JPS6327463A - デアセチルモキシシリトの製法 - Google Patents
デアセチルモキシシリトの製法Info
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- JPS6327463A JPS6327463A JP16815086A JP16815086A JPS6327463A JP S6327463 A JPS6327463 A JP S6327463A JP 16815086 A JP16815086 A JP 16815086A JP 16815086 A JP16815086 A JP 16815086A JP S6327463 A JPS6327463 A JP S6327463A
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、交感神経を抑制する作用を有し、脳循環改善
薬として有用な（２−（４−アセトキシ−２−イソプロ
ピル−５−メチルフェノキシ）エチルクージメチルアミ
ン塩酸塩を製造する際の重要な中間体である（２−（４
−ヒドロキシ−２−イ”／ｆロビルー５−メチルフェノ
キシ〕エチル〕−ジメチルアミン（別名ニア′ｈアセチ
ルモキシシリト、以下ＤＡＭと略称する）の製法に関す
る。
薬として有用な（２−（４−アセトキシ−２−イソプロ
ピル−５−メチルフェノキシ）エチルクージメチルアミ
ン塩酸塩を製造する際の重要な中間体である（２−（４
−ヒドロキシ−２−イ”／ｆロビルー５−メチルフェノ
キシ〕エチル〕−ジメチルアミン（別名ニア′ｈアセチ
ルモキシシリト、以下ＤＡＭと略称する）の製法に関す
る。
（従来の技術〕
従来、式（３）
で表わされるＤＡＭの製法としては、種々の方法が公知
であり、例えば、 （υ チモールをニド誹粍し、これを還元後アセチル化
しアセトアミノチモールに変換した後、フェノール性水
酸基をツメチルアミノエチル基でエーテル化し、次いで
アセチル基を加水分解後ジアゾ化、分解してＤＡＭとす
る方法（ドイツ特許第９０５７３８号、英国特許第７４
５０７０号、特開昭５７−９８２４４、同５７−９８２
４５、同５８−３５１４９、同５８−９９４５１等。） （２） チモールを出発物質とし、そのフェノール性
水酸基をジメチルアミンエチル基でエーテル化し、次い
で臭素を導入し２−プロモー５−（２−（ジメチルアミ
ノ）エトキシクーｐ−シメンとした後、マグネシウムと
反応しグリニヤール化合物に変換した後、ホウ酸トリエ
チルと反応し、次いで過酸化水素で酸化しＤＡＭとする
方法（特開昭５８−３５１３６、同５８−４９３４２、
同５８−４９３４３、同５８−１２１２５０．同５８−
１２６８４４、同５８−１２８３４８、同５８−１３４
０５７等。）等の方法が知られている。
であり、例えば、 （υ チモールをニド誹粍し、これを還元後アセチル化
しアセトアミノチモールに変換した後、フェノール性水
酸基をツメチルアミノエチル基でエーテル化し、次いで
アセチル基を加水分解後ジアゾ化、分解してＤＡＭとす
る方法（ドイツ特許第９０５７３８号、英国特許第７４
５０７０号、特開昭５７−９８２４４、同５７−９８２
４５、同５８−３５１４９、同５８−９９４５１等。） （２） チモールを出発物質とし、そのフェノール性
水酸基をジメチルアミンエチル基でエーテル化し、次い
で臭素を導入し２−プロモー５−（２−（ジメチルアミ
ノ）エトキシクーｐ−シメンとした後、マグネシウムと
反応しグリニヤール化合物に変換した後、ホウ酸トリエ
チルと反応し、次いで過酸化水素で酸化しＤＡＭとする
方法（特開昭５８−３５１３６、同５８−４９３４２、
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１２６８４４、同５８−１２８３４８、同５８−１３４
０５７等。）等の方法が知られている。
（発明が解決しようとする問題点〕
しかしながら、このよンな従来のＭ法は製造工程が多く
、多量の試薬や溶媒を必要とするばかシか、前者の方法
