JPS63295552A - 窒素含有複素環式メタノールのアリールオキシメチル誘導体およびそのエーテル - Google Patents

窒素含有複素環式メタノールのアリールオキシメチル誘導体およびそのエーテル

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JPS63295552A
JPS63295552A JP63037314A JP3731488A JPS63295552A JP S63295552 A JPS63295552 A JP S63295552A JP 63037314 A JP63037314 A JP 63037314A JP 3731488 A JP3731488 A JP 3731488A JP S63295552 A JPS63295552 A JP S63295552A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、
およびピリジンメタノールも含めた、α−アリールオキ
シメチル置換基を有する窒素官有複素環式メタノールお
工びそのダブルエーテルの新規誘導体に関する。これら
の化合物は、動物の心臓に関連した病気を治療するのに
有用である。
（従来の技術） 当業界では種々の関連化合物が公知である。例えば、式
： ４３５（１９５８））。また、式： の化合物も知られている（式中、Ｘ＝０−アルキル、ア
ルキル−０１またはアルキル−Ｏ−アルキル；英国特許
第１，４３７，７８１号に記載）。ざらの化合物も知ら
れ【いる（Ｆａｒｔｎａａｏ、　Ｅｄ、　Ｓｅｔ、。
１８（１２）、ｊｌＦ、９７２−８０（１９６３）；Ｊ
。
Ｍａｄ、Ｃｈ−惰、　１６　（９）、ｐ−１０４０（１
９７３）；Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈ−悔、　１５　（１２
）、ｐ、１３２Ｈ１９７２））。
（発明の構成〕 本発明による複素環式メタノールのアリールオキシメチ
ル新規誘導体は、式■： Ｒ宜 で表わされ、式中、Ｚは次の基： からなる群から選ばれるものであり；Ｒ１は水素、低級
アルキル、またはカルボエトキシメチルから選ばれるも
のであり；Ｒ２は水素、低級アルキル、シクロアルキル
、フェニル、まタハフェニルー低級アルキルから選ばれ
るものであり；Ｒｓは１−ナフタレニル、２−ナフタレ
ニル、２，３−ジヒドロインデン−４−イル、２，３−
ジヒドロインデン−５−イルまたはフエニベ未置換また
は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフル
オロメチル、フェニル、メチレンジオキシ、ニトロ、ア
ミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、お
よび低級アシルアミノからなる群から選ばれる１〜３種
の基によって置換されたフェニル）から選ばれるもので
あり；Ｒ４は水素または低級アルキルであり；Ｒ鳳と８
４とは一緒になってジメチレンブリッジまたは−ＣＨ，
Ｃ（０）−一ブリッジを形成してもよく、このときアリ
ールオキシメチル基を有する側鎖はピロリジン、ピペリ
ジン、またはホモピペリジン部分の２−位置に結合して
いる。そして、本誘導体には医薬として許容しうる酸付
加塩およびそれらのジアステレオマーもｔまれる。
これまでの式において使用されている記号、および本明
細書や特許請求の範囲のいたるところで現れる記号の定
義に関して、それぞれの用語は以下のような意味を表す
ものとする。
特に明記しない限り、１゛低級アルキル」には最大炭素
数８０直鎖および枝分かれ鎖の基が含まれ、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、＃＃０
−ブチル、ｔ−デトプチル、アミル、イソアミル、ヘキ
シル、ヘプチル、およびオクチル基等がある。「低級ア
ルコキシ」は−〇−低級アルキルを意味する。
「シクロアルキル」には炭素数３〜９の環状アルキル基
が含まれ、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、
およびシクロヘプチル等がある。臀に明記しない限り、
ｒノ・口」または「・・ロゲン」にはフッ素、塩素、お
よびヨウ素が含まれる。
Ｈｌの定義におけるフェニルは、例えばハロ、低級アル
キル、低級アルコキシ、ニトロ、およびトリフルオロメ
チル等の通常の非立体障害性基を１〜３個含んでいても
よい。
「ダブルエーテル」とは、式Ｉのｌ−□Ｒ”Ｊによって
表されるアリールオキシ基の他に１−Ｑ−低級アルキル
」基を有する化合物を意味する。
「医薬品として許容しうる塩」には、式Ｉの化合物の酸
付加塩お工び水和物で、温血動物の体内中で生理学的に
親和性のあるものが含まれる。酸付加塩は強酸または弱
酸のいずれに工って形成されてもよい。強酸の代表的な
ものとしては、塩酸硫酸、およびリン酸があり、捷た弱
酸の代表的なものとしては、フマール酸、マレイン酸、
コハク酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、およびヘキサ
ミン酸等がある。
「低級アシルアミノ」は、低級アルキル−Ｃ−ＮＨ−を
表す。
後述の「薬理学的検討」の項において詳細に説明するよ
うに、本発明の化合物は、ウアバインによって引き起こ
される心臓不整脈を治す作用および／または高血圧動物
における血圧を下げる作用がある。
動物の心臓不整脈および高血圧を治療する方法は、心臓
不整脈抑制効果お工び／または血圧低下効果を得るため
に、不整脈お工び／または血圧をコントロールするのに
有効な量の式■の化合物を動物の体内に投与することか
らなる（後述の］−医薬品組成物および投与」の項にお
いて説明）。
従って、本発明の目的は、動物体内において抗不整脈性
および血圧降下性を示す望素含有複素環式メタノールの
アリールオキシメチル新規線導体、これらを使用した際
の処置方法、およびこれらの医薬品組成物を提供するこ
とにある。
本発明の他の目的は当業者にとっては明らかであり、さ
らに他の目的は以下の説明から明らかとなろう。
式■のピリジンおよびピペリジン誘導体の合成法をチャ
ートＩに図示する。出発物質であるアセチルピリジン化
合物は市販されている。
式Ｉのピロリジン、ピペリジン、およびホモピペリジン
誘導体の合成法をチャー）ＩＩに図示する。
出発物質はカルボン酸ま念はヒドロキシメチル誘導体で
あり、その原料は脚注に説明しである。式１式％ ピペリジニル、およびホモピペリジニル誘導体を合成す
る別の方法をチャート■に図示する。出発物質はピロリ
ジンおよびピペリジン（これらは市販されている）、お
よび公知の方法によって容易に合成することのできるホ
モピペリジンで６る。
ピリジンおよびピペリジン誘導体く関してチャートＩに
示しであるように、エーテル類（Ｒ１＝低級アルキル）
は従来のグリニヤール反応を経て合成することができる
。
チャート■ チャートＩに関する脚注 ４１Ｒ１＝低級アルキルまたはカルボエトキシメチル Ｘ＝ＣｔまたはＥｒ チャー■ チャート■に関する脚注 ”ｘ＝ｃｔ％　Ｂデ ”Ｗ　＝−〇（０）ＯＣＨ，ψ、−ＣＨ，φまたは−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−低級アルキル ”’ｐｐｃはピリジニウムクロロクロメートな表す。
ａ）　　ｊ／、モリら、ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ　（１
９８５）４１．５４６５゜ ｂ）米国特許第３，３１８，９０８号に従って合成され
る３−ヒドロキシメチル−１−低級アルキルまたは１−
ベンジルピロリジンを使用することもできる。
ｃ）　　　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈａｒｍ、３９、　ｐ、８９
３−９０２　　に記載の方法によって合成することので
きる３−置換−１−低級アルキル（または１−ベンジル
）ホモピペリジンを使用することもできる。
ｄ）　　４−ホモピペリジノンが公知であり（ドイツ特
許２，７２２，４１６　；　２，６１７，１０１　；２
．３５７，２５３　）、これを以下のようにして、４−
ヒドロキシメチル−ホモピペリジンに変化させることが
できる二上記のようにホモピペリジンのＮをブロックす
る；還元して４−ヒドロキシにする；ハロゲン化して４
−クロロにする；金属シアン化物で処理して４−シアノ
和する；還元して４−アミノメチルにする；メタノール
中、亜硝酸で処理して４−ヒドロキシメチル−ホモピペ
リジンにする（３−ヒドロキシメチルピロリジンの合成
に対応する方法については、米国特許３，３１８，９０
８を参照のこと）−）３−カルボキシホモピペリジンは
、Ａｃｔａ。
Ｃｈａｔｎ、５ｃａｎｄ、Ｂ３２．３２７（１９７８）
に記載のＰ、クロッグスガードーラーセンらの方法によ
って合成することができる。４−カルボキシホモビベリ
ジンは４−シアノホモピペリジンの加水分解に工って合
成することができる。
ハ　２，３−お工び４−ピペリジンカルボン酸は、それ
ぞれピペコリン酸（ｐリ−ｃｏｌｉ外ｉ。
ａａ４ｄ）、ニベコチン酸（ｓ４ｐｓａａｔｓａ　ａｃ
ｉｄ＞、およびインニペコチン酸（＊ａｏｎｉｐａｃｏ
＃１Ｃａｃｉｄ）として市販されている。
チャート■ ２−ピロリジニル、２−ピペリジニル、および２−ホモ
ピペリジニル誘導体の別合成法 Ｈ 文献： （１）　　メイヤーズ、Ａ、１．；エドヮーズ、Ｐ、Ｄ
、　；リッカー、ＷＪ、およびベイジー、Ｔ、Ｒ，。
Ｊ、　Ａｔｎ、　Ｃｈｍｍ、　Ｓｏｃ、（１９８４）％
１０６（２）　　メイヤーズ、Ａ、１．；エドヮーズ、
Ｐ、Ｄ、　；ベイジー、Ｔ、Ｒ，およびジャドマ／、Ｇ
、Ｅ、　。
Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｇｔｐｈ、（１９８５）、　５０　　
１０１９アリールオキシメチルピロリジン、ピペリジン
、またはホモピペリジンメタノール訪導体の他のダブル
エーテル（すなわち、Ｒ１＝低級アルキル）は、下記の
反応式に示すように、複素環窒素をベンジルでブロック
してから水素化ナトリウムおよび第一もしくは賂二低級
ハロゲン化アルキルと反応させ、欠いてパラジウム担持
カーボンを使用し死水素化分解による脱ベンジル化を行
うことによって合成することができる。
Ｗ＝ｌＩ−ＣＨ，φの場合）　　　　　Ｈ式■のある化
合物におけるピロリジン窒素、ピペリジン窒素、または
ホモピペリジン窒素上のアルキル化は、下記の反応式に
示すように、温和な塩基性条件下において１：ｌのモル
比の低級ヨウ化アルキルを使用することによって行うこ
とができる。
ｎｌ−１１１−３ 式■のある化合物におけるピロリジン窒素、ピペリジン
窒素、またはホモピペリジン窒素上のアルキル化、およ
びヒドロキシル基土のアルキル化は、下記の反応式に示
すように、２モルのｔ＠八へ　／７’　ン化アルキル（
例えば臭化アルキル）と強塩基（例えば水素化ナトリウ
ム）を使用すること罠よって行うことができる。
ＲＭがアミノフェニルでるる弐Ｉの化合物は、対応する
ニトロ化合物を、鉄粉および塩酸を使用して約２５〜２
３０℃で還元することによって合成することかでさる。
Ｒ１がモノメチルアミノフェニルであり、Ｚがピリジン
項以外のものである式■の化合物は、対応するｌ−ベン
ジルアミノフェニル化合物をクロルギ酸メチルと反応さ
せ、得られたウレタンを水素化リチウムアルミニウムで
還元し、次いでパラジウム担持カーボンおよび水素を使
用して脱ベンジル化することによって合成することがで
きる。
Ｈ％がジメチルアミノフェニルである式■の化合物は、
氷酢酸の使用によって得られる温和な酸性条件下におい
て、アセトニトリルのような溶媒中で、対応するアミノ
フェニル化合物を２当量以上のホルムアルデヒドおよび
水素化シアノホウ素と反応させることによって合成する
ことができる。
Ｚがビリジ／環で、Ｒ１がモノメチルアミノフェニルで
ある式Ｉの化合物は、温和な酸性のアセトニトリル中で
水素化シアノホウ素を用い、アミノフェニル化合物１モ
ル当たりホルムアルデヒドを１〜１．３当量に３１節す
ることによって合成することができる。
式■のピリジニルおよびビイリジニル化合物を合成する
好ましい方法は以下のような工程からなる。
工程１：次式： のピリジン化合物を臭素化し℃、次式：の化合物にする
。
工程２：工程１で合成したイし合物な、プロトン溶媒（
例えばメタノール）中、水素イヒホウ素ナトリウムで還
元して、次式： の化合物にする。
工程３；工程２で合成したイし合物を、次式：％式％ （式中、Ｒ３は１−１ｆｔは２−ナフタＶ＝ル、２゜３
−ジヒドロインデン−４または５イル、未置換フェニル
もしくは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ト
リフルオロメチル、フェニル、メチレンジオキシ、ニト
ロ、モノメチルアミノ、ジメチルアミノ、もしくは低級
アシルアミノによって置換されたフェニルから選ばれる
）の化合物と反応させて、次式： （式中、Ｂ＆は上記と同じものである）の化合物にする
。
工程４：必要な場合は、工程３で合成した化合物を、過
当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中の水素化ナト
リウムおよび次式： の試薬（Ｒ１は低級アルキルまたはカルボエトキシメチ
ルであり、Ｘは塩素、臭素、またはヨウ素である）の試
楽と反応させて、次式： （式中、Ｒ１は工程３にて明記したものであり、またＲ
’　４工試薬Ｒ”ＸにおけるＲ′と同じものである）の
化合物にする。
工程５：工程３または４で合成した化合物を、醇化白金
上の水素で還元して、次式： て明記したものでるる）の化合ｌ＠圧する。
