JPS6326744B2 - - Google Patents

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JPS6326744B2
JPS6326744B2 JP55081268A JP8126880A JPS6326744B2 JP S6326744 B2 JPS6326744 B2 JP S6326744B2 JP 55081268 A JP55081268 A JP 55081268A JP 8126880 A JP8126880 A JP 8126880A JP S6326744 B2 JPS6326744 B2 JP S6326744B2
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hydrogen
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hydrogen atom
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JP55081268A
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Torebaa Ainsuwaasu Ansonii
Gurin Sumisu Deibitsudo
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Beecham Group PLC
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Beecham Group PLC
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Publication date
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Publication of JPS6326744B2 publication Critical patent/JPS6326744B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は肥満防止作用及び過血糖防止作用を有
する１群の二級アミン誘導体に関し、それら誘導
体の製造法に関し、そして製薬組成物に調合され
た場合の肥満防止剤および（または）過血糖防止
剤としてのそれら誘導体の使用に関する。 式（） 〔式中、R1は水素、弗素または塩素原子または
ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メチル、メト
キシル、アミノ、ホルムアミド、アセトアミド、
メチルスルホニルアミド、ニトロ、ベンジルオキ
シ、メチルスルホニルメチル、ウレイド、トリフ
ルオロメチル、あるいはｐ−メトキシベンジルア
ミノ基であり、R2は水素、弗素または塩素原子
またはヒドロキシル基であり、R3は水素または
塩素原子またはヒドロキシル基であり、そしてＱ
はイソプロピルまたはｔ−ブチル基である〕内の
化合物の或るものは、β−アドレノセプターアゴ
ニスト（β−adrenoceptor agonist）活性を有す
ることが知られている（例えばD.T.Collins等に
よるJ.Med.Chem.、1970、13、674参照）。Ｑがフ
エニルアミノエチルのような基である式（）内
の或る化合物はβ−アドレノセプター刺激剤活性
を有するものとしてベルギー特許第851232号に開
示されている。ベルギー特許第809831号は、Ｑが
とりわけ置換フエニルエチル基である式（）内
の或る化合物が皮ふ病の治療用の医薬として有用
であることを開示した。米国特許第3818101号は
食肉生成用動物において多食を誘導するのに用い
ることができる。Ｑがとりわけアルアルキル基で
あり得る式（）内の或る化合物を開示した。Ｑ
がヒドロキシベンジルまたはアルコキシベンジル
基である式（）内の或る化合物は、南アフリカ
特許第67／5591号においてβ−アドレナリンの刺
激作用及びブロツキング（blocking）作用を有す
るものとして示された。前述の刊行物は、過血糖
防止作用と組み合わさつて肥満防止作用を有する
ものとして式（）の化合物を記載していない
し、また肥満防止作用だけを有しているものとし
ても式（）の化合物を記載していない。肥満防
止作用及び（または）過血糖防止作用を有する、
式（）の化合物に関連した一群の化合物を、本
発明者は発見した。したがつてそのような化合物
は肥満または過血糖症の治療に使用でき、かつ肥
満が過血糖症としばしば併発した成熟初期糖尿病
のような状態に特に関係あるものとして心に描く
ことができる。 本発明は式（） （式中、R1は水素またはハロゲン原子、または
ヒドロキシル、ヒドロキシメチルまたはトリフル
オロメチル基を表し、 R2及びR3はそれぞれ独立に水素またはハロゲ
ン原子、またはヒドロキシ基を表し、 R4は水素原子またはメチル基を表し、 R5は水素原子またはメチル基を表し、 R6は水素原子を表し、 Ｘは結合を表し、 Ｙはメチレンまたはエチレン基を表し、 及びＺは３炭素原子までのアルキレンまたはア
ルケニレン基を表す）の化合物またはその製薬上
許容できる塩、エステルまたはアミドを提供す
る。 −Ｏ−Ｚ−CO2H部分は−Ｘ−部分に対してパ
ラの位置に結合しているのが好ましい。 R1は水素、弗素、塩素及び臭素原子そしてト
リフルオロメチル、ヒドロキシメチル及びヒドロ
キシル基を包含する。 式（）の化合物においてＸは結合である。 Ｙの基はｎが１または２である式−（CH2）ｎ
−の基である。 R2及びR3の各々についての適当なものは水素
原子である。 特に適当なR1R2R3C6H2の基はフエニル、２−
フルオロフエニル、３−トリフルオロメチルフエ
ニル、３−クロロフエニル、２−クロロフエニ
ル、３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシフエ
ニル、４−クロロフエニル、３−ブロモフエニ
ル、及び３−フルオロフエニル基を包含する。 Ｃ（R4）R5はCH2、CHCH3、またはＣ（CH3）2
基である。そして、Ｃ（R4）R5がCH2またはＣ
（CH3）2基である本発明の化合物は、肥満防止剤
として、Ｃ（R4）R5がCH（CH3）基である化合物
よりもより効力が低い傾向がある。しかしなが
ら、これらは１個少ない不斉中心を有しているた
め多少合成が簡単であるという利点を提供する。
Ｃ（R4）R5がCH（CH3）基である化合物は肥満防
止剤としてより高い効力を有するという利点を提
供する。 基Ｚは枝分かれして１個または２個のメチルを
保持しても良いが、枝分かれしないのがより適当
である。Ｚの基は１ないし３個の炭素原子を含有
する。 Ｚの基はCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、
CH2CH＝CHを包含する。 特に好ましいＺの基はCH2基である。 本発明の或る特に好ましい化合物は生体で加水
分解されて対応する式（）の化合物自体または
その塩を生成する、式（）の化合物のこれらの
エステルである。 特に適当な生体内加水分解可能エステルは低級
アルキル基、α−炭素原子上でないところでヒド
ロキシ基によつて置換された低級アルキル基、お
よび 下位の式(a)または(b)、 −CHR7−Ｏ−CO−R8 (a) 〔式中、R7は水素原子またはメチル基であり、
R8は低級アルキルまたはフエニル基であり、R9
は水素原子あるいはメチルまたはメトキシル基で
あり、R10は水素原子あるいはメチルまたはメト
キシル基である〕の基を包含する。 或る特に適当なエステルは、メチルエステル、
エチルエステル、プロピルエステル及びブチエス
テル、例えばメチルエステル、エチルエステル及
びイソプロピルエステルを包含する。 本発明の好ましい化合物の一群は 式（） （式中R13は水素、弗素または塩素原子、または
トリフルオロメチル基であり、Ｚは３炭素原子ま
でのアルキレンまたはアルケニレン基であり、
R11は水素原子またはメチル基であり、R12は水
素原子またはメチル基であり、そしてｍは１また
は２である）の化合物、またはその製薬的に許容
できる塩、エステルまたはアミドである。 ＺはCH2基が好ましい。 本発明の好ましい化合物の別の一群は式（） 〔式中、Ｚは３炭素原子までのアルキレンまたは
アルケニレン基であり、R11は水素原子またはメ
チル基であり、R12は水素原子またはメチル基で
ありそしてｍは１または２である）の化合物、ま
たはその製薬的に許容できる塩、エステルまたは