においてはジアゾニウム塩分解による著しい着色を呈す
る不純物の副生を伴い、また後者の方法においては臭素
、過酸化水素等の使用、反応全体くついて非水操作が必
要等操作も煩雑で工業的な製法としては有利なものでな
かった。
、多量の試薬や溶媒を必要とするばかシか、前者の方法
においてはジアゾニウム塩分解による著しい着色を呈す
る不純物の副生を伴い、また後者の方法においては臭素
、過酸化水素等の使用、反応全体くついて非水操作が必
要等操作も煩雑で工業的な製法としては有利なものでな
かった。
（問題点を解決するための手段〉
本発明者らは、かかる欠点を克服すべく鋭意研究の結果
、チモールを過硫酸で酸化すると位置選択的にチモール
のヒトセキシル基に対シ／母う位が置換される事、置換
されたフェニルサルフエイト誘導体はそのままのかたち
でヒドロキシル基だけ選択的にエーテル化が進行する事
、エーテル体は酸で容易に加水分解されＤＡＭが生成す
る事を見い出し本発明を完成するに至った。
、チモールを過硫酸で酸化すると位置選択的にチモール
のヒトセキシル基に対シ／母う位が置換される事、置換
されたフェニルサルフエイト誘導体はそのままのかたち
でヒドロキシル基だけ選択的にエーテル化が進行する事
、エーテル体は酸で容易に加水分解されＤＡＭが生成す
る事を見い出し本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、チモールを過硫酸で酸化しフェニル
サル７工イト誘導体とし、次いでジメチルアミノエチル
クロリドと反応し式（２）で表わされるエーテル体に変
換後、酸で加水分解する事を特徴とする式（３） で表わされるＤＡＭの簡便な製法を提供するものである
。
サル７工イト誘導体とし、次いでジメチルアミノエチル
クロリドと反応し式（２）で表わされるエーテル体に変
換後、酸で加水分解する事を特徴とする式（３） で表わされるＤＡＭの簡便な製法を提供するものである
。
チモールよりフェニルサルフエイト誘導体への変換は、
水、水−ア七トン等の水系溶媒中、アルカリ存在下過硫
酸によシ実施される。使用されるアルカリとしてはＮａ
ＯＨ、ＫＯＨ等の無機塩基が挙げられ、チモールに対し
過剰モル、３〜５倍モル程度が好ましく、一方過硫酸と
しては過硫酸アンそニウム、過硫酸カリウム、過硫酸ナ
トリウム等が挙げられ、チモールに対し等モルから若干
過剰モル、１〜１．５倍モル程度で十分である。反応は
０〜４０℃、５時間〜２日間で実施される。
水、水−ア七トン等の水系溶媒中、アルカリ存在下過硫
酸によシ実施される。使用されるアルカリとしてはＮａ
ＯＨ、ＫＯＨ等の無機塩基が挙げられ、チモールに対し
過剰モル、３〜５倍モル程度が好ましく、一方過硫酸と
しては過硫酸アンそニウム、過硫酸カリウム、過硫酸ナ
トリウム等が挙げられ、チモールに対し等モルから若干
過剰モル、１〜１．５倍モル程度で十分である。反応は
０〜４０℃、５時間〜２日間で実施される。
次いでフェニルサルンエイト誘導体よ〕前記式（２）で
表わされるエーテル体への変換は、アルカリ存在下ジメ
チルアミノエチルクロリドと反応する事により実施され
る。反応は溶媒の存在下実施されるが、溶媒としてはジ
オキサン、テトラヒドロ７ラン、アルコール類およびこ
れらと水との混合溶媒等が好ましい。アルカリは、ＫＯ
Ｈ、ＮａＯＨ等の無機塩基、Ｎａ０ＣＨｓ等の有機塩基
が使用される。
表わされるエーテル体への変換は、アルカリ存在下ジメ
チルアミノエチルクロリドと反応する事により実施され
る。反応は溶媒の存在下実施されるが、溶媒としてはジ
オキサン、テトラヒドロ７ラン、アルコール類およびこ
れらと水との混合溶媒等が好ましい。アルカリは、ＫＯ
Ｈ、ＮａＯＨ等の無機塩基、Ｎａ０ＣＨｓ等の有機塩基
が使用される。
反応は適当に高められた温度、５０Ｃから溶媒の沸点の
間で実施され、反応時間は１〜３時間で十分である。エ
ーテル体は反応終了後、反応液を減圧下留去するだけで
、特別な精製、単離操作を必要とする事なく、そのまま
