JPH0696591B2 - ３−置換−アミノメチル−３−置換−オキシ−１７Ａ−メチル−１７Ａ−低級アルキル−１７Ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、骨格筋弛緩薬として有
益な新規な３−置換−アミノメチル−３−置換−オキシ
−17ａ−メチル−17ａ−低級アルキル−17ａ−アザ−Ｄ
−ホモ−５−α−アンドロスタン四級化合物及び製薬組
成物並びにこのような化合物の調製方法及び使用方法に
関する。この新規な類の化合物は、活性の迅速な開始及
び短期間作用性を有する潜在的な競合神経筋遮断性を有
する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】鎮静催
眠薬並びに少数及び多数のトランキライザーの如き多く
の化合物は、骨格筋の弛緩を生じるが、これらの化合物
はまた筋弛緩薬としてのそれらの有用性を制限するその
他の薬理作用を生じる。比較的少ない類の薬剤は中枢神
経系に選択的に作用して主要な薬理活性として筋弛緩を
生じる。

【０００３】スクシニルコリンクロリドは、脱分極型の
短時間作用性骨格筋弛緩薬である。脱分極性骨格筋弛緩
薬は、運動終板上のコリン作用性レセプター部位と化合
して脱分極を生じ、これは線維束収縮として観察し得
る。その後の神経筋伝達は、充分な濃度のスクシニルコ
リンがレセプター部位に残存する限り抑制される。更に
望ましい骨格筋弛緩薬は、競合型または非脱分極型（ク
ラーレ様作用型）であり、これらは制御し易い。非脱分
極性骨格筋弛緩薬は、運動終板上のコリン作用性レセプ
ター部位へのアセチルコリンの結合及びその後の活性化
を競合的に抑制することによりアセチルコリンの神経伝
達物質作用と拮抗する。この拮抗作用は、ネオスチグミ
ン、エドロホニウム、及びピリドスチグミンの如きアセ
チルコリンエステラーゼインヒビターにより抑制され、
神経筋遮断が反転される。非脱分極性骨格筋弛緩薬の例
は、パンクロニウムブロミド、アトラクリウムベシレー
ト及びベクロニウムブロミドである。しかしながら、こ
れらの非脱分極性骨格筋弛緩薬の活性は中間期間のもの
であり、短期間の活性のためには脱分極性骨格筋弛緩薬
が使用される必要がある。

【０００４】米国特許第4,200,636 号( ツバ(Tuba)らに
付与された) は、短期間の活性を有する非脱分極性筋弛
緩薬として有益であると言われる或種の３−アミノ−17
ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン四級化合
物を開示している。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、筋弛緩薬とし
て有益な新規な３−置換−アミノメチル−３−置換−オ
キシ−17ａ−メチル−17ａ−低級アルキル−17ａ−アザ
−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン化合物、このよう
な化合物の調製方法、及び筋弛緩薬の投与方法（これは
このような化合物の哺乳類への全身投与を含む）、並び
にこのような化合物を含む製薬組成物に関するものであ
り、これらの新規化合物は下記の一般式により表され、
光学活性異性体形態、及びこれらの製薬上許される酸付
加塩を含む。

【０００６】

【化４】

【０００７】（式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級ア
ルキルカルボニル、及びジ（低級アルキル）アミノカル
ボニルからなる群から選ばれ；Ｒ_１はジ（低級アルキ
ル）置換アミノ、（低級シクロアルキル低級アルキル）
（低級アルキル）置換アミノ、１−ピペリジニル、１−
ピロリジニル、１−ヘキサメチレンイミノ、４−モルホ
リニル、１−ピペラジニル、１−（４−メチルピペラジ
ニル）、トリ（低級アルキル）置換アミノ、１−（１−
メチルピペリジニル）、１−（１−メチルピロリジニ
ル）、及び１−（４，４−ジメチルピペラジニル）から
なる群から選ばれ、（夫々の低級アルキル基は１〜６個
の炭素原子を有する）；Ｒ_２は１〜４個の炭素原子を有
する低級アルキル基であり；且つＸ⁻は製薬上許される
アニオンである）また、本発明は、 （ａ）１７ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタ
ン−３−オール化合物を式Ｒ’ＯＣＯＨａｌまたは
（Ｒ’ＯＣＯ）_２Ｏ（式中、Ｒ’は低級アルキルであ
り、Ｈａｌはハロゲン化物またはその反応性均等物を表
す）により表される化合物と反応させて１７ａ−低級ア
ルコキシ−カルボニル−１７ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−
α−アンドロスタン−３−オール化合物を生成する工
程； （ｂ）工程（ａ）の生成物を酸化剤と反応させて１７ａ
−低級アルコキシ−カルボニル−１７ａ−アザ−Ｄ−ホ
モ−５−α−アンドロスタン−３−オン化合物を生成す
る工程； （ｃ）工程（ｂ）の生成物をメチレンイリド化合物と反
応させて（３’）−スピロ［オキシラン−２，３’−１
７’ａ−低級アルコキシ−カルボニル−１７’ａ−アザ
−Ｄ−ホモ−５’−α−アンドロスタン］化合物を生成
する工程； （ｄ）工程（ｃ）の生成物を式Ｒ_１−Ｈにより表される
窒素含有化合物と反応させて３−置換−アミノメチル−
１７ａ−低級アルコキシ−カルボニル−１７ａ−アザ−
Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−オール化合物
を生成する工程； （ｅ）工程（ｄ）の生成物を水素化物還元剤と反応させ
て３−置換−アミノメチル−１７ａ−メチル−１７ａ−
アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−オール
化合物を生成する工程；次いで （ｆ）工程（ｅ）の生成物を式Ｒ２−Ｘにより表される
アルキル化剤と反応させて３−置換−アミノメチル−１
７ａ−メチル−１７ａ−低級アルキル−１７ａ−アザ−
Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−オール四級塩
化合物を生成する工程を含むことを特徴とする式（１）
（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＸ⁻は前記のとおりであり、
Ｒは水素であり、且つ記号〜はαまたはβ配置を表す）
により表される化合物の製造方法に関する。

【０００８】Ｒが水素以外である場合、主題の方法は工
程(f) の前に３−置換−オキシ化合物を生成する工程を
更に含む。発明の詳細な説明 本発明の新規化合物は非常に望ましい骨格筋弛緩活性を
有する。特に、それらは、作用の迅速な開始及び短期間
の作用性を有する非脱分極性（競合）神経筋遮断剤であ
る。これらの化合物は、コリン作用性レセプター部位と
競合的に結合し、アセチルコリンの神経伝達物質作用と
拮抗することにより横筋への神経刺激の伝達を抑制す
る。増強された効能、作用の迅速な開始及び短期間の作
用性の望ましい組み合わせは、主題の化合物を筋弛緩
薬、全般の麻酔の補助薬として有益にする。本発明の好
ましい化合物は、このような気管内挿管のような短期の
医療上の措置を容易にするのに有益であり、また手術ま
たは機械呼吸中の骨格筋弛緩に有益である。

【０００９】上記のように、本発明の筋弛緩薬化合物
は、一般式(1) ：

【００１０】

【化５】

【００１１】（式中、Ｒ、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＸ^- は以下に
定義される）により表される四級アンモニウム塩であ
り、その光学活性異性体形態、及びこれらの製薬上許さ
れる酸付加塩を含む。記号〜は３位のα配置またはβ配
置を表す。上記の式(1) 中の基Ｒは水素、低級アルキ
ル、低級アルキルカルボニル、及びジ（低級アルキル）
アミノカルボニルからなる群から選ばれる。基Ｒは水素
及び低級アルキルカルボニルからなる群から選ばれるこ
とが好ましい。

【００１２】上記の式（１）中の基Ｒ_１はジ（低級アル
キル）置換アミノ、トリ（低級アルキル）置換アミノ、
または窒素含有複素環であり得る。Ｒ_１が四級窒素を含
む場合、即ちＲ_１がトリ（低級アルキル）置換アミノ、
１−（１−メチルピペリジニル）等である場合、その化
合物は第二の製薬上許されるアニオンを含み、これは式
（１）中のＸ⁻により表されるアニオンと同じであって
もよく、また異なっていてもよい。好ましい実施態様に
於いて、Ｒ_１は、ジ（低級アルキル）置換アミノ；（低
級シクロアルキル低級アルキル）（低級アルキル）置換
アミノ；１−ピペリジニル；１−ピロリジニル；１−ヘ
キサメチレンイミノ；４−モルホリニル；１−ピペラジ
ニル；１−（４−メチル−ピペラジニル）；トリ（低級
アルキル）置換アミノ、１−（１−メチルピペリジニ
ル）、１−（１−メチルピロリジニル）、及び１−
（４，４−ジメチルピペラジニル）からなる群から選ば
れる。好ましいジ（低級アルキル）置換アミノはジエチ
ルアミノである。好ましい（低級シクロアルキル低級ア
ルキル）（低級アルキル）置換アミノはＮ−（ｎ−プロ
ピル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノである。
更に好ましい実施態様に於いて、Ｒ_１は１−ピロリジニ
ルまたは１−ヘキサメチレンイミノである。

【００１３】上記の式(1) 中の基Ｒ₂ は１〜４個の炭素
原子を有する直鎖低級アルキル基、好ましくはメチルで
ある。式(1) 中のＸ^- により表される製薬上許されるア
ニオンは、例えば、塩素イオン、臭素イオン、硫酸イオ
ン、リン酸イオン等の如き無機アニオン、並びに酢酸イ
オン、シュウ酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、コハ
ク酸イオン、酒石酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン
（ベシレート）、メタンスルホン酸イオン（メシレー
ト）、トルエンスルホン酸イオン（トシレート）等の如
き有機アニオンを含む。

【００１４】本発明の特に好ましい製薬上許されるアニ
オンはベンゼンスルホン酸イオン（ベシレート）であ
る。ベシレートは、例えば、それを調製するのに使用さ
れるアルキル化剤、例えば、メチルベンゼンスルホネー
トが低い蒸気圧を有し、例えば臭化メチル（これは臭化
物を生成するのに使用され、腐食性ガスである）よりも
取扱がかなり容易であるので好ましい。また、ベシレー
トは、化学安定性、製薬上の安定性及び溶液安定性に関
してその他の好ましい有機アニオンよりも更に有利であ
る。最後に、ベシレートは、それが更に高度に結晶性で
あるという点でその他の塩よりも有利である。高められ
た結晶性は高純度の生成物を得ることを容易にする。

【００１５】式(1) 中のＸ^- により表される製薬上許さ
れるアニオンに加えて、本発明の化合物は、Ｒ₁ により
表される基が四級窒素を含まない場合、例えばＲ₁ が例
えば、ジ（低級アルキル）置換アミノ、１−ピロリジニ
ル、１−ヘキサメチレンイミノ等である場合に、製薬上
許される酸付加塩を生成し得る。典型的には、上記の製
薬上許されるアニオンからの酸が付加塩を生成するのに
使用され、これらの付加塩は当業者に公知の通常の操作
により調製される。

