JPS63307897A

JPS63307897A - リピドａ単糖類縁体と硫黄含有ペプチドグリカン類縁体とを結合させた両親媒性化合物

Info

Publication number: JPS63307897A
Application number: JP14445887A
Authority: JP
Inventors: Akira Hasegawa; 明長谷川; Makoto Kiso; 真木曽; Kazuyuki Morihara; 森原　和之
Original assignee: TOHO YAKUHIN KOGYO KK
Current assignee: TOHO YAKUHIN KOGYO KK
Priority date: 1987-06-09
Filing date: 1987-06-09
Publication date: 1988-12-15

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、いずれも天然物に由来し、人体に好ましい生
理活性が期待されるリピドＡ非還元側単糖類縁体とペプ
チドグリカンのチオ類縁体とを中間介在基を介して結合
させた新規化合物を提供することに関する。

〔従来の技術〕

本発明の新規化合物のリビドＡ非還元側単糖類縁体は、
本発明者らが先に特願昭５９−２４９．０１９号をもっ
て特許出願した化合物であシ、これらの化合物のＣ−６
位−〇Ｈ基をスクシノイルアミノアルカノイルを介して
ペプチドグリカフ類縁体すなわちＮ−アセチルムラミル
−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰと略称さ
れる）の１−デオキシ体と結合させた化合物は特願昭６
１−１０１，６４５号をもって特許出願したところであ
る。

〔本発明で解決しようとする問題点〕

リピドＡが本来その非還元側単糖が３−デオキシ−Ｄ−
マンノーオクッロソニン酸（ＫＤＯと略称される）を介
して多糖類へとつながる両親媒性の分子であること、一
方、ＭＤＰがペプチドグリカンの有する免疫増強活性の
最少単位であることが知られているところから、この両
種化合物のある種の類縁体同志を両親媒性化合物の形で
結合させた場合に人体に好ましい生理活性を有する化合
物が得られるのではないかとの期待の下に本発明化゛合
物を提供するものである。

〔本発明の解決手段〕

本発明の目的化合物は：式（Ｉ）；で表わされる２−デオキシ−４−０−ホスホリル−３−
〇−アルカノイルー２−（（３−ｏ−アルカノイル）−
テトラデカノイルアミノ］−Ｄ−グルコビラノースと式
（Ｉｔ）逼Ｌ−ｋｌａ−Ｄ−ｉｓｏＧｌｎ−ＯＣＨ３で表わされる
Ｎ−（２−Ｏ−（２−アセトアミド−１−スルフヒドリ
ル−６−〇−アルカノイルー２．３−ジデオキシ−１−
チオーβ−Ｄ−グルコビラノース−３−イル）　−Ｄ−
ラクトイル〕−Ｌ−アラニルーＤ−イソグルタミン　メ
チルエステルとを、両化合物のＸとＹ間で結合させ、そ
のＸ−Ｙ中間介在基（スペイサ一部）が：で表わされる化合物である。

ここに、ｍおよびｎは８〜１２の整数、戸は０〜２２、
そしてｑは１〜１５の整数であるものとする。

その合成径路の大要は、先ず式（１）化合物部のＣ−１
位−〇Ｈ基およびＣ−４位−リン酸基を保護基で保護し
、かつＸをコハク酸エステルとし１化合物を製し、他方
、式１）化合物部の製造原料として１−デオキシ−１−
８−アセチル−ＭＤＰ化合物のＣ−４，６位−〇を保護
したものを用い、まずＣ−１位−８に保護されたアミノ
アルカノイル基を導入し、次いでＯ−４，６位−〇の保
護基を外してアルカノイル基を導入し、更にｃ−ｉ位−
８−導入基の末端を活性化して、先のコハク酸エステル
化しておいた化合物と縮合させ、保護基を外して目的物
に到達するものである。

なお、本発明の目的化合物は、式（１）部のｃ−２位置
換アミド基すなわち（３二〇−アルカノイル）−テトラ
デカナミド基の第３位炭素原子においてレクタス型異性
体であり得る。

そして、各公知出発化合物を除き、両肩の中間体および
目的物質はすべて新規物質であり、各保護基の種類の選
択もすべて本発明者らにより用いられて成功をみたもの
である。

また、下記の実施例においては、各工程の生成物につき
可能な限りＩＲおよびＮＭＲスペクトルを測定して、そ
れらが推定通シの構造を有することを確めて後、次工程
に進んだ。