次の反応に使用する事が出来る。
間で実施され、反応時間は１〜３時間で十分である。エ
ーテル体は反応終了後、反応液を減圧下留去するだけで
、特別な精製、単離操作を必要とする事なく、そのまま
次の反応に使用する事が出来る。
エーテル体よシ前記式（３）で表わされるＤＡＭへの変
換は０．５〜６Ｎの塩酸、硫酸、硝酸等によシ加水分解
する事によシ実施される０反応は６０〜１００℃、３０
分から２時間程度で十分である。
換は０．５〜６Ｎの塩酸、硫酸、硝酸等によシ加水分解
する事によシ実施される０反応は６０〜１００℃、３０
分から２時間程度で十分である。
反応終了後目的物は反応液にアルカリを加えアルカリ性
とした後、適当な有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン
、酢酸エチル等を加え抽出し、有機層を水洗芒硝で乾燥
後濃縮する事によシ、また必要に応じ残渣をへ中サン、
ヘプタン等よシ再結晶する事によフ容易に単離する事が
出来る。
とした後、適当な有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン
、酢酸エチル等を加え抽出し、有機層を水洗芒硝で乾燥
後濃縮する事によシ、また必要に応じ残渣をへ中サン、
ヘプタン等よシ再結晶する事によフ容易に単離する事が
出来る。
（実施例〕
以下実施例を挙げ、本発明の詳細な説明する。
実施例１
（１）１０慢 ＮａＯＨ溶液２７０Ｆにチモール２０ｐ
を加え溶解し、室温攪拌下過硫酸カリウム３６５ｉの飽
和水溶液を４時間で滴下した。滴下終了後頁に一晩室温
で攪拌した。反応終了後塩酸を加え酸性にし、酢酸エチ
ルで洗浄後水層を減圧下濃縮乾固した。残渣にエタノー
ル３００ｊ！／を加え、不溶物を濾去後、減圧下エタノ
ールを留去する事によ！り、粗４−ヒドロキシー３−イ
ソプロピル−６−メチルフェニルサル７エイト３０．７
９を得た。
を加え溶解し、室温攪拌下過硫酸カリウム３６５ｉの飽
和水溶液を４時間で滴下した。滴下終了後頁に一晩室温
で攪拌した。反応終了後塩酸を加え酸性にし、酢酸エチ
ルで洗浄後水層を減圧下濃縮乾固した。残渣にエタノー
ル３００ｊ！／を加え、不溶物を濾去後、減圧下エタノ
ールを留去する事によ！り、粗４−ヒドロキシー３−イ
ソプロピル−６−メチルフェニルサル７エイト３０．７
９を得た。
（ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．３３ 、 ＣＨＣｌ５：Ｍ＠
ＯＨ” ３ ： １ ）（２）次いでこれに、ジ
オキサン１４０ｍ１．ジメチルアミノエチルクロリド塩
酸塩１６．７Ｆ、水酸化カリウム１７Ｆを加え、１００
℃２時間攪拌した０反応終了後、ジオキチンを減圧下留
去し、残渣に水を加え、更に塩酸で酸性にした後、酢酸
エチルで洗浄した。水層を減圧下濃縮し、残渣にエタノ
ール３００１１／を加え不溶物を濾去し、減圧下エタノ
ールを留去し、オイル３１．７９を得た。本オイルをシ
リカゲルカラムＫかけ、ＣＨＣノｓ ： Ｍ＠ＯＨ冨３
：１で溶離する事により４−（２−（ジメチルアミノ）
・エトキシツー３−イソグロビル−６−メチルフェニル
サル７エイ）２４．ＩＰを得た。
ＯＨ” ３ ： １ ）（２）次いでこれに、ジ
オキサン１４０ｍ１．ジメチルアミノエチルクロリド塩
酸塩１６．７Ｆ、水酸化カリウム１７Ｆを加え、１００
℃２時間攪拌した０反応終了後、ジオキチンを減圧下留
去し、残渣に水を加え、更に塩酸で酸性にした後、酢酸
エチルで洗浄した。水層を減圧下濃縮し、残渣にエタノ
ール３００１１／を加え不溶物を濾去し、減圧下エタノ
ールを留去し、オイル３１．７９を得た。本オイルをシ
リカゲルカラムＫかけ、ＣＨＣノｓ ： Ｍ＠ＯＨ冨３
：１で溶離する事により４−（２−（ジメチルアミノ）
・エトキシツー３−イソグロビル−６−メチルフェニル
サル７エイ）２４．ＩＰを得た。
元素分析値（Ｃ，４Ｈ２，Ｎｏ、Ｓとして）計算値：
Ｃ：５２．９８１ Ｈニア、３０％ Ｎ：４．４１％測