以下の実施例は、本発明の方法および組成物において、
動物の不整脈および高血圧症を治療するのに有用な新規
化合物の合成を例証するためのものである。しかしなが
ら、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
各化合物の化学構造を第１表に示す。
実施例１゜ α−フェノキシメチル−２−ピリジンメタノールハイド
ロクロライド（２０，２２ｆ、０．０８モル）を４２５
Ｍｇのメタノールに溶かした溶液を、１？の酸化白金の
存在下に室温で２．５時間水素化した。
ＴＬＣ分析Ｃ５％メタノール−メチレンクロライド）に
より、ピリジン化合物は全てピペリジン誘導体へと変化
していることがわかった。メタノールを除去すると油状
物が得られた。この油状物をメチレンクロライド−ヘキ
サン混合物中に浴解し、エーテル性塩化水素で処理した
。得られた塩をアセトンと共にすりつぶし、メチレンク
ロライド−ヘキサン−ジエチルエーテル混合溶媒から再
結晶して５．２８Ｆ（２５−５％）の白色結晶物（偽−
ｐ−１６５−１７１’ｃ）を得た。
元素分析： Ｃ１ｇＨ器ＮＯ＊Ｃ１に対する計算値：Ｃ，６０，５８
：Ｈ，７，８２：Ｎ、５．４３実測値：　Ｃ，６０，４
９；Ｈ，７，６２；Ｎ、５．５５２−（１−メトキシ−
２−フェノキシエチル）ピリジンハイドロクロライド（
１１，４７Ｐ。
０．０４３モル）を２００ｔｒＬｔのメタノールに溶か
した溶液に、０．５２の酸化白金を加え、この混合物を
室温で３時間水素化した。ＴＬＣ分析（２，５％および
５．０％メタノール−メチレンクロライド）により、出
発物質は残存していないことがわかった。酸化白金を濾
過により除去し、メタノールを減圧で蒸発除去すること
によって緑色油状物を得た。この生成物をメチレンクロ
ライドＶＣ浴かし、臭化水素を飽和させたメチレンクロ
ライド溶液で処理した。溶媒を減圧で蒸発除去し、得ら
れた残留物をＣＨ，ＯＨ−エーテル混合溶媒から再結晶
することにエリ、４．６２ｒ（３４％）の高融点ジアス
テレオマー（犠、ｐ、２１９−２２５℃；分解）および
０．９５Ｆの低融点ジアステレオマー（ｆｉ、ｊｌ。
１７０−１７４℃；分解）を得た。
元素分析 Ｃ，４ＨｎＮＯ，Ｅｒに対する計算値：Ｃ，５３，１７
；Ｈ，７，０１；Ｎ、４．４３実測値（高融点物）：Ｃ
，５２，９４；Ｈ，６，８９；Ｎ、４．５１実測値（低
融点物）：Ｃ，５２，９８：Ｈ，’１．０８；Ｎ、４．
３０α−（１−ナフタレニルオキシメチル）−２−ピリ
ジンメタノールハイドロクロライド（２２，３０ｒ、０
．０７３５モル）を４２５−のメタノールに溶かした溶
液を、１ｖの酸化白金の存在下、室温で２時間水素化し
た。ＴＬＣ分析（１０％メタノール−クロロホルム）に
より、出発物質は全て消費されたことがわかった。溶液
１に詔過し、ロータリーエバポレータでメタノールを除
去すると、褐色の固体かえられ、これを希釈した水酸化
アンモニウムで処理することに工って遊離の塩基にした
。
遊離塩基をメチレンクロライド中に抽出した。この遊離
塩基の一部サンプルをメチレンクロライド−ヘキサン混
合溶媒から再結晶すると、結晶質の白色固体（ｍ、ｐ、
１０４−１０６℃）が得られ、これは正しい元素分析値
を示した。残りの遊離塩基をメタノールに溶解し、この
溶液をエーテル性塩化水素で処理することによって塩酸
塩にした。
この塩酸塩をメタノール−ジエチルエーテル混合溶媒か
ら再結晶することによって、６．６７？（２５，６％）
の白色結晶物（ｍ、ｐ、１７１　１７４℃）を得た。
元素分析 Ｃ＊ａＨｍＮａＯ＊Ｃ４に対する計算値：Ｃ，６５，３
７；Ｈ，７，２６；Ｎ、４．４８実測値：　Ｃ、６５，
１４；Ｈ，、７，１５；Ｎ、　４．４５実施例４゜ α−［（ＩＨ−２，３−ジヒドロインデン−４−イル）
オキシ〕メチル〕−２−ピリジンメタノールハイドロク
ロライド（２６，２０ｒ、０．７８モル）１に：４５０
−のメタノールに溶かした溶液を、１ｔの酸化白金の存
在下、室温で２−３／４時間水素化した。この反応時間
で出発物質は全て還元された。溶液を濾過し、ロータリ
ーエバポレータで溶媒を除去した。得られ九油状物をメ
チレンクロライドＫｇ解し、１０％水酸化ナトリウム水
溶液を使用して抽出することによって遊離塩基にした。
遊離塩基をフマール酸塩にした。この塩をメタノール−
エーテル混合溶媒から再結晶することにより、高融点ジ
アステレオマー（？１％、ｐ、　１７３．５−１７５．
５℃）を白色結晶物として得た（２．１０？、収率７．
０％）。
溶媒を減圧で除去し、残留物をエタノール−エーテル混
合溶媒から再結晶することにエリ、１２．８８ｆ（４３
％）の低融点ジアステレオマー（憔、ｐ、　１６３．５
−１６５．５℃）を白色結晶物として得た。
元素分析： （低融点ジアステレオマー） Ｃ−輌ＮＯ，に対する計算値： Ｃ，６３，６４；Ｈ，７，２１；Ｎ、３．７１実測値：
　Ｃ，６３，５５；Ｈ，７，３５’、Ｎ、３．６９Ｃ高
融点ジアステレオマー） ＣＨＨ，、ＮＯ６に対する計算値： Ｃ，６３，６４；Ｈ，７，２１；Ｎ、３．７１実測値：
　Ｃ，６３，５４；Ｈ，７，３０；Ｎ、３．６９０．５
〕 α−（（３，４−ジメチルフェノキシ）メチルコピリジ
ン−２−メタノールハイドロクロライド（１１，２ｆ、
０．０４モル）を２００−のメタノールに溶かした溶液
を、１．４ｔの酸化白金の存在下、室温で１時間水素化
した。ＴＬＣ分析（１０％メタノール−ベンゼン；１０
％メタノール−クロロホルム；ｌ−１０−９０（アンモ
ニア−メタノール−クロロホルム）により、出発物質は
全て反応したことがわかった。溶液を濾過した。ロータ
リーエバポレータでメタノールを除去し、１０％Ｎａ０
１１水溶液で得られた油状物を遊離の塩基にした後、メ
チレンクロライド中に抽出した。
ロータリーエバポレータでメチレンクロライドを除去し
、メタノール中で等モル量の遊離塩基とフマール酸を使
用して、遊離塩基をフマール酸塩にした。このフマール
酸塩をメタノール−酢酸エチル混合溶媒から再結晶して
％９．２３　ｔ　（７５，１％）の白色結晶物（ｍ、ｊ
、１９３　１９４℃；分解）を得た。
元素分析： Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ４に対する計算値： Ｃ，６６，４３；Ｈ，８，２０；Ｎ、４．５６実測値：
　Ｃ、６６，２１；Ｈ，８，２１；Ｎ、　４．４９（１
：１１ α−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチルコピリジ
ン−２−メタノールハイドロクロライド（１１，２０ｆ
、０．０４モル）を２００−のメタノールに溶かした溶
液を、１．４９の酸化白金の存在下、室温で４５分間水
素化し良。溶液を簡過した後、ロータリーエバポレータ
でメタノールを除去した。残留物をエチルエーテルと共
にすりつぶすと白色固体が得られ、これをメタノール−
エチルエーテル混合溶媒から再結晶（および１００℃で
一晩乾燥）することにより、７．８１　？　（６７，５
％）の白色結晶物（鴨、２．１７８−１７９℃；分解）
を得た。
元素分析： Ｃ，、Ｈ，４Ｃ１）ω、ＶＣ対する計算値：Ｃ、６３，
０４；Ｈ，８，４６；Ｎ、　４．９０実測値：　Ｃ，６
２，５０；Ｈ，８，５２”、Ｎ、４．８４実施例７゜ α−〔（２−エトキシフェノキシ）メチルコピリジン−
２−メタノールハイドロクロライド（１７，２０？、０
．０５８３モル）を２５０−のメタノールに溶かした溶
液を、２．Ｏｆの酸化白金の存在下、室温で１−％時間
水素化した。溶液を濾過した後、ロータリーエバポレー
タでメタノールを除去することＫより、淡黄色油状物を
得た。
１０％ＮａＯＨ水溶液を用いてこの塩酸塩を遊離の塩基
にし、これをメチレンクロライド中に抽出した。メチレ
ンクロライドな除去すると白色固体が得られ、メタノー
ル−酢酸エチル混合溶媒から再結晶後の融点は１２６−
１３５℃であった。等モル量の遊離塩基とシュウ酸を使
用すること鎖よって、結晶質のシュウ酸塩が得られた。
とのシュウ酸塩をメタノール−酢酸エチル混合溶媒から
２回再結晶し【、６．１０ｆ（３３，６％）の白色結晶
物（嘱、９．１２９−１３２℃）を得た。
元素分析： ’＊ｓＨＭＡ／Ｑ　＠に対する計Ｓ値：Ｃ，６１，９２
；Ｉｉ、７．７９；Ｎ、４．５１実測値：　Ｃ，６１，
８０；＃、７．８２；Ａ／、４．４２α−（（２，４−
ジメチルフェノキシ）メチル〕０．５〕 α−［（２，４−ジメチルフェノキシ）メチルコピリジ
ン−２−メタノールハイドロクロライド（１０，Ｏｒ、
０．０３４７モル）を２００−のメタノールに溶かした
溶液を、１．４ｒの酸化白金の存在下、室温でｈ時間水
素化した。メタノール浴液ｆｔ濾過した後、ロータリー
エバポレータでメタノールを除去した。残留物を水に溶
解し、１０％ＮａＯＨ水浴液で遊離の塩基にし、この遊
離塩基をメチレンクロライド中に抽出した。ロータリー
エバポレータでメチレンクロライドを除去して黄色油状
物を得た。−晩装置すると油状物は結晶化して白色固体
（７５−７８℃軟化；情、９．７８−９０℃）となった
。遊離の塩基をメタノールに溶解し、等モル量のフマー
ル酸を含んだメタノール溶液で処理した。エーテルを加
えることによって白色結晶物が得られ、これをメタノー
ル−エチルエーテル混合溶媒から再結晶して、５．８１
Ｐ（５２，９％）の白色結晶物（鶏、９．２０８−２１
２℃；分解）を得た。
元素分析： Ｃ，ＩＨ，、ＮＯ，に対する計算値： Ｃ，６６，４３；Ｈ，８，２０；Ｎ、４．５６実測値：
Ｃ，６６，１３；Ｈ，８，１７”、Ｎ、４．４６α−〔
（４−クロロフェノキシ）メチル〕ピリジンー２−メタ
ノール（９，９９，０，０４モル）をメタノールに溶解
し、エーテル性塩化水素で処理することによって塩酸塩
にした。溶媒を除去し、得られた褐色油状物を２００ｍ
のメタノールに溶解して、１．４２の酸化白金の存在下
、室温で１時間水素化した。溶液を濾過し、ロータリー
エバポレータでメタノールを除去した。得られた油状物
を１０％ＮａＯＨ水溶液とメチレンクロライドとの間で
分配させ、メチレンクロライドを減圧で除去して油状物
を得た。室温で一晩装置すると、油状物（遊離塩基）は
徐々に結晶化した。等モル量の遊離塩基とフマール酸を
それぞれ別々にメタノールに溶解し、これらを混合する
ことによって、遊離の塩基をフマール酸塩にした。エー
テルを加えると白色固体が得られ、これを減圧下で一晩
１００℃で乾燥して、３．８７ｒ（３０，８％）の結晶
物（ｍ、ｐ、　　２０２−２０３℃；分解）を得た。
元素分析： Ｃ，、Ｈ２ｏＣ１ＮＯ，Ｋ対する計算値：Ｃ，５７，４
２；Ｈ，６，４２；Ｎ、４．４６実測値：Ｃ，５７，４
１；Ｈ，６，４１；Ｎ、４．４５α−［（（１、１’−
ビフェニル−４−イル〕オキシ〕メチル〕−２−ピリジ
ンメタノ＝ルハイドロクロライド（３０，７１Ｆ、０．
０９３モル）を６００−のメタノールに溶かした溶液を
、１．４ｆの酸化白金の存在下、室温で３．５時間水素
化した。
溶液を濾過した後、減圧下でメタノールを除去すること
により、白色固体を得た。この白色固体をメタノール−
ジエチルエーテル混合溶媒から２回再結晶し、１００℃
で乾燥して１５．５２　ｔ（４９，４％）の白色結晶物
（惰、７．１８２−１８４℃；分解）を得た。
元素分析二 Ｃ，６Ｈ，、Ｎ４Ｑ、ＣＩ４　Ｋ対する計算値：Ｃ，６
７，４４；Ｈ，７，３０；Ｎ、４．１４実辿■直：　　
Ｃ’、６７．５４；Ｈ，７，２２；＃、４．１１Ｎ−〔
４−Ｃ２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジニル）エトキ
シ〕フェニル〕アセ７−）（６，８？、０．０２５モル
）を、あらかじめ２００ｍｇの氷酢酸中でエーテル性塩
化水素を使用して塩酸塩にしておき、これを１．４ｒの
酸化白金の存在下、室温で２．５時間水素化した。反応
混合物を電通し、ロータリーエバポレータで酢酸を除去
した。ｒＡ笛物を水に溶解した後、１０％ＮａＯＨ０％
ＮａＯＨ水溶液にし、遊離塩基をメチレンクロライドで
抽出した。溶媒を除去すると褐色固体が得られ、これを
ジエチルエーテルと共にすりつぶして３．３２（４８％
）の白色固体（漢、９．１３７−１４８℃）を得た。
元素分析： Ｃ１５ＨＨＮ２０３に対する計算値： Ｃ，６４，７３；Ｈ，７，９７；Ｎ、１０．０６実副値
：Ｃ，６４，４１：ｆｆ、８．０６：Ａ／、９．９１α
−（（（ＩＨ−２，３−ジヒドロインデン−４−イル）
オキシ〕メチル〕−２−ピペリジンメタノール（１，７
６Ｐ、０．００４６モル）の遊離塩１ｆｔ５０１１ｔの
無水酢酸と２０μのピリジンの混合物にｆ！解した。こ
の溶液を９０℃で３．５時間、次に室温で一晩撹拌した
。溶媒を減圧で除去して、２．４４ｔの褐色油状物を得
た。この油状物の質量スヘクトルにより、出発物質がジ
アセテートに変化し工いることがわかった。褐色油状物
を、水素化リチウムアルミニウム存在下で新たに蒸留し
た５ＯＮのテトラヒドロフランに溶解した。この溶液に
水素化リチウムアルミニウム（０，６４ｔ、０．０１７
５モル）を加えた。直ちに激しい反応が起こり、水素が
発生した。穏やかに還流させながら、反応混合物を５時
間、次いで室温で一晩撹拌した。インプロパツール、次
いで水をゆっくり反応混合物に加えて冷却した。反応混
合物を吸引濾過し、減圧下で溶媒を除去することによっ
て、１．７６Ｆの褐色油状物を得た。この油状物をメタ
ノールに溶解し、当量のマレイン酸を含んだメタノール
性溶液で処琥した。ジエチルエーテル加えて結晶化を起
こさせ、１００℃で一晩乾燥後、１．５（１（８０，４
１％）の白色結晶物Ｃｍ−ｐ。
１７２−１７６℃：分解）を得た。
元素分析： Ｃ，、Ｈ３１ＮＯ，に対する計算値： Ｃ’、６５．１７；ｆｆ、７．７１：＃、３．４５実測
値：Ｃ，６４，８６”、Ｈ，７，７１：Ｎ、３．４３フ