アミドである。 ＺはCH2基が好ましい。 式（）及び（）に関連して或る特定のエス
テルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−ヒド
ロキシエチル、グリセリル、アセトキシメチル、
ピバロイルオキシメチル、α−エトキシカルボニ
ルオキシエチル及びフタリジル基を含む。R8に
ついて他の特別なものはイソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ベンジル及びフエニルを含む。１ないし４個
の炭素原子のアルキル基は特に便宜を与える。 エステル化される本発明の化合物は酸付加塩と
して提供できる。そのような塩は有機酸または無
機酸の塩であつて良いが、通常は製薬的に許容で
きる酸との塩である。適当な酸付加塩は、塩酸、
臭化水素酸、オルトりん酸、硫酸、メタンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン
酸、乳酸、くえん酸、フマル酸、りんご酸、こは
く酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸または同
様な酸のような酸で形成された塩を包含する。 式（）の化合物は式（ａ） （式中、R1〜R6、Ｘ、Ｙ及びＺは式（）に関
して定義したとおりである）において１個の星印
＊で印をつけた炭素原子上に不斉中心を有してい
る。式（）の化合物は、R4とR5とが異なる場
合、式（ａ）において２個の星印＊＊で印をつ
けた炭素原子上に更に１個の不斉中心を有する。 本発明は式（）の化合物の各立体異性体形な
らびにそれらの混合物に及ぶ。適切には、２個の
不斉中心を有する式（）のこれらの化合物は分
離されたジアステレオマーの形で提供される。そ
のような分離されたジアステレオマーは勿論おた
がいに鏡像である一対の化合物を含有する。 絶対立体配置を決定しかつ相関させるためにＸ
線分析を用いてもよい。 窒素原子に対してαの炭素原子上にメチル基を
含有する化合物（すなわちジアステレオマー形で
存在するもの）の 13CNMRにおいて、Ｒ＊、
Ｒ＊＊；Ｓ＊、Ｓ＊＊ジアステレオマーというのは
d6DMSO溶液中で該メチル基が高磁場側（ppm
で表わしたときより低い数値、典型的にはトリメ
チルシランから＜20ppm低磁場）に現われるもの
であり、一方低磁場（より高い数値、典型的には
TMSから20ppm低磁場）の共鳴はＲ＊、Ｓ＊＊；
Ｓ＊、Ｒ＊＊変種に帰属する。各ジアステレオマーの
量は相対吸光強度から推定することができ、実施
例においては比（Ｒ＊Ｒ＊＊、Ｓ＊Ｓ＊＊；Ｒ＊Ｓ＊＊
、Ｓ＊
Ｒ＊＊）として表わしてある。他の対になつた共鳴
が窒素原子に直接結合している炭素原子及び窒素
原子に対してβの、ヒドロキシル基を有する炭素
の場合にも起こりうる。 本発明はまた、本発明の化合物及び製薬的に許
容できる担体を含む製薬組成物を提供する。 本発明の組成物は、非経口形の投与に処方され
た組成物、例えば注射がまた考えられるけれど
も、通常は経口投与用に処方される。 特に適当な投与形は単位投与形、例えば錠剤ま
たはカプセルである。他の適当な単位投与形、例
えば香粉（sachet）中に存在する粉末もまた使用
できる。 従来の製薬法に従い、担体は、希釈剤、結合
剤、充てん剤、崩壊剤、湿潤剤、じゆん滑剤、着
色剤、香味剤等を含んで良い。 したがつて、代表的な担体は微結晶セルロー
ス、でんぷん、ナトリウムでんぷんグリコレー
ト、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロ
リドン、ステアリン酸マグネシウム、ロウリル硫
酸ナトリウム、シヨ糖等のような試剤を含む。 本組成物は単位投与形で提供されるのが最も適
当である。そのような単位投与量は通常0.01ない
し500mg、さらに普通には0.2ないし100mg、好ま
しくは0.5ないし50mgを含む、そのような投与量
は、70Kgの成人あたり１日の全投与が一般に約
0.1ないし500mg及びさらに普通には約１ないし
100mgであるような方法で１日に１回ないし６回
取られることができる。さらに有効な好ましい化
合物は、一般に、0.1ないし10mg、さらに普通に
は0.25mgないし５mgを含有する単位投与量にあ
る。それらの１日の投与量は一般に約0.5ないし
20mg、さらに普通には１ないし10mg、例えば２な
いし５mgであろう。 ヒトの医薬に使用するのに加えて、本発明の組
成物は家庭用哺乳動物、例えば犬の肥満を治療す
るのに使用できる。一般に家庭用哺乳動物への投
与は口による投与であつて良くそして普通は、約
0.025mg／Kg〜25mg／Kg、例えば0.1mg／Kg〜５
mg／Kgで１日１回ないし２回行なわれる。 本発明は、式 〔式中、Ｑは−Ｎ＝CR4または−NH−Ｃ（OH）
R4−基であり、R1、R2、R3、R4、R6、Ｘ、Ｙ及
びＺは式（）に関連して定義したとおりであ
る〕の化合物あるいはその、エステルまたはアミ
ドを還元し、そして、その後、所望ならば、式
（）のはじめに生成した化合物の付加塩を形成
することからなる本発明の化合物の製造方法をま
た提供する。 式（）の化合物の還元は、普通接触水素添加
により行うことができる。適当な触媒はパラジウ
ム、例えば木炭上のパラジウムまたは白金、例え
ば酸化白金のような貴金属触媒を含む。 もし白金が触媒として使用されるならば、大気
圧の水素が使用できる。反応は任意の便利な、極
端でない温度が使用できるがしかし、30℃〜100
℃、例えば40℃〜80℃のような周囲の温度または
周囲の温度よりやや高い温度を使用するのが一般
に最も適当である。水素添加は低級アルカノール
例えばエタノールのような従来の水素添加溶媒中
でおこなうことができる。 所望の化合物はろ過した溶液の蒸発により反応
混合物から単離できる。はじめに得られた化合物
は例えば、クロマトグラフにかけることにより、
結晶化により、または同様な方法により、従来の
手段によつて精製できる。 式（）の化合物の還元は、複合水素化物、例
えば水素化硼素ナトリウムを用いて行うことがで
きる。 この還元は低級アルカノール溶媒中で、例えば
もしメチルエステルが望まれるならばメタノール
中で、一般に行なわれる。ほぼ周囲の温度、例え
ば20〜30℃が使用できる。 所望の化合物は、蒸発、適当な溶媒例えば酢酸
エチル中への抽出及び蒸発により、反応混合物か
ら得ることができる。最初に得られた生成物は前
に略述したように精製できる。 式（）の化合物は式（） 〔式中、R1、R2、及びR3は式（）に関連して
定義したとおりである〕の化合物を、式（） 〔式中、R4、R6、Ｙ、Ｘ及びＺは式（）に関
連して定義したとおりである〕の化合物のエステ
ルまたはアミドと反応させそしてその後、所望な
らば脱エステル化することによりつくることがで
きる。 その縮合反応は、反応中形成された水の除去を
生じる条件下で一般に行なわれ。便利な方法はデ
ーンアンドスターク（Dean and Stark）装置を
使用して還流用ベンゼン溶液から水を共沸的に除
することである。 単離することなく、その場で式（）の化合物
をつくりかつ利用するのがしばしば便利である。
この場合において、反応は、R1、R2、R3、R4、
R6、Ｘ、Ｙ及びＺが式（）に関連して定義し
たとおりである。式（）の化合物及び式（）
の化合物の混合物の水素添加を包含し得る。 そのような水素添加は、式（）の化合物の水
素添加について記載したような条件下で行うこと
ができる。 先に定義したとおりの式（）の化合物は式
（） 〔式中、R1、R2及びR3は式（）に関連して定
義したとおりである〕を、式（） 〔式中、R4、R5、R6、Ｘ、Ｙ及びＺは式（）
に関連して定義したとおりである〕の化合物のエ
ステルまたはアミドと反応させ、そしてその後、
所望ならば脱エステル化することにより、またつ
くることができる。 この反応は低級アルカノール、好ましくは、エ
タノールのようなプロトン溶媒中で行うことがで
きる。 式（）の化合物をつくる別な方法は、式
（） 〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ｘ、Ｙ、及
びＺは式（）に関連して定義したとおりであ
る〕の化合物のエステルまたはアミドを還元し、
その後所望ならば脱エステル化することからな
る。 式（）の化合物の還元は、式（）の化合物
の還元について記載したとおりに水素化硼素化合
物または同等のものを用いて行うことができる。 式（）の化合物は式（） 〔式中R1、R2及びR3は式（）に関連して定義
したとおりである〕の化合物、あるいはその、水
