JPS63264476A - ３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾピラン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬として有用なりロマン骨格を有する新規な
化合物及びその医薬用途に関する。

〔従来の技術〕

従来、クロマン骨格を有する化合物の中にはいくつかの
薬理作用を有する化合物があることが見出されている。

例えば、２．　２．　５．　７．　８−ペンタメチル−
６−（２−グアニジノエトキシ）クロマンは血圧降下作
用を有しており（Ｃｅｓｋ、　Ｆａｒｍ、＋第２９巻、
第５号、第１２５頁（１９８０年）参照〕、また２−（
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル２−　（２，２，５，
７，８−ペンタメチル−６−クロマニルオキシ）イソブ
チレート、２−　（２゜２．５，７．８−ペンタメチル
−６−クロマニルオキシ）イソブチルニコチネートなど
はコレステロール低下作用を有している（特開昭５５−
９４３８２号公報参照）。さらにクロマン骨格を有する
ビタミンＥは生体内における種々の生理作用に関与して
いることが知られている。

近年、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼの作用に
よりロイコトリエン類が生成し、これらのロイコトリエ
ン類がアレルギー発症因子となることが解明されて以来
、５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤についての研究が活
発化してきた。３−アミノ−１−（３−１リフルオロメ
チルフエニル）ピラゾール（ＢＷ７５５　Ｇ）などのピ
ラゾール誘導体にリポキシゲナーゼ作用阻害活性のある
ことが報告されたが（Ｂｉｏｃｈｅｏ＋、　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、、　　第２８巻、第１９５９頁（１９７９年
）参照〕、これらのピラゾール誘導体の酵素選択性は低
い。一方、（１２−ヒドロキシ−５，９−ドデカジイン
−１−イル）トリメチルベンゾキノン（ＡＡ−８６１）
は５−リポキシゲナーゼの作用を選択的に阻害し、ロイ
コトリエンの生成を抑制することが報告されており（［
１ｉｏｃｈｉｎ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ、第７
１３巻、第４７０頁（１９８２年）参照〕、臓器梗塞な
どの炎症反応の治療薬剤として有望視されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

前述のようにアレルギー性の疾患であるアレルギー性喘
息、アレルギー性鼻炎の発症にはアラキドン酸から５−
リポキシゲナーゼの作用によって生成するロイコトリエ
ンＣ４（ＬＴｃ４）、ロイコトリエンＤ、　　（ＬＴＤ
４　）などのロイコトリエン類が重要な因子として関与
していることから、５−リポキシゲナーゼを失活させ、
その作用を阻害する活性を存する薬剤の出現が強く望ま
れているのが現状である。

しかして、本発明の目的は、優れた５−リポキシゲナー
ゼ作用阻害活性を有し、かつ安全性の高いクロマン骨格
を有する新規な化合物を提供するにあり、また５−リポ
キシゲナーゼ作用阻害活性に加えて抗アレルギー作用、
抗ヒスタミン作用、脂質過酸化防止作用、血小板凝集抑
制作用などの薬理作用をも有する新規な化合物を提供す
るにある。

本発明の他の目的は当該新規な化合物の医薬用途、即ち
当該化合物を有効成分とする医薬組成物を提供するにあ
る。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明によれば、上記の目的は、■一般式（式中、ｎは
１．２又は３の整数を表わし、Ｒはから成る群から選ば
れる含窒素複素環基を表わし、ここでＲ１及びＲ２はそ
れぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル
基、アラルキル基、アリールアルケニル基、アリール基
若しくはアシル基を表わし、Ｒ３は水素原子又はアルキ
ル基を表わす） で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導
体及びその薬理学的に許容される塩〔以下、これらの化
合物を３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体類
（１）と総称することもある〕、及び■治療上有効な量
の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体［（＋
）の少なくとも一種と医薬上許容される添加剤とからな
る医薬組成物を提供することによりて達成される。

上記一般式（１）においてＲが表わす含窒素複素環基を
次に詳しく説明する。含窒素複素環基は前記のとおり、 から成る群から選ばれる。ここで、Ｒ１及びＲｚはそれ
ぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基
、アラルキル基、アリールアルケニル基、了り−ル基若
しくはアシル基を表わす、アルキル基はその炭素数が１
〜１８、好ましくは１〜６であり、直鎖状、分岐状のい
ずれでもよく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル
、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テ
トラデシル、ヘキサデシル−オクタデシルなどであり、
これらのアルキル基が有する置換基の代表例としてはヒ
ドロキシル基などが挙げられる。アラルキル基のアリー
ル部分は単環状、縮合環状（例、フェニル基、ナフチル
基等）のいずれでもよく、またアルキル部分はその炭素
数が１〜６、特にｌ又は２であることが好ましく、かが
るアラルキル基の代表例としてはベンジル基、フェネチ
ル基、ナフチルメチル基などが挙げられ、また置換基を
有していてもよいアラルキル基のなかで特に置換基を有
していてもよいベンジル基は次式で示される２つのタイ
プに分けられる。