エノール（３７，６ｆｌｏ、４モル）を３００ｊ１ｇの
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）Ｃ水素化リチウムアルミ
ニウムから蒸留したもの）に溶かした溶液を、水素化ナ
トリウムと５００１のＴＨＦの混合物（オイル中５０％
分散、１９．２ｔ、０．４モル、石油エーテルで洗浄）
に、窒素気流下で撹拌しながら、ゆっくり加えることに
よって、ナトリウムフェノキシドの溶液を作製した。こ
の添加は３時間かけて行った。さらに１５分撹拌した後
、水素の発生は止んだ。ｌ　−（２’−ピリジル）−２
−ブロモエタノール中ハイドロブロマイド（２８，１？
、０．１モル）を固体状の１箇少量ずつ３０分かけて加
えた。溶液を一晩還流した。ロータリーエバポレータで
ＴＨＦを除去し、得られた赤色油状物を水とメチレンク
ロライドとの間に分配させた。メチレンクロライド層を
５％ＮａＯＨ水溶液で逆抽出した。メチレンクロライド
相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去
して赤色油状物を得た。これをメタノールに溶解し、エ
ーテル性塩化水素を加えることによって塩酸塩にした。
得られた塩をメタノール−ジエチルエーテル混合溶媒か
ら再結晶して、１０．１５ｆ（４０％）の白色結晶物（
％、９．１４１−１４３℃）を得た。
元素分析： Ｃ１３Ｈ１４０冨ＮＣ１に対する計算値：Ｃ，６２，０
３：ｆｆ、５．６１：／ｌ／、５．５６実測値：Ｃ，６
１，９０：Ｈ，５，６０：Ｎ、５．６２本このブロモヒ
ドリンは、２−アセチルピリジンを臭素化し、次いで臭
素化されたアセチルピリジンを水素化ホウ素ナトリウム
で還元することによって合成した。ブロモヒドリンは臭
化水素酸塩として単離した。エル、ポロ　フリック（Ｌ
、Ｐ６１ｏ　　Ｆｒ１ｚ）、　Ｆａｒｍｃｏ　　Ｅｄ、
Ｓａｉ、１８　　（１２）、９７２−９８０．１９６３
を参照。
α−（１−ナフタレニルオキシメチル）−２−ピグ−ナ
フトール（５０，６２Ｓ’、０．３５モル）を３００ｉ
ｅのテトラヒドロフラン（ＴＨＥ）に溶かした溶液を、
１６．８７ｆの５０％水素化す）　ＩＪウム（８，４４
ｆｔ、　０．３５モル）を５００ｒＩＩｔノＴＨＦＶＣ
溶かした懸濁液に、窒素気流下で撹拌しながら徐々に加
えることによって、ナトリウムナフトキシドの溶液を作
製した。添加は２時間で行った。添加終了後、さらに１
５分間撹拌すると水素の発生は止んだ。１−　（２’−
ビリジルー２−ブロモエタノール傘ハイドロフ゛ロマイ
ド（２４，５ｔ　、　０．０８７８モル）を、固体状の
１１少量ずつ３０分で加え、反応混合物を一晩還流した
。ロータリーエバポレータでテトラヒドロフランを除去
し、得られた褐色残留物を６００Ｒ１；の水中に溶解し
た。水相なジエチルエーテルで抽出し、エーテル相を１
０％ＮａＯＨ水溶液で逆抽出した。エーテル相を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレータで溶媒
を除去することによって、褐色油状物を得た。この油状
物をアセトン−石油エーテルから再結晶して、固体状の
遊離塩基（ｍ、１．１０７−１０８−５℃）を得た。遊
離塩基をメチレンクロライドに溶解し、エーテル性塩化
水素を加えることによつ℃塩酸塩にした。塩酸塩は、白
色結晶物（ｍ、ｐＡ　８１．５−１８３℃：分解）とし
て１３．２４２（５０％）得られた。
元素分析： Ｃ１７Ｈ１＠Ｎｏ、ＣＬに対する計算値：Ｃ，６７，６
６：Ｈ，５，３４；７Ｖ、　４．６４実測値：　Ｃ，６
７，６９：ｆｆ、　５．３７　：Ｎ、　４．６５ネこの
ブロモヒドリンは、２−アセチルピリジンを臭素化した
後、水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって合
成した。
予めへ一？サンで洗浄し、窒素気流下で乾燥した水素化
ナトリウム（３３，９ｔ、０．７４７モル）を６５０ｍ
１のテトラヒドロフラン中に懸濁させた懸濁液に、４−
インダノール（１００，Ｏｆ、　０．７４７モル）を４
００１ｔのテトラヒドロフランに溶かしたＹ６液を刃口
えることによって、４−インダノールナトリウム塩のＴ
ＨＦ溶液を作製した。得られた溶液を、窒素気流下、室
温でさらに０．５時間撹拌した。この時点で水素の発生
は止んだ。１−　（２’−ヒＩＪ　シル）−２−ブロモ
エタノール傘ノ１イドロブロマイド（５６，６ｆ、　０
．２モル）を、窒素気流下で固体状の１１少量ずつ、０
．５時間かけて加えた。得られた溶液を一晩（窒素気流
下で）還流した。溶液を濾過し、ロータリーエバポレー
タを使用して溶媒を濃縮した。１ｔの水を加え、混合物
をメチレンクロライドで抽出した。メチレンクロライド
相をＮａＯＨ水浴液で逆抽出した。減圧下でメチレンク
ロライドを除去して紫色の油状物を得た。この油状物を
メタノールに溶解し、芙化水素酸塩にした。得られた淡
褐色の固体物をメタノール−ジエチルエーテル混合溶媒
から再結晶して、４３．９５ｒ（６５，４％）の淡褐色
結晶物（ｒｎ−ｐ−１４７−１４８，５℃）を得た。
元素分析： ＣＬｓＨ１ｍＮ０２Ｂデに対する計算値：Ｃ’、５７．
１６：ｆｆ、５．４０：／／、４．１７実測値：、Ｃ、
５７，０５：ｆｆ、　５．３６　：Ｎ、　３．９２＊こ
のブロモヒドリンは、２−アセチルピリジンを臭素化し
た後、水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって
合成した。
〔ｌ：１〕 予めヘキプンで洗浄した水素化ナトリウム（１８，２Ｆ
、０．４モル）を２５０尻ｊのテトラビトロフラン中に
懸濁させた５０％懸濁液に、３，４−ジメチルフェノー
ル（４８，８６５’、０．４モル）を２５０ｒＩＬｔの
テトラヒドロフラン（水素化リチウムアルミニウムから
蒸留したもの）に溶かした溶液を、窒素気流下で撹拌し
ながら徐々に加えることによって、ナトリウム３．４−
ジメテルフエノキシドのＴＨＦ溶液を作製し九。室温で
３０分撹拌して水嵩の発生が止んだ後、１−（２’−ピ
リジル）−２−”；／ロモエタノール傘ハイドロブロマ
イド（２８，３ｔ、　０．１モル）を、固体状の１１一
度に全部加えた。反応混合物を窒素気流下で一晩還流し
た。ロータリーエバポレータでテトラヒドロフランを除
去し、得られた油状物を水とメチレンクロライドとの間
で分配させた。メチレンクロライド相を２００鱈のｌ　
Ｏ％ＮａＯＨ水拵液で３水仙液し、無水硫酸ナトリ９ム
で乾燥した。溶媒を除去することにより、褐色油状物＜
２３．８２９）を得た。この油状物をメタノールに溶解
し、エーテル性塩化水素で塩ｆｌｌ塩にした。この塩を
メタノール−ジエチルエーテル混合溶媒から再結晶して
、１６．２０？（５７，９％）のオフホワイト色結晶物
Ｃ％、Ｆ、軟化１６１−１６２℃：ＰＩ！４解１６３−
１６４℃；分層）を得た。
元素分析： ＣｕＨｕＣ１ＮＯ２に対する計算値： Ｃ，６４，４０：ｆｆ、　６．４９　：＃、　５．０１
実測値：Ｃ，６４，４１：Ｈ，６，４９”、Ｎ、４．９
３傘このブロモヒドリンは、４８％臭化水素酸で２−ア
セチルピリジンを臭素化した後、水素化ホウ素ナトリウ
ムで還元することによって合成した。
〔１：１〕 予めヘキサンで洗浄した水素化ホウ素ナトリウム（１９
，２ｆ、　０．４モル）を２００紅のテトラヒドロフラ
ン中に分散させた５０％分散液に、２．６−ジメチルフ
ェノール（４８，８６Ｆ、０．４モル）を３００１１ｊ
のテトラヒドロフランに溶かした溶液を加えることによ
って、２，６−ジメチルフェノールのす）　ＩＪツム塩
のｒｔｒｙＨ液を作製した。本溶液を窒素気流下に室温
で０．５時間撹拌すると、水素の発生が止んだ。１−　
（２’−ピリジル）−２−フロモニタノール傘ハイドロ
プロマイ）”　（２８，３Ｆ、０．１モル）を、固体状
の１１少量ずつ１５分で加えた。混合物を撹拌しながら
、窒素気流下で一晩還流した。反応混合物からテトラヒ
ドロフランを除去し、得られた油状物をｌｔの水に溶解
した。水相をメチレンクロライドで抽出し、メチレンク
ロライド相を１０％ＮａＯＨ水溶液で逆抽出した。メチ
レンクロライドを除去することにより赤色油状物が得ら
れ、これをメタノールに溶解し、エーテル性塩化水素で
処理すること罠よって固体状の塩酸塩にした。塩酸塩を
メタノール−ジエチルエーテル混合溶媒から再結晶して
、１９．７８Ｐ（７０％）の淡褐色結晶物（シｐ、ｔ６
３−１６６℃；分解）を得た。
元素分析： Ｃ１５Ｈ１，ＣＬＮＯ，に対する計算値：Ｃ，６４，４
０；Ｈ，６，４８：Ｎ、５．００冥測［：　Ｃ、６４，
４８：Ｈ，６，４６；Ｎ、　４．９０牢このプローヒド
リンは、２−アセチルピリジンを臭素化し＆ｆ、水素化
ホウ素す）　ＩＪウムで還元することによって合成した
。
α−（（２−エトキシフェノキシ）メチル〕−２１〕 ２８．８０ｆ（０，６０モル）の５０％水素化ナトリウ
ムと、８２．９０ｆ（０，６０モル）の０−二トキシフ
ェノールを５００縦のジメチルスルホキシド（モレキュ
ラーシープで乾燥したもの）に溶かした溶液から、０＝
エトキシフエノールのナトリウム塩の溶液を作製した。
暗褐色の溶液を、窒素気流下に室温で１時間撹拌した。
ｌ−（２’−ピリジル）−２−ブロモエタノール傘ハイ
ド°ロプロマイド（４２，４５ｆ、０．１５モル）を固
体状の１１一度に全部加え、溶液を窒素気流下に油浴中
にて９５℃で一晩撹拌した。ジメチルスルホキシドを真
空蒸留で除去することにより赤色油状物を得た。
赤色油状物を水に溶解し、混合物をメチレンクロライド
で抽出した。メチレンクロライド相を１０％ＮａＯＨ水
溶液で逆抽出した。メチレンクロライドを除去すると褐
色油状物が得られ、これをメタノールに溶解し、エーテ
ル性塩化水素で処理することによって塩酸塩にした。こ
の塩をメタノール−ジエチルエーテル混合溶媒から再結
晶して白色固体（ｙｘ、ｐ、８８　９２℃）を得た。こ
の固体を減圧下１００℃で一晩乾燥して、８．６６ｒ（
１９，３％）の白色結晶物（常−ｐ、９２−９４．５℃
）を得た。
元素分析： Ｃ１５Ｈ１７ＣＬＮ　Ｏ３に対する計算値：Ｃ，６０，
９１；ｆｆ、６．１３：Ａ／、４．７４天測値：（ＩＩ
’、６０．６２”、Ｈ，６，１３：Ｎ、４．７０＊この
ブロモヒドリンは、２−アセチルピリジンを臭素化した
後、水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって合
成した。
４５０１Ｌｔのジメチルスルホキシド中における水素化
ナトリウム（５０％）分散液（２８，８０？、０．６モ
ル）に、ｐ−クロロフェノール（７６，８０ｒ１０．６
モル）ヲ４ｓ　ｒ）ｙのジメチルスルホキシドに溶かし
た溶液′？：４５分間で加えることにょって、ｐ−クロ
ロフェノールのナトリウム塩のジメチルスルホキシド溶
液を作製した。この溶液を室温で１時間撹拌した。１−
　（２’−ピリジル）−２−ブロモエタノール　ハイド
ロブロマイド（４２，１５１，０，１５モル）を一度に
全部加え、溶液を１００℃で一晩撹拌した。真空蒸留に
よりジメチルスルホキシドを除去した。残留物を水に溶
解し、混合９勿をメチレンクロライドで抽出した。メチ
レンクロライド相を１０％ＮαＯＨ水溶液で逆抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を除去して赤
褐色固体を得た。遊離の塩基をエタノール−水混合溶媒
から再結晶して、２．８６％（１０，３％）の淡褐色固
体（ｍ、ｐ、９０　９２℃）を得た。
元素分析： Ｃ１５Ｈ１ｚＣＬＮＯ２に対する計算値：Ｃ，６２，５
３；Ｈ，４，８４：Ｎ、５．６１実測値：Ｃ，６２，４
２：Ｈ，４，９０；＃、５．１９率このブロモヒドリン
は、２−アセチルピリジンを臭素化した後、水素化ホウ
素ナトリウムで還元することによって合成し友。
実施例２０゜ （１：１） ヘキサンで洗浄し窒素気流で乾燥した水素化ナトリウム
（２６，８８ｒの５０％分散液、０．５６モル）に、２
．４−ジメチルフェノール（６８，４０？、０．５６モ
ル）を５００１１ｔのテトラヒドロ７ランに溶かした溶
液を加えることによって、２，４−ジメチルフェノール
のナトリウム塩のテトラヒドロフラン溶液を作製した。
反応混合物を窒素気流下に０．５時間撹拌すると、水素
の発生は止んだ。
１−　（２’−ピリジル）−２−ブロモエタノール９ハ
イドロブロマイド（３９，１８ｒ、０．１４モル〕を、
固体状の１１一度に全部加えた。混合物を窒素気流下に
一晩還流した。翌日、ロータリーエバボンータでテトラ
ヒドロフランを除去した。残留油状物をｌｔの水に溶解
し、メチレンクロライドで抽出した。メチレンクロライ
ド相を１０％ＮａＯＨ水溶液で逆抽出した。メチレンク
ロライド相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後
に溶媒を除去することによつ℃、赤色油状物を得た。
この油状物をメタノールに溶解し、エーテル性塩化水素
で処理して塩酸塩にした。これをメタノール−エテルエ
ーテル混合溶媒から再結晶して、１７．０３ｆの白色結
晶物（講、ｊ、１３６−１３７℃）を得た。
元素分析： Ｃ＠５ＨＩＢＣＬＮＯ２に対する計算値：Ｃ，６４，４
０：Ｈ，６，４８：Ｎ、５．０１実測値：Ｃ，６４，４
０”、Ｈ，６，４８’、Ｎ、４．９６本このブロモヒド
リンは、α−アセチルピリジンを臭素化した後、水素化
ホウ素す）　ＩＪウムで還元することによって合成した
。
予めヘキサンで洗浄し窒素気流で乾燥した水素化ナトリ
ウム（２８，８０ｒ、５０％分散液、０．６０モル）を
２５０１１ｔのＴＨＦに混合したものに、ｐ−フｚ　＝
　Ａ／フェノール（１０２，Ｏ９％０．６　モ＃　）を
２５０ｊｌＪのＴＨＦに溶かした溶液を加えることによ
って、ｐ−フェニルフェノールのナトリウム塩のＴＨＦ
溶液を作製した。得られた溶液を、室温でさらに０．５