和物または低級アルカノールのヘミアセタール
を、先に定義したとおりの式（）の化合物と反
応させることによりつくることができる。 前述の反応は、式（）の化合物と式（）の
化合物との間の反応条件と同じ条件下、即ちデー
ンアンドスターク装置を用いて水の共沸的除去を
しながら、一般に行うことができる。 式（）の化合物は溶媒の蒸発により反応混合
物から得ることができ、通常はさらに精製するこ
となしに使用される。 式（）の化合物をつくる他の方法は式（XII） 〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ｘ、Ｙ、及
びＺは式（）に関連して定義されたとおりであ
る〕の化合物を、その、エステルまたはアミドと
して水素添加することからなる。 式（XII）の化合物の水素添加は式（）の化合
物の水素添加についつて記載したとおりに行うこ
とができる。 式（XII）の化合物は式（） 〔式中、R1、R2、及びR3は式（）に関連して
定義したとおりである〕の化合物を、式（）の
化合物のＮ−ベンジル誘導体と反応させることに
よりつくることができる。 この反応は、高い温度で、例えば還流下、アセ
トニトリルまたはブタノンのような溶媒中で行う
ことができる。酸受容体、例えば三級アミンが反
応中一般に存在し、その三級アミンは式（）の
化合物のＮ−ベンジル誘導体の追加のモルであつ
て良い。 完成後、反応混合物をエーテルで希釈し、ろ過
しそしてろ液を蒸発させて良い。 式（）の化合物をつくる他の方法は、式（
） 〔式中、R1〜R6、Ｘ、Ｙ及びＺは式（）にお
いて定義したとおりである〕の化合物、あるい
は、その、製薬的に許容できる塩、エステルまた
はアミドを還元することからなる。この還元は複
合金属水素化物またはジボランを用いることによ
り、便利に行うことができる。 式（）の化合物は、式（） 〔式中、R1、R2及びR3は式（）において定義
したとおりである〕の化合物を、上に定義したと
おりの式（）の化合物と反応させることにより
つくることができる。その反応は、標準のペプチ
ド形成反応条件下、例えば、ジシクロヘキシルカ
ルボジ−イミド、１−ヒドロキシベンズトリアゾ
ール及びジメチルホルムアミドの存在下行つてよ
い。 式（）及び（）の化合物の一種の鏡像体
（エナンチオマー）を使用することにより、式
（）の一種の鏡像体の立体特異反応が達成でき
る。 基R1、R2、R3及びＯ−Ｚ−CO2Hあるいはそ
の、エステルまたはアミドは、もし必要ならば前
述の反応後、修正できる：例えば、ベンジルオキ
シ基は水素添加によりヒドロキシ基に変換でき、
エステルは加水分解して酸にすることができ、ベ
ンジルエステルは水素添加して酸を生ずることが
でき、酸の塩は、反応性塩加物、臭化物またはト
シレートと反応させることによりエステル化で
き、酸は、脱水条件下ヒドロキシ化合物と反応さ
せることによりエステル化でき、アミドは酸クロ
ライドを経て酸からまたは類似の反応でつくるこ
とができる。 ただ一個の不斉中心を有する式（）の化合物
は公知の方法で、例えば分割剤として光学的に活
性な酸を用いて分割できる。２個の不斉中心を有
する式（）の化合物は適当な溶媒、例えば酢酸
エチルから分別結晶を行うことによりそれらのジ
アステレオマーに分離できる。そのような分離
後、ジアステレオマーの各々の成分は、公知の方
法で、例えば分割剤として光学的に活性な酸を用
いて分割により得ることができる。 分割処理に使用するための適当な光学的に活性
な酸はワイリーインターサイエンス社の1971年の
発行のAllinger Ｎ、Ｌ及びEliel W.L.edsによる
Topics In Stereochcmistry第６巻に記載されて
いる。 立体特異的反応はまた特定の鏡像体を得るため
めに使用できる。したがつて、例えば、式（）
の化合物の一種の鏡像体は水素化ホウ素化物によ
る還元または接触還元の前に、式（）の化合物
と反応させるために使用できる。同様に、式
（）の化合物の一種の鏡像体は式（）の化合
物と反応させるために使用できる。同様に、式
（）（ただしR4はR5と同じでない）の化合物の
一種の鏡像体は、水素化ホウ素化合物還元のまえ
に式（XI）の化合物と反応させるために使用でき
る。これらの方法によつて製造された特定の鏡像
体は適当な溶媒、例えば酢酸エチルから分別結晶
化するような従来の手段により、分離できる。 次の実施例は本発明を説明しかつ次の例は有用
な中間体の製造を説明する。 実施例 １ Ｎ−〔２−（４−カルボメトキシメトキシフエニ
ル）−１−メチルエチル〕−２−ヒドロキシ−２
−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフ
エニル）エタナミン エタノール（80ml）中の１−（４−カルボメト
キシメトキシフエニル）プロパン−２−オン
（1.5ｇ）及び２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチルフエニル）エタナミ
ン（1.23ｇ）の混合物を0.5時間還流加熱し、周
囲の温度に冷却し、10％Pd／Ｃを加え、８時間
75psi及び50〜60゜で混合物を水素添加した。溶液
をろ過し、蒸発させ、そして再びろ過した。溶媒
を除去すると油状物を得、これを結晶化しそして
ベンゼンから再結晶化すると表題の化合物を、ジ
アステレオマーの52：48の混合物として得た。
0.47ｇ、融点60−63゜ τ（d6DMSO）9.1（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、6.6−
7.8（5H、ｍ）、6.4（3H、ｓ）、5.72（1H、ｔ、Ｊ＝
６Hz）、5.54（2H、ｓ）、5.3（2H、ｓ）、7.2−6.4
（7H、ｍ）、7.6−5.5（4H、広い、D2Oで消える）。 実施例 ２ Ｎ−〔２−（４−（１−カルボエトキシ）エトキ
シフエニル）−１−メチルエチル〕−２−ヒドロ
キシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ
メチルフエニル）エタナミン １−（４−（１−カルボエトキシ）エトキシフエ
ニル）プロパン−２−オン（1.22ｇ）及び２−ヒ
ドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキ
シメチルフエニル）エタナミン（0.95ｇ）から実
施例１におけると同じようにして表題の化合物を
つくり、ベンゼンから結晶化した。ジアステレオ
マーの53：47の混合物として、融点53−55゜ τ（d6DMSO）9.05（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、8.80
（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、8.46（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）
6.9−7.8（5H、ｍ）、5.84（2H、ｑ、Ｊ＝８Hz）、
5.46（2H、ｓ）、5.12（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、4.0−
6.0（5H、広い、D2Oにより置換可能な4H）、2.4
−3.4（7H、ｍ）。 実施例 ３ Ｎ−〔２−（４−（１−カルボエトキシ−１−メ
チル）エトキシフエニル）−１−メチルエチル〕
−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３
−ヒドロキシメチルフエニル）エタナミン １−（４−（１−カルボエトキシ−１−メチル）
エトキシフエニル）プロパン−２−オン（1.75
ｇ）および２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキ
シ−３−ヒドロキシメチルフエニル）エタナミン
（1.21ｇ）から、実施例１におけると同じように
して表題の化合物つくり、ベンゼンから結晶化し
た。ジアステレオマーの52：48の混合物として融
点82−87゜ τ（d6DMSO）9.13（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、8.87
（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz）8.50（6H、ｓ）、7.1−7.8
（5H、ｍ）、5.9（2H、ｑ、Ｊ＝８Hz）、5.6（2H、
ｓ）、5.6（1H、ｍ）、2.7−3.5（7H、ｍ）、5.0−7.7