【００１６】上記のように、基−ＯＲ及び基−ＣＨ₂ Ｒ
₁ は３位でα配置またはβ配置であってもよい。好まし
い実施態様に於いて、基−ＣＨ₂ Ｒ₁ はβ配置である。
本明細書に使用される”低級アルキル基”という用語
は、１〜６個、好ましくは１〜３個の炭素原子を含む分
岐炭化水素基または非分岐炭化水素基を意味する。この
定義は、低級アルコキシ基のアルキル部分に同様に当て
はまる。本明細書に使用される”低級シクロアルキル
基”という用語は、３〜６個、好ましくは３個の炭素原
子を含む環状アルキル基を意味する。式(1) 中のＲ₁ が
窒素含有複素環である場合、このような環は５〜７員環
を含んでもよく、窒素または酸素の如き第二ヘテロ原子
を含んでもよい。本明細書に使用される”ハロゲン”と
いう用語は、全ての四つのハロゲン、即ち塩素、フッ
素、臭素及びヨウ素、好ましくは臭素及びヨウ素を表
す。

【００１７】最も好ましい実施態様に於いて、本発明の
筋弛緩薬化合物は、３−β−（１’−ピロリジニルメチ
ル）−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−
アンドロスタン−３−α−オール 17a −Ｎ−メチルベ
ンゼンスルホネート；３−β−（１’−ヘキサメチレン
イミノメチル）−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ
−５−α−アンドロスタン−３−α−オール 17a −Ｎ
−メチルベンゼンスルホネート；３−β−（１’−ヘキ
サメチレンイミノメチル）−３−α−アセトキシ−17ａ
−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロス
タン 17a −Ｎ−メチルベンゼンスルホネート；及びこ
れらの製薬上許される付加塩からなる群から選ばれる。

【００１８】本発明の化合物は、種々の方法により調製
し得る。本発明の化合物の調製のための幾つかの便利な
経路は既知の出発物質を使用して開始する。反応式１に
示された一つの方法では、式(1) を有する所望の化合物
は、型(2) の出発物質アミンを活性カーボネート化合
物、例えば式Ｒ’ＯＣＯHal により表されるハロゲン化
カーボネートまたは式( Ｒ’ＯＣＯ)₂Ｏにより表される
カーボネート酸無水物（式中、Ｒ’は低級アルキルであ
り、Hal はハライドまたはその反応性均等物である) と
反応させることにより調製し得る。出発物質アミン(2)
は３−β−オール化合物または３−α−オール化合物で
あってもよく、前者が好ましい。アミン(2) 、17ａ−ア
ザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−β−オー
ルはB.M.レーガン(Regan) 及びF.N.ハイエス(Hayes)
著、J.Am.Chem.Soc.,78,639(1956) により発表された操
作により調製し得る。Ｒ’はエチル及びtert- ブチルか
らなる群から選ばれることが好ましく、tert- ブチルで
あることが更に好ましい。ハライド反応性均等物の例
は、トルエンスルホネート、フェニルスルホネート、メ
チルスルホネート、等である。例えば、出発物質(2) と
エチルクロロホルメート(ClCOOCH₂CH₃) の反応はアミド
中間体(3) 、17ａ−エトキシカルボニル−17ａ−アザ−
Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−β−オールを
生じる。

【００１９】次いでアミド中間体(3) はジョーンズ試薬
またはピリジニウムクロロクロメートの如き酸化剤で酸
化されてケトン中間体(4) 、17ａ−エトキシカルボニル
−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−３
−オンを調製する。次いでケトン中間体(4) はメチレン
イリドとの反応により３−α中間体または３−β中間体
のいずれかに変換し得る。ジメチルオキソスルホニウム
メチリドによるケトン中間体(4) の処理はオキシラン中
間体(5b)、（３’Ｒ）−スピロ［オキシラン−２，３’
−17' ａ−エトキシカルボニル−17’ａ−アザ−Ｄ−ホ
モ−５’−α−アンドロスタン］（そのメチレン基はβ
位にある）を生じる。ジメチルスルホニウムメチリドに
よるケトン中間体(4) の処理はオキシラン中間体(5a)、
（３’Ｓ）−スピロ［オキシラン−２，３’−17' ａ−
エトキシカルボニル−17’ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５’−
α−アンドロスタン］（そのメチレン基はα位にある）
を生じる。反応式１はオキシラン中間体(5b)及び相当す
る３−β−置換−アミノメチル誘導体の調製を示す。オ
キシラン中間体(5a)及び相当する３−α−置換−アミノ
メチル誘導体は実質的に同じ方法により調製し得る。

【００２０】

【化６】

【００２１】反応式１により示されるように、所望のＲ
₁ 置換基は、中間体(5b)を式Ｒ₁ −Ｈ（式中、Ｒ₁ は上
記の定義を有する）により表される適当な反応性窒素含
有化合物と反応させてアミンアミド中間体(6b)、３−β
−（ジアルキル−置換−アミノメチル）−17ａ−エトキ
シカルボニル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンド
ロスタン−３−α−オールを得ることによりオキシラン
中間体(5b)に導入し得る。次いでアミンアミド中間体(6
b)はリチウムアルミニウムヒドリドの如き水素化物還元
剤と反応させられてアミン中間体(7b)、３−β−ジアル
キル−置換−アミノメチル−17ａ−メチル−17ａ−アザ
−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−α−オール
を得る。

【００２２】所望のＲ基が水素である場合、アミン中間
体(7b)は適当な反応性低級アルキルハライド（Ｒ₂ −Ha
l)( 式中、Ｒ₂ は上記のとおりであり、Hal はハロゲン
化物を表す) と反応させられて本発明の化合物(1b)を得
ることができる。所望のＲ基が上記のように水素以外で
ある場合、即ちＲが低級アルキル、低級アルキルカルボ
ニルまたはジ（低級アルキル）アミノカルボニルである
場合、アミン中間体(7b)は式Ｒ−Hal(式中、Hal はハロ
ゲンである) により表される化合物と反応させられて所
望のＲ基を３位に導入し、それにより中間体(8b)、３−
β−置換−アミノメチル−３−α−Ｒ−オキシ−17ａ−
メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタ
ンを得ることができる。また、アミン中間体(7b)は式
（Ｒ）₂ Ｏにより表される化合物と反応させることがで
きる。好ましい実施態様に於いて、アミン中間体(7b)は
塩化アセチルで処理されてアセテート中間体(8b)（Ｒは
ＣＨ₃ ＣＯ−である）、３−β−置換−アミノメチル−
３−α−アセトキシ−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−
ホモ−５−α−アンドロスタンを生成し得る。

【００２３】次いで所望のＲ₂ 置換基が、アセテート中
間体(8b)（ＲはＣＨ₃ ＣＯ−である）をメチルベンゼン
スルホネートの如き適当な反応性アルキル化剤（Ｒ₂ −
Ｘ）（式中、Ｒ₂ は上記の定義を有し、Ｘは製薬上許さ
れるアニオンである）と反応させることにより導入され
て本発明の化合物(1b)を得ることができる。アミン中間
体(7b)またはアセテート中間体(8b)は過剰のアルキル化
剤と反応させられてＲ₁ 基及び17ａ位にある窒素を四級
化して本発明の四級アンモニウム塩化合物を生成し得
る。四級化されたＲ₁ 基の例はトリ（低級アルキル）置
換アミノ、１−（１−メチル−ピペリジニル）、１−
（１−メチル−ピロリジニル）、及び１−（４，４−ジ
メチルピペラジニル）である。

【００２４】本発明に従って、式：

【００２５】

【化７】

【００２６】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＸ^- は上記のとお
りであり、Ｒは水素であり、且つ記号〜はα配置または
β配置を表す）により表される３−置換−アミノメチル
−３−置換−オキシ−17ａ−メチル−17ａ−低級アルキ
ル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン化
合物は、 (a)17 ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−
３−オール化合物を式Ｒ’ＯＣＯHal または（Ｒ’ＯＣ
Ｏ）₂ Ｏ（式中、Ｒ’は低級アルキルであり、Hal はハ
ロゲン化物またはその反応性均等物を表す）により表さ
れる化合物と反応させて17ａ−低級アルコキシ−カルボ
ニル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン
−３−オール化合物を生成する工程； (b) 工程(a) の生成物を酸化剤と反応させて17ａ−低級
アルコキシ−カルボニル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−
α−アンドロスタン−３−オン化合物を生成する工程； (c) 工程(b) の生成物をメチレンイリド化合物と反応さ
せて（３’）−スピロ［オキシラン−２，３’−17’ａ
−低級アルコキシ−カルボニル−17’ａ−アザ−Ｄ−ホ
モ−５’−α−アンドロスタン］化合物を生成する工
程； (d) 工程(c) の生成物を式Ｒ₁ −Ｈにより表される窒素
含有アミン化合物と反応させて３−置換−アミノメチル
−17ａ−低級アルコキシ−カルボニル−17ａ−アザ−Ｄ
−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−オール化合物を
生成する工程； (e) 工程(d) の生成物を水素化物還元剤と反応させて３
−置換−アミノメチル−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ
−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−オール化合物を
生成する工程；次いで (f) 工程(e) の生成物を式Ｒ₂ −Ｘにより表されるアル
キル化剤と反応させて３−置換−アミノメチル−17ａ−
メチル−17ａ−低級アルキル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−
５−α−アンドロスタン−３−オール四級塩化合物を生
成する工程を含む方法により調製される。

【００２７】式(1) 中のＲが水素以外である場合、即ち
Ｒが低級アルキル、低級アルキルカルボニル、またはジ
（低級アルキル）アミノカルボニルである場合、その方
法は工程(f) の前に工程(e) で生成された３−置換−ア
ミノメチル−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５
−α−アンドロスタン−３−オール化合物を式Ｒ−Hal
(式中、Hal はハロゲンである) により表される化合物
と反応させて３−置換−アミノメチル−３−置換−オキ
シ−17ａ−メチル−17ａ−低級アルキル−17ａ−アザ−
Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン化合物を生成するこ
とを更に含む。別の好ましい実施態様に於いて、工程
(f) の前に、工程(e) で生成された３−置換−アミノメ
チル−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−
アンドロスタン−３−オール化合物が式（Ｒ）₂ Ｏ（式
中、Ｒは低級アルキルカルボニル及びジ（低級アルキ
ル）アミノカルボニルからなる群から選ばれる）により
表される化合物と反応させられて３−置換−アミノメチ
ル−３−置換−オキシ−17ａ−メチル−17ａ−低級アル
キル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン
化合物を生成する。

【００２８】上記の反応に於いて、Ｒ₁ は工程(a) 〜
(c) 中tert- ブチル基であることが好ましい。反応式２
に示されるように、式(1) を有する所望の化合物はまた
型(2) の出発物質をジtert- ブチルジカーボネート、 O
［COOC(CH₃)₃］₂ の如き活性カーボネート酸無水物と反
応させてアミド中間体(3')、17a −tert- ブトキシカル
ボニル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタ
ン−３−β−オールを調製することにより調製し得る。
次いで、ケトン中間体(4')へのアミド中間体(3')の酸
化、オキシラン中間体(5b') へのケトン中間体(4')のエ
ポキシド化、アミンアミド中間体(6b') を生成するため
のオキシラン中間体(5b') 中のアミン挿入、アミン中間
体(7b)を生成するためのアミンアミド中間体(6b') の還
元、そして式(1) を有する所望の化合物へのアミン中間
体(7b)の変換は実質的に反応式１に上記されたように行
われる。