時間撹拌した。１−　（２’−ピリジル）−２−／クモ
エタノール１ハイドロブロマイド（４２，１５ｒ、０．
０５モル）を固体状の１１一度に全部加えた。本混合物
を窒素気流下で一晩還流した。
ロータリーエバポレータでＴＨＦを除去した。
残留物を水（８００ｊｌｊ）に溶解し、この混合物をメ
チレンクロライドで抽出した。メチレンクロライド相を
水酸化す）　ＩＪウム水溶液で逆抽出した。
メチレンクロライド相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過した後にメチレンクロライドを除去することによっ
て暗褐色の固体を得た。この固体をメタノールに溶解し
、エーテル性塩化水素で処理して塩酸塩にした。塩酸塩
をメタノール−ジエチルエーテル混合溶媒から再結晶し
て、３６．８６ｒ（７５，３％）の白色結晶物（慣、？
、２０２−２０５℃：分解）を得た。
元素分析： Ｃ１ｇＨ！５ＣＬＮＯ２に対する計算値：Ｃ、６９，６
２：ｆｆ、　５．５３　；＃、　４．２７実測値：Ｃ，
６９，５０；Ｈ，５，５２：＃、　４．２６本このブロ
モヒドリンは、２−アセチルピリジンを臭素化した後、
水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって合成し
た。
予め石油エーテルで洗浄し乾燥した５０％水素化ナトリ
ウム（３８，４Ｓ’、０．８モル）を２５ＯＮのジメチ
ルスルホキシド（モレキュラーシープにより乾燥）に混
合したものに、ｐ−ヒドロキシア−Ｉ＝）７ニリ）”　
（１２０，９ｆｔ、　０．８　モル）を２５０ｇのジメ
チルスルホキシド（モレキュラーシーブにより乾燥）に
溶かした溶液を、窒素気流下で撹拌しながら徐々に加え
ることによって、ｐ−ヒドロキシアセトアニリドのナト
リウム塩を作製した。
１時間かけて添加した後、反応混合物を室温で１時間撹
拌した。１−　（２’−ピリジル）−２−ブロモエタノ
ール　ハイドロブロマイド（５５，９０ｒ。
０．２モル）を一度に全部加え、混合物を窒素気流下に
室温で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を９５
℃で一晩撹拌した。減圧蒸留で溶媒を除去した。残留物
をＩＬの水に溶解し、この溶液をメチレンクロライドで
抽出し念。メチレンクロライド相を１０％ＮａＯＨ水溶
液で逆抽出した。メチレンクロライド相を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を除去することによって、１８．
５６ｔの粗製褐色固体が得られた。この固体をジエチル
エーテルと共にすりつぶし、インプロピルエーテルから
再結晶して、８．５１？（１５，６％）の淡褐色固体（
溝、ｊ、１２７．５−１２９．０℃）を得た。
元素分析： Ｃ１Ｃ１５Ｈ１，ＯｓＫ対する計算値：（１”、６６．
１６：Ｈ，５，９２；Ｎ、ＩＯ，２９実測値：Ｃ，６５
，９３：Ｈ，５，８８：Ｎ、１０．１５牟このブロモヒ
ドリンは、２−アセチルピリジンを４８ＳＡ化水素酸で
臭素化した後、水素化ホク累ナトリ９ムで還元すること
によって合成した。
２１．４？（０，０６１モル）の２−（２−（２−エト
キシフェノキシ）−１−（２−ピペリジニル）エトキシ
〕酢酸エチルエステルを２００１７のトルエンに溶解し
、６時間還流した。ロータリーエバポノー夕で溶媒を除
去し、得られた暗褐色油状物を２００ｍ１のジエチルエ
ーテルに溶解した。エーテル溶液を０．５Ｍの硫酸で抽
出した。エーテルを蒸発除去することによって暗褐色の
粘稠油状物が得られ、これをジインプロピルエーテルと
共にすりつぶすと８．１７Ｆ（４３，８’ｊ）の白色結
晶物（ｍ、１．６６−８２℃；分解）が得られた（ジア
ステレオマー混合物）。
元素分析： Ｃ１７Ｈ２３Ｎ　Ｏ４に対する計算値：Ｃ，６６，８６
；Ｈ，７，５９：＃、４．５９実測値：　Ｃ、６６，７
２；Ｈ，７，６３；＃、　４．５５予めヘキサンで洗浄
し窒素気流で乾燥し次水素化ナトリウム（６８，３５Ｆ
、５０％分散液、１．４２４モル）を２５０ｊ！ｊのジ
メチルスルホキシドに混合したものに、ｐ−ニトロフェ
ノール（１９８，０９？、　１．４１４４＃）を８００
ａｌｊのジメチルスルホキシドに溶かした溶液を加える
ことＫよって、ｐ−ニトロフェノールのナトリウム塩の
ジメチルスルホキシド溶液を作製した。本溶液を室温で
０．５時間撹拌した。１−　（２’−ピリジル）−２−
ブロモエタノール　ハイドロブロマイド（１００ｆ１０
．３５６モル）を固体の１１２５〜３０分かけて加えた
。本混合物を９５℃で一晩撹拌した。
ジメチルスルホキシドを減圧蒸留で除去し、大過剰の水
を加えた。水相をメチレンクロライドで抽出し、メチレ
ンクロライド相を１０％ＮａＯＨ水溶液で逆抽出した。
メチレンクロライド溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過した後、メチレンクロライドを除去すると暗褐色
固体が得られた。
この暗褐色固体をエーテルと共にすりつぶすと、２７．
０３ｒ（３０％）の褐色固体が得られた。この褐色固体
２１を塩酸塩にして、白色結晶物（１８８−１９０℃：
分解）を得た。
元素分析： Ｃ！３Ｈ１，ＣＡＮ鵞０４に対する計算値：Ｃ、５２，
６３；ｆｆ、　４．４２　；＃、　９．４４実測値：（
１’、５２．５１：ｆｆ、４．３８；＃、９．４０傘こ
のブロモヒト°リンは、２−アセチルピリジンを臭素化
した後、水素化ホウ素ナトリウムで還元することによっ
て合成した。
〔１：　１〕 水素化ナトリウム（５０％、９．６ｆ、０．２モル）に
、２，６−ジメチルフェノール（２４，４ｒ、０．２モ
ル）を加えることによって、２，６−ジメチルフェノー
ルのナトリウム塩のジメチルスルホキシド（ゾンデ４Ａ
モＶキユラーシーブで乾燥）２５０ｍｔ中の溶液を作製
した。本溶液を窒素気流下に室温で１．５時間撹拌した
。１−　（３’−ピリジル）　−２−ブロモエタノール
　ハイドロブロマイド（１４，２ｒ、０．０５モル）を
、固体のＩま一度に全部加え、反応混合物を７０℃で一
晩撹拌した。
ジメチルスルホキシドを減圧蒸留で除去し、得られた残
留物を２ｔの水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した
。エーテル相をＩＮ［酸で数回抽出した。酸性用を１０
％ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性にし、メチレンクロライ
ドで抽出した。溶媒を除去し℃暗褐色油状物を得、欠い
てこれを塩酸塩にした。このｑｙｔメタノール−ジエチ
ルエーテル混合溶媒から再結晶して、２．５　ｒ　（１
７，９％）の白色結晶物（ｙｘ、ｐ、１２５　１２７℃
）得た。
元素分析： Ｃ１５ＨｘａＮ０２　ＣＬに対する計算値：Ｃ，６４，
４０”、Ｈ，６，４６”、Ｎ、５．０１実測値：Ｃ，６
４，２０”、Ｈ，６，４９；Ｎ、４．９６傘このブロモ
ヒト°リンは、３−アセチルピリジンを臭素化した後、
水素化ホウ素す）　ＩＪウムで還元することによって合
成した。
予めヘキサンで洗浄し窒素気流で乾燥した水素化ナトリ
ウム（１９，２Ｆ、０．４モル、５０％分散液）２，４
−ジメチルフェノール（７３，２ｆ。
０．６モル）を加えることによって、２．４−ジメチル
フェノールのナトリウム塩のジメチルホルムアミド５０
０ａ中の溶液を作製した。反応混合物を室温で゛０．５
時間撹拌した。
１−　（３’−ピリジル）−２−ブロモエタノール０ハ
イドロブロマイド（２９，２？、０．１モル）ヲ固体状
のまま一度に全部加えた。反応混合物を８３℃で一晩撹
拌した。ロータリーエバポレータでジメチルホルムアミ
ドを除去し、得られた暗褐色油状物をクロロホルムと１
０％ＮａＯＨ水溶液との間に分配させた。クロロホルム
相を１０％ＮａＯＨ水溶液で逆抽出した。有機相を無水
硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した後、溶媒を除去して暗褐
色油状物を得た。この油状物をメタノールに溶解し、エ
ーテル性塩化水素で処理して塩酸塩にした。塩酸塩をメ
タノール−ジエチルエーテル混合溶媒から再結晶して、
２０．４５Ｆ（７０，８％）の白色結晶物Ｃｍ−ｐ−１
４６，５−１４８，５℃；分解〕を得た。
元素分析： Ｃ，Ｈ，Ｎ、０ｓＣ１，に対する計算値：Ｃ，６２，３
９：Ｈ，６，６３：Ｎ、４．８５実測値：Ｃ，６２，４
４：Ｈ，６，３３：＃、４．８７傘このブロモヒドリン
は、３−アセチルピリジンを臭素化した後、水素化ホウ
素ナトリウムで還元することによって合成した。
実施例２７゜ 〔１：　ｌ〕 水素化ナトリウム（５０％分散液、１９．２Ｐ、０．４
モル）および２，４−ジメチルフェノール（７３，２ｔ
、　０．６モル）から、２．４−ジメチルフェノールの
ナトリウム塩のジメチルホルムアミド溶液を作製し九。
本溶液を室温で１時間撹拌した。１−　（４’−ピリジ
ル）−２−ブロモエタノール０ハイドロブロマイド（２
９，２ｆ、　０．１モル）を加え、反応混合物を８５℃
で一晩撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧で除去し
た。残留物をクロロホルムと１０％ＮａＯＨ水溶液との
間で分配させた。クロロホルム相を採って乾燥し、濾過
した後、溶媒を除去して暗褐色油状物を得た。この油状
物をメタノールに溶解し、エーテル性塩化水素で処理し
℃塩酸塩にした。＠酸塩をメタノール−ジエチルエーテ
ル混合溶媒から再結晶して、１．８５　ｔ　（６，６％
）の淡褐色固体（ｍ、７．１８８−１８９．５℃）を得
た。
元素分析： ｃｌ、ｇｌ、ｙｏ、ｃｔに対する計算値：Ｃ，６４，３
９；ｆｆ、　６．４８　：Ｎ、　５．００！Ｉ！側値１
，６３．９１；ｆｆ、６．４４：／ｌ／、５．１０傘こ
のブロモヒドリンは、４−アセチルピリジンを臭素化し
た後、水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって
合成した。
水素化ナトリウム（ＳＯ９６分散液、１９．２ｆ１０、
ｔ％＃）Ｋ、７ｘ／−Ａ／（５６，４７１％０．６％ル
）を加えることにより、５ｏｏ−のジメチルホルムアミ
ド（ランデ４Ａモレキエラーシーブで乾燥）に溶かした
フェノールのナトリウム塩のジメチルホルムアミド溶液
を作製し九。本溶液を窒素気流下に室温で１．５時間撹
拌した。１−（３’−ピリジル）−２−７”クモエタノ
ール０ハイドロブロマイド＜２９．２Ｐ％０．１モル）
を、固体状のまま一度に全部加え、反応混合物を８３℃
で一晩撹拌した。減圧下でジメチルホルムアミドを除去
して得られた残留物をクロロホルムに溶解し、本溶液を
１０％ＮａＯＨ水溶液で数回抽出した。クロロホルムを
除去し、エーテル性塩化水素で処理して塩酸塩にした。
塩酸塩をメタノール−ジエチルエーテル混合溶媒から再
結晶して、４．３ｆ（１７，１８％）の淡褐色固体（気
、９．１３６−１３８℃；分解）を得た。
元素分析： Ｃ１３Ｈ１４ＮＯ雪Ｃｔに対する計算値：Ｃ，６２，０
３：ｆｆ、５．６１：Ｎ、５．５６実測値：Ｃ，６２，
０２：Ｈ，５，６１：／ｌ／、５．５９傘このブロモヒ
ドリンは、３−アセチルピリジンを臭素化した後、水素
化ホウ素す）　ＩＪウムで還元することによって合成し
た。
予めヘキサンで洗浄し乾燥した水素化す）　ＩＪつム（
５０％分散液、２０．７４Ｆ、０．４３２モル）を２５
ＯＮのＴＨＦ（水素化リチウムアルミニウムから蒸留し
たもの）に混合したものに、３，４−メチン／ジオキシ
フェノール（５９，６６Ｆ。
０．４３２モル）を２５０１ｔのＴＨＦ（水素化リチウ
ムアルミニウムから蒸留したもの）Ｋ溶かした溶液を、
窒素気流下で撹拌しながら徐々に加えることによって、
ナトリウム３，４−メチレンジオキシ−フェノキシドの
ＴＨＦ溶液を作製した。室温で３０分撹拌して水素の発
生が止んだ後、１−（２′−ヒリシル）−２−ブロモエ
タノール　ハイドロブロマイド（３０，５６？、０．１
０８モル）を固体の１１５分間で加えた。反応混合物を
窒素気流下で一晩還流した。ＴＨＦを減圧下で除去し、
得られた暗褐色油状物を水とメチレンクロライドとの間
で分配させた。メチレンクロライド相を１０％Ｎ　ａ　
ＯＨ水溶液で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下で溶媒を除去して褐色固体（２１，９５ｆ）を得
た。この固体をメタノールに溶解し、エーテル性塩化水
素で処理して塩酸塩にした。［２塩をメタノール−ジエ
チルエーテル混合溶媒から再結晶して、１８．２９Ｐ（
５７，３％）の褐色固体（悔、ｐ、１６５．６−１６７
．０℃；分解）を得た。
元素分析： ＣｕＨ１４ＣＬＮ０４に対する計算値：Ｃ，５６，８６
：Ｈ，４，７７：＃、　４．７４実測値：Ｃ，５６，４
７：Ｈ，４゜８６：／ｌ／、４．５０傘このブロモヒド
リンは、２−アセチルピリジンを４８％臭化水素酸で臭
素化した後、水素化ホウ素ナトリウムで還元することに
よって合成した。
〔１：１〕 α−〔（２−エトキシフェノキシ）メチル〕−２−ピリ
ジンメタノールハイドロクロライド（１０，０？、０．
０３４モル）を１５０１のメタノールに溶かした溶液を
、１．４Ｏｆの酸化白金の存在下、室温で２時間水素化
した。ロータリーエバポレータで溶媒を除去した後、Ｎ
ＭＲにより所望のピペリジン化合物が得られていること
がわかった（９．３５２）。この塩酸塩を１５０１Ｌｔ
の水に溶解し、本溶液を重炭酸す）　ＩＪウム水溶液で
アルカリ性（ｐＨ−８）にした。メチレンクロライドを
使用して本水浴液から遊離塩基を抽出した。メチレンク
ロライドを除去すること九より、６，７３ｆのα−〔（
２−エトキシフェノキシ）メチルツー２−ピペリジンメ
タノールを得た。ピペリジンメタノール誘導体の全量（
