒｍ
、　　Ｓｃｉ、　　Ｊ第６７巻第５８２頁（１９７８年
）に記載の方法に従い且つガスクロマトグラフィー（島
津製作所製のタイプｒＥＣＧＪ　）を用いて１６時間に
亘り測定する。

Ｃ）結果及び考察 結果は第３図に示される通りであった。

このグラフから、何れの試料においても投与後１〜２時
間程間開薬物の血中濃度が最高レベルに達すること、そ
の後の血中濃度の推移は、製剤化に用いられた水溶性高
分子物質の組合せに依存すること、本発明方法において
水溶性高分子物質を適宜に組合せれば、薬効の持続時間
を２〜２４時間程時間節囲内で適宜に設定したパンカル
剤を１１７し得ることが判明した。

試験例３　（接着性試験） ａ）供試試料 製造例１．２．４及び５並びに比較例１及び２により得
られたトリニトログリセリン製剤が用いられた。

ｂ）試験方法 ベークライト平板上に１０μＱの水を滴下し、２０　ｇ
＋ｌ／　ｓｉｎの応力速度で試料を上記のベークライト
板に固定し、次いで４００９の荷重を２分間かけて圧着
した。この圧着試料について剪断方向（応力速度２０■
−／■ｉｎ　）での保持力及び引張り方向での接着強さ
を測定する。

Ｃ）結果及び考案 結果は下記の表に示される通りであり、これから本発明
方法により得られた製剤は比較例１及び２による製剤よ
りも高い接着性を有しており、又接着性は製剤化に用い
られる水溶性高分子物質の組合せにより適宜変更し得る
ことが判明した。

（発明の効果） 本発明方法によれば、全身作用性薬物が水溶性高分子物
質にて倍散され、これが更に水溶性高分子物質と混合さ
れるので、言わば薬物が先ずほぼ完全に分散された上で
水溶性高分子物質にて被覆され、次いでこの被ｆ［上に
更に水溶性高分子物質による被覆が施され、その後常法
により打錠されてバッカル剤となされることになり、こ
の場合に水溶性高分子として口腔粘膜に対する接着性が
良好であって湿潤して徐々に溶解する物性を有するもの
を用いることができるために口腔粘膜に接着させた状態
でＪ物を少くとも２時間以上に亘り徐々に溶解放出させ
ることが可能となる。

なお、本発明方法により得られるバッカル剤は口腔粘膜
に接着投与された場合に異和感や刺添性が少なく、従っ
て口腔粘膜に長時間に亘り接着固定されていても会話や
喫食の障害とならない利点をも有している。

【図面の簡単な説明】

第１及び２図は製造例及び比較例で得られたトリニトロ
グリセリンを薬物とするバッカル剤において薬物の放出
率における経時変化を示すグラフ、第３図は製造例によ
り得られたバッカル剤をラットの口腔粘膜に接着投与し
た場合において薬物であるトリニトログリセリンの血中
濃度経時変化を示すグラフである。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）全身作用性薬物を水溶性高分子物質に倍散させ、
   これに更に水溶性高分子物質を添加して混合し、必要に
   応じて添加物を配合して混合し、次いで常法により成形
   して製剤化することを特徴とする、口腔粘膜に接着させ
   て用いられる徐放性バッカル剤の製法。
2. （２）全身作用性薬物を製剤全体に対して０．１〜５０
   重量％量用いることを特徴とする、特許請求の範囲第１
   項に記載の徐放性バッカル剤の製法。
3. （３）全身作用性薬物が、モノ−、ジ−及びトリニトロ
   グリセリン、ジニトロイソソルバイド、インシュリン、
   イソプロテレノール並びに塩酸ブロプラノロールから選
   択されることを特徴とする、特許請求の範囲第１又は２
   項に記載の徐放性バッカル剤の製法。
4. （４）水溶性高分子物質がヒドロキシプロピルセルロー
   ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
   メチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロー
   ス、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロ
   リドン及びこれらの誘導体、グルコマンナン並びにアラ
   ビアゴムから選択された少くとも１種の物質であること
   を特徴とする、特許請求の範囲第１〜３項の何れか１つ
   に記載の徐放性バッカル剤の製法。