実施例：　Ｎ−（（２−０−［（２−アセトアミド−６
−〇−デカノイルー２，３−ジデオキシ−１−８−１２
−デオキシ−４−〇−ホスホノー３−〇−テトラデカノ
イル−２−［（３Ｒ）−３−テトラデカノイルオキシテ
トラデカナミド］−β−Ｄ−グルコピラノシドー６−０
−オイル−１１−（スクシノイルアミノ）−アンデカノ
イル）−１−チオーβ−Ｄ−グルコビラノース−３−イ
ル〕〕−Ｄ−ラクトイル））−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソ
グルタミン　メチルエステルの製造〔本発明化合物の一
般式においてｍ＝ｎ＝１２、戸＝８、そしてｑ＝１０の
イピ合物〕第一工程：Ｎ−（（２−０−（２−アセトアミド−１−
８−（１１−Ｎ　−（ｔ−ブトキシ男ルボニル）−アミ
ノアンデカノイル）　−２，３−ジデオキシ−４，６−
インブロピリデンー１−チオーβ−Ｄ−グルコビラノー
ス−３−イル）−Ｄ−ラクトイル刀−Ｌ−アラニルーＤ
−イングルタミン　メチルエステルの製造〔公知出発化
合物のＣ−１位−８−アセチル基のＢＯＣ−ＮＨ（ＣＨ
２）１Ｑ　０Ｏ−ＯＨとの交換〕本発明者らがζＣａｒｂｏｋｐｄｒ、Ｒｔｓ、１２３巻
１８５頁（１９８３年）に発表したＮ−［（２−０−（
２−アセトアミド−１−８−アセチル−２，３−ジデオ
キシ−４，６−インプロピリデン−１−チオ−β−Ｄ−
グルコビラノース−３−イル］−Ｄ−ラクトイル刀−Ｌ
−アラニル−Ｄ−イソグルタミンメチルエステル（５０
０１ｆｆｆ）を乾燥メタノール（５Ｍ／）に溶解、−２
５°Ｃで金属ナトリウムの過剰量を加え、２０分間攪拌
、反応終了を１．．１・、ｃ、で確認した後、イオン交
換樹脂アンバーライ）ＩＲ−１２０（Ｈ”）で中和し、
樹脂を戸別、減圧濃縮した。得られたシラツブをエーテ
ルで粗結晶化し、乾燥１，４−ジオキサン（５ｇ／）に
溶解、ＤＣＣ（３４０＃）及び本発明者らによる本件と
同日特許出願にかかる「リピドＡ単糖類縁体と硫黄含有
ペプチドグリカン類縁体とを結合させた新規化合物」発
明の実施例１、第一工程でその製法を開示した１ｌ−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノアンデカン酸（，６０＋＋
ｆ）を加えて室温で２時間攪拌、反応終了をｔ、１．ｔ
、で確認した。生起した尿素誘導体を戸別し、ジオキサ
ン洗浄、洗液とろ液を合わせて減圧濃縮、得られたシラ
ツブをカラムクロマトグラフィー　（ＷａｋｏｑｅｌＣ
−２００，流出液ジクロロメタン：メタノール＝（ａ）
１５０：１、（ｂ）１ｏ。

：１、（Ｃ）５０：１および＠）４０：１）に付し、流
出液（Ｃ）および（りより題記の化合物（４８０，６’
ｆｆ＆、６８．７チ）を得た。

融点７５−７９°Ｃｏ　［：／２１Ｄ　＋　１１．７３
’　（ｃ＝０、４６０、ジクロロメタン）第二工程：　２−［（２−０−［２−アセトアミド−１
−８−（１１−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミ
ノアンデカノイル）　−２，３−ジデオキシ−１−チオ
ーβ−Ｄ−グルコビラノース−６−イル］−Ｄ−ラクト
イル〕〕−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン　メチル
エステルの製造〔４，６−０−インプロピリデン保護基
の離脱〕前工程の生成物（４５０ｑ）を８０％酢酸（５
ｍｌ＞に溶解、４５°Ｃで２時間放置、反応終了をｔ。