６，７３ｆ）を５Ｑｍの無水酢酸ト５０ｒｎｌのピリジ
ンの混合物に溶解し、本混合物を９０℃で４時間加熱し
た。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。過剰の
無水酢酸とピリジンを減圧下で除去した。サンプルを減
圧吸引して痕跡量のピリジンと無水酢酸を除去し念。質
量スペクトル分析により、ジアセテート誘導体の形成が
確認された。このジアセテート誘導体（９，８２ｒ、０
．０３モル、粘稠油状物）を１００１１７のテトラヒド
ロフランに溶解した。窒素気流下で撹拌しながら、本溶
液に徐々に水素化リチウムアルミニウム（３，０６ｔ、
０．０７８モル）を加えた。水素が激しく発生した。反
応混合物を室温で２．５時間撹拌した後、インプロパツ
ールで、次いで水で冷却した。反応混合物を濾過し、メ
タノールで洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、得られた
油状物を水とクロロホルムとの間に分配させた。減圧下
でクロロホルムを除去すると、５．４２ｆの淡褐色油状
物が得られた。遊ＩＩＩＩ！塩基とマレイン酸の等モル
のメタノール溶液を混合することによってマレイン酸塩
を作製した。これにジエチルエーテルを加えることによ
って固体を析出させた。この固体をインプロピルエーテ
ルと共にすりつぶし、次いで酢酸エチルと共にすりつぶ
して、２．２４Ｆ（１６，１％）の褐色固体（鶏、ｐ、
ｔ　１１．５−１１５．０℃）を得た。
元素分析： （４１Ｈ３１ＮＯ１に対する計算値： Ｃ，６１，６０：Ｈ，７，６３：Ｎ、３．４２実測値：
、Ｃ，６１，３０：Ｈ，７，５２：＃、３．５１１−（
（２−エトキシフェノキシ）メチル〕オクジン ３００ｇのテトラヒドロフラン（水素化リチウムアルミ
ニウムから新たに蒸留したもの）に、ｌ−（（２−エト
キシフェノキシ）メチル）−６゜７．８．９−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ピリド〔２゜１−ｃ）Ｉ−１，４）オキサ
ジン−４（３Ｈ）−オン（８，１２？、０．０２６５モ
ル）を溶解した。本溶液を水浴中で５℃に冷却し、ホウ
化水素の１Ｍテトラヒドロフラン溶液４０１１ｊを、窒
素気流下において撹拌しながらシリンジによって添加し
た。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、２時間還流
し九。反応混合物を室温１で冷却し、氷酢酸で徐々に冷
却した。減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物を１
０％ＮａＯＨ水浴液とジエチルエーテルとの間で分配さ
せた。ジエチルエーテルを除去することにより、黄色油
状物を得た。本油状物を最少量のクロロホルムに溶解し
、５００ｔシリカゲルカラム（溶離液；クロロホルム−
メタノール）を使用してクロマト分離させた。ＴＬＣ（
メタノール−クロロホルム）において同等のＲｆ値で単
一スポットを与える画分な一緒に合わせた。トータルと
して、５．０８Ｆ（６５，８％）の淡黄色油状物が得ら
れた。
元素分析： ＣＩ？ＨｕＮＯ３に対する計算値： Ｃ、７０，０７：ｆｆ、　８．６５　：Ｎ、　４．８１
実測値：Ｃ，７０，３２：ｆｆ、８．７１：＃、４．７
２α−（（２−クロロフェノキシ）メチルツー２−ピリ
ジンメタノールハイドロクロライド（５，０１？、０．
０２モル）を１００ＩＬｔのメタノールに溶かし友溶液
を、１．４ｔの酸化白金の存在下、室温で１．３時間水
素化した。溶液を濾過した後、減圧下で溶媒を除去して
、褐色ガム状物を得た。本残留物をメチレンクロライド
と１０％ＮａＯＨ水溶液との間で分配させた。減圧下で
メチレンクロライドを除去すると暗褐色油状物が得られ
、これはフラスコ中で結晶化した。この褐色固体をメタ
ノールに溶解し、等モル量のフマール酸で処理した。ジ
エチルエーテルを加えることによって、１．９０？（３
０，２％）の灰色結晶物（鴨、、、１８１−１８２℃；
分解）を形成させた。
元素分析： ＣＩＩＩＨ２ｏｃｔＮＯ４に対する計算値：Ｃ，５７，
４２；Ｈ，６，４３’、Ｎ、４．４６実測値：　　Ｃ，
５’１６４：ｆｆ、６．５２：Ｎ、４．３８水素化ナト
リウム（ヘキサンで洗浄、５０％分散液、３−６９．０
．０７５モル）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０
０Ｒ１）の混合物を作製した。
α−フェノキシメチル−２−ピリジンメタノール（１６
，２Ｆ、０．０７５モル）のＴＨＦ溶液を、窒素気流下
で撹拌しながら２０分で滴下した。得られた溶液を室温
で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（１１，６５Ｆ、０．
０８２５モル）を１００紅のＴＨＦに溶かした溶液を２
０分で滴下し、本反応混合物を室温で一晩撹拌した。ロ
ータリーエバポレータで溶媒を除去し、得られた油状物
を水とジエチルエーテルとの間で分配させた。エーテル
を除去することにより、１６．３８ｆ（９５，５％）の
α−メトキシ−α−（フェノキシメチル）−α−（２−
ピリジニル）メタンを黒ずんだ油状物として得た。ＮＭ
Ｒで化学構造を確認した。
水素化ナトリウム（５０％、９．７９　ｔ、０．２０４
モル、ヘキサンで洗浄）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）の混合物を作製した。α−〔（２−エトキシフェノキ
シ）メチル〕−２−ピリジンメタノール（５２，９６ｔ
、　０．２０４％ル）を１７５ｍのＴＨＦに溶かした溶
液を、窒素気流下で撹拌しながら３０分で滴下した。滴
下終了後、室温で１時間撹拌を続けた。クロロ酢酸エチ
ル（２４，９８ｒ、０．２０４モル）のＴＨＦ溶液を１
０分間で滴下した。本反応混合物を２時間加熱還流し、
次いで室温で７２時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残留
物を水とジエチルエーテルとの間で分配させた。ジエチ
ルエーテルを除去することにより、５７．９ｆ（０，１
６８モル、８２．４％）の所望の２−（２−（２−エト
キシ−フェノキシ）−１−（２−ピリジニル）エトキシ
〕酢酸エチルエステルが油状物として得られた。ＮＭＲ
で本生成物の化学構造を確認した。
このピリジン化合物（５，１８ｒ、０．０１５モル）を
必要最少量のメタノールに溶解し、エーテル性塩化水素
で処理して塩酸塩にした。溶媒を全て除去し、メタノー
ルを使用して容積がｌＱＯｍｊとなるようにｖ！４製し
た。このメタノール溶液に１．４２の酸化白金を加え、
反応混合物を室温で１時間水素化した。ロータリーエバ
ポレータでメタノールを除去し、残留物を塩基性希釈水
溶液とメチレンクロライドとの間で分配させた。メチレ
ンクロライドを除去することにより、３．１５Ｆ（６０
％）の表記化合物を赤色油状物として得た。
２−アセチルピリジンとジメチルオキソスルホニウムメ
チリドを、ＴＨＦ中、２５℃で２時間反応させた。反応
混合物を水で冷却し、この水性混合物をメチレンクロラ
イドで抽出した。メチレンクロライド溶液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を除去し
た。残留物をＴＨＦ中でナトリウムフェノキシドと反応
させると、表記化合物の遊離塩基が得られ、これをエー
テル性塩化水素で処理して所望の表記化合物を得た。
２−ベンゾイルピリジンとジメチルオキソスルホニウム
メチリドを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ　）中、２５
℃で２時間反応させた。反応混合物を水で冷却し、この
水性混合物をメチレンクロライドで抽出した。メチレン
クロライド溶液を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、濾
過した後、減圧下で溶媒を除去した。残留物をＴＨＦ中
でナトリウムフェノキシドと反応させると、表記化合物
の遊離塩基が得られ、これをエーテル性塩化水素で処理
して沈澱物（所望の表記化合物）を得た。
実施例３７゜ α−メチル−α−フェノキシメチル−２−ピリジンメタ
ノールハイドロクロライドおよびα−フェノキシメチル
−α−フェニル−３−ピペリジンメタノールハイドロク
ロライドを、実施例１の手順に従って、酸化白金の存在
下に水素化することにより、それぞれα−メチル−α−
フェノキシメチル−２−ピペリジンメタノールハイドロ
クロライドおよびα−フェノキシメチル−α−フェニル
−３−ピペリジンメタノールハイドロクロライドが得ら
れた。
ノールハイドロクロライドＩ：１：１）エム、モリ（Ｍ
、Ｍａｒｉ）、ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ（１９８５）、
５４６５−５４７５に記載の方法に従い、ピリジニウム
クロロクロメートを使用して、２−（ヒドロキシメチル
）−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチルエステル
から２−（ホルミル）−１−ピロリジンカルボン酸フェ
ニルメチルエステルを合成し、ヨウ化トリメチルスルホ
キンニウムと水素化ナトリウムを非プロトン性溶媒中で
混合することによって得られたジメチルオキソスルホニ
ウムメチリドを使用して、対応する２−エポキシドに変
えた。このエポキシドをナトリウムフェノキシドと反応
させた後、反応混合物を酸性にすることにより２−（ｌ
−ヒドロキシ−２−２エノギシエチル）−１−ピロリジ
ンカルボン酸フェニルエステルが得られ、これをパラジ
ウム担持カーボンにより水素化して表記化合物の遊ｍ塩
基を得た。遊離塩基を単離後、メチレンクロライド−ヘ
キサン混合溶媒に溶解し、エーテル性塩化水素で処理し
て、実施例１に記載したように塩酸塩を回収した。
１−フェニルメチル−３−ヒドロキシメチルピロリジン
をピリジニウムクロロクロメートと反応させることによ
って１−フェニルメチル−３−ホルミルピロリジンを合
成しく典拠：米国特許第３．３１８．９０８号に記載の
方法）、ヨウ化トリメチルスルホキンニウムと水素化ナ
トリウムを非プロトン性溶媒中で混合することによって
得られたジメチルオキソスルホニウムメチリドを使用し
て対応する３−エポキシドに変化させた。このエポキシ
ドをナトリウムフェノキシトと反応させた後、反応混合
物を酸性にすることＫより１−フェニルメチル−α−フ
ェノキシメチル−２−ピロリジンメタノールが得られ、
これをパラジウム担持カーボンにより水素化して表記化
合物の遊離塩基を得た。実施例３８に記載し九手順に従
って、この遊離塩基を塩ｒＲ＠にした。
実施例４０゜ １−メチル−３−ヒドロキシメチルピロリジンをピリジ
ニウムクロロクロメートと反応させることによって１−
メチル−３−ホルミルピロリジンを合成しく典拠：米国
特許第３，３１８．９０８号に記載の方法）、ヨウ化ト
リメチルスルホキンニウムと水素化ナトリウムを非プロ
トン性溶媒中で混合することによって得られたジメチル
オキソスルホニウムメチリドを使用して３−エポキシド
に変化させた。このエポキシドをナトリウムフェノキシ
ドと反応させた後、反応混合物を酸性にすることにより
１−（フェニルメチル）−α−（フェノキシメチル）−
２−ピロリジンメタノールが得うれ、これをパラジウム
担持カーボンにより水素化して表記化合物の遊離塩基を
得た。等モル量の遊離塩基とマレイン酸をメタノール中
で混合することによってマレイン酸塩を合成した。
α−フェノキシメチル−２−ホモピペリジンメタホモピ
ペリジンのＮ−ｇｍｒｔ−ブチルホルムアミジン誘導体
を合成し、これをブチルリチウムと反応させて２−メタ
レーテッド生成物を得た〔第３章；　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈ
ｅｍ、（１９８５）５０　、１０１９　、およびＪ、Ａ
ｍ、ＣｋｓｍＪｅｅ、（１９８４）１０６．３２７０参
照〕。このメタレーテッドホモピペリジン鱈導体をフェ
ノキシアセトアルデヒドと反応させた後、反応混合物を
酸性にすることにより１−（を−デｆ−プチルホルムア
ミジニル）−α−（フェノキシメチル）−ホモピペリジ
ンメタノールが得られ、これを単離して水酸化カリウム
のメタノール性水溶液中で加熱することによって表記化
合物の遊離塩基を得た。この遊離塩基をエーテル性塩化
水素と反応させることによって塩酸塩にした。
３−カルボキシホモピペリジン（典拠：米国特許第４４
０９．１４　ｅ号）をベンズオキシカルボニルクロライ
ドと反応させて３−（カルボキシ）−１−ホモヒヘリシ
ンカルボン酸フェニルメチルエステルを合成した。本誘
導体を単離し、テトラヒドロフラン中でジポランと反応
させて３−（ヒドロキシメチル）−１−ホモピペリジン
カルボン酸フェニルメチルエステルを得た。本誘導体を
単離し、ピリジニウムクロロクロメートと反応させて３
−（ホルミル）−１−ホモピペリジンカルボン酸フェニ
ルメチルエステルとした。ヨウ化トリメチルスルホキン
ニウムと水素化ナトリウムを非プロトン性溶媒中で混合
することＫよって得られ之ジメチルオキンスルホニウム
メテリドと本エステルを反応させることにより、対応す
るエポキシドを合成した。このエポキシドをナトリウム
フェノキシドと反応させた後、反応混合物を酸性にする
と、２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチル）−
１−ホモピペリジンカルボン酸フェニルメチルエステル
が得られ、これをパラジウム担持カーボンによ□り水素
化して表記化合物の遊離塩基を得た。実施例３８に準じ
て、遊離の塩基を塩酸塩にした。