（4H、広い、D2Oで消える）。 実施例 ４ Ｎ−〔２−（３−カルボメトキシメトキシフエニ
ル）−１−メチルエチル〕−２−ヒドロキシ−２
−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフ
エニル）エタナミン １−（３−カルボメトキシメトキシフエニル）
プロパン−２−オン（1.82ｇ）及び２−ヒドロキ
シ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチ
ルフエニル）エタナミン（1.5ｇ）から、実施例
１におけると同じようにして表題の化合物をつく
り、ベンゼンから結晶化した。ジアステレオマー
の42：58の混合物として融点60−64゜ τ（d6DMSO）9.1（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、7.0−
7.7（5H、ｍ）、6.32（3H、ｓ）、5.5（2H、ｓ）、5.5
（1H、ｍ）、5.3（2H、ｓ）、2.6−3.6（7H、ｍ）、
4.5−8.1（4H、広い、D2Oで消える）。 実施例 ５ Ｎ−〔２−（４−（３−カルボメトキシプロプ−
２−エンオキシ）フエニル）−１−メチルエチ
ル〕−２−ヒドロキシ−２−（４−クロロフエニ
ル）エタナミン ベンゼン（100ml）中の１−（４−（３−カルボ
メトキシプロプ−２−エンオキシ）フエニル）プ
ロパン−２−オン（2.27ｇ）及び２−ヒドロキシ
−２−（４−クロロフエニル）エタナミン（1.75
ｇ）の混合物を、デーンアンドスタークトラツプ
を用いて水を共沸的に除去しながら還流下沸とう
させた。溶液を蒸発させ、残留物をメタノール
（50ml）に溶解し、氷中で冷却し、水素化硼素ナ
トリウムを加えた。溶液を０℃で１時間かきま
ぜ、メタノールを蒸発させそして残留物を水と酢
酸エチルの間に分配した。酢酸エチル層を
（MgSO4上で）乾燥しそして蒸発させるとクリー
ム色固体（3.1ｇ）を得、これを酢酸エチルから
結晶化した。ジアステレオマーの０：100の混合
物として融点120−122゜。 ヘキサンから母液を再結晶化するとジアステレ
オマーの70：30の混合物を得た。融点55−65゜ τ（CDCl3）8.98（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、6.9−7.7
（7H、ｍ）、6.3（3H、ｓ）、5.4（1H、ｍ）、5.38
（2H、ｍ）、3.85（1H、dt、Ｊ＝６Hz、Ｊ＝２Hz）、
3.2（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、3.0（2H、ｄ、Ｊ＝８
Hz）、2.9（1H、dt、Ｊ＝16Hz、Ｊ＝２Hz）、2.8
（4H、ｓ）。 実施例 ６ Ｎ−〔２−（４−カルボメトキシメトキシフエニ
ル）−１−メチルエチル〕−２−ヒドロキシ−２
−（３−クロロフエニル）エタナミン １−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）
プロパン−２−オン（2.22ｇ）及び２−ヒドロキ
シ−２−（３−クロロフエニル）エタナミン
（1.71ｇ）から実施例５におけると同じようにし
て表題の化合物をつくり、ヘキサンから結晶化し
た。ジアステレオマーの58：42の混合物として融
点82−87゜ τ（CDCl3）8.95（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、6.8−7.6
（7H、ｍ）、6.24（3H、ｓ）、5.4（2H、ｓ）、5.4
（1H、ｍ）、2.6−3.3（7H、ｍ）。 実施例 ７ Ｎ−〔２−（４−カルボメトキシメトキシフエニ
ル）−１−メチルエチル〕−２−ヒドロキシ−２
−フエニルエタナミン １−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）
プロパン−２−オン（4.1ｇ）及び２−ヒドロキ
シ−２−フエニルエタナミン（2.53ｇ）から、実
施例１におけると同じようにして表題の化合物を
つくつた。その化合物をはじめにシリカゲル上で
カラムクロマトグラフイにかけそしてメタノー
ル／ジエチルエーテルからヒドロブロマイド塩と
して結晶化することにより精製した。ジアステレ
オマーの90：10の混合物として融点147−160゜ τ（CDCl3）−遊離塩基−8.9（3H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、6.9−7.6（7H、ｍ）、6.25（3H、ｓ）、5.4
（2H、ｓ）、5.4（1H、ｍ）、3.2（2H、ｄ、Ｊ＝８
Hz）、2.9（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.7（5H、ｓ）。 実施例 ８ Ｎ−〔２−（４−カルボメトキシメトキシフエニ
ル）−１−メチルエチル〕−２−ヒドロキシ−２
−（３−トリフルオロメチルフエニル）エタナ
ミン １−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）
プロパン−２−オン（2.22ｇ）及び２−ヒドロキ
シ−２−（３−トリフルオロメチルフエニル）エ
タナミン（2.05ｇ）から、実施例５におけると同
じようにして表題の化合物をつくつた。その化合
物をヘキサンから結晶化した。ジアステレオマー
の１：１の混合物として融点70−85゜ τ（CDCl3）8.95（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、6.8−7.7
（7H、ｍ）、6.22（3H、ｓ）、5.4（2H、ｓ）、5.4
（1H、ｍ）、3.2（2H、dd、Ｊ＝８Hz、Ｊ＝２Hz）、
2.9（2H、dd、Ｊ＝８Hz、Ｊ＝２Hz）、2.3−2.7
（4H、ｍ）。 実施例 ９ Ｎ−〔２−（４−（３−カルボメトキシプロポキ
シ）フエニル）−１−メチルエチル〕−２−ヒド
ロキシ−２−フエニルエタナミン １−（４−（３−カルボメトキシプロポキシ）フ
エニル）プロパン−２−オン（6.0ｇ）及び２−
ヒドロキシ−２−フエニルエタナミン（3.29ｇ）
から、実施例５におけると同じようにして表題の
化合物をつくり、そしてヘキサンから結晶化し
た。ジアステレオマーの１：１の混合物として、
融点60−76゜ τ（CDCl3）8.95（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、7.9
（2H、ｍ）、6.95−7.65（9H、ｍ、D2Oで置換可能
な２）、6.35（3H、ｓ）、6.1（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、
5.4（1H、ｍ）、3.25（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、3.0
（2H、dd、Ｊ＝８Hz、２Hz）、2.7（5H、ｓ）。 実施例 10 Ｎ−〔２−（４−カルボキシメトキシフエニル）
−１−メチルエチル〕−２−ヒドロキシ−２−
フエニルエタナミンナトリウム塩 メタノール（10ml）中のＮ−〔２−（４−カルボ
メトキシメトキシフエニル）−１−メチルエチル〕
−２−ヒドロキシ−２−フエニルエタナミン（１
ｇ）の溶液を水（20ml）中の水酸化ナトリウムの
溶液に加え、その溶液を12時間還流下沸とうさせ
た。混合物を蒸発させて乾燥させると黄色固体
（１ｇ）を得た。表題の化合物を結晶化したもの
はジアステレオマーの１：１の混合物である。 τ（d6DMSO）9.15（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、7.1−
7.6（5H、ｍ）、6.4−7.0（2H、広い、D2Oにより置
換可能）、5.95（2H、ｓ）、5.5（1H、ｍ）、3.3（2H、
dd、Ｊ＝８Hz、Ｊ＝２Hz）、3.04（2H、dd、Ｊ＝
８Hz、Ｊ＝２Hz）、2.7（5H、ｓ）。 実施例 11 Ｎ−〔２−（４−カルバモイルメトキシフエニ
ル）−１−メチルエチル〕−２−ヒドロキシ−２
−フエニルエタナミン メタノール（10ml）中のＮ−〔２−（４−カルボ
メトキシメトキシフエニル）−１−メチルエチル〕
−２−ヒドロキシ−２−フエニルエタナミン
（0.5ｇ）の溶液を0.880アンモニア（40ml）の溶
液で処理し、得られた混合物を11/2時間沸とうさ
せ、次に周囲の温度で18時間かきまぜた。得られ
た白色沈殿物をろ過すると表題の化合物（0.17
ｇ）を生成した。ジアステレオマーの82：18の化
合物として融点158−162゜ τ（d6DMSO）9.11（3H、ｄ）、7.12−7.80（5H、