【００２９】Ｒ₂ −Ｘが中間体(7b)または(8b)と反応さ
せられてモノ四級アンモニウム塩を生成する場合、反応
を行うのに適した溶媒は芳香族炭化水素、ケトン、例え
ば４−メチル−２−ペンタノン等、エーテル、例えば
１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、１，２−ジメトキシエタン、等、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドまたはアセトニトリルの如き不活性有
機溶媒である。Ｒ₂ −Ｘが中間体(7b)または(8b)と反応
させられてジ四級アンモニウム塩を生成する場合、反応
を行うのに適した溶媒は低級アルカノール、好ましくは
メタノールの如き有機溶媒である。反応混合物の温度
は、適当な場合には反応速度を増すために上げることが
できる。

【００３０】本発明の化合物は、例えば静脈内投与また
は皮下投与により、非経口投与することができる。主題
の化合物を含む組成物に適した製薬上の担体は、例え
ば、等張水、注射用の滅菌水（ＵＳＰ）を、単独で、ま
たはエタノール、プロピレングリコールの如きその他の
可溶化剤、もしくはエマルフォー(Emulphor 、商標) 、
クレモフォー(Cremophor、商標) 、等の如きその他の通
常の可溶化剤と組み合わせて含む。好ましい担体は本発
明の化合物の等張水溶液である。

【００３１】

【化８】

【００３２】主題の化合物を含む滅菌溶液または懸濁液
はまた下記のアジュバントを含んでもよい：注射用水、
食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセ
リン、プロピレングリコール、またはその他の合成溶媒
の如き滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパ
ラベンの如き抗菌性物質；アスコルビン酸またはメタ重
亜硫酸ナトリウムの如き酸化防止剤；エチレンジアミン
テトラ酢酸（EDTA) の如きキレート剤；酢酸塩、クエン
酸塩またはリン酸塩の如き緩衝剤；及び塩化ナトリウム
またはブドウ糖の如き張度の調節剤。非経口製剤は、ア
ンプル、使い捨てシリンジ、またはガラスもしくはプラ
スチックからつくられた多重投薬バイアル中に封入され
てもよい。

【００３３】本発明の化合物は、所望の筋弛緩薬治療効
果を与えるのに有効な量で哺乳類、例えば、動物または
ヒトに投与し得る。化合物の活性及び所望の治療効果の
程度は変化するので、使用される化合物の投薬量も変化
する。また、実際の投薬量は、患者の体重及び特別な患
者の個々の過敏性の如き一般に認められる因子により決
められる。こうして、特別な患者（ヒト）に対する投薬
単位は、体重１kg当たり約0.00005mg 程度に少なくても
よく、開業医はこれらを所望の効果になるように決定し
得る。主題の組成物を、投与の容易さ及び投薬の均一性
のために、投薬単位形態で製剤化することが有利であ
る。

【００３４】典型的な非経口組成物は少なくとも約0.1
重量％の本発明の化合物を含むが、この量は約0.1 重量
％〜50重量％の本発明の化合物まで変化し得る。このよ
うな組成物中に存在する本発明の化合物の正確な量は、
好適な投薬単位量が得られるような量である。本発明の
化合物は静脈内投与されることが好ましく、使用される
初期投薬量は一般に患者の体重１kg当たり約0.2mg 〜約
1.8mg 、好ましくは約0.4mg 〜約0.6mg の範囲である。
この投薬量は挿管操作に必要な典型的な投薬量であり、
ED₉₀として表される。この初期の投薬量が投与された
後、更に少ない投薬量が巨丸剤または輸注により静脈内
投与されて手術操作中の筋弛緩を維持する。静脈内投与
される初期の投薬量に関する容積は典型的に約３ml〜約
７mlであり、この投薬容積は約３秒〜約10秒の期間にわ
たって注射される。

【００３５】この出願中に、種々の刊行物が引用されて
いる。これらの刊行物中の開示は、当業界の状況を更に
充分に記載するために参考として本明細書に含まれる。
以下の実施例により本発明を更に説明する。これらの実
施例は本発明の化合物及び組成物の調製を示す目的で記
載されるものであり、それらを限定する目的で記載され
たものではない。

【００３６】

【実施例】実施例１ この実施例は中間体17ａ−エトキシカルボニル−17ａ−
アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−β−オ
ール(3) の調製を示す。エチルクロロホルメート(14.1
g、0.13モル) を、クロロホルム(600ml) 中の17ａ−ア
ザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−β−オー
ル(2、29.1g 、0.1 モル) 及びトリエチルアミン(15.2
g、0.15モル) の攪拌溶液に室温で徐々に添加した。添
加が終了した後、その混合物を室温で17時間攪拌した。
反応混合物を水(2x100ml) 、塩酸水溶液(3x80 ml、3.7
％の塩酸) 、水(2x100ml) で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣をエーテル
(20 ml) 及び石油エーテル(50 ml) で結晶化して生成物
17ａ−エトキシカルボニル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５
−α−アンドロスタン−３−β−オール(3) 27.6g(収率
76％) を得た。融点132 〜134 ℃。

【００３７】分析、C₂₂H₃₇NO₃ としての計算値：Ｃ，7
2.69;Ｈ，10.26;Ｎ，3.85 実測値：Ｃ，71.86;Ｈ，10.39;Ｎ，3.89実施例２ この実施例は中間体17ａ−エトキシカルボニル−17ａ−
アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−オン
(4) の調製を示す。

【００３８】ジョーンズ試薬^* (30 ml) を、アセトン(8
00ml) 中の実施例１からの17ａ−エトキシカルボニル−
17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−
β−オール(3、22g 、0.06モル) の攪拌溶液に５℃〜10
℃の温度で徐々に添加した。その混合物を10℃で20分の
期間にわたって攪拌し、次いで更に20分の期間にわたっ
て15℃まで温めた。次いで反応混合物を冷水(4リット
ル) に注いだ。沈澱を濾過し、水洗し、乾燥した。粗生
成物をカラムクロマトグラフィー( シリカゲル; 塩化メ
チレン：メタノール，100:2)により精製して生成物17ａ
−エトキシカルボニル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α
−アンドロスタン−３−オン(4) 13.3g(収率61.5％) を
得た。融点185 〜187 ℃。

【００３９】分析、C₂₂H₃₅NO₃ としての計算値：Ｃ，7
3.09;Ｈ， 9.76;Ｎ，3.87 実測値：Ｃ，72.88;Ｈ， 9.64;Ｎ，4.00^* ジョーンズ試薬は、三酸化クロム26.72gを濃硫酸23ml
に溶解し、その混合物を水で100 mlの容積まで希釈する
ことにより調製した。実施例３ この実施例は中間体17ａ−エトキシカルボニル−17ａ−
アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−オン
(4) の別の調製を示す。

【００４０】塩化メチレン(100ml) 中の実施例１からの
17ａ−エトキシカルボニル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５
−α−アンドロスタン−３−β−オール(3、36g 、0.1
モル) の溶液を、塩化メチレン(700ml) 中のピリジニウ
ムクロロクロメート(32g、0.15モル) の攪拌懸濁液に添
加した。室温で２時間の期間にわたって攪拌した後、そ
の混合物をエーテル(400ml)で希釈した。上澄液をデカ
ントし、黒色のガム状残渣をエーテル(3x200ml) で洗浄
した。合わせた有機溶液をフロリシル(300g)の短パッド
に通した。溶媒を減圧下に蒸発させて粗生成物33.7g を
得た。粗生成物をクロマトグラフィー( シリカゲル; 塩
化メチレン：メタノール，100:1)により精製して生成物
17ａ−エトキシカルボニル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５
−α−アンドロスタン−３−オン(4)33.3g(収率83％)
を得た。

【００４１】実施例４ この実施例は中間体（３’Ｒ）−スピロ［オキシラン−
２，３’−17’ａ−エトキシカルボニル−17’ａ−アザ
−Ｄ−ホモ−５’−α−アンドロスタン］(5b)の調製を
示す。ジメチルスルホキシド(DMSO,35ml) 中の水素化ナ
トリウム(60 ％、0.9g、0.022 モル) とトリメチルスル
ホキソニウムヨージド(4.8g 、0.022 モル) の混合物を
25℃〜30℃で１時間攪拌した。テトラヒドロフラン(TH
F,50 ml) 中の実施例２からの17ａ−エトキシカルボニ
ル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−
３−オン(4、4g、0.011 モル) の溶液をその混合物に添
加し、得られた混合物を室温で17時間攪拌した。その混
合物を１時間にわたって50℃に温め、次いで冷却した。
その混合物を氷水(200ml) に注ぎ、酢酸エチル(4x50 m
l) で抽出した。有機層を水(3x50 ml) で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で除去し、残渣
を石油エーテル(50 ml) で結晶化して白色の固体生成物
（３’Ｒ）−スピロ［オキシラン−２，３’−17’ａ−
エトキシカルボニル−17’ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５’−
α−アンドロスタン］(5b)3.5g( 収率85％) を得た。融
点169 〜170 ℃。

【００４２】分析、C₂₃H₃₇NO₃ としての計算値：Ｃ，7
3.56;Ｈ， 9.93;Ｎ，3.73 実測値：Ｃ，73.10;Ｈ， 9.90;Ｎ，3.83実施例５ この実施例は中間体３−β−（１’−ヘキサメチレンイ
ミノメチル）−17ａ−エトキシカルボニル−17ａ−アザ
−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−α−オール
(6b)の調製を示す。

【００４３】実施例４からの（３’Ｒ）−スピロ［オキ
シラン−２，３’−17’ａ−エトキシカルボニル−17’
ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５’−α−アンドロスタン］(5b
、1.5g、0.004 モル) 、ヘキサメチレンイミン(15 ml)
及び水(4ml) の混合物を窒素雰囲気下で70時間にわた
って加熱、還流させた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣
を塩化メチレン(150ml) に溶解した。塩化メチレン溶液
を水(3x40 ml) で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー
( シリカゲル; 酢酸エチル：メタノール，100:2)により
精製して生成物３−β−（１’−ヘキサメチレンイミノ
メチル）−17ａ−エトキシカルボニル−17ａ−アザ−Ｄ
−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−α−オール(6b)
1.5g( 収率79％) を得た。融点115 〜117 ℃。

【００４４】分析、C₂₉H₅₀N₂O₃としての計算値：Ｃ，7
3.73;Ｈ，10.62;Ｎ，5.88 実測値：Ｃ，73.36;Ｈ，10.62;Ｎ，5.88実施例６ この実施例は中間体３−β−（１’−ヘキサメチレンイ
ミノメチル）−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−
５−α−アンドロスタン−３−α−オール(7b)の調製を
示す。