１、ｔ、で確認、減圧濃縮した。得られたシラツブを１
．４−ジオキサンに溶解、凍結乾燥して題記の化合物（
４２５肩ｑ１定量的）を得た。

融点１１０−１１１．５°Ｃ０〔α）Ｄ＋　２４．６１
”　（０＝０．６０２、ジクロロメタン：メタノール＝
１：１）。

第三工程：Ｎ−［、（２−０−（２−アセトアミド−１
−８−［１１−Ｎ　−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ア
ミノアンデカノイル−６−０−デカメイル−２，３−ジ
デオキシ−１−チオーβ−Ｄ−グルコヒラノース−３−
イル）−Ｄ−ラクトイル］〕−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソ
グルタミン　メチルエステルの製造〔Ｃ−６位−ＯＨ基
のデカノイル化〕前工程の生成物（２００１を乾燥ジオ
キサン（３ｇ／）およびＤＭＦ１滴とに溶解、ＤＯＯ（
１８０ＩＰ）　、ＤＭＡＰ痕跡童およびデカン酸（５５
，６ｑ）を加え、室温にて４時間攪拌、以下本発明者ら
の前出同日特許出願の実施例１、第二工程の通り処理し
て題記の化合物（２０４１１１ｇ、８５．７％）を得た
。

融点１４１−１４４°ＣＯ［／Ｚ　）Ｄ　＋　７９１＠
（Ｃ”３、９４４、ジクロロメタン）。

第四工程：　Ｎ−（２−０−（２−アセトアミド−１−
８−（１１−アミノアンデカノイル）＝６−〇−デカノ
イルー２門３−ジデオキシ−１−チオーβ−Ｄ−グルコ
ビラノース−６−イル）−Ｄ−ラクトイル］−Ｌ−アラ
ニルーＤ−イソグルタミン　メチルエステル　モノトリ
フロロアセテートの製造［ＢＯＣ保護基のトリフロロア
セテート保護基との交換］前工程の生成物（２００ｔＩＩｇ）にトリフロロ酢酸を
適当量加え、０°Ｃにて１時間攪拌、以下本発明者らの
前出同日特許出願の実施例１、第三工程の通り処理して
題記の化合物（２０３，４ｑ、定量的）を得た。

融点８４−８６．５°Ｃ０〔αＩＤ　＋　２３．０４“
（ｃ＝４、４００、メタノール）。

第五工程：Ｎ−＋［２−０−（（２−アセトアミド−６
−０−デカノイル−２，３−ジデオキシ−１−８−（２
−（）リメチルシリル）−エチル　４−〇−〔ビス（２
，２，２−トリクロロエチル）−ホスホノコ−２−デオ
キシ−３−０−テトラデカノイル−２−（（３Ｒ）−ｓ
−テトラデカノイルオキシテトラデカナミド〕−β−Ｄ
−グルコピラノシドー６−０−オイル−１１−（スクシ
ノイルアミノ）−アンデカノイル）−１−チオーβ−Ｄ
−グルコビラノース−３−イル刀−Ｄ−ラクトイル］ｉ
Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン　メチルエステルの
製造〔式（１）部と式（１）部との縮合〕前工程の生成
物（６７ｑ）を乾燥ＤＭＦ（１Ｎりに溶解、トルエチル
アミン１滴を加え、これに本発明者らの前出同日特許出
願の実施例１、第十三工程で製した２−（トリメチルシ
リル）−エチル４−０−（ビス（２，２，２−）ジクロ
ロエチル）−ホスホノ−６−０−（３−カルボキシプロ
パノイル）−２−デオキシ−３−０−テトラデカノイル
−２−（（３Ｒ）−ｓ−テトラデカノイルオキシテトラ
デカナミド〕−β−Ｄ−グルコピラノシド（１４５Ｗｕ
ｉ）の活性化物、乾燥１，４−ジオキサン（０，５ｇ／
）のそれぞれ１／６ずつを１０分ごとに６回に分けて加
え、室温で１時間攪拌、以下本発明者らの前出同日出願
の実施例１、第十三工程と同様の操作で題記の化合物（
８９，６＃、６０．２１）を得た。

融点１４８５°Ｃ０〔α３Ｄ＋　９．９１＠（Ｃ＝１．
７１４、ジクロロメタン：メタノール＝１　：　１）第
六工程：Ｎ−（［２−０−［［２−アセトアミド−１−
８−（４−０−（ビス（２，２，２−トリクロロエチル
）−ホスホノ）−２−デオキシ−３−〇−テトラデカノ
イルー２−（（３Ｒ）−３−テトラデカノイルオキシテ
トラデカナミド〕−β−Ｄ−グルコピラノシドー６−〇
−オイル−１１−（スクシノイルアミノ）−アンデカノ
イル）−６−Ｏ−デカノイル−２，３−ジデオキシ−１
−チオーβ−Ｄ−グルコビラノース−３−イル：］）　
−Ｄ　−ラクトイル））−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグル
タミン　メチルエステルの製造〔式（１）部のＣ−１位
−ＯＨ基のトリメチルシリルエチル保護基の離脱〕前工
程の生成物（８０〜）を乾燥ジクロロメタン（１ｍ／）
に溶解、過剰量のＢＦ３・０　（Ｃ２Ｈ５）２を加え、
室温にて一夜攪拌、以下本発明者らの前出同日特許出願
の実施例１、弟子四工程と同様の操作により題記の化合
物（７４，３’ｆｆｆ、定量的）を得た。