定値： Ｃ：５３．１７％ Ｈニア、１４％ Ｎ：４．
４９％ＴＬＣ： Ｒｔ Ｏ，４９（ＣＨＣ）ｓ ：
Ｍ＠０Ｈ＝１ ： １ ）０．３０（シクロヘ
キサン：トルエンニジエテルアミン＝７５：１５：１０
）ＵＶ吸収 λＥｔＯＨ２ｇ ２ ｎｍａｘ ＮＭＲ（６（）ＭＨｚ １ ＭｅＯＨ−ｄ４）１．２ｐ
ｐｍ（ｄ、６Ｈ）、２．２（ｓ、３Ｈ）、２．９（ａ、
６Ｈ）、３．２（ｍ、ＩＨ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、４
．２（ｔ、２Ｈ）、６．６（ｓ、 ＩＨ）、 ６．
７（ｓ、 ＩＨ）。
Ｃ：５２．９８１ Ｈニア、３０％ Ｎ：４．４１％測
定値： Ｃ：５３．１７％ Ｈニア、１４％ Ｎ：４．
４９％ＴＬＣ： Ｒｔ Ｏ，４９（ＣＨＣ）ｓ ：
Ｍ＠０Ｈ＝１ ： １ ）０．３０（シクロヘ
キサン：トルエンニジエテルアミン＝７５：１５：１０
）ＵＶ吸収 λＥｔＯＨ２ｇ ２ ｎｍａｘ ＮＭＲ（６（）ＭＨｚ １ ＭｅＯＨ−ｄ４）１．２ｐ
ｐｍ（ｄ、６Ｈ）、２．２（ｓ、３Ｈ）、２．９（ａ、
６Ｈ）、３．２（ｍ、ＩＨ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、４
．２（ｔ、２Ｈ）、６．６（ｓ、 ＩＨ）、 ６．
７（ｓ、 ＩＨ）。
（３）４−（２−（ジメチルアミノ〕エトキシ〕−３−
イソグロビル−６−メチルフェニルサル７エイト９．２
Ｆを２Ｎ塩酸５０１１Ｌｌに加え、９０℃１時間攪拌し
た。反応終了後、アルカリを加えｐ）１９とし、酢酸エ
チルを加え有機層を分取した。有機層は水洗、芒硝乾燥
後減圧下濃縮し、残渣をｎ−へブタンから結晶化する事
によりＤＡＭ ５．８ノを得た。ｍｐ、９１〜９２℃。
イソグロビル−６−メチルフェニルサル７エイト９．２
Ｆを２Ｎ塩酸５０１１Ｌｌに加え、９０℃１時間攪拌し
た。反応終了後、アルカリを加えｐ）１９とし、酢酸エ
チルを加え有機層を分取した。有機層は水洗、芒硝乾燥
後減圧下濃縮し、残渣をｎ−へブタンから結晶化する事
によりＤＡＭ ５．８ノを得た。ｍｐ、９１〜９２℃。
本化合物は公知化合物との混融試験、赤外線吸収スペク
トルの比較により構造を確認した。
トルの比較により構造を確認した。
実施例２
実施例１において、過硫酸カリウム３６５１の飽和水溶
液に代えて過硫酸アンモニ９ム３６．４ Ｆ／）１２０
３００Ｉ＋７溶液を用い、以下同様に処理する事によ、
ｐ４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシツー３−イソ
グロビル−６−メチルフェニルサル７エイ）１９．３Ｆ
を得た。このものを実施例１（３）と同様に処理し同じ
結果を得た。
液に代えて過硫酸アンモニ９ム３６．４ Ｆ／）１２０
３００Ｉ＋７溶液を用い、以下同様に処理する事によ、
ｐ４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシツー３−イソ
グロビル−６−メチルフェニルサル７エイ）１９．３Ｆ
を得た。このものを実施例１（３）と同様に処理し同じ
結果を得た。
実施例３
１０チＮａＯＨ溶液２７０ＰＫ−チモール２０Ｆを加え
溶解し、室温攪拌下過硫酸カリウム３６Ｆの飽和水溶液
を４時間で滴下した０滴下終了後頁に一晩室温で攪拌し
た０反応終了後塩酸を加え酸性にし、酢酸エチルで洗浄
後水層を減圧下濃縮乾固した。残渣にエタノール３００
ＴＲ１を加え、不溶物を濾去後、減圧下エタノールを留
去した。次いでこれにジオキサン１４０ＩＬ／、ジメチ
ルアミノエチルクロリド塩酸塩１６．７ｊｌ、ナトリウ
ムメトキサイド１６．３ｐを加え、１００℃２時間攪拌
した。反応終了後ジオキサンを減圧下留去し、残渣に３
Ｎ塩酸２５０プを加え、９０℃１時間攪拌した。反応終
了後水層を酢酸エチルで洗浄後、アルカリでｐＨ１０と
し、トルエンを加え有機層を抽出した。
溶解し、室温攪拌下過硫酸カリウム３６Ｆの飽和水溶液
を４時間で滴下した０滴下終了後頁に一晩室温で攪拌し