【００４５】テトラヒドロフラン(30 ml) 中の実施例５
からの３−β−（１’−ヘキサメチレンイミノメチル）
−17ａ−エトキシカルボニル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−
５−α−アンドロスタン−３−α−オール(6b 、1.4g、
0.0029モル) の溶液を氷浴中でテトラヒドロフラン(30
ml) 中の水素化リチウムアルミニウム(0.25g) の攪拌懸
濁液に徐々に添加した。添加が終了した後、混合物を2.
5 時間にわたって加熱、還流させた。次いで、その混合
物を氷浴中で冷却し、水(0.25 ml) 、水酸化ナトリウム
水溶液(0.25 ml、15％水酸化ナトリウム) 、及び水(0.7
5 ml) を激しく攪拌しながら連続して添加した。リチウ
ム塩を濾過により除去し、有機溶液を無水炭酸カリウム
で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサンで
結晶化して生成物３−β−（１’−ヘキサメチレンイミ
ノメチル）−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５
−α−アンドロスタン−３−α−オール(7b)1.2g(100
％) を得た。融点125 〜128 ℃。

【００４６】分析、C₂₇H₄₈N₂O としての計算値：Ｃ，7
7.83;Ｈ，11.61;Ｎ，6.72 実測値：Ｃ，77.82;Ｈ，11.79;Ｎ，6.71実施例７ この実施例は中間体３−β−（１’−ヘキサメチレンイ
ミノメチル）−３−α−アセトキシ−17ａ−メチル−17
ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン(8b)の調
製を示す。

【００４７】塩化アセチル(0.5g)を塩化メチレン(25 m
l)中の実施例６からの３−β−（１’−ヘキサメチレン
イミノメチル）−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ
−５−α−アンドロスタン−３−α−オール(7b 、0.8
g、0.0019モル) の溶液に添加し、その混合物を室温で1
7時間攪拌した。その混合物を冷却し、濃水酸化アンモ
ニウムでアルカリ性にした。有機層を水(2x30 ml) で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
で除去し、残渣をクロマトグラフィー( アルミナ; 塩化
メチレン：クロロホルム1:1)により精製して生成物３−
β−（１’−ヘキサメチレンイミノメチル）−３−α−
アセトキシ−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５
−α−アンドロスタン(8b)0.5g( 収率56％) を得た。融
点133 〜136 ℃。

【００４８】分析、C₂₉H₅₀N₂O₂としての計算値：Ｃ，7
5.93;Ｈ，10.99;Ｎ，6.11 実測値：Ｃ，75.65;Ｈ，11.18;Ｎ，6.05実施例８ この実施例は本発明の３−β−置換アミノメチル化合
物、３−β−（１’−ヘキサメチレンイミノメチル）−
３−α−アセトキシ−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−
ホモ−５−α−アンドロスタン 17a −Ｎ−メソヨージ
ドの調製を示す。

【００４９】ヨードメタン(0.8g)をジエチルエーテル(5
0 ml) 中の実施例７からの３−β−（１’−ヘキサメチ
レンイミノメチル）−３−α−アセトキシ−17ａ−メチ
ル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン(8
b 、0.5g) の攪拌溶液に室温で添加し、３日間攪拌し
た。沈澱を回収し、乾燥して生成物３−β−（１’−ヘ
キサメチレンイミノメチル）−３−α−アセトキシ−17
ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロ
スタン 17a −Ｎ−メソヨージド(1b)0.52g(収率86％)
を得た。融点239 〜241 ℃。

【００５０】分析、C₃₀H₅₃N₂O₂I としての計算値：Ｃ，
59.99;Ｈ， 8.89;Ｎ，4.66 実測値：Ｃ，59.76;Ｈ， 8.89;Ｎ，4.58実施例９ この実施例はベシレート塩の形態の実施例８の化合物の
調製を示す。メチルベンゼンスルホネート(4.5g 、0.02
6 モル) をジエチルエーテル(60 ml) 中の３−β−
（１’−ヘキサメチレンイミノメチル）−３−α−アセ
トキシ−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α
−アンドロスタン(2.2g 、0.0048モル) の攪拌溶液に室
温で添加し、６日間攪拌した。沈澱を回収し、ジエチル
エーテルで洗浄した。粗生成物をCH₂Cl₂(10 ml) に溶解
し、ジエチルエーテル(100ml) 中に濾過した。沈澱を回
収し、乾燥して３−β−（１’−ヘキサメチレンイミノ
メチル）−３−α−アセトキシ−17ａ−メチル−17ａ−
アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン 17a −Ｎ−
メチルベンゼンスルホネート2.6g( 収率86％) を得た。
融点219 〜221 ℃。

【００５１】分析、C₃₆H₅₈N₂O₅S としての計算値：Ｃ，
68.53;Ｈ， 9.27;Ｎ，4.44 実測値：Ｃ，68.42;Ｈ， 9.22;Ｎ，4.52実施例10 この実施例は本発明の３−β−置換アミノメチル化合
物、３−β−（１’−ピロリジニルメチル）−17ａ−メ
チル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン
−３−α−オール 17a −Ｎ−メソヨージド(1b)の調製
を示す。

【００５２】ヨードメタン(4.9g 、0.035 モル) をジエ
チルエーテル(450ml) 中の、実施例６からの中間体と同
様に調製した３−β−（１’−ピロリジニルメチル）−
17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンド
ロスタン−３−α−オール(7b 、4.5g、0.0116モル) の
攪拌溶液に室温で添加した。得られた溶液を室温で４日
間攪拌した。沈澱を回収し、乾燥して粗生成物4.6gを
得、これをクロマトグラフィー( アルミナ; 塩化メチレ
ン：メタノール100:1)により精製して生成物３−β−
（１’−ピロリジニルメチル）−17ａ−メチル−17ａ−
アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−α−オ
ール 17a −Ｎ−メソヨージド(1b)3.5g( 収率58％) を
得た。融点238 〜241 ℃。

【００５３】分析、C₂₆H₄₇N₂OIとしての計算値：Ｃ，5
8.86;Ｈ， 8.93;Ｎ，5.28 実測値：Ｃ，58.83;Ｈ， 8.87;Ｎ，5.01実施例11 この実施例は中間体（３’Ｓ）−スピロ［オキシラン−
２，３’−17’ａ−エトキシカルボニル−17’ａ−アザ
−Ｄ−ホモ−５’−α−アンドロスタン］(5a)の調製を
示す。

【００５４】乾燥ジメチルスルホキシド(DMSO 、100 m
l) 及び水素化ナトリウム(60 ％、6.4g、0.16モル) の
混合物を窒素雰囲気下で60℃で１時間攪拌した。この混
合物を冷却し、テトラヒドロフラン（THF 、250 ml) を
添加した。ジメチルスルホキシド(200ml) 中のジメチル
スルホニウムヨージド(32.4g、0.16モル) の溶液を-5℃
〜０℃で攪拌しながら迅速に添加し、続いてテトラヒド
ロフラン(200ml) 中の実施例３からの17ａ−エトキシカ
ルボニル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロス
タン−３−オン(4、16g 、0.0044モル) の溶液を添加し
た。-5℃で2.5 時間攪拌した後、その混合物を室温に温
め、一夜攪拌した。その混合物を氷水(1リットル) に注
ぎ、塩化メチレン(4x100ml) で抽出した。合わせた塩化
メチレン溶液を水(3x200ml) で洗浄し、次いで無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で除去して粗生成物
21g を得た。粗生成物を塩化メチレン(50 ml) 及び石油
エーテル(150ml) で再結晶して生成物（３’Ｓ）−スピ
ロ［オキシラン−２，３’−17’ａ−エトキシカルボニ
ル−17’ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５’−α−アンドロスタ
ン］(5a)6.8g( 収率40％) を得た。融点166 〜170 ℃。

【００５５】分析、C₂₃H₃₇NO₃ としての計算値：Ｃ，7
3.56;Ｈ， 9.93;Ｎ，3.73 実測値：Ｃ，73.59;Ｈ， 9.69;Ｎ，3.66実施例12 この実施例は中間体３−α−（１’−ピロリジニルメチ
ル）−17ａ−エトキシカルボニル−17ａ−アザ−Ｄ−ホ
モ−５−α−アンドロスタン−３−β−オール(6a)の調
製を示す。

【００５６】実施例10からの（３’Ｓ）−スピロ［オキ
シラン−２，３’−17’ａ−エトキシカルボニル−17’
ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５’−α−アンドロスタン］(5a
、8g、0.0213モル) 、ピロリジン(90 ml) 及び水(23m
l)の混合物を窒素ガス雰囲気下で70時間にわたって加
熱、還流させた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を塩化
メチレン(150ml) に溶解した。塩化メチレン溶液を水(3
x40 ml) で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥した。溶媒
を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー( シリカ
ゲル; 酢酸エチル：メタノール，100:2)により精製して
生成物３−α−（１’−ピロリジニルメチル）−17ａ−
エトキシカルボニル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−
アンドロスタン−３−β−オール(6a)8.5g( 収率89％)
を得た。融点107 〜109 ℃。

【００５７】分析、C₂₇H₄₆N₂O₃としての計算値：Ｃ，7
2.60;Ｈ，10.38;Ｎ，6.27 実測値：Ｃ，72.58;Ｈ，10.50;Ｎ，6.33実施例13 この実施例は中間体３−α−（１’−ピロリジニルメチ
ル）−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−
アンドロスタン−３−β−オール(7a)の調製を示す。

【００５８】テトラヒドロフラン(30 ml) 中の実施例12
からの３−α−（１’−ピロリジニルメチル）−17ａ−
エトキシカルボニル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−
アンドロスタン−３−β−オール(6a 、1.2g、0.0027モ
ル) の溶液を冷却しながらテトラヒドロフラン中の水素
化リチウムアルミニウム(0.45g、0.011 モル) の攪拌混
合物に徐々に添加した。添加が終了した後、混合物を2.
5 時間にわたって加熱、還流させた。次いで、その混合
物を氷浴中で冷却し、水(0.45 ml) 、15％水酸化ナトリ
ウム(0.45 ml) 、及び水(1.35 ml) を激しく攪拌しなが
ら連続して添加した。リチウム塩を濾別し、有機溶液を
無水炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、
残渣を石油エーテルで結晶化して生成物３−α−（１’
−ピロリジニルメチル）−17ａ−メチル−17ａ−アザ−
Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−β−オール(7
a)1.0g(100％) を得た。融点94〜96℃。

【００５９】分析、C₂₅H₄₄N₂O 0.25H₂O としての計算
値：Ｃ，76.38;Ｈ，11.41;Ｎ，7.13 実測値：Ｃ，76.56;Ｈ，11.30;Ｎ，6.88実施例14 この実施例は本発明の３−α−置換アミノメチル化合
物、３−α−（１’−ピロリジニルメチル）−17ａ−メ
チル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン
−３−ベータ−オール 17a −Ｎ−メソヨージド(1a)の
調製を示す。