ｍ）、6.41−7.08（1H、広い）、5.67（2H、ｓ）、
5.47（1H、ｔ）、4.56−5.20（1H、広い）、2.50−
3.30（11H、ｍ）。 実施例 12 Ｎ−〔２−（４−Ｎ−メチルカルバモイルメトキ
シフエニル）−１−メチルエチル〕−２−ヒドロ
キシ−２−フエニルエタナミン メタノール（５ml）中のＮ−〔２−（４−カルボ
メトキシメトキシフエニル）−１−メチルエチル〕
−２−ヒドロキシ−２−フエニルエタナミン
（0.5ｇ）の溶液を水（80ml）中のメチルアミンの
25％溶液で処理し、得られた溶液を11/2時間沸と
うさせ、次に周囲の温度で18時間かきまぜた。溶
液をクロロホルムで抽出し、有機抽出物を水で洗
浄し、（MgSO4上で）乾燥させそして蒸発させる
と油状物を得、これを粉砕すると白色固体（0.24
ｇ）として表題の化合物を得た。ジアステレオマ
ーの65：35の混合物として融点98−110゜ τ（d6DMSO）9.13（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、7.25
−7.75（8H、ｍ）、6.6−7.0（1H、広い）、5.63
（2H、ｓ）、5.50（1H、ｔ）、4.7−5.2（1H、広い）、
2.62−3.30（9H、ｍ）、1.9−2.3（1H、広い）。 実施例 13 Ｎ−〔２−（４−カルボメトキシメトキシフエニ
ル）−１−メチルエチル〕−２−ヒドロキシ−２
−（２−フルオロフエニル）エタナミン １−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）
プロパン−２−オン（2.22ｇ）及び２−ヒドロキ
シ−２−（２−フルオロフエニル）エタナミン
（1.55ｇ）から、実施例５におけると同じように
して表題の化合物をつくり、ヘキサンから結晶化
したジアステレオマーの55：45の混合物として融
点60−80゜ τ（CDCl3）8.95（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、6.8−7.6
（5H、ｍ）、6.25（3H、ｓ）、5.42（2H、ｓ）、5.15
（1H、ｍ）、2.4−3.3（8H、ｍ）、7.0−8.0（2H、広
い、D2Oにより置換可能）。 実施例 14 Ｎ−〔３−（４−カルボメトキシメトキシフエニ
ル）−１−（Ｓ）−１−メチルプロピル〕−２−ヒ
ドロキシ−２−フエニルエタナミン ベンゼン（70ml）中の３−（４−カルボメトキ
シメトキシフエニル）−１−（Ｓ）−１−メチルプ
ロピルアミン（1.6ｇ）及びフエニルグリオキサ
ルモノヒドレート（1.03ｇ）の混合物を、３時間
水を共沸的に除去しながら還流下沸とうさせた。
周囲の温度に冷却後ベンゼンを蒸発させ、残留物
をメタノール（30ml）中に溶解し、０℃に冷却
し、水素化硼素ナトリウム（0.5ｇ）を加えた。
10分後、溶媒を蒸発、残留固体を水とエーテルと
の間に分配した。エーテル層を（MgSO4上で）
乾燥させ、蒸発させると油状物を残した。ヘキサ
ンから結晶化させると白色固体（70mg）を得た。
ジアステレオマーの50：50の混合物として融点61
−65゜ τ（CDCl3）、8.95（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、8.35
（2H、ｍ）、7.0−8.0（2H、広い）、7.4（2H、ｍ）、
7.15（1H、ｍ）、6.27（3H、ｓ）、5.4（2H、ｓ＋
1Hm）、3.25（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.9（2H、ｄ、
Ｊ＝８Hz）、2.65（5H、ｍ）。 実施例 15 Ｎ−〔２−（４−カルボメトキシメトキシフエニ
ル）−１−（Ｓ）−１−メチルエチル〕−２−ヒド
ロキシ−２−フエニルエタナミン ２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−（Ｓ）−１−メチルエチルアミン（1.4ｇ）及
びフエニルグリオキサルモノヒドレート（0.96
ｇ）から実施例14におけると同じようにして表題
の化合物をつくつた。ヘキサンから結晶化すると
白色固体を得た。ジアステレオマーの10：90の混
合物として融点78−81゜ τ（CDCl3）8.95（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、6.95−
8.0（5H、ｍ；2H、広い、D2Oにより置換可能）、
6.21（3H、ｓ）、5.40（2H、ｓ）、5.4（1H、ｍ）、
3.20（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.94（2H、ｄ、Ｊ＝８
Hz）、2.70（5H、ｓ）。 例 １ １−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）
プロパン−２−オン 水（60ml）中の多重亜硫酸ナトリウム（26ｇ）
を、メタノール（50ml）中の１−（４−カルボメ
トキシメトキシフエニル）プロパン−２−オンオ
キシム（7.5ｇ）に加え、混合物を６時間還流加
熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、濃塩酸
（30ml）を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽
出した。合併した酢酸エチル抽出物を水で洗浄
し、次に重炭酸ナトリウムで洗浄した。酢酸エチ
ル層を（MgSO4上で）乾燥し、蒸発させると油
状物として表題の化合物を得た。これを放置して
結晶化した（融点63−70゜）。 τ（CDCl3）7.91（3H、ｓ）、6.30（2H、ｓ）、
6.26（3H、ｓ）、5.42（2H、ｓ）、3.17（2H、ｄ、Ｊ
＝８Hz）、2.87（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）。 例 ２ １−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）
プロパン−２−オンオキシム テトラヒドロフラン（100ml）中の１−（４−カ
ルボメトキシメトキシフエニル）−２−ニトロプ
ロプ−１−エン（8.7ｇ）を、アルミニウム（６
ｇ）と塩化第二水銀（３ｇ）から通常方法でつく
られたアルミニウムアマルガムと共にかきまぜ
た。混合物を氷中で冷却し、反応が完了するまで
かきまぜつづけた。スラリをセライトにとおして
過し、ろ液を蒸発させるとクリーム色の固体
（7.5ｇ）を得た。 τ（CDCl3）8.24（3H、ｓ）、6.36（2H、ｓ）、
6.24（3H、ｓ）、5.43（2H、ｓ）、3.20（2H、ｄ、Ｊ
＝８Hz）、2.83（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.5−3.4
（1H、広い、D2Oで消える）。 例 ３ １−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
２−ニトロプロプ−１−エン ４−カルボメトキシメトキシベンズアルデヒド
（10.2ｇ）及びｎ−ブチルアミン（7.2ml）を、理
論量の水が捕集されてしまうまで、デーンアンド
スタークヘツド下で還流しているベンゼン（100
ml）中で加熱した。ベンゼンを蒸発させ、残留油
を氷酢酸（30ml）中にとつた。ニトロエタン
（9.3ml）を加え、混合物をかきまぜ、95−105゜で
１時間加熱した。生成物を冷却の際結晶化した
（11.0ｇ） τ（CDCl3）7.58（3H、ｓ）、6.20（3H、ｓ）、
5.30（2H、ｓ）、3.02（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.55
（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、1.97（1H、ｓ）。 例 ４ １−〔４−（１−カルボエトキシ）エトキシフエ
ニル〕プロパン−２−オン エタノール（100ml）中のナトリウム（370mg）
の溶液に、４−ヒドロキシフエニルプロパン−２
−オンエチレンケタール（3.14ｇ）及びエチル２
−ブロモプロピオネート（2.93ｇ）を加え、混合
物を８時間還流下加熱した。溶媒を蒸発させ、残
留物を2.5N塩酸（20ml）及びエタノール（70ml）
の混合物中に溶解し、溶液を16時間周囲の温度で
かきまぜた。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロ
メタンに溶解し、2N水酸化ナトリウム、水で連
続的に洗浄し、（MgSO4上で）乾燥しそして蒸発
させると黄色油状物として表題化合物（1.5ｇ）
を得た。 τ（CDCl3）8.75（3H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、8.4
（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、7.95（3H、ｓ）、6.45（2H、
ｓ）、5.8（2H、ｑ、Ｊ＝６Hz）、5.3（1H、ｑ、Ｊ
＝６Hz）、3.2（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.9（2H、ｄ、
Ｊ＝８Hz）。 例 ５ １−〔４−（１−カルボエトキシ−１−メチル）
エトキシフエニル〕プロパン−２−オン ４−ヒドロキシフエニルプロパン−２−オンエ
チレンケタール（1.94ｇ）及びエチル−２−ブロ
モ−イソブチレート（1.95ｇ）から、例４におけ
ると同じようにして表題の化合物を、黄色油状物
として、つくつた。 τ（CDCl3）8.8（3H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、8.4（6H、
ｓ）、7.9（3H、ｓ）、6.4（2H、ｓ）、5.8（2H、ｑ、
Ｊ＝６Hz）、3.2（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.9（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）。 例 ６ １−（３−カルボメトキシメトキシフエニル）
プロパン−２−オン １−（３−カルボメトキシメトキシフエニル）
プロパン−２−オンオキシム（９ｇ）から、例１
におけると同じようにして、油状物（6.7ｇ）と
して表題化合物をつくつた。沸点170−173゜（３
mm） τ（CDCl3）7.9（3H、ｓ）、6.4（2H、ｓ）、6.3
（3H、ｓ）、5.44（2H、ｓ）、2.7−3.4（4H、ｍ）。 例 ７ １−〔４−（３−カルボメトキシプロプ−２−エ
ンオキシ）フエニル〕プロパン−２−オン アセトン（50ml）中の４−ヒドロキシフエニル
プロパン−２−オンエチレンケタール（3.0ｇ）
及び炭酸カリウム（2.13ｇ）の混合物をメチル４
−ブロモクロトネート（2.77ｇ）及び微量の沃化
カリウムで処理した。12時間還流下加熱後、溶液
をろ過し、溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール
（50ml）及び2.5N塩酸（25ml）中に溶解した。溶
液を２時間周囲の温度でかきまぜ、溶媒を蒸発さ
せ、残留物をエーテルで抽出し、2N水酸化ナト
リウム、水で洗浄し、（MgSO4上で）乾燥した。
溶媒を除すると、油状物（2.3ｇ）として表題の
化合物を得た。 τ（CDCl3）7.9（3H、ｓ）、6.4（2H、ｓ）、6.3
（3H、ｓ）、5.4（2H、dd、Ｊ＝２Hz、Ｊ＝２Hz）、
3.85（1H、dt、Ｊ＝16Hz、Ｊ＝２Hz、Ｊ＝２Hz）、
2.7−3.3（5H、ｍ）。 例 ８ １−〔４−（３−カルボメトキシプロポキシ）フ
エニル〕プロパン−２−オン エタノール（50ml）中の１−〔４−（３−カルボ
メトキシプロプ−２−エンオキシ）−フエニル〕
プロパン−２−オン（1.1ｇ）の溶液に10％Pd／
Ｃ（100mg）を加え、水素の吸収が完了するまで周
囲の温度及び大気圧下で混合物を水素添加した
（約10分間）。溶液を過し、蒸発させると油状物
として表題の化合物（1.1ｇ）を得た。 τ（CDCl3）7.9（3H、ｓ）、7.9（2H、ｍ）、7.5
（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、6.44（2H、ｓ）、6.35（3H、
ｓ）、6.02（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、2.8−3.3（4H、
ｍ）。 例 ９ １−（４−ベンジルオキシフエニル）プロパン
−２−オン １−（４−ベンジルオキシフエニル）プロパン
−２−オンオキシム（18.8ｇ）から例１における
のと同じようにして、油状物（16.4ｇ）として表
題化合物をつくつた。沸点195−200℃（1.5mm）。
この油状物を放置して結晶化した。融点50−54゜ τ（CDCl3）7.9（3H、ｓ）、6.4（2H、ｓ）、4.98
（2H、ｓ）、3.05（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.85（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.6（5H、ｓ）。 例 10 １−（４−ベンジルオキシフエニル）プロパン
−２−オンオキシム １−（４−ベンジルオキシフエニル）−２−ニト
ロプロプ−２−エン（21ｇ）から、例２における
と同じようにして、淡褐色の固体（18.8ｇ）とし
て表題の化合物をつくつた。 τ（CDCl3）8.28（3H、ｓ）、6.38（2H、ｓ）、5.1
（2H、ｓ）、3.2（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.9（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.75（5H、ｓ）、0.1−1.2（1H、
広い、D2Oにより置換可能）。 例 11 １−（３−カルボメトキシメトキシフエニル）−
２−ニトロプロプ−１−エン ３−カルボメトキシメトキシベンズアルデヒド
（8.15ｇ）から例３におけると同じようにして、
表題の化合物をつくり、黄色結晶固体として単離
した。融点57−61゜ τ（CDCl3）7.6（3H、ｓ）、6.23（3H、ｓ）、5.37
（2H、ｓ）、2.3−3.2（4H、ｍ）、2.03（1H、ｓ）。 例 12 １−（４−ベンジルオキシフエニル）−２−ニト
ロプロプ−１−エン ４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（21.2
ｇ）から、例３におけると同じようにして表題の
化合物をつくり、黄色結晶固体（22ｇ）として単
離した。融点142.5−144.5゜ τ（C5D5N）7.66（3H、ｓ）、4.85（2H、ｓ）、
2.2−3.0（9H、ｍ）、1.82（1H、ｓ）。 例 13 １−（４−ヒドロキシフエニル）−２−ニトロプ
ロプ−１−エン ４−ヒドロキシベンズアルデヒド（12.2ｇ）か
ら、例３におけると同じようにして表題の化合物
をつくり、黄色結晶固体（6.5ｇ）として単離し
た。融点125−128゜ τ（CDCl3）7.6（3H、ｓ）、3.9（1H、bs、D2Oに
より置換可能）、3.05（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.6
（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、1.92（1H、ｓ）。 例 14 １−（４−ベンジルオキシフエニル）プロパン
−２−オンエチレンケタール ベンゼン（100ml）中の１−（４−ベンジルオキ
シフエニル）プロパン−２−オン（５ｇ）、エチ
レングリコール（1.4ｇ）及び微量の４−トルエ
ンスルホン酸の溶液を、２時間水を共沸的に除去
しながら還流下加熱した。溶媒を蒸発させ、残留
物を酢酸エチルに溶解し、1.2N重炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄し、（MgSO4上で）乾燥し、蒸発さ
せると淡褐色油状物を得、この油状物を放置して
結晶化（6.1ｇ）した。融点58−62゜ τ（CDCl3）8.72（3H、ｓ）、7.2（2H、ｓ）、6.1
−6.4（4H、ｍ）、5.02（2H、ｓ）3.15（2H、ｄ、Ｊ
＝８Hz）、2.8（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.5−2.8
（5H、ｍ）。 例 15 １−（４−ヒドロキシフエニル）プロパン−２
−オンエチレンケタール エタノール（100ml）中の１−（４−ベンジルオ
キシフエニル）プロパン−２−オンエチレンケタ
ール（６ｇ）の溶液を、水素の吸収がおわるまで
10％Pd／Ｃの存在下45psi及び周囲温度で水素添
加した。溶液を過し、蒸発させると、かるく着
色した油状物を得た。油状物を放置して結晶化し
た。融点61−64゜ τ（CDCl3）8.7（3H、ｓ）、7.2（2H、ｓ）、6.0−