た０反応終了後塩酸を加え酸性にし、酢酸エチルで洗浄
後水層を減圧下濃縮乾固した。残渣にエタノール３００
ＴＲ１を加え、不溶物を濾去後、減圧下エタノールを留
去した。次いでこれにジオキサン１４０ＩＬ／、ジメチ
ルアミノエチルクロリド塩酸塩１６．７ｊｌ、ナトリウ
ムメトキサイド１６．３ｐを加え、１００℃２時間攪拌
した。反応終了後ジオキサンを減圧下留去し、残渣に３
Ｎ塩酸２５０プを加え、９０℃１時間攪拌した。反応終
了後水層を酢酸エチルで洗浄後、アルカリでｐＨ１０と
し、トルエンを加え有機層を抽出した。
次いで有機層にＮ−Ｎａ０ Ｈ溶液を加え水層を分取、
水層は酸でｐ）１１０とし、トルエンを加え有機層を分
取した。有機層は水洗、芒硝乾燥後減圧下濃縮し、残渣
をｎ−ヘキサンよシ結晶化する事によりＤＡＭ ５．２
ｊｉを得た。
水層は酸でｐ）１１０とし、トルエンを加え有機層を分
取した。有機層は水洗、芒硝乾燥後減圧下濃縮し、残渣
をｎ−ヘキサンよシ結晶化する事によりＤＡＭ ５．２
ｊｉを得た。
（効 果）
以上説明してきたように、本発明の方法によれば、従来
の方法に比し、チそ一ルよシ非常に簡便な方法で多量の
試薬や溶媒を必要とする事なくＤＡＭｔ−製造する事が
できる。
の方法に比し、チそ一ルよシ非常に簡便な方法で多量の
試薬や溶媒を必要とする事なくＤＡＭｔ−製造する事が
できる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） で表わされるチモールを過硫酸で酸化し、フェニルサル
フェイト誘導体とし、次いでジメチルアミノエチルクロ
リドと反応し、式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） で表わされるエーテル体に変換後、酸で加水分解する事
を特徴とする式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３） で表わされる〔２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピ
ル−５−メチルフェノキシ）エチル〕−ジメチルアミン
の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16815086A JPH0755919B2 (ja) | 1986-07-18 | 1986-07-18 | デアセチルモキシシリトの製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16815086A JPH0755919B2 (ja) | 1986-07-18 | 1986-07-18 | デアセチルモキシシリトの製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6327463A true JPS6327463A (ja) | 1988-02-05 |
| JPH0755919B2 JPH0755919B2 (ja) | 1995-06-14 |
Family
ID=15862747
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16815086A Expired - Lifetime JPH0755919B2 (ja) | 1986-07-18 | 1986-07-18 | デアセチルモキシシリトの製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0755919B2 (ja) |
-
1986
- 1986-07-18 JP JP16815086A patent/JPH0755919B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0755919B2 (ja) | 1995-06-14 |
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