アリールアルケニル基の了り−ル部分は単環状、縮合環
状（例、フェニル基、ナフチル基等）のいずれでもよく
、またアルケニル部分はその炭素数が１〜６、特に３で
あることが好ましい、アリールアルケニル基の代表例と
してはシンナミル基などが挙げられる。アリール基は単
環状、縮合環状のいずれでもよく、その代表例としては
フェニル基、ナフチル基などが挙げられ、また置換基を
有していてもよいアリール基のなかで特に置換基を有し
ていてもよいフェニル基は次式で示される。

さらにアシル基の代表例としてはベンゾイル基、フェニ
ルアセチル基、シンナモイル基、ナフトイル基などの芳
香族アシル基；ピリジンカルボニル・　　基、フランカ
ルボニル基、チオフェンカルボニル基などの複素環アシ
ル基などが挙げられ、また置換法を有していてもよいア
シル基のなかで特に置換基を有していてもよいベンゾイ
ル基は次式で示される。

上記式中、Ｑｌ　、Ｑ２　、Ｑ３　、Ｑ４及びＱ５はそ
れぞれ水素原子；フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原
子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ｔ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル
、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキ
サデシル、オクタデシルなどのアルキル基（特に、炭素
数１〜１８、就中炭素数１〜６）；トリフルオロメチル
基：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ
、ブトキシ、ｔ−ブトキシなどの低級アルコキシル基（
特に、炭素数１〜６、就中炭素数１〜４）；アミノ、メ
チルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどの低
級アルキル基（特に、炭素数１〜６）で置換されていて
−もよいアミノ基；ニトロ基；シアノ基；及びフェノキ
シ基からなる群から選ばれる基を表わす。

Ｑ６は水素原子；フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原
子；又はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシなどの低級アルコキシル
基（特に、炭素数１〜６、就中炭素数１〜４）を表わす
、Ａはピリジル基又ＩＷ換基を有していてもよいフェニ
ル基を表わし、ここで置換基としてはＱ６と同−又は異
なるハロゲン原子又は低級アルコキシル基を表わす。Ｑ
７、Ｑｌ　、ＱＱ　、ＱＩＧ及びＱｌはそれぞれ水素原
子；フン素、塩素、臭素などのハロゲン原子；メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、インペンチル、ｔ−ペンチル
、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウ
ンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オ
クタデシルなどのアルキル基（特に、炭素数１〜１８、
就中炭素数１〜６）；トリフルオロメチル基；メトキシ
、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
を−ブトキシなどの低級アルコキシル基（特に、炭素数
１〜６、就中炭素数１〜４）；アミノ、メチルアミノ、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどの低級アルキル基
（特に、炭素数１〜６）で置換されていてもよいアミノ
基；ニトロ基；シアノ基；及びフェノキシ基からなる群
から選ばれる基を表わす。Ｑ”、Ｑｌ３、Ｑ”％　Ｑ”
及びＱｌ−はそれぞれ水素原子；フッ素、塩素、臭素な
どのハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テト
ラデシル、ヘキサデシル、オクタデシルなどのアルキル
基（特に、炭素数１〜１８、就中炭素数１〜６）ニトリ
フルオロメチル基：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシなどの低級ア
ルコキシル基（特に、炭素数１〜６）；アミノ、メチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどの低級ア
ルキル基（特に、炭素数１〜６）で置換されていてもよ
いアミノ基；ニトロ基；シアノ基；及びフェノキシ基か
らなる群から選ばれる基を表わす。Ｒ３は水素原子；又
はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシ
ル、ドデシル、ヘプタデシルなどのアルキル基（特に、
炭素数１〜１７、就中炭素数１〜１１）を表わす。