6.4（4H、ｍ）、3.4−3.9（1H、広い、D2Oにより置
換可能）、3.35（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.9（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）。 例 16 ３−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−（Ｓ）−１−メチルプロピルアミンヒドロク
ロライド メタノール（100ml）中のＮ−〔３−（４−カル
ボメトキシメトキシフエニル）−１−メチルプロ
ピル〕−１−（Ｓ）−１−メチルベンジルアミンヒ
ドロクロライド（11.9ｇ）の溶液を、酢酸エチル
中の５％Pd／Ｃのスラリに加え、そして混合物
を１日間50℃、60psiで水素添加した。溶液を
過し、蒸発させ、残留物を酢酸エチルから再結晶
化すると表題の化合物（6.3ｇ）を得た。融点118
−122゜〔α〕20 D−4.4（H2O） τ（d6DMSO）8.75（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、7.9−
8.5（2H、ｍ）、7.45（2H、ｍ）、6.9（1H、ｍ）、
6.32（3H、ｓ）、5.3（2H、ｓ）、3.15（2H、ｄ、Ｊ
＝８Hz）、2.87（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、1.8（3H、広
い、D2Oで消える）。 例 17 Ｎ−〔３−（４−カルボメトキシメトキシフエニ
ル）−１−メチルプロピル〕−１−（Ｓ）−１−メ
チルベンジルアミンヒドロクロライド ベンゼン（200ml）中の４−（４−カルボメトキ
シメトキシフエニル）ブタン−２−オン（19.4
ｇ）及び１−（Ｓ）−１−メチルベンジルアミン
（9.95ｇ）の溶液を、水を共沸的に除去しながら
３時間還流下加熱した。周囲の温度に冷却後、ベ
ンゼンを蒸発させ、残留物をエタノール（200ml）
に溶解し、そして48時間60p.s.iでラニーニツケル
（10ml）の存在下水素添加した。溶液を過し、
蒸発させ、残留油状物をエーテルに溶解し、そし
てエーテル／塩化水素の溶液で処理した。沈でん
した固体を、酢酸エチル（11.9ｇ）から再結晶化
した。 τ（d6DMSO）：8.72（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、8.4
（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、7.0−8.0（5H、ｍ）、６，
35（3H、ｓ）、5.5（1H、ｍ）、5.3（2H、ｓ）、3.2
（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、3.0（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、
2.65（3H、ｍ）、2.4（2H、ｍ）、0.65（1H、広い、
D2Oで消える）、0.1（1H、広い、D2Oで消える。） 例 18 ４−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）
ブタン−２−オン アセトン（200ml）中の４−（４−ヒドロキシフ
エニル）ブタン−２−オン（16.4ｇ）、ブロモ酢
酸メチル（15.3ｇ、8.5ml）、炭酸カリウム（13.8
ｇ）及び微量の沃化カリウムの溶液を16時間還流
下加熱した。溶液を過し、蒸発させ、残留物を
エーテル中に溶解した。エーテル溶液を、2N水
酸化ナトリウム溶液、水で連続的に振りまぜ、
（MgSO4上で）乾燥し、蒸発させると油状物
（19.5ｇ）として表題の化合物を得た。 τ（CDCl3）7.9（3H、ｓ）、7.25（2H、ｍ）、6.25
（3H、ｓ）、5.4（2H、ｓ）、3.2（2H、ｄ、Ｊ＝８
Hz）、2.9（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）。 例 19 Ｎ−〔２−（４−カルボメトキシメトキシフエニ
ル）−１−メチルエチル〕−１−（Ｓ）−１−メチ
ルベンジルアミンヒドロクロライド ４−（４−カルボメトキシメトキシフエニルフ
エニル）プロパン−２−オン（15ｇ）及び１−
（Ｓ）−１−メチルベンジルアミン（8.18ｇ）か
ら、例17におけると同じようにして、白色結晶固
体（5.6ｇ）として表題の化合物をつくつた。融
点177−182゜ τ（d6DMSO）8.90（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、8.36
（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）6.5−7.4（3H、ｍ）、6.37
（3H、ｓ）、5.45（1H、ｍ）、5.3（2H、ｓ）、3.2
（4H、ｍ）、2.6（3H、ｍ）、2.35（2H、ｍ）、0.6
（1H、広い、D2Oで消える）、−0.2（1H、広い、
D2Oで消える）。 例 20 ２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−（Ｓ）−１−メチルエチルアミンヒドロクロ
ライド Ｎ−〔２−（４−カルボメトキシメトキシフエニ
ル）−１−メチルエチル〕−１−（Ｓ）−１−メチル
ベンジルアミンヒドロクロライド（５ｇ）から、
例16におけると同じようにして、表題の化合物を
白色結晶固体（2.3ｇ）としてつくつた。融点96
−101゜、〔α〕20 D＋16.9゜（H2O） τ（d6DMSO）8.9（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、6.5−
7.5（3H、ｍ）、6.33（3H、ｓ）、5.3（2H、ｓ）、
3.12（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.85（2H、ｄ、Ｊ＝８
Hz）、1.7（3H、広い、D2Oで消える）。 本化合物の作用効果の立証 肥満防止作用 遺伝的に肥満症のマウスに28日間経口給餌によ
り、化合物を水またはカルボキシメチルセルロー
ス懸濁液として毎日投与した。この期間終了時
に、身体組成を決定した。結果を下記に示す。
【表】 血糖低下活性 体重約25ｇの雌CFLPマウスを実験前24時間絶
食させた。実験化合物を８匹のマウス各々に経口
投与した（20mg及び５mg／Kg）。30分後、血糖を
分析するために血液試料（20ml）を尾から採取し
た。この血液試料を採取した直後、各マウスにブ
ドウ糖投与量を与えた（皮下注射、１ｇ／Kg−体
重）。次いで、血液試料を30分間隔で120分間各マ
ウスから得た。 任意の時間間隔で、水を与えた対照マウスと比
較して、血糖の著しい（Ｐ＜0.05）減少を生じた
化合物を活性とみなした。ブドウ糖投与量を与え
た後２時間に亘る血糖曲線下の面積を各化合物に
ついて計算し、対照動物の場合の値と比較した。
かくして、化合物は、もし血糖が非治療の断食さ
せた動物におけると同一の含量に保持されたなら
ば血糖曲線下の面積の100％低下を与えることに
なる。100％より高い血糖曲線下面積の低下は、
ブドウ糖投与量を与えたにもかかわらず、化合物
が対照断食マウスにおいて見出されるより低い血
糖含量を保持することを示す。
【表】 心臓活性 ランゲンドルフ（Langendorfi）の方法により
ラツトの心臓を還流させた。死後30秒以内に心臓
を摘出し、95％O2：５％CO2で気体吹込みした
Krebs−Ringer重炭酸塩溶液（PH7.4、37℃）で
大動脈及び冠動脈血管を経て逆還流させた。流速
は８〜12ml／分であつた。等張食塩水に溶解した
薬剤を還流媒体に注入することにより応答を得
た。心臓の速度及び張力をOrmed MX2P記録計
上に張力変換器及び心臓速度計により表示した。 結果をサルブタモールによる応答に対する百分
率として表わした。
【表】 エネルギー消費の効果 マウスのエネルギー消費について、実施例１〜
15の化合物の効果を次の方法により測定した。 体重約24ｇの雌CFLPマウスに、実験前及び実
験中にそれらが望むだけの多くの食餌と水を与え
た。実施例１〜15の化合物を同じモル数の塩酸を
添加することにより水に溶解し、これらの溶液を
12匹のマウスの各々に経口投与した。さらに12匹
のマウスに水で経口投与した。マウスを空気が吸
い込まれる箱の中に置き、箱を出る空気中の酸素
含有量を測定した。J.B.de V.Weir（J.Physiol.