ノール ４−ホモピペリジノン（典拠：ドイツ特許第２．７２２
，４１６　；　２，７１７，１０１　；および２，３５
７．２５３号）を、以下の一連の式で示し次男法により
表記化合物（変化させ念。
実■例４４゜ α−フェノキシメチル−２−ホモピペリジンメタノール
を無水酢酸と反応させ、実施例１２の手順に従うことに
よって、表記化合物の遊離塩基を合成した。
一 １　　　２−ピペリジニル　　　　　　Ｈ２２−ピペリ
ジニル　　　　　　−Ｃ ３２−ピペリジニル　　　　　　Ｈ ４２−ピペリジニル　　　　　　Ｈ ５２−ピペリジニル　　　　　　Ｈ ６２−ピペリジニル　　　　　　Ｈ ｌ　　　２−ピペリジニル　　　　　　Ｈ８２−ピペリ
ジニル　　　　　　Ｈ ９２−ピペリジニル　　　　　　Ｈ ｌｏ　　　　２−ピペリジニル　　　　　　Ｈｌｌ　　
　２−ピペリジニル　　　　　　Ｈｌ　２　　　　　１
−Ｃ，Ｈｓ−２−ピペリジニル　　　　Ｈｌ３　　２−
ピリジニル　　　　　　　Ｈｌ４　　　２−ピリジニル
　　　　　　　Ｈｌ５　　２−ピリジニル　　　　　　
　Ｈｌ６　　２−ピリジニル　　　　　　　Ｈｌ７　　
２−ピリジニル　　　　　　　Ｈｌ８　　　２−ピリジ
ニル　　　　　　Ｈｌ９　　　２−ピリジニル　　　　
　　　３表 り一〇ｉ 八ＲＭ ＨＣａＨｓ　　　　　　　　　　ＨＣｌＦｌ、　　　　
　　　Ｈ−Ｃ０ＨＩ　　　　　　　　　　　　　　ＨＢ
デＨ３，４−に馬）、−０６Ｈ，−％フマレートＨ２、
６−（ＣＨｍ　）ｔ　Ｃ・Ｈ，−ＨＣｔＨ２−ＱＣ，Ｈ
＠−Ｃ６Ｈ５−３ＡオキサレートＨ２，４−（ＣＨＢ）
２　Ｃｄ１ｓ−３４フマレートＨ４−Ｃ１−Ｃ６Ｈ４−
Ｍ　７マレートＨ４−Ｃ６Ｈ５Ｃ６Ｈ５−ｆｆｃ４　Ｋ
　Ｈ＠ＯＨ−Ｃ６Ｈｍ　　　　　　　　　　ＨＣＬＨＣ
ＭｏＨＪ”　　　　　　ＨＣＬ Ｈ−Ｃ９ＨＪｂ）　　　　　　　　　　　　ＨＢデＨ３
，４−（ｃＨｍ）ｔ　ＣＪｓ−ＨＣｌＨ２、６−（ＣＨ
Ｂ）２−Ｃ＠Ｈｓ−ＨＣＬＨ２−ＯＣ，Ｈ，−Ｃ，Ｈ４
−ＨＣｌ Ｈ４−Ｃ１−Ｃ６Ｈ，−− 第１表（続き） ２０　　２−ピリジニル　　　　　　　Ｈ２１２−ピリ
ジニル　　　　　　　Ｈ ２２２−ピリジニル　　　　　　　Ｈ ２４２−ピリジニル　　　　　　　Ｈ ２５３−ピリジニル　　　　　　　Ｈ ２６３−ピリジニル　　　　　　　Ｈ ２７４−ピリジニル　　　　　　　Ｈ ２８３−ピリジニル　　　　　　　Ｈ ２９２−ピリジニル　　　　　　　Ｈ ３０１−Ｃ２Ｈｓ−２−ピペリジニル　　　Ｈ３２２−
ピペリジニル　　　　　　Ｈ ３３２−ピリジニル　　　　　　　−ＣＭ。
ｎ！　ＲＲ塩 Ｈ２、４−（ＣＨｓ）ｔ　　Ｃ，Ｈｓ　　　　　ＨＣｌ
Ｈ４−ＣｅＨｓ　　Ｃｅｎｔ　　　　　　　　ＨＣＬＨ
４−ＮＨＣ（０）ＣＨｓ−Ｃａｎ４−　　　−−　　　
　　　　２−ＯＣ，Ｈ，−Ｃ，Ｈ４−−Ｈ４−ＮＯ，−
Ｃ６Ｈ，−ＨＣｌ Ｈ２、６−（ＣＨｓ）ｔ　　Ｃａｎ３　　　　　ＨＣＬ
Ｈ２、４−（ＣＨｓ　）ｘ−Ｃａｎ５　　　　　ＨＣＬ
、　３Ａ　Ｈｔ。
Ｈ２ｔ　４−　（ＣＨｓ　）２−Ｃａ　Ｈｌ　　　　　
ＨＣＬＨＣ，Ｈ，−ＨＣｌ Ｈ２−ＱＣ，Ｈ５−Ｃ，Ｈ４−マレエート−２−ＯＣ，
Ｈｓ−Ｃ６Ｈ４−− Ｈ２−ＣＬ−Ｃ６Ｈ４−３ＡフマレートＥ　　　　　　
　　Ｃ１Ｈ，−− 第１表（続き） ３４　　　２−ピペリジニル　　　　　　　−１３５２
−ピリジニル　　　　　　　　Ｈ３６３−ピリジニル　
　　　　　　　Ｈ３７ｔＬ　　　２−ピペリジニル　　
　　　　　Ｈｂ　　　３−ピペリジニル　　　　　　　
Ｈ３８２−ピロリジニル　　　　　　　Ｈ３９３−ピロ
リジニル　　　　　　　Ｈ４０１−メチル−３−ピロリ
ジニル　　　Ｈ４１２−ホモピペリジニル　　　　　　
Ｈ４２３−ホモピペリジニル　　　　　　Ｈ４３４−ホ
モピペリジニル　　　　　　Ｈ４４１−エチル−４−ホ
モピペリジニル　ｈ脚注： （α）　１−ナフタレニル （ｂｌ　　１Ｈ−２，３−ジヒドロインデン−Ｊｌ　ｆ
ｌ”　Ｒ”塩 ）ｎ、ｃ（ｏ）ｏｃ、ｎ、　　ｎ　　　　２−ＱＣ，Ｈ
，−ｃ、ｇ、−−ＣＨｓ　　−ＣａＨｓ　　　　　　　
　　ＥＣ１−Ｃ，Ｈｓ　−Ｃ６Ｈ，ＨＣｌ −ｃｎ、　　−Ｃ６Ｈｓ　　　　　　　　　ＢＣｌＣｕ
Ｈｓ　　　ＣｅＨｓ　　　　　　　　　ＨＣｌＨＣａＨ
ｓ　　　　　　　　　　ＨＣＬＨ−Ｃａｎｓ　　　　　
　　　　　ＨＣＬＨ−Ｃ６Ｈ５マレエート Ｈ−Ｃ６Ｈｓ　　　　　　　　　ＨＣｌＨＣＪＩｓ　　
　　　　　　　　”’ Ｈ−Ｃｓ　ＩＩｓ　　　　　　　　　　ＨＣＬＨ−Ｃ６
ＨＩ　　　　　　　　ＨＣｌ ４−イル 薬理学的検討 心臓不整脈の抑制または心臓不整脈の予防における、本
発明による化合物の作用は、以下の手順によって示され
る。
ウアバインによる不整脈 試験中パルとツール剤による麻酔をかけた状態のＩＩＪ
　　雑種成犬に対して、心臓不整脈の抑制を実施した。
大腿部の動脈の血圧（スタットハム（Ｓｔａｔｈａｔｍ
）　Ｐ　２３　ＡＣ変換器）および心電図。
（グラス７Ｐ４前置増幅器）を記録するのに、グラスモ
デル７ボリグラフを使用した。ウアバインは、静脈内に
最初４０Ｐｔ／に９投与、最初の投与後３０分に２０　
ｐ？／ＩＣ９投与、そして次に１５分間隔で１０μｆ／
ＩＣ９を繰り返し投与し、少なくとも１５分間持続する
よ５な心臓不整脈を起こさせた。不整脈が確実に起こっ
た後、１ダ／　ｉｃ９　／　ｔＩＬｉ％、の割合で大腿
部の静脈に注入（バーバードモデル９４２注入ポンプ）
することによって、試験化合物を投与した。化合物の濃
度は、１ｊｊｊ／ｓ＜％−の割合で注入できるように、
犬の体重に応じて調整した。
少なくとも３０分持続するようなサイナスリズム（ａｓ
ｓ％ａ　ｒｈｙｔｈ扁）への復帰が起これば、本化合物
は抗不整脈剤としての効能があるものと考えられる。
試験したより高活性のいくつかの合成化合物に対する投
与量は、本ウアバイン試験において約２〜１６ダ／確の
範囲でめった。
チャールズリバー（自発的萬血圧ラット）に、ナトリウ
ムベンドパルビタール（５０〜／にｇ、ｒｐ）で麻酔を
かけた。腹部および頭頂部を剃り、清浄にした。ラット
の首の背面部のスキンに、中線切り込み（長さ５目）を
つけた。Ｘ鍮製のチューブ（長さが２２ｃＩｎで末端部
がわずかに曲がっている）を切り込みに通し、ラットの
下腹部の右側に対して斜めになるように、ラットの背中
およびその周囲に埋め込んだ。
仰向けにした姿勢でラットをテーブルにテープで固定し
た。長さ約４ｃＩＲの中線切り込みを鋏でスキンにつけ
、別のチューブを腹部筋肉壁に通した。
中線において、小さな止血鉄子を使用してスキンを腹部
筋肉から離して、真鍮製チューブの先端を露出させた。
止血鉗子の尖っていない先端で、適当な角度をつけて、
腹部筋肉を通る小さな開口を設けた。
改良したウィークのカニユーレの末端を腹部腔に挿入し
、他端がラットの首の根元のところから出てくる１で他
端を真鍮製チューブに通した。真鍮裏チューブを除去し
、７龍の硬化ポリエチレン製カニユーレの先端を整列さ
せて位置決めして、腹部大動脈中に挿入した。配置した
カニユーレに等浸透圧の塩水を満たした。
腹部内臓を慎重に側方へ動かし、分岐点の場所で大動脈
を露出させた。大動脈を分離し、２本の絹製結紮糸を１
〜１．５ｃｍ！＠Ｌ、てその周りに配置した。この結紮
糸は血の流れを素早くかつ穏やかに塞ぐためのものであ
る。２３ゲージ皮下注射針の先端で腹部大動脈に穴をあ
けた。注射針を除去し、この開口を通してカニユーレの
先端を心臓に向けて挿入した。カニユーレの先端が大動
脈において垂直に整列して保持されるように注意を払っ
た。
カニユーレを通して血を逆流させて、正しく挿入されて
いることを確認した。０．４ｃｒ−の等浸透圧塩水をさ
っと流して、カニユーレを洗浄した。動脈中におけるカ
ニユーレの安定性は、カニユーレの周りに結んだ結紮糸
を、大動脈のすぐ横にある背面筋肉層に縫合することに
よって確かめた。さらにカニユーレは、出口箇所で腹壁
にも縫合した。
腹部内臓の位置を変え、腹壁およびスキンをプランチッ
トステッチで別々の層に縫合した。ラットに０．２１の
コンビオティック（Ｃｏｎ＋ｂｉｏｔｉｃ）　（ブロカ
インペニシリンＧおよびジヒドロストレプトマイシン硫
酸塩）を投与した。
首の根元で体外に出されたカニユーレの端部を縛り、ね
じとデンタルセメントで頭蓋骨に固定されたＬ形のアル
ミニウムチューブに通した（バーディ−およびアッシュ
プルツク、１９７８．Ｊ。
Ｐｈａｒｔｎ、Ｐｈａｒｍａｅｏｌｏｇｙ　　３　０　
　：　　４　３　６　　　４　１　　）。
カニユーレを保護し、ケージにＷｃ続するために、カニ
ユーレをある長さのフレキシブルな金属スプリングを通
して挿入し、アルミニウムチューブおよびラットをケー
ジの周りに比較的自由に動かすこと？：ｏＴ１ｆｕにす
るスイベル器具の一部に接続した。
回復処置等、各ラットにはテラマイシン（１ｔａｐ。
ファイザーテラマイシン溶解性扮末／Ｌ５％ブドウ糖）
を含有する１瓶の５０％ブドウ糖を投与した。
血圧の記録 手術の翌日に、縛ったカニユーレを再びほどいてスイベ
ル器具に取り付けた。塩水を満たしたある長さのポリエ
チレン５０チユーブの一端をスイベルに、また塩水−動
脈を連続的に連結することのできるスタットハム圧力変
換器（モデルＰ２３ＩＤ）に他端を接続する。グラスポ
リグラフ（モデル７）を使用して、直接大動脈の血圧な
連続的に記録した。心拍数は血圧パルスから求めた。
ポリグラフからの血圧シグナルの電気出力をバクスコ・
チャンネル（Ｂｓｚｃｏ　Ｃｋａ％％ｍｌ　）心臓血管
アナライザー（モデル１２）に送った。血圧シグナルを
１分間で平均し、血圧と心拍数の測定値をテキサス・イ
ンスツルメント・データターミナル（モデル７００Ａ；
Ｒ）上にプリントアウトした。
ラットの生命維持 カニユーレの有効性を維持し、ラットをできるだけ長時
間使用できるよ５にするために、殺菌した塩水にヘパリ
ンを溶かした液（２■／酊）を０、０５〜０．０６　ｘ
ｊ／　ｈｒ、の割合で注入した。ブリナ・マウス・チャ
９と水は無制限に入手可能である。５％ブドウ糖とテラ
マイシンを含有する溶液を１週間に１度投与した。手術
処置したラットは本検討中２回以上便用することができ
た。ラットは再使用する前に、少なくとも３日経過させ
た。
ラットは投薬グループ内で１回だけ使用した。
試験薬物は、溶解性を上げるための適切なビヒクルを使
用して、溶液として調製した。試験薬物を、動脈内カテ
ーテルを通して直接３匹のラットのそれぞれに投与して
、薬物が心臓血管循環経路に直ちに入り込むようにした
。試験動物の体重ｌｑ当たり、遊ｊ１！塩基である試験
薬物１〜′１に先ず投与し、試験薬物投与後５．１０．
１５、および３０分経過した時点、およびその前に平均
動脈血圧（ＭＡＲＰ　）を記録した。
同一試験薬物の２回目の投与を、試験動物の体重１■当
たり１０〜の投与量で、同じ投与経路（すなわち、動脈
内）によって実施し、試験薬物投与後５．１０．１５．
３０１６０．１２０．１８０．２４０．３００．３６０
分および２４時間経過した時点、およびその前に、ＭＡ
ＲＰの測定値を記録しく各試験動物は、それ自身のコン
トロールにまかせた）、各試験薬物によって引き起こさ
れるＭＡＲＰ（ｍＨｇ）レベルの１回目の投与からの絶
対変化を各時間間隔に対して求めた。
検討結果は、３匹のラットに関して、ＭＡＥＰ（ｍｒｘ
Ｂ　ｇ　）の変化の平均として表示した。試験後のいか
なる薬物投与間隔においても、１５　ｙｕｘＨｇ　以上
のＭＡＲＰの低下が認められれば、高血圧降下に関して
滴定できる（活性のある）効能がめるものとみなすこと
ができる。実施例５．６．１７．２０．２５．２６．２
９、および３１に記載した化合物は、上記の手順（従っ
て試験した場合、高血圧ラットの血圧を降下させるのに
高活性で好ましい化合物であることがわかった。
医薬組成物および投与 本発明はさらに、人間のよりなＯ＋Ｗ乳動物に投与する
ための医薬組成物であって、活性成分としての本発明に
よる少なくとも１つの化合物、および医薬キャリャーフ
たは賦形剤からなる医薬組成物を提供する。
本化合物は、経口、直腸、非経口、または心ｈａ内投与
に適した形で治療に供される。従って、例えば経口投与
用組成物は好１しくは固体状であり、カプセル、タブレ
ット、または製薬技術において便用されるキャリヤーを
含有した被覆タブレット等の形態を採ることができる。
適切なタブレット化賦形剤としては、ラクトース、ジャ
ガイモやトウモロコシの澱粉、メルク、ゼラチン、ステ
アリン酸、ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、および
ポリビニルピロリドンなどがある。
非経口投与に対しては、キャリヤーまたは賦形剤は、殺
因した、非経口的に許容しうる液体（例えば、水）であ
っても、または非経口的に許容しうるオイル（例えば、
アラキスオイル（ａｒａｅｈｉａｏｉｌ　）をアンプル
中に詰めたもの）であってもよい。経口投与のための液
体キャリヤーの例としては、植物油訃よび水がある。
直腸投与用組成物においては、キャリヤーは生薬ベース
（例えば、ココア脂またはグリセリド）からなっていて
もよい。
Ａ、抗高血圧薬組成物 本発明による極めて少量の活性物貿は、あ１り重大では
ない治療を行う場合、または比較的体重の少ない対象物
に投与する場合においては効果的であるけれども、単位
投与量は、通常５ｍ９以上、好筐しくは１０．２５．５
０、または１００１１１Ｌ上であり、１日当たり３〜４
回（当然のことながら、緊急事態の発生、使用する化合
物の種類、および所望する特定の結果に応じて回数が変
わる）投与するのが好ましい。単位投与量は通常約１０
〜５００■、最適の投与量は２５〜２００■であると思
われる。通常必要とされる１日当たりの投与量は、約０
．３〜約２０９／稽／臼、好ましくは０．３〜１０η／
ＩＣ９／日（より高活性の化合物の場合）である。本発