融点８５．０°ＣｏＣａ〕Ｄ＋１９１４ｍ（Ｃｍ１．５
９８、ジクロロメタン：メタノール＝１：　１）。

ＩＲν””ａｎｌ：　３４００　（ＯＨ，ＮＨ）、２９
４０浩４ｘ、２８５０　（ＣＨ２、ＣＨＤ、１７２０（エステル）
、１６８０（Ｓ−エチル）、１６６０．１５３０（アミ
ド）、９００　　（Ｐ−０−Ｃ）、８００．７２０（ｃ
−ｃｇ）ＮＭＲデータ　（２７０Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　Ｃｊ１３
、ＣＤ３０Ｄ）δ　：　　０．９０　　（ｎｅｔｖ−ｔ
、　　１　２Ｈ，Ｌｉｐｉｄ−３ＱＣＨ２、ＭＤＰ−エ
チルーロ馳ＣＨ，２）、１．２９−１．６０（”−１０
０Ｈ，Ｌｉｐｉｄ　−７チルー　３２　ＣＨ２、ＭＤＰ
−ｊａｒ　−ＣＨ３、Ａｌａ−ＣＨ３−エチル、１５　
ＣＨ２）、１．９２　　（Ｓ、　　３Ｈ，ＭＤＰ−ＡＣ
Ｎ）、２．２−２．８（ｍ、１４Ｈ，Ｃ０ＣＨ２）、３
．Ｑ　５　（ｎｅａｒ　−ｔ、　２■１ＭＤＰ−エチル
−０Ｈ２ＮＨＣＯ）、３．７０（Ｓ、５ＨＳＭＤＰ−Ｃ
Ｈ３０）　、５．．０３−５．１５　Ｃｍ、３　Ｈ１！
、１ｐｉｄ　−Ｈ−１、Ｈ−３ｏｆ　０１４−０−Ｃｌ
４、ＭＤＰ−Ｈ−１）　、５．４４　（ｔ、Ｉ　Ｈ，：
ｒ３′、４＝Ｊ３’、２’＝　９．１６　Ｈｚ　、　Ｘ
ｉ’、１ａｉｄ−Ｈ−３）。

第七工程：最終工程〔式（１）部のビス（トリクロロエ
チル）リン酸保護基の離脱〕前工程の生成物（７０■）を酢酸（Ｉｇ／）に溶解、亜
鉛粉末（１２）を加え、４０°Ｃで２０分攪拌、以下本
発明者らの前出同日特許出願の実施例１、最終工程と同
様の操作で頭記の目的化合物（６２，３ｑ１定量的）を
得た。

融点１７４．０°Ｃ０（／Ｚ　）Ｄ　＋　Ｉ　Ｅ１２２
°（Ｃｍ１．２４０、ジクロロメタン：メタノール＝１
：１）。

１１ｔνＫＩ３’ｚ’　：　３５５０　（０■、ＮＨ）
、２９４０ｌｌＸ、２８６０　（ＣＨ２、ＣＨす、１７４０　Ｃエステル
）、１６８０（８−エチル）、１６６０．１５５０（ア
ミド）（特許出願人　東宝薬品工業株式会社　ほか１名）（代
理人　弁理士　増容　安）

Claims

【特許請求の範囲】式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で表わされる２−デオキシ−４−Ｏ−ホスホリル−３−
Ｏ−アルカノイル−２−〔（３−Ｏ−アルカノイル）−
テトラデカノイルアミノ〕−Ｄ−グルコピラノース化合
物と式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で表わされるＮ−〔２−Ｏ−（２−アセトアミド−１−
スルフヒドリル−６−Ｏ−アルカノイル−２，３−ジデ
オキシ−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース−３−イ
ル）−Ｄ−ラクトイル〕−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグル
タミンメチルエステルとを、ＸとＹ間で結合させ、その
中間介在基Ｘ−Ｙが： ▲数式、化学式、表等があります▼ であるスクシノイルアミノアルカノイル基であることを
特徴とする両親媒性の基を置換したリピドＡ単糖類縁体
。ここに、ｍおよびｎは８〜１２の整数、ｐは０〜２２、
そしてｑは１〜１５の整数を意味するものとする。