【００６０】ヨードメタン(1g 、0.007 モル) をジエチ
ルエーテル(40 ml) 中の実施例12からの３−α−（１’
−ピロリジニルメチル）−17ａ−メチル−17ａ−アザ−
Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−β−オール(7
a 、0.8g、0.002 モル) の攪拌溶液に室温で添加した。
得られた溶液を室温で３日間攪拌した。沈澱を回収し、
乾燥して粗生成物0.8gを得た。粗生成物をクロマトグラ
フィー( アルミナ；塩化メチレン：メタノール、100:1)
により精製して生成物３−α−（１’−ピロリジニルメ
チル）−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α
−アンドロスタン−３−ベータ−オール 17a −Ｎ−メ
ソヨージド(1a)0.65g(収率60％) を得た。融点223 〜22
6 ℃。

【００６１】分析、C₂₆H₄₇N₃OIとしての計算値：Ｃ，5
8.86;Ｈ， 8.93;Ｎ，5.28 実測値：Ｃ，58.54;Ｈ， 9.22;Ｎ，5.18実施例15 この実施例は本発明の３−β−置換アミノメチルメソブ
ロミド化合物、３−β−（１’−ヘキサメチレンイミノ
メチル）−３−α−アセトキシ−17ａ−メチル−17ａ−
アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン 17a −Ｎ−
メソブロミド(1b)の調製を示す。

【００６２】エーテル中のブロモメタンの溶液(2M 、45
ml)をジエチルエーテル(20 ml) 中の、実施例７からの
中間体と同様に調製した３−β−（１’−ヘキサメチレ
ンイミノメチル）−３−α−アセトキシ−17ａ−メチル
−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン(8b
、1.1g、0.0024モル) の攪拌溶液に室温で添加し、４
日間攪拌した。沈澱を回収し、乾燥して生成物３−β−
（１’−ヘキサメチレンイミノメチル）−３−α−アセ
トキシ−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α
−アンドロスタン 17a −Ｎ−メソブロミド(1b)1.2g(
収率92％) を得た。融点223 〜227 ℃。

【００６３】分析、C₃₀H₅₃N₂O₂Brとしての計算値：Ｃ，
65.08;Ｈ， 9.65;Ｎ，5.06 実測値：Ｃ，64.78;Ｈ， 9.73;Ｎ，4.87実施例16 この実施例は本発明の３−β−置換アミノメチルメソブ
ロミド化合物、３−β−（１’−ヘキサメチレンイミノ
メチル）−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−
α−アンドロスタン−３−α−オール 17a −Ｎ−メソ
ブロミド(1b)の調製を示す。

【００６４】エーテル中のブロモメタンの溶液(2M 、70
ml)をジエチルエーテル(80 ml) 中の、実施例６からの
中間体と同様に調製した３−β−（１’−ヘキサメチレ
ンイミノメチル）−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホ
モ−５−α−アンドロスタン−３−α−オール(7b 、1.
6g、0.0038モル) の攪拌溶液に室温で添加し、４日間攪
拌した。沈澱を回収し、クロマトグラフィー( アルミ
ナ；塩化メチレン：メタノール、100:2)により精製して
生成物３−β−（１’−ヘキサメチレンイミノメチル）
−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アン
ドロスタン−３−α−オール 17a −Ｎ−メソブロミド
(1b)1.4g( 収率71％) を得た。融点252 〜255 ℃。

【００６５】分析、C₂₈H₅₁N₂OBr としての計算値：Ｃ，
65.73;Ｈ，10.05;Ｎ，5.48 実測値：Ｃ，65.89;Ｈ，10.32;Ｎ，5.36実施例17 この実施例は本発明の別の３−β−置換アミノメチルメ
チルヨージド化合物、３−β−（１’−ピペリジニルメ
チル）−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α
−アンドロスタン−３−α−オール 17a −Ｎ−メソヨ
ージド(1b)の調製を示す。

【００６６】ヨードメタン(0.5g)をジエチルエーテル(5
0 ml) 中の、実施例６からの中間体と同様に調製した３
−β−（１’−ピペリジニルメチル）−17ａ−メチル−
17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−
α−オール(7b 、0.3g) の攪拌溶液に室温で添加し、２
日間攪拌した。沈澱を回収し、乾燥して生成物３−β−
（１’−ピペリジニルメチル）−17ａ−メチル−17ａ−
アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−α−オ
ール 17a −Ｎ−メソヨージド(1b)0.25g(収率62％) を
得た。融点255 〜258 ℃。

【００６７】分析、C₂₇H₄₉N₂OIとしての計算値：Ｃ，5
9.55;Ｈ， 9.07;Ｎ，5.14 実測値：Ｃ，59.43;Ｈ， 9.02;Ｎ，4.98実施例18 この実施例は本発明の３−β−置換アミノメチルジ四級
アンモニウム塩化合物、３−β−［１’−（４’，４’
−ジメチルピペラジニル）メチル］−17ａ−ジメチル−
17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−
α−オール ジヨージド(1b)の調製を示す。

【００６８】ヨードメタン(0.4g)をメタノール(20 ml)
中の、実施例６からの中間体と同様に調製した３−β−
［１’−（４’−メチルピペラジニル）メチル］−17ａ
−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロス
タン−３−α−オール(7b 、0.2g) の攪拌溶液に室温で
添加し、２日間攪拌した。沈澱を回収し、乾燥して生成
物３−β−［１’−（４’，４’−ジメチルピペラジニ
ル）メチル］−17ａ−ジメチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ
−５−α−アンドロスタン−３−α−オールジヨージド
(1b)0.16g(収率48％) を得た。融点289 〜291 ℃。

【００６９】分析、C₂₈H₅₃N₃OI₂ としての計算値：Ｃ，
47.94;Ｈ， 7.62;Ｎ，5.99 実測値：Ｃ，47.85;Ｈ， 7.44;Ｎ，5.75実施例19 この実施例は本発明の３−β−置換アミノメチルジ四級
アンモニウム塩化合物、３−β−［１’−（１’−メチ
ルピロリジニル）メチル］−17ａ−ジメチル−17ａ−ア
ザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−α−オー
ル ジヨージド(1b)の調製を示す。

【００７０】ヨードメタン(1g)をメタノール(20 ml) 中
の、実施例６からの中間体と同様に調製した３−β−
（１’−ピロリジニルメチル）−17ａ−メチル−17ａ−
アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−α−オ
ール(7b 、0.3g) の攪拌溶液に室温で添加し、２日間攪
拌した。エーテル(40 ml) を添加し、沈澱を回収して生
成物３−β−［１’−（１’−メチルピロリジニル）メ
チル］−17ａ−ジメチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−
α−アンドロスタン−３−α−オール ジヨージド(1b)
0.5g( 収率96％) を得た。融点283 〜286 ℃。

【００７１】分析、C₂₇H₅₀N₂OI₂ としての計算値：Ｃ，
48.22;Ｈ， 7.49;Ｎ，4.17 実測値：Ｃ，48.00;Ｈ， 7.51;Ｎ，4.12実施例20 実施例20〜24は17ａ−tert- ブトキシ−カルボニル基を
使用する本発明の３−β−置換アミノメチル化合物の調
製を示す。この実施例は中間体17ａ−tert- ブトキシカ
ルボニル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロス
タン−３−β−オール(3')の調製を示す。

【００７２】塩化メチレン(20 ml) 中のジ−tert- ブチ
ルジカーボネート(3.3g 、0.015 モル) の溶液を、塩化
メチレン(50 ml) 中の17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−
アンドロスタン−３−β−オール(2、2.9g、0.01モル)
及びトリエチルアミン(3g 、0.03モル) の攪拌懸濁液に
０℃で徐々に添加した。添加が終了した後、その混合物
を室温に温め、17時間攪拌した。反応混合物を水(2x30m
l)、3.7％の塩酸(2x30 ml) 、水(2x30ml)で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で蒸発させ、
残渣をクロマトグラフィー( シリカゲル；塩化メチレ
ン：メタノール、100:1)により精製して生成物17ａ−te
rt- ブトキシカルボニル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−
α−アンドロスタン−３−β−オール(3')3.6g( 収率92
％) を得た。融点165 〜167 ℃。

【００７３】分析、C₂₄H₄₁NO₃ としての計算値：Ｃ，7
3.61;Ｈ，10.55;Ｎ，3.58 実測値：Ｃ，73.91;Ｈ，10.70;Ｎ，3.69実施例21 この実施例は中間体17ａ−tert- ブトキシカルボニル−
17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−
オン(4')の調製を示す。

【００７４】塩化メチレン(100ml) 中の実施例20からの
17ａ−tert- ブトキシカルボニル−17ａ−アザ−Ｄ−ホ
モ−５−α−アンドロスタン−３−β−オール(3' 、2
9.3g、0.075 モル) の溶液を、塩化メチレン(500ml) 中
のピリジニウムクロロホルメート(24.3g、0.113 モル)
の機械攪拌懸濁液に室温で添加した。その懸濁液を室温
で２時間攪拌した後、エーテル(300ml) を添加した。上
澄液をデカントし、黒色のガム状残渣をエーテル(3x150
ml) で洗浄した。合わせた有機溶液をフロリシル(300g)
の短パッドに通した。溶媒を減圧下に蒸発させ、粗生成
物を石油エーテルで結晶化して生成物17ａ−tert- ブト
キシカルボニル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アン
ドロスタン−３−オン(4')25g(収率85％) を得た。融点
183 〜185 ℃。

【００７５】分析、C₂₄H₃₉NO₃ としての計算値：Ｃ，7
3.99;Ｈ，10.09;Ｎ，3.60 実測値：Ｃ，73.76;Ｈ，10.28;Ｎ，3.42実施例22 この実施例は中間体（３’Ｒ）−スピロ［オキシラン−
２，３’−17’ａ−tert- ブトキシカルボニル−17’ａ
−アザ−Ｄ−ホモ−５’−α−アンドロスタン］(5b')
の調製を示す。

【００７６】ジメチルスルホキシド(130ml) 中の水素化
ナトリウム(60 ％、2.6g、0.065 モル) とトリメチルス
ルホニウムヨージド(13.7g、0.062 モル) の混合物を25
℃〜30℃で１時間攪拌した。テトラヒドロフラン(150 m
l)中の実施例21からの17ａ−tert- ブトキシカルボニル
−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−３
−オン(4、12.5g 、0.032 モル) の溶液を添加し、得ら
れた混合物を室温で17時間攪拌した。その混合物を１時
間にわたって50℃に温め、次いで冷却した。次いでその
混合物を氷水(500ml) に注ぎ、塩化メチレン(3x100ml)
で抽出した。合わせた有機溶液を水(3x80 ml) で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で除去
し、残渣をクロマトグラフィー( シリカゲル；酢酸エチ
ル：ヘキサン、3:1)により精製して生成物（３’Ｒ）−
スピロ［オキシラン−２，３’−17’ａ−tert- ブトキ
シカルボニル−17’ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５’−α−ア
ンドロスタン］(5b') 8.5g( 収率66％) を得た。融点12
4 〜126 ℃。