明の活性成分は、他の融和性のある医薬活性剤と併せて
使用してもよい。この場合活性成分が有効量を構成する
、すなわち使用する投与形態に合った過切な有効投与量
が得られるようＫする必要がある。いくつかの単位投与
形態物をほぼ同時に投与してもよい。当然のことながら
、正確な個別の投与量並びに１日当たりの投与量は、医
師の指示のもとに標準医療原則に従って定められる。
Ｂ、抗不整脈組成物 本組成物は投与単位物としてｖＪ４刑し、各単位は一定
投与量の活性成分を供給するように調製するのが好まし
い。タブレット、被覆タブレット、カプセル、アンプル
、および生薬などが、本発明に従った好ましい投与形態
の例である。この場合、活性成分が有効量を構成する、
すなわち使用する投与形態に合った逼切な有効投与量が
得られるよりにする必要がある。当然のことながら、正
確な個別の投与量並びに１日当たりの投与量は、医師ま
たは獣医の指示のもとに標準医療原則に従って定められ
る。動物に関する薬理学的検討によれば、不整脈を治療
するのに有効な経口投与量は、通常静脈内投与の場合の
投与量の約３倍である。
動物データに基づき、約１〜約ｌｏｏ■／ｑ（体重）に
相当する量の化合物を含んだ心臓不整脈単位投与量の許
容変化量を考察することができる。上記の検討結果に基
つき、人間に対する経口単位投与′ｊｉｋは通常約１０
〜約１０００〜、好ましくは約１０〜約６００ｍ９の範
囲であると考えられる。人間に対する１日当たりの投与
量は約３０〜ＦＪ２４００ｍ９の範囲であると考えられ
、またいくつかの単位投与形態物をほぼ同時に投与して
もよいことは明らかである。しかしながら、上記した置
き換えを行う上でのあいまいさのゆえに、本発明の範囲
はこれらの推定値によって限定されるものではない。
好ましい範囲内での組成物の例は次の通りである。
カプセル 成分　　　　　　　　　　　Ｉｎ９／カプセル１、活性
成分　　　　　　　　　　　　１０．００１！Ｉ９２、
　ラクトース　　　　　　　　　　１４６．００１１Ｉ
９３、ステアリン酸マグネシウム　　　　４．０００η
手順 １、成分１．２、および３を混ぜ合わせる。
２、この混合物を粉砕し、再度混ぜ合わせる。
３、久に、この粉砕物をφ１ｇ！度のゼラチンカプセル
に詰める。
タブレット（１０ｖＩ９） 成分　　　　　　　　　　　　　Ｉｎ９／タブレツト１
、活性成分　　　　　　　　　　　　１０．０＋ｌｌ９
２、　コーンスターチ　　　　　　　　　２０．０■＄
３．　　ケルアシッド（アルギン酸）　　　　　２０．
０η・４．　ケルドース（アルギン、海藻）　　　　　
２０．ＯＮ９５、ステアリン酸マグネシウム　　　　１
，３〜＊イリノイ州シカゴ、メルク＆ＣＯ，Ｉのケルコ
Ｃｏ、。
Ｄ（ν、から市販。
タブレット（５０’＋９） 成分　　　　　　　　　勺／タブレット１、活性成分　
　　　　　　　　　　　５０．０１η２、　マイロスタ
ーチ　　　　　　　　　２０，０〜３、　コーンスター
チ　　　　　　　　　３８．Ｏｗ？４、　ラクトース　
　　　　　　　　　　９０．Ｏｆｆ！１１５、　ステア
リン酸カルシウム　　　　　２．０１ｎ９２００．０１
ｖ ＋＋ｌＵ １、成分１．２．３、および４を混ぜ合わせる。
２、工程ｌの混合物に、十分な水を少量ずつ、注意深く
撹拌しながら加える。塊状物が十分な粘稠度を示して湿
潤微粒体に変化しつるようになるでで、こりした水の添
加と撹拌を続ける。
３．８メツシユのスクリーンを使用して、この湿潤塊状
物を振動グラニユレータ−に通過させることによって、
湿潤塊状物を微粒体に変える。
４、湿潤微粒体をオーブン中１４０”Ｆで乾燥する。
５、１０メツシユのスクリーンを使用して、乾燥し７を
微粒体を振動グラニユレータ−に通過させる。
６、　０．５％ステアリン酸マグネシウムを使用して、
乾燥した微粒体に潤滑性を付与する。
７、潤滑性を付与した微粒体を適切なタブレットブＶス
で圧縮する。
静脈注射 成分　　　　　　　　　　　　ｍ９／扉Ｌ１、活性成分
　　　　　　　　　　　　　　１．０９２、ｐＨ４，０
緩衝液　　　　　　ｑ、ａ、　　ｔｏｌ、０ｍ１手順 １、＠性成分を緩衝液に溶解する。
２、工程１からの溶液を菌がつかないよりにヂ過する。
３、工程２からの無菌溶液を菌がつかないように無菌ア
ンプルに詰める。
４、　このアンプルを無菌条件下でシールする。
筋肉注射 １、活性成分　　　　　　　　　　　　　５．０■２、
等浸透圧の緩衝液ｐ／ｌ？　４．Ｏｑ、ａ、　ｔｏｌ、
０１Ｌ１手順 １、活性成分をＭ！衝液に溶解する。
２、工程１からの溶液を菌がつかないように濾過する。
３、工程２かもの無菌溶液を菌がつかないように無菌ア
ンプルにに占める。
４、　このアンプルを無菌条件下でシールする。
生薬 ｌ、活性成分　　　　　　　　　　　　　１０．０ｒｎ
９２、　ポリエチレングリコール１０００　　　１３５
０．０■３、　ポリエチレングリコール４０００　　　
　４５０．０Ｉｎ９手順 １、成分２と３を混ぜて融解し、均一になるまで撹拌す
る。
２、工程１からの溶融物中に成分ｌを溶解し、均一にな
るまで撹拌する。
３、工程２から得られる溶融物を坐剤モールド中に注入
し、冷却する。
４、モールドから生薬を取り出し、包装する。
心臓不整脈および／または血圧をコントロールするため
に１種以上の式Ｉの化合物を有効量含有した治療用組成
物は、本発明の実施例である。
本発明の原理、好ましい実施例、および取り扱い様式に
ついては、すでに明細書中に述べた通りである。しかし
ながら、ここで保護しようとしている発明は、開示した
特定の形態に限定されるものではない、なぜならこれら
の開示形態は範囲を規定し九ものではなく、単なる例を
示したものにすぎないからである。当業者にとっては、
本発明の精神を逸脱することなく、種々の変形および改
変が５Ｔ能であろう。
（外４名）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    または▲数式、化学式、表等があります▼ からなる群から選ばれる基であり；Ｒ＾１は水素、低級
    アルキル、またはカルボエトキシメチルから選ばれるも
    のであり；Ｒ＾２は水素、低級アルキル、シクロアルキ
    ル、フエニル、またはフエニル−低級アルキルから選ば
    れるものであり；Ｒ＾３は１−ナフタレニル、２−ナフ
    タレニル、２，３−ジヒドロインデン−４または５−イ
    ル、または未置換もしくは低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フエニル、メチレ
    ンジオキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ
    低級アルキルアミノ、および低級アシルアミノから選ば
    れる１〜３個の基によつて置換されたフエニルから選ば
    れるアリール基であり；Ｒ＾４は水素または低級アルキ
    ルであり；あるいはＲ＾１とＲ＾４とは一緒になつてジ
    メチレンブリツジまたは−ＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）−ブリツジ
    を形成してもよく、このときアリールオキシメチル基を
    有する側鎖はピロリジン、ピペリジン、またはホモピペ
    リジン部分の２−位置に結合している）で表わされる化
    合物または医薬として許容しうるその酸付加塩またはそ
    のジアステレオマー。 ２）α−フエノキシメチル−２−ピペリジンメタノール
    または医薬として許容しラるその酸付加塩である、特許
    請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３）２−（１−メトキシ−２−フエノキシエチル）ピペ
    リジンメタノールまたは医薬として許容しうるその酸付
    加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４）α−〔（１−ナフタレニルオキシ）メチル〕−２−
    ピペリジンメタノールまたは医薬として許容しうるその
    酸付加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物
    。 ５）α−〔〔（１Ｈ−２，３−ジヒドロインデン−４−
    イル）−オキシ〕メチル〕−２−ピペリジンメタノール
    または医薬として許容しうるその酸付加塩である、特許
    請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６）α−〔（３，４−ジメチルフエノキシ）メチル〕−
    ２−ピペリジンメタノールまたは医薬として許容しうる
    その酸付加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化
    合物。 ７）α−〔（２，６−ジメチルフエノキシ）メチル〕−
    ２−ピペリジンメタノールまたは医薬として許容しうる
    その酸付加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化
    合物。 ８）α−〔（２−エトキシフエノキシ）メチル〕−２−
    ピペリジンメタノールまたは医薬として許容しうるその
    酸付加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物
    。 ９）α−〔（２，４−ジメチルフエノキシ）メチル〕−
    ２−ピペリジンメタノールまたは医薬として許容しうる
    その酸付加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化
    合物。 １０）α−〔（４−クロロフエノキシ）メチル〕−２−
    ピペリジンメタノールまたは医薬として許容しうるその
    酸付加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物
    。 １１）α−〔〔（１，１′−ビフエニル−４−イル）オ
    キシ〕メチル〕−２−ピペリジンメタノールまたは医薬
    として許容しうるその酸付加塩である、特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物。 １２）Ｎ−〔４−〔２−ヒドロキシ−２−（２−ピペリ
    ジニル）エトキシ〕フエニル〕アセトアミドまたは医薬
    として許容しうるその酸付加塩である、特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物。 １３）１−エチル−α−〔〔（１Ｈ−２，３−ジヒドロ
    インデン−４−イル）オキシ〕メチル〕−２−ピペリジ
    ンメタノールまたは医薬として許容しうるその酸付加塩
    である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １４）α−フエノキシメチル−２−ピリジンメタノール
    または医薬として許容しうるその酸付加塩である、特許
    請求の範囲第１項に記載の化合物。 １５）α−（１−ナフタレニルオキシメチル）−２−ピ
    リジンメタノールまたは医薬として許容しうるその酸付
    加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １６）α−〔〔（１Ｈ−２，３−ジヒドロインデン−４
    −イル）オキシ〕メチル〕−２−ピリジンメタノールま
    たは医薬として許容しうるその酸付加塩である、特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。 １７）α−〔（３，４−ジメチルフエノキシ）メチル〕
    ピリジン−２−メタノールまたは医薬として許容しうる
    その酸付加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化
    合物。 １８）α−〔（２，６−ジメチルフエノキシ）メチル〕
    −２−ピリジンメタノールまたは医薬として許容しうる
    その酸付加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化
    合物。 １９）α−〔（２−エトキシフエノキシ）メチル〕−２
    −ピリジンメタノールまたは医薬として許容しうるその
    酸付加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物
    。 ２０）α−〔（４−クロロフエノキシ）メチル〕−２−
    ピリジンメタノールまたは医薬として許容しうるその酸
    付加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２１）α−〔（２，４−ジメチルフエノキシ）メチル〕
    −２−ピリジンメタノールまたは医薬として許容しうる
    その酸付加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化
    合物。 ２２）α−〔〔（１，１′−ビフエニル−４−イル）オ
    キシ〕メチル〕−２−ピリジンメタノールまたは医薬と
    して許容しうるその酸付加塩である、特許請求の範囲第
    １項に記載の化合物。 ２３）Ｎ−〔４−〔２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジ
    ニル）エトキシ〕−フエニル〕アセトアミドまたは医薬
    として許容しうるその酸付加塩である、特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物。 ２４）１−〔（２−エトキシフエノキシ）メチル〕−６