一般式（Ｉ）で示される３、４へジヒドロ−２１（−ベ
ンゾピラン誘導体の代表例として次の化合物を挙げるこ
とができる。

＋１１　３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−（２
−（１−ピロリジニル）エチル）−２，５，７゜８−テ
トラメチル−２８−ベンゾピラン（２１３，４−ジヒド
ロ−６−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノエチル）−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン （３１３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−（２−
チオモルホリノエチル）−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２Ｈ−ベンゾピラン （４１３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−（３−
チオモル；にリノプロピル）−２，５，７，８−テトラ
メチル−２Ｈ−ベンゾビラン ＋５１３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−〔２−
（４−ベンジルピペリジノ）エチル）−２゜５．７．８
−テトラメチル−２！（−ベンゾピラン＋６１３．４−
ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−〔３−（４〜ベンジル
ピペリジノ）プロピル〕−２゜５．７．８−テトラメチ
ル−２Ｈ−ベンゾピラン（７１３，４−ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−２−〔２−（４〜メチルピペリジノ）エチ
ル）−２，５゜７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピ
ラン（８１３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−〔
２−（１−（４−メチルピペラジニル）〕〕エチル〕−
２．５，７．８−テトラメチル２　Ｈ−ベンゾピラン （９１３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−〔２−
（１−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル〕
〕エチル）　−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−
ベンゾピラン （１０）　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒトロキシー２
−（２−（１−（４−ベンジルピペラジニル）〕エチル
）−２，５，７，８−テトラメチル−２１（−ベンゾピ
ラン （１１）　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−（３−（１−（４−ベンジルピペラジニル）〕プロピ
ル）　−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ
ピラン （１２）　　３．　４−ジヒドロ−２−（２−（１−（
４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル〕〕エチル〕−
６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
−ベンゾピラン （１３）　　３．　４−ジヒドロ−２−（３−（１−（
４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル〕〕プロピル〕
−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−ベンゾピラン （１４）　　２−　（２−（１−（４−（α−（４−ク
ロロフェニル）ヘンシル〕ピペラジニル〕〕エチル〕−
３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５゜７．８−
テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン（１５）　　２−　
（３−（１−（４−（α−（４−クロロフェニル）ベン
ジル〕ピペラジニル〕〕プロピル）−３，４−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−２゜５．７．８−テトラメチル−２
Ｈ−ベンゾピラン（１６）　　３．　４−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−２−（２−（１−（４−（α−（４−メ
トキシフェニル）ベンジル〕ピペラジニル〕〕エチル）
−２゜５．７．８−テトラメチル−２１１−ベンゾピラ
ン（１７）　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２−（２−（１−（４−（α−（２−ピリジル）ベンジ
ル〕ピペラジニル〕〕エチル）−２，５，７゜８−テト
ラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン（１８）　　３．　４−
ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−（３−（１−（４−（
α−（２−ピリジル）ベンジル〕ピペラジニル〕〕プロ
ピル）−２，５，７゜８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ
ピラン（１９）　　２−　（２−（１−（４−（α−（
４−ブロモフェニル）ベンジル〕ピペラジニル〕〕エチ
ル〕−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５゜７
．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン（２０）　　
３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２゜５．７．８
−テトラメチル−２−（２−（１−（４−（３，４，５
−トリメトキシベンジル）ピペラジニル〕〕エチル）−
２Ｈ−ベンゾピラン（２１）　　３．　４−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−２゜５．７．８−テトラメチル−２−
（３−（１−（４−（３，４，５−）リメトキシベンジ
ル）ピペラジニル〕〕プロピル）　−２１１−ベンゾピ
ラン（２２）　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２゜５．７．８−テトラメチル−２−（２−（１−（
４−（２，３，４−１リメトキシベンジル）ピペラジニ
ル〕〕エヂル）−２Ｈ−ベンゾピラン（２３）　　２−
　（２−（１−（４−ベンゾイルピペラジニル）〕エチ
ル）−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７
，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン （２４）　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
゜５．７．８−テトラメチル−２−（２−（１−（４−
（３，４，５−１−リメトキシベンゾイル）ピペラジニ
ル〕〕エチル）−２Ｈ−ベンゾピラン（２５）　　３．
　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２゜５．７．８−テ
トラメチル−２−（３−（１−（４−（３，４，５−ト
リメトキシベンゾイル）ピペラジニル〕〕プロピル）　
−２Ｈ−ベンゾピラン（２６）　　２−　（２−（１−
”　（４−（４−クロロベンジル）ピペラジニル〕〕エ
チル）−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン （２７）　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−（２−（１−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラ
ジニル〕〕エチル）−２，５，７，８−テトラメチル−
２Ｈ−ベンゾピラン （２８）　　３．　４−ジヒドロ−２−（２−（１−（
４−〔α−（４−フルオロフェニル）ベンジル〕ピペラ
ジニル〕〕エチル〕−６−ヒドロキシ−２゜５．７．８
−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン（２９）　　３．
　４−ジヒドロ−２−（２−（１−（４−（４−ジメチ
ルアミノベンジル）ピペラジニル〕〕エチル〕−６−ヒ
ドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベン
ゾピラン （３０）　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−（２−（１−（ＩＨ−イミダゾリル）〕〕エチル〕−
２．５，７．８−テトラメチル２