【００７７】分析、C₂₅H₄₁NO₃ としての計算値：Ｃ，7
4.40;Ｈ，10.24;Ｎ，3.47 実測値：Ｃ，74.15;Ｈ，10.05;Ｎ，3.36実施例23 この実施例は中間体３−β−（１’−ピロリジニル）−
17ａ−tert- ブトキシカルボニル−17ａ−アザ−Ｄ−ホ
モ−５−α−アンドロスタン−３−α−オール(6b') の
調製を示す。

【００７８】実施例22からの（３’Ｒ）−スピロ［オキ
シラン−２，３’−17’ａ−tert- ブトキシカルボニル
−17’ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５’−α−アンドロスタ
ン］(5' 、3g、0.0074モル) 、ピロリジン(26 ml) 及び
水(6ml) の混合物を窒素雰囲気下で70時間にわたって加
熱、還流させた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を塩化
メチレン(100ml) に溶解した。塩化メチレン溶液を水(3
x30 ml) で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥した。溶媒
を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー( シリカ
ゲル; 酢酸エチル：メタノール，100:2)により精製して
生成物３−β−（１’−ピロリジニル）−17ａ−tert-
ブトキシカルボニル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−
アンドロスタン−３−α−オール(6b') 2.7g( 収率78
％) を得た。融点162 〜164 ℃。

【００７９】分析、C₂₉H₅₀N₂O₃としての計算値：Ｃ，7
3.37;Ｈ，10.62;Ｎ，5.90 実測値：Ｃ，73.31;Ｈ，10.56;Ｎ，5.79実施例24 この実施例は中間体３−β−（１’−ピロリジニルメチ
ル）−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−
アンドロスタン−３−α−オール(7b)の調製を示す。

【００８０】エチレングリコールジメチルエーテル(40
ml) 中の実施例23からの３−β−（１’−ピロリジニル
メチル）−17ａ−tert- ブトキシカルボニル−17ａ−ア
ザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−α−オー
ル(6b'、2.6g、0.0055モル) の攪拌溶液に、エチレング
リコールジメチルエーテル中の水素化リチウムアルミニ
ウムの溶液(0.5M 、25ml) を徐々に添加した。添加が終
了した後、混合物を５時間にわたって加熱、還流させ
た。次いで、その混合物を氷浴中で冷却し、水(0.5 m
l)、15％水酸化ナトリウム(0.5ml) 及び水(1.5ml) を激
しく攪拌しながら連続して添加した。リチウム塩を濾過
により除去し、有機溶液を無水炭酸カリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー
( アルミナ; 塩化メチレン：メタノール，100:0.5)によ
り精製して生成物３−β−（１’−ピロリジニルメチ
ル）−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−
アンドロスタン−３−α−オール(7b)1.4g( 収率68％)
を得た。融点163 〜165℃。分析、C₂₅H₄₄N₂O としての
計算値：Ｃ，77.26;Ｈ，11.41;Ｎ，7.21 実測値：Ｃ，77.38;Ｈ，11.18;Ｎ，7.18実施例25〜36 上記の操作と同様の操作により調製された本発明の範囲
内にある３−β−置換アミノメチル−３−置換−オキシ
−17ａ−メチル−17ａ−低級アルキル−17ａ−アザ−Ｄ
−ホモ−５−α−アンドロスタン化合物の更に別の例は
下記の化合物を含む。

【００８１】３−β−（１’−モルホリニルメチル）−
17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンド
ロスタン−３−α−オール 17ａ−Ｎ−メソヨージド；
３−β−（１’−ピペリジニルメチル）−３−α−アセ
トキシ−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−17ａ−Ｎ−メ
ソヨージド；３−β−（１’−モルホリニルメチル）−
３−α−アセトキシ−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−
ホモ−５−α−アンドロスタン 17ａ−Ｎ−メソヨージ
ド；３−β−（１’−ピペリジニルメチル）−17ａ−メ
チル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン
−３−α−オール 17ａ−Ｎ−メソヨージド；３−β−
（１’−ヘキサメチレンイミノメチル）−17ａ−メチル
−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−３
−α−オール 17ａ−Ｎ−メソヨージド；３−β−
（１’−ピロリジニルメチル）−３−α−アセトキシ−
17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンド
ロスタン 17ａ−Ｎ−メソヨージド；３−β−（１’−
ピロリジニルメチル）−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ
−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−α−オール 17
ａ−Ｎ−メソヨージド；３−β−（１’−ヘキサメチレ
ンイミノメチル）−３−α−アセトキシ−17ａ−メチル
−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン 17
ａ−Ｎ−メソヨージド；３−β−ジエチルアミノメチル
−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アン
ドロスタン−３−α−オール 17ａ−Ｎ−メソヨージ
ド；３−β−ジエチルアミノメチル−３−α−アセトキ
シ−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−ア
ンドロスタン 17ａ−Ｎ−メソヨージド；３−β−Ｎ−
（ｎ−プロピル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−ア
ミノメチル−３−α−アセトキシ−17ａ−メチル−17ａ
−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン 17ａ−Ｎ
−メソヨージド；３−β−Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−
（シクロプロピルメチル）−アミノメチル−17ａ−メチ
ル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−
３−α−オール 17ａ−Ｎ−メソヨージド。

【００８２】実施例37〜43 上記の操作と同様の操作により調製された本発明の範囲
内にあるジ四級アンモニウム塩３−β−置換アミノメチ
ル−３−置換−オキシ−17ａ−メチル−17ａ−低級アル
キル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン
化合物の例は下記の化合物を含む。

【００８３】３−β−［１’−（４’，４’−ジメチル
ピペラジニル）メチル］−17ａ−ジメチル−17ａ−アザ
−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−α−オール
ジヨージド；３−β−［１’−（４’，４’−ジメチ
ルピペラジニル）メチル］−３−α−アセトキシ−17ａ
−ジメチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロ
スタンジヨージド；３−β−［１’−（１’−メチルピ
ペラジニル）メチル］−３−α−アセトキシ−17ａ−ジ
メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタ
ン ジヨージド；３−β−［１’−（１’−メチルピロ
リジニル）メチル］−17ａ−ジメチル−17ａ−アザ−Ｄ
−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−α−オール ジ
ヨージド；３−β−Ｎ−メチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノメチル−３−α−アセトキシ−17ａ−ジメチル−17ａ
−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン ジヨージ
ド；３−β−（１’−メチルピロリジニル）メチル−３
−α−アセトキシ−17ａ−ジメチル−17ａ−アザ−Ｄ−
ホモ−５−α−アンドロスタン ジヨージド；３−β−
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−（シクロプロ
ピルメチル）アミノメチル−３−α−アセトキシ−17ａ
−ジメチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロ
スタン ジヨージド；実施例44〜52 上記の操作と同様の操作により調製された本発明の範囲
内にある３−α−置換アミノメチル−３−β−置換−オ
キシ−17ａ−メチル−17ａ−低級アルキル−17ａ−アザ
−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン化合物の更に別の
例は下記の化合物を含む。

【００８４】３−α−（１’−ピロリジニルメチル）−
17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンド
ロスタン−３−β−オール 17ａ−Ｎ−メソヨージド；
３−α−（１’−ピロリジニルメチル）−３−β−アセ
トキシ−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α
−アンドロスタン 17ａ−Ｎ−メソヨージド；３−α−
（１’−メチルピロリジニル）−メチル−３−β−アセ
トキシ−17ａ−ジメチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−
α−アンドロスタン ジヨージド；３−α−ジエチルア
ミノメチル−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５
−α−アンドロスタン−３−β−オール 17ａ−Ｎ−メ
ソヨージド；３−α−ジエチルアミノメチル−３−β−
アセトキシ−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５
−α−アンドロスタン 17ａ−Ｎ−メソヨージド；３−
α−Ｎ−メチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−メチル−３
−β−アセトキシ−17ａ−ジメチル−17ａ−アザ−Ｄ−
ホモ−５−α−アンドロスタン ジヨージド；３−α−
［１’−（４’，４’−ジメチルピペラジニル）−メチ
ル］−17ａ−ジメチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α
−アンドロスタン−３−β−オールジヨージド；３−α
−［１’−（４’，４’−ジメチルピペラジニル）−メ
チル］−３−β−アセトキシ−17ａ−ジメチル−17ａ−
アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン ジヨージ
ド；３−α−（１’−ヘキサメチレンイミノメチル）−
３−β−アセトキシ−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−
ホモ−５−α−アンドロスタン 17ａ−Ｎ−メソヨージ
ド。

【００８５】実施例53 非経口筋弛緩薬投与用の製薬組成物を下記の成分から調
製することができる。 成分 量 ３−β−（１’−ピロリジニルメチル）−３−α− 1mg アセトキシ−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ −５−α−アンドロスタン 17ａ−Ｎ−メソヨージド 等張水 10リットル 勿論、実施例12〜23及び24〜30に記載された化合物の
ような本発明のその他の化合物が、それらの筋弛緩薬活
性に応じて、３−β−（１’−ピロリジニルメチル）−
３−α−アセトキシ−17ａ−メチル−17ａ−アザ−Ｄ−
ホモ−５−α−アンドロスタン 17ａ−Ｎ−メソヨージ
ドに代えて相対的な量のこのようなその他の化合物でも
って使用し得る。

【００８６】実施例54 本発明の幾つかの化合物をそれらの筋弛緩薬の性質に関
して試験した。神経筋遮断活性に関する試験を、多次元
の多種アプローチの後に行った。このアプローチはマウ
ス及びひなに於ける簡単な評価で開始し、次いでウサ
ギ、犬、ラット、猫、及び猿に於いて臨床上適切なパラ
メーターに関して次第に複雑さ及び完全性を増して進行
した。

【００８７】マウスに於ける最初の試験は二つの重要な
因子: 効力及び潜在能を立証した。マウスを或る範囲の
投薬量で静脈内に(i.v.)注射し、傾斜スクリーン上に置
いた。1.7 ミリモル/kg の投薬量が動物にその握りを弛
緩させスクリーンから下に滑らせる場合に、化合物が活
性であると考えた。次いで、神経筋遮断効果をひなで観
察した。このモデルを使用して、遮断の機構が脱分極性
( 例えば、スクシニルコリン) または非脱分極性( 例え
ば、d-ツボクラレ、パンクロニウム、アトラクリウム、
ベクロニウム) であるかを調べた。脱分極性神経筋遮断
薬として分類した薬剤は、筋緊張の増加及び背部の頭部
から踵までの弓なり( 即ち、弓なり緊張) を生じた。一
方、非脱分極薬は動物の筋弛緩及び完全な虚脱を生じ
た。非脱分極薬のみを更に試験した。