    ，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔２，１−
    ｃ〕〔１，４〕オキサジン−４（３Ｈ）−オンまたは医
    薬として許容しうるその酸付加塩である、特許請求の範
    囲第１項に記載の化合物。 ２５）α−〔（４−ニトロフエノキシ）メチル〕−２−
    ピリジンメタノールまたは医薬として許容しうるその酸
    付加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２６）α−〔（２，６−ジメチルフエノキシ）メチル〕
    −３−ピリジンメタノールまたは医薬として許容しうる
    その酸付加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化
    合物。 ２７）α−〔（２，４−ジメチルフエノキシ）メチル〕
    −３−ピリジンメタノールまたは医薬として許容しうる
    その酸付加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化
    合物。 ２８）α−〔（２，４−ジメチルフエノキシ）メチル〕
    −４−ピリジンメタノールまたは医薬として許容しうる
    その酸付加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化
    合物。 ２９）α−（フエノキシメチル）−３−ピリジンメタノ
    ールまたは医薬として許容しうるその酸付加塩である、
    特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３０）α−〔〔（１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
    ル）オキシ〕メチル〕ピリジン−２−メタノールまたは
    医薬として許容しうるその酸付加塩である、特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。 ３１）α−〔（２−エトキシフエノキシ）メチル〕−１
    −エチル−２−ピペリジンメタノールまたは医薬として
    許容しうるその酸付加塩である、特許請求の範囲第１項
    に記載の化合物。 ３２）１−〔（２−エトキシフエノキシ）メチル〕オク
    タヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジンま
    たは医薬として許容しうるその酸付加塩である、特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。 ３３）α−〔（２−クロロフエノキシ）メチル〕−２−
    ピペリジンメタノールまたは医薬として許容しうるその
    酸付加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物
    。 ３４）α−メトキシ−α−フエノキシメチル−α−（２
    −ピリジニル）メタンまたは医薬として許容しうるその
    酸付加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物
    。 ３５）２−〔２−（２−エトキシフエノキシ）−１−（
    ２−ピペリジニル）エトキシ〕酢酸エチルエステルまた
    は医薬として許容しうるその酸付加塩である、特許請求
    の範囲第１項に記載の化合物。 ３６）ａ）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    または▲数式、化学式、表等があります▼ からなる群から選ばれる基であり；Ｒ＾１は水素、低級
    アルキル、またはカルボエトキシメチルから選ばれるも
    のであり；Ｒ＾２は水素、低級アルキル、シクロアルキ
    ル、フエニル、またはフエニル−低級アルキルから選ば
    れるものであり；Ｒ＾３は１−ナフタレニル、２−ナフ
    タレニル、２，３−ジヒドロインデン−４または５−イ
    ル、または未置換もしくは低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フエニル、メチレ
    ンジオキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ
    低級アルキルアミノ、および低級アシルアミノから選ば
    れる１〜３個の基によつて置換されたフエニルから選ば
    れるアリール基であり；Ｒ＾４は水素または低級アルキ
    ルであり：あるいはＲ＾１とＲ＾４とは、一緒になつて
    、ジメチレンブリツジまたは−ＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）−ブリ
    ツジを形成してもよく、このときアリールオキシメチル
    基を有する側鎖はピロリジン、ピペリジン、またはホモ
    ピペリジン部分の２−位置に結合している）で表わされ
    る化合物または医薬として許容しうるその酸付加塩また
    はそのジアステレオマ−およびｂ）医薬キヤリヤーから
    なる医薬組成物。 ３７）前記化合物がα−フエノキシメチル−２−ピペリ
    ジンメタノールまたは医薬として許容しうるその酸付加
    塩である、特許請求の範囲第３６項に記載の組成物。 ３８）前記化合物が２−（１−メトキシ−２−フエノキ
    シエチル）ピペリジンまたは医薬として許容しうるその
    酸付加塩である、特許請求の範囲第３６項に記載の組成
    物。 ３９）前記化合物がα−〔（１−ナフタレニルオキシ）
    メチル〕−２−ピペリジンメタノールまたは医薬として
    許容しうるその酸付加塩である、特許請求の範囲第３６
    項に記載の組成物。 ４０）前記化合物がα−〔〔（１Ｈ−２，３−ジヒドロ
    インデン−４−イル）オキシ〕メチル〕−２−ピペリジ
    ンメタノールまたは医薬として許容しうるその酸付加塩
    である、特許請求の範囲第３６項に記載の組成物。 ４１）前記化合物がα−〔（３，４−ジメチルフエノキ
    シ）メチル〕−２−ピペリジンメタノールまたは医薬と
    して許容しうるその酸付加塩である、特許請求の範囲第
    ３６項に記載の組成物。 ４２）前記化合物がα−〔（２，６−ジメチルフエノキ
    シ）メチル〕−２−ピペリジンメタノールまたは医薬と
    して許容しうるその酸付加塩である、特許請求の範囲第
    ３６項に記載の組成物。 ４３）前記化合物がα−〔（２−エトキシフエノキシ）
    メチル〕−２−ピペリジンメタノールまたは医薬として
    許容しうるその酸付加塩である、特許請求の範囲第３６
    項に記載の組成物。 ４４）前記化合物がα−〔（２，４−ジメチルフエノキ
    シ）メチル〕−２−ピペリジンメタノールまたは医薬と
    して許容しうるその酸付加塩である、特許請求の範囲第
    ３６項に記載の組成物。 ４５）前記化合物がα−〔（４−クロロフエノキシ）メ
    チル〕−２−ピペリジンメタノールまたは医薬として許
    容しうるその酸付加塩である、特許請求の範囲第３６項
    に記載の組成物。 ４６）前記化合物がα−〔〔（１，１′−ビフエニル−
    ４−イル）オキシ〕メチル〕−２−ピペリジンメタノー
    ルまたは医薬として許容しうるその酸付加塩である、特
    許請求の範囲第３６項に記載の組成物。 ４７）前記化合物がＮ−〔４−〔２−ヒドロキシ−２−
    （２−ピペリジニル）エトキシ〕フエニル〕アセトアミ
    ドまたは医薬として許容しうるその酸付加塩である、特
    許請求の範囲第３６項に記載の組成物。 ４８）前記化合物が１−エチル−α−〔〔（１Ｈ−２，
    ３−ジヒドロインデン−４−イル）オキシ〕−メチル〕
    −２−ピペリジンメタノールまたは医薬として許容しう
    るその酸付加塩である、特許請求の範囲第３６項に記載
    の組成物。 ４９）前記化合物がα−フエノキシメチル−２−ピリジ
    ンメタノールまたは医薬として許容しうるその酸付加塩
    である、特許請求の範囲第３６項に記載の組成物。 ５０）前記化合物がα−（１−ナフタレニルオキシメチ
    ル）−２−ピリジンメタノールまたは医薬として許容し
    うるその酸付加塩である、特許請求の範囲第３６項に記
    載の組成物。 ５１）前記化合物がα−〔〔（１Ｈ−２，３−ジヒドロ
    インデン−４−イル）メチル〕−２−ピリジンメタノー
    ルまたは医薬として許容しうるその酸付加塩である、特
    許請求の範囲第３６項に記載の組成物。 ５２）前記化合物がα−〔（３，４−ジメチルフエノキ
    シ）メチル〕ピリジン−２−メタノールまたは医薬とし
    て許容しうるその酸付加塩である、特許請求の範囲第３
    ６項に記載の組成物。 ５３）前記化合物がα−〔（２，６−ジメチルフエノキ
    シ）メチル〕−２−ピリジンメタノールまたは医薬とし
    て許容しうるその酸付加塩である、特許請求の範囲第３
    ６項に記載の組成物。 ５４）前記化合物がα−〔（２−エトキシフエノキシ）
    メチル〕−２−ピリジンメタノールまたは医薬として許
    容しうるその酸付加塩である、特許請求の範囲第３６項
    に記載の組成物。 ５５）前記化合物がα−〔（４−クロロフエノキシ）メ
    チル〕−２−ピリジンメタノールまたは医薬として許容
    しうるその酸付加塩である、特許請求の範囲第３６項に
    記載の組成物。 ５６）前記化合物がα−〔（２，４−ジメチルフエノキ
    シ）メチル〕−２−ピリジンメタノールまたは医薬とし
    て許容しうるその酸付加塩である、特許請求の範囲第３
    ６項に記載の組成物。 ５７）前記化合物がα−〔〔（１，１′−ビフエニル−
    ４−イル）オキシ〕−メチル〕−２−ピリジンメタノー
    ルまたは医薬として許容しうるその酸付加塩である、特
    許請求の範囲第３６項に記載の組成物。 ５８）前記化合物がＮ−〔４−〔２−ヒドロキシ−２−
    （２−ピリジニル）エトキシ〕−フエニル〕アセトアミ
    ドまたは医薬として許容しうるその酸付加塩である、特
    許請求の範囲第３６項に記載の組成物。 ５９）前記化合物が１−〔（２−エトキシフエノキシ）
    メチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリ
    ド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−４（３Ｈ）−
    オンまたは医薬として許容しうるその酸付加塩である、
    特許請求の範囲第３６項に記載の組成物。 ６０）前記化合物がα−〔（４−ニトロフエノキシ）メ
    チル〕−２−ピリジンメタノールまたは医薬として許容
    しうるその酸付加塩である、特許請求の範囲第３６項に
    記載の組成物。 ６１）前記化合物がα−〔（２，６−ジメチルフエノキ
    シ）メチル〕−３−ピリジンメタノールまたは医薬とし
    て許容しうるその酸付加塩である、特許請求の範囲第３
    ６項に記載の組成物。 ６２）前記化合物がα−〔（２，４−ジメチルフエノキ
    シ）メチル〕−３−ピリジンメタノールまたは医薬とし
    て許容しうるその酸付加塩である、特許請求の範囲第３
    ６項に記載の組成物。 ６３）前記化合物がα−〔（２，４−ジメチルフエノキ
    シ）メチル〕−４−ピリジンメタノールまたは医薬とし
    て許容しうるその酸付加塩である、特許請求の範囲第３
    ６項に記載の組成物。 ６４）前記化合物がα−（フエノキシメチル）−３−ピ
    リジンメタノールまたは医薬として許容しうるその酸付
    加塩である、特許請求の範囲第３６項に記載の組成物。 ６５）前記化合物がα−〔〔（１，３−ベンゾジオキソ
    ール−５−イル）オキシ〕メチル〕ピリジン−２−メタ
    ノールまたは医薬として許容しうるその酸付加塩である
    、特許請求の範囲第３６項に記載の組成物。 ６６）前記化合物がα−〔（２−エトキシフエノキシ）
    メチル〕−１−エチル−２−ピペリジンメタノールまた
    は医薬として許容しうるその酸付加塩である、特許請求
    の範囲第３６項に記載の組成物。 ６７）前記化合物が１−〔（２−エトキシフエノキシ）
    メチル〕オクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕
    オキサジンまたは医薬として許容しうるその酸付加塩で
    ある、特許請求の範囲第３６項に記載の組成物。 ６８）前記化合物がα−〔（２−クロロフエノキシ）メ
    チル〕−２−ピペリジンメタノールまたは医薬として許
    容しうるその酸付加塩である、特許請求の範囲第３６項
    に記載の組成物。 ６９）前記化合物がα−メトキシ−α−フエノキシメチ
    ル−α−（２−ピリジニル）メタンまたは医薬として許
    容しうるその酸付加塩である、特許請求の範囲第３６項
    に記載の組成物。 ７０）前記化合物が２−〔２−（２−エトキシフエノキ
    シ）−１−（２−ピペリジニル）エトキシ〕酢酸エチル
    エステルまたは医薬として許容しうるその酸付加塩であ
    る、特許請求の範囲第３６項に記載の組成物。
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