（ロンドン）（1949）109.1−９）により記載され
た原理にしたがつて箱を出る空気の量及びその酸
素含有量から投与後21時間の間マウスのエネルギ
ー消費を計算した。21時間の同じ期間にわたつて
マウスの食餌摂取量を測定した。結果を水で投与
したマウスの平均食餌摂取量及びエネルギー消費
割合の百分率として表わした。
【表】
【表】 化合物はエネルギー消費割合を増加させたが食
餌摂取量は増加させなかつたので、化合物はマウ
スのエネルギー含有量をかなり減少させた。この
ことは通常マウスの体脂質含有量の減少に起因す
る。食餌吸収の増加の効率のみがエネルギー消費
の増加のための源を提供していたとは考えられな
いマウスにおいては食餌吸収は十分に有効であ
る。食餌摂取を増加させることなしにエネルギー
消費を増加させることは化合物の有効な抗肥満特
性の信頼できる指標である。 急性毒性データ 実施例６で製造したＮ−〔２−（４−カルボメト
キシメトキシフエニル）−１−メチルエチル〕−２
−ヒドロキシ−２−（３−クロロフエニル）エタ
ンアミンを遊離塩基の形で経口投与した時の
LD50値を下に示す。 LD50（mg／Kg） ラツト＞4000 マウス＞4000

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中、R1は水素またはハロゲン原子、または
    ヒドロキシル、ヒドロキシメチルまたはトリフル
    オロメチル基を表し、 R2及びR3はそれぞれ独立に水素またはハロゲ
    ン原子、またはヒドロキシ基を表し、 R4は水素原子またはメチル基を表し、 R5は水素原子またはメチル基を表し、 R6は水素原子を表し、 Ｘは結合を表し、 Ｙはメチレンまたはエチレン基を表し、 及びＺは３炭素原子までのアルキレンまたはア
    ルケニレン基を表す）の化合物、またはその製薬
    的に許容できる塩、エステルまたはアミド。 ２ R1が水素、弗素、塩素または臭素原子、ま
    たはトリフルオロメチル、ヒドロキシメチルまた
    はヒドロキシ基である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ３ Ｚが−（CH2）ｎ−〔ただしｎは１、２または
    ３である〕の基である特許請求の範囲第１項また
    は第２項記載の化合物。 ４ 式（） （式中R13は水素、弗素または塩素原子、または
    トリフルオロメチル基であり、Ｚは３炭素原子ま
    でのアルキレンまたはアルケニレン基であり、
    R11は水素原子またはメチル基であり、R12は水
    素原子またはメチル基であり、そしてｍは１また
    は２である）の化合物、またはその製薬的に許容
    できる塩、エステルまたはアミドである特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ５ 式（） （式中、Ｚは３炭素原子までのアルキレンまたは
    アルケニレン基であり、R11は水素原子またはメ
    チル基であり、R12は水素原子またはメチル基で
    あり、ｍは１または２である）の化合物、または
    その製薬的に許容できる塩、エステルまたはアミ
    ドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ ＺがCH2基である特許請求の範囲第４項また
    は第５項記載の化合物。 ７ Ｎ−〔２−（４−カルボメトキシメトキシフエ
    ニル）−１−メチルエチル〕−２−ヒドロキシ−２
    −（３−クロロフエニル）エタンアミンまたはそ
    の製薬的に許容できる塩である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ８ 塩が臭化水素酸塩である特許請求の範囲第１
    項〜第７項のいずか一つの項記載の化合物。 ９ 一種の立体異性体の形をした特許請求の範囲
    第１項〜第８項のいずれか一つの項記載の化合
    物。 １０ 二種以上の立体異性体の混合物の形をした
    特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれか一つの
    項記載の化合物。 １１ ２個の不斉中心を有しかつ分離されたジア
    ステレオマーとして得られる特許請求の範囲第１
    項〜第８項のいずれか一つの項記載の化合物。 １２ R*、R**；S*、S**ジアステレオマーまた
    はその製薬的に許容できる塩の形をした特許請求
    の範囲第１１項記載の化合物。 １３ R*、R**；S*、S**ジアステレオマーまた
    はその製薬的に許容できる塩の形をしたＮ−〔２
    −（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−１−
    メチルエチル〕−２−ヒドロキシ−２−（３−クロ
    ロフエニル）エタンアミンである特許請求の範囲
    第１１項記載の化合物。 １４ 式（） （式中、R1は水素またはハロゲン原子、または
    ヒドロキシル、ヒドロキシメチルまたはトリフル
    オルメチル基を表し、 R2及びR3はそれぞれ独立に水素またはハロゲ
    ン原子、またはヒドロキシ基を表し、 R4は水素原子またはメチル基を表し、 R5は水素原子またはメチル基を表し、 R6は水素原子を表し、 Ｘは結合を表し、 Ｙはメチレンまたはエチレン基を表し、 及びＺは３炭素原子までのアルキレンまたはア
    ルケニレン基を表す）の化合物、またはその製薬
    的に許容できる塩、エステルまたはアミドを製造
    する方法において、 式（） （式中、R1、R2、及びR3は式（）について定
    義したとおりである）の化合物を、式（） 〔式中、R4、R6、Ｙ、Ｘ及びＺは式（）に関
    連して定義したとおりである）の化合物、または
    そのエステルまたはアミドと反応させることを特
    徴とする前記式（）の化合物、またはその製薬
    的に許容できる塩、エステルまたはアミドを製造
    する方法。 １５ 式（） （式中、R1は水素またはハロゲン原子、または
    ヒドロキシル、ヒドロキシメチルまたはトリフル
    オルメチル基を表し、 R2及びR3はそれぞれ独立に水素またはハロゲ
    ン原子、またはヒドロキシ基を表し、 R4は水素原子またはメチル基を表し、 R5は水素原子またはメチル基を表し、 R6は水素原子を表し、 Ｘは結合を表し、 Ｙはメチレンまたはエチレン基を表し、 及びＺは３炭素原子までのアルキレンまたはア
    ルケニレン基を表す）の化合物、またはその製薬
    的に許容できる塩、エステルまたはアミドを製造
    する方法において、 式（XI） （式中、R1、R2及びR3は式（）について定義
    したとおりである）の化合物、またはその水和物
    または低級アルカノールのヘミーアセタールを、
    式（） （式中、R4、R5、R6、Ｘ、Ｙ及びＺは式（）
    について定義したとおりである）の化合物、ある
    いはそのエステルまたはアミドと反応させること
    を特徴とする前記式（）の化合物、またはその
    製薬的に許容できる塩、エステルまたはアミドを
    製造する方法。 １６ 式（） （式中R13は水素、弗素または塩素原子、または
    トリフルオロメチル基であり、Ｚは３炭素原子ま
    でのアルキレンまたはアルケニレン基であり、
    R11は水素原子またはメチル基であり、R12は水
    素原子またはメメチル基であり、そしてｍは１ま
    たは２である）の化合物あるいはその製薬的に許
    容できる塩、エステルまたはアミド及び製薬的に
    許容できる担体を含む肥満症または過血糖症の治
    療用医薬組成物。 １７ 単位投与形の形をした特許請求の範囲第１
    ６項記載の組成物。 １８ 錠剤、丸剤、カプセル、アンプルまたは香
    粉（sachets）の形をした特許請求の範囲第１６
    項記載の組成物。
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