【００８８】次いで、ウサギの足の攣縮モデルを使用し
て攣縮モニタリングの臨床上の適用を模擬した。その技
術は”四連の”攣縮及び単攣縮を監視して薬剤の効力、
薬剤の作用の開始及び期間を測定することを含んでい
た。非脱分極としての作用の機構を確かめるのに使用し
たその他の技術は、ネオスチグミン、及び抗コリンエス
テラーゼによる薬剤作用の可逆性、並びに強直性の連続
のパルス後の攣縮応答の強化であった。ウサギの足の攣
縮スクリーンは時間を消費したが、それは麻酔学者に重
要である因子の包括的で定量的な評価を与えた。

【００８９】次いで、神経筋遮断薬化合物を評価するた
めの同様の足の攣縮操作を犬で行い、そして正当と認め
られる場合にはラット及び猫で行った。このようにし
て、試験化合物を少なくとも三つの異なる種で臨床上適
切なパラメーターに関して標準物質と比較した。これら
のデータから、臨床上の投薬量及び時間−作用を推定し
た。上記の動物モデルの延長として、心血管効果に関す
る更なる研究を、最初に、攣縮の90％の低下を生じる投
薬量（すなわちED₉₀）の３倍で犬で行い、次いで完全な
血液動力学を評価し、ヒスタミン血漿濃度を10xED₉₀ で
測定した。最後に、四連の攣縮、及び血圧並びに心拍数
を猿でED₉₀、3xED₉₀、及び10xED₉₀ で監視した。

【００９０】神経筋遮断活性を、以下のようにして、麻
酔したウサギで研究した。雄のニュージーランド白ウサ
ギ( 体重2.2 〜3.6kg)をペンタバルビタール(30mg/kg)
で麻酔し、40℃の水を入れた温度調節浴の上に仰向けに
置いた。気管切開を行い、200 ml/ ストロークを送出す
る開放系を使用して肺を28呼吸/ 分で室内空気で機械呼
吸させた。呼吸操作はpCO₂を38mmHgに維持し、pO₂ を85
mmHgに維持した。右総頸動脈を分離し、スタサム(stath
am) 圧力変換器を使用する血圧及び心拍数の直接測定の
ためにカニューレを挿入した。左の耳の縁部静脈を、薬
剤及び液体投与のために23ゲージ静脈穿刺ニードルでカ
ニューレを挿入した。肘の尺骨神経付近で皮膚を通して
配置された一対のピン電極により神経刺激を与えた。右
尺骨神経を0.5m秒期間で１Hzで１pps で刺激した。左尺
骨神経の刺激は、刺激の順序が四連の刺激(T4)及び強縮
刺激を含むように変更した。夫々の前脚を、脊髄板に取
りつけた大腿骨鉗子中に保持されたクッション板にテー
プでくっつけた。夫々の足の左中央指を＃４手術用絹糸
で力変位変換器（Grass FLT03G) に連結した。神経筋遮
断の下記のパラメーターを測定した。

【００９１】１．効力（ED₉₀) ：攣縮をその制御値の10
％まで低下するのに必要とされる静脈内投与量。 ２．開始：注射から最高の薬剤効果の85％が得られるま
での時間。 ３．期間：注射からＴ４がその初期値の75％まで回復す
るまでの時間。８チャンネルのゴウルド（Gould)2800S
ポリグラフィーを使用してアナログデータを記録した。
データ収集系のデジタル部分をアップルII＋マイクロコ
ンピューターにより構成した。骨格筋弛緩薬の用量応答
の測定は、”Microcomputer Use in Measuring Onset,D
uration and Recovery from Non-Depolarizing Skeleta
l Muscle Relaxants in Rabbits",P.D.Thut ら、DrugDe
velopment Research 、５、182(1985) に詳しく記載さ
れており、その開示が参考として本明細書に含まれる。

【００９２】表１〜３に示した化合物をこれらの操作に
より試験し、表１〜３の右側の欄に示した活性を有する
ことがわかった。表１は、ウサギの足攣縮操作により測
定した種々の３−β置換アミノメチル−３−置換−オキ
シ−17ａ−メチル−17ａ−低級アルキル−17ａ−アザ−
Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン化合物の構造活性関
係を示す。表２は、犬の足攣縮操作により測定した同様
の構造活性関係を示す。表３は、ウサギの足攣縮操作に
より測定した種々の３−α置換アミノメチル−３−置換
−オキシ−17ａ−メチル−17ａ−低級アルキル−17ａ−
アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン化合物の構造
活性関係を示す。

【００９３】 表１ ウサギに於ける３−β置換アミノメチル−３−置換−オキシ−17ａ−低級アル キル−17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタンの構造活性関係 化合物 eq投薬量 85％TW 期間 回復 ＨＲ ＢＰ 1.3-β-(1'- ピペリジニルメチル) 0.241 26.56 7.29 6.24 3.8 -2.5 -17a- メチル-17a- アザ-D- ホ モ-5- α- アンドロスタン-3- α- オール 17a-N- メソヨージド 2.3-β-(1'- モルホリニルメチル) 1.019 30.84 8.29 6.54 4.1 -13.6 -17a- メチル-17a- アザ-D- ホ モ-5- α- アンドロスタン-3- α- オール 17a-N- メソヨージド 3.3-β-(1'- ピペリジニルメチル) 0.296 33.30 6.65 5.11 -1.2 -13.7 -3- α- アセトキシ-17a- メチル -17a- アザ-D- ホモ-5- α- アン ドロスタン 17a-N- メソヨージド 4.3-β-(1'- ピロリジニルメチル) 0.458 19.44 9.10 7.30 -1.0 -6.7 -17a- メチル-17a- アザ-D- ホ モ-5- α- アンドロスタン-3- α- オール 17a-N- メソヨージド 5.3-β-(1'- ヘキサメチレンイミノ 0.148 37.55 5.42 4.83 8.2 -1.0 メチル)-17a-メチル-17a- アザ -D- ホモ-5- α- アンドロスタン -3- α- オール 17a-N- メソヨージド 6.3-β-(1'- ピロリジニルメチル) 0.313 22.20 5.48 4.89 4.1 -12.7 -3- α- アセトキシ-17a- メチル -17a- アザ-D- ホモ-5- α- アン ドロスタン 17a-N- メソヨージド 7.3-β-(1'- ヘキサメチレンイミノ 0.197 39.40 5.84 5.34 -1.0 -1.1 メチル)-3-α- アセトキシ-17a- メチル-17a- アザ-D- ホモ-5- α- アンドロスタン17a-N-メソ ヨージド 8.3-β- ［1'- (4',4'- ジメチル 0.084 32.07 8.09 6.09 0.9 -12.6 ピペラジニル)-メチル］-17a- ジメチル-17a- アザ-D- ホモ-5- α- アンドロスタン-3- α- オ ールジヨージド 9.3-β- ［1'- (4',4'- ジメチル 0.155 31.83 7.63 6.01 1.1 1.6 ピペラジニル)-メチル］-3- α- アセトキシ-17a- ジメチル-17a- アザ-D- ホモ-5- α- アンドロ スタンジヨージド 10.3- β- ジエチルアミノメチル- 0.258 28.54 10.17 8.38 6.1 -9.2 -17a- メチル-17a- アザ-D- ホ モ-5- α- アンドロスタン-3- α- オール17a-N-メソヨージド 11.3- β- ジエチルアミノメチル- 0.329 29.47 8.77 7.15 0.8 -6.7 3-α- アセトキシ-17a- メチル- 17a-アザ-D- ホモ-5- α- アンド ロスタン17a-N-メソヨージド 12.3- β-N-(n-プロピル)-N-( シク 0.572 37.31 6.09 5.56 -2.0 -14.0 ロプロピルメチル) アミノメチル- 3-α- アセトキシ-17a- メチル- 17a-アザ-D- ホモ-5- α- アンド ロスタン17a-N-メソヨージド 13.3- β- ［1'- (1'-メチルピペリ 0.146 39.51 9.92 7.82 1.1 -2.5 ジニル)-メチル］-3- α- アセト キシ-17a- ジメチル-17a- アザ-D- ホモ-5- α- アンドロスタンジヨ ージド 14.3- β- ［1'- (1'-メチルピロリ 0.148 47.80 10.58 8.92 1.7 -8.7 ジニル)-メチル］-17a- ジメチル- 17a-アザ-D- ホモ-5- α- アンドロ スタン-3- α- オールジヨージド 15.3- β-N-(n-プロピル)-N-( シク 0.162 31.73 10.89 9.60 3.3 -7.4 ロプロピルメチル) アミノメチル- 17a-メチル- 17a-アザ-D- ホモ-5- α- アンドロスタン-3- α- オール 17a-N-メソヨージド 16.3- β-N- メチル-N,N- ジエチルア0.122 48.45 6.37 5.25 1.5 3.4 ミノメチル-3- α- アセトキシ-17a- ジメチル-17a- アザ-D- ホモ-5- α- アンドロスタンジヨージド 17.3- β- ［1'- (1'-メチルピロリ 0.196 35.51 6.36 6.38 -2.3 -1.0 ジニル)-メチル］-3- α- アセト キシ-17a- ジメチル-17a- アザ-D- ホモ-5- α- アンドロスタンジヨ ージド 18.3- β-N- メチル-N-(n-プロピル)0.151 42.97 9.82 7.01 -0.2 -5.0 -N-(シクロプロピルメチル) アミノ メチル-3- α- アセトキシ- 17a-ジ メチル- 17a-アザ-D- ホモ-5- α- アンドロスタンジヨージド 表２ 犬に於ける３−β置換アミノメチル−３−置換−オキシ−17ａ−低級アルキル −17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタンの構造活性関係 化合物 eq投薬量 85％TW 期間 回復 ＨＲ ＢＰ 1.3-β-(1'- ピペリジニルメチル) 0.209 90.72 23.41 20.71 19.5 14.9 -17a- メチル-17a- アザ-D- ホ モ-5- α- アンドロスタン-3- α- オール 17a-N- メソヨージド 2.3-β-(1'- ピペリジニルメチル) 0.215 67.12 18.93 16.70 -1.9 -2.7 -3- α- アセトキシ-17a--メチル -17a- アザ-D- ホモ-5- α- アン ドロスタン 17a-N- メソヨージド 3.3-β-(1'- ピロリジニルメチル) 0.340 45.66 26.71 25.55 0.7 -7.3 -17a- メチル-17a- アザ-D- ホ モ-5- α- アンドロスタン-3- α- オール 17a-N- メソヨージド 4.3-β-(1'- ヘキサメチレンイミノ 0.119 94.60 18.40 15.40 22.1 10.1 メチル)-17a-メチル-17a- アザ -D- ホモ-5- α- アンドロスタン -3- α- オール 17a-N- メソヨージド 5.3-β-(1'- ピロリジニルメチル) 0.337 72.52 82.65 81.59 -1.5 0.7 -3- α- アセトキシ-17a- メチル -17a- アザ-D- ホモ-5- α- アン ドロスタン 17a-N- メソヨージド 6.3-β-(1'- ヘキサメチレンイミノ 0.215 67.78 15.67 11.32 3.0 -11.0 メチル)-3-α- アセトキシ-17a- メチル-17a- アザ-D- ホモ-5- α- アンドロスタン17a-N-メソヨ ージド 7.3-β- ［1'- (4',4'- ジメチル 0.102 83.26 23.67 19.80 22.8 8.2 ピペラジニル)-メチル］-3- α- アセトキシ-17a- ジメチル-17a- アザ-D- ホモ-5- α- アンドロス タン-3- α- オールジヨージド 8. 3- β- ジエチルアミノメチル- 0.198 91.35 21.64 18.88 -5.9 -23.9 -17a- メチル-17a- アザ-D- ホ モ-5- α- アンドロスタン-3- α- オール17a-N-メソヨージド 9. 3- β- ジエチルアミノメチル- 0.522 73.57 20.65 16.16 -9.1 -18.7 3-α- アセトキシ-17a- メチル- 17a-アザ-D- ホモ-5- α- アンド ロスタン17a-N-メソヨージド 10.3- β- ［1'- (1'-メチルピペリ 0.142 100.64 32.06 23.45 2.3 -0.5 ジニル)-メチル］-3- α- アセト キシ-17a- ジメチル-17a- アザ-D- ホモ-5- α- アンドロスタンジヨ ージド 11.3- β-N-(n-プロピル)-N-( シク 0.213 72.58 14.88 11.76 5.0 -7.1 ロプロピルメチル) アミノメチル- 17a-メチル- 17a-アザ-D- ホモ-5- α- アンドロスタン-3- α- オール 17a-N-メソヨージド 12.3- β- ［1'- (1'-メチルピロリ 0.092 96.51 19.34 16.26 0.2 -1.1 ジニル)-メチル］-3- α- アセト キシ-17a- ジメチル-17a- アザ-D- ホモ-5- α- アンドロスタンジヨージド 表３ 犬に於ける３−α置換アミノメチル−３−置換−オキシ−17ａ−低級アルキル −17ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタンの構造活性関係 化合物 eq投薬量 85％TW 期間 回復 ＨＲ ＢＰ 1.3-α-(1'- ピロリジニルメチル) 0.423 92.34 19.96 15.41 -2.5 -7.1 -17a- メチル-17a- アザ-D- ホ モ-5- α- アンドロスタン-3- β−オール 17a-N- メソヨージド 2.3-α-(1'- ピロリジニルメチル) 0.240 56.27 13.96 11.95 -2.4 -3.4 -3- β- アセトキシ-17a- メチル -17a- アザ-D- ホモ-5- α- アン ドロスタン 17a-N- メソヨージド 3.3-α-(1'- メチルピロリジニル)- 0.253 85.45 29.86 24.33 2.0 -1.0 メチル-3- β- アセトキシ-17a- ジメチル-17a- アザ-D- ホモ-5- α- アンドロスタンジヨージド 4. 3- α- ジエチルアミノメチル- 0.365 75.61 25.39 19.07 14.8 -3.6 -17a- メチル-17a- アザ-D- ホ モ-5- α- アンドロスタン-3- β- オール17a-N-メソヨージド 5. 3- α- ジエチルアミノメチル- 0.492 74.24 21.10 13.60 -0.8 -7.2 3-β- アセトキシ-17a- メチル- 17a-アザ-D- ホモ-5- α- アンド ロスタン17a-メソヨージド 6. 3- α-(N-メチル-N,N- ジエチル 0.155 111.39 37.77 34.77 3.1 -2.0 アミノ) メチル-3- β- アセトキ シ-17a- ジメチル-17a- アザ-D- ホ モ-5- α- アンドロスタンジヨージ ド 7.3-α- ［1'- (4',4'- ジメチル 0.261 99.08 33.65 25.43 10.2 -8.1 ピペラジニル)-メチル］-17a- ジメチル-17a- アザ-D- ホモ-5- α- アンドロスタン-3- β- オ ールジヨージド 8.3-α- ［1'- (4',4'- ジメチル 0.226 77.01 25.27 19.92 1.3 -1.5 ピペラジニル)-メチル］-3- β- アセトキシ-17a- ジメチル-17a- アザ-D- ホモ-5- α- アンドロ スタンジヨージド 本発明の幾つかの実施態様が本明細書に記載されたが、
基本的な構成が本発明の精神及び範囲を逸脱しないで本
発明を利用するその他の実施態様を与えるように変える
ことができることが明らかである。すべてのこのような
改良及び変化は、例として示された特別な実施態様より
むしろ特許請求の範囲に特定される本発明の範囲内に含
まれることが意図される。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式により表される化合物（光学活性異
   性体形態、及びこれらの製薬上許される酸付加塩を含
   む）。 【化１】 （式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルキルカルボ
   ニル、及びジ（低級アルキル）アミノカルボニルからな
   る群から選ばれ；Ｒ_１はジ（低級アルキル）置換アミ
   ノ、（低級シクロアルキル低級アルキル）（低級アルキ
   ル）置換アミノ、１−ピペリジニル、１−ピロリジニ
   ル、１−ヘキサメチレンイミノ、４−モルホリニル、１
   −ピペラジニル、１−（４−メチルピペラジニル）、ト
   リ（低級アルキル）置換アミノ、１−（１−メチルピペ
   リジニル）、１−（１−メチルピロリジニル）、及び１
   −（４，４−ジメチルピペラジニル）からなる群から選
   ばれ、（夫々の低級アルキル基は１〜６個の炭素原子を
   有する）；Ｒ_２は１〜４個の炭素原子を有する低級アル
   キル基であり；Ｘ⁻は製薬上許されるアニオンであり；
   且つ記号〜はαまたはβ配置を表す）
2. 【請求項２】 製薬上許される担体及び有効量の次式に
   より表される化合物（光学活性異性体形態、及びこれら
   の製薬上許される酸付加塩を含む）を含むことを特徴と
   する筋弛緩薬組成物。 【化２】 （式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルキルカルボ
   ニル、及びジ（低級アルキル）アミノカルボニルからな
   る群から選ばれ；Ｒ_１はジ（低級アルキル）置換アミ
   ノ、（低級シクロアルキル低級アルキル）（低級アルキ
   ル）置換アミノ、１−ピペリジニル、１−ピロリジニ
   ル、１−ヘキサメチレンイミノ、４−モルホリニル、１
   −ピペラジニル、１−（４−メチルピペラジニル）、ト
   リ（低級アルキル）置換アミノ、１−（１−メチルピペ
   リジニル）、１−（１−メチルピロリジニル）、及び１
   −（４，４−ジメチルピペラジニル）からなる群から選
   ばれ、（夫々の低級アルキル基は１〜６個の炭素原子を
   有する）；Ｒ_２は１〜４個の炭素原子を有する低級アル
   キル基であり；Ｘ⁻は製薬上許されるアニオンであり；
   且つ記号〜はαまたはβ配置を表す）
3. 【請求項３】（ａ）１７ａ−アザ−Ｄ−ホモ−５−α−
   アンドロスタン−３−オール化合物を式Ｒ’ＯＣＯＨａ
   ｌまたは（Ｒ’ＯＣＯ）_２Ｏ（式中、Ｒ’は低級アルキ
   ルであり、Ｈａｌはハロゲン化物またはその反応性均等
   物である）により表される化合物と反応させて１７ａ−
   低級アルコキシ−カルボニル−１７ａ−アザ−Ｄ−ホモ
   −５−α−アンドロスタン−３−オール化合物を生成す
   る工程； （ｂ）工程（ａ）の生成物を酸化剤と反応させて１７ａ
   −低級アルコキシ−カルボニル−１７ａ−アザ−Ｄ−ホ
   モ−５−α−アンドロスタン−３−オン化合物を生成す
   る工程； （ｃ）工程（ｂ）の生成物をメチレンイリド化合物と反
   応させて（３’）−スピロ［オキシラン−２，３’−１
   ７’ａ−低級アルコキシ−カルボニル−１７’α−アザ
   −Ｄ−ホモ−５’−ｄ−アンドロスタン］化合物を生成
   する工程； （ｄ）工程（ｃ）の生成物を式Ｒ_１−Ｈにより表される
   化合物と反応させて３−置換−アミノメチル−１７ａ−
   低級アルコキシ−カルボニル−１７ａ−アザ−Ｄ−ホモ
   −５−α−アンドロスタン−３−オール化合物を生成す
   る工程； （ｅ）工程（ｄ）の生成物を水素化物還元剤と反応させ
   て３−置換−アミノメチル−１７ａ−メチル−１７ａ−
   アザ−Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−オール
   化合物を生成する工程；次いで （ｆ）工程（ｅ）の生成物を式Ｒ_２−Ｘにより表される
   アルキル化剤と反応させて３−置換−アミノメチル−１
   ７ａ−メチル−１７ａ−低級アルキル−１７ａ−アザ−
   Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン−３−オール四級塩
   化合物を生成する工程（前記の方法に於いて、Ｒは水素
   である）を含むことを特徴とする次式により表される３
   −置換−アミノメチル−３−置換−オキシ−１７ａ−メ
   チル−１７ａ−低級アルキル−１７ａ−アザ−Ｄ−ホモ
   ー５−α−アンドロスタン化合物の製造方法。 【化３】 （式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルキルカルボ
   ニル、及びジ（低級アルキル）アミノカルボニルからな
   る群から選ばれ；Ｒ_１はジ（低級アルキル）置換アミ
   ノ、（低級シクロアルキル低級アルキル）（低級アルキ
   ル）置換アミノ、１−ピペリジニル、１−ピロリジニ
   ル、１−ヘキサメチレンイミノ、４−モルホリニル、１
   −ピペラジニル、１−（４−メチルピペラジニル）、ト
   リ（低級アルキル）置換アミノ、１−（１−メチルピペ
   リジニル）、１−（１−メチルピロリジニル）、及び１
   −（４，４−ジメチルピペラジニル）からなる群から選
   ばれ、（夫々の低級アルキル基は１〜６個の炭素原子を
   有する）；Ｒ_２は１〜４個の炭素原子を有する低級アル
   キル基であり；Ｘ⁻は製薬上許されるアニオンであり；
   且つ記号〜はαまたはβ配置を表す）
4. 【請求項４】 工程（ｆ）の前に、工程（ｅ）の生成物
   を式Ｒ−Ｈａｌ（式中、Ｒは低級アルキル、低級アルキ
   ルカルボニル、及びジ（低級アルキル）アミノカルボニ
   ルからなる群から選ばれ、Ｈａｌはハロゲンである）に
   より表される化合物と反応させて３−置換−アミノメチ
   ル−３−置換−オキシ−１７ａ−メチル−１７ａ−アザ
   −Ｄ−ホモ−５−α−アンドロスタン化合物を生成する
   か；または工程（ｅ）の生成物を式（Ｒ）_２Ｏ（式中、
   Ｒは低級アルキルカルボニル及びジ（低級アルキル）ア
   ミノカルボニルからなる群から選ばれる）により表され
   る化合物と反応させて３−置換−アミノメチル−３−置
   換−オキシ−１７ａ−メチル−１７ａ−アザ−Ｄ−ホモ
   −５−α−アンドロスタン化合物を生成する別の工程の
   一つを更に含む請求項３に記載の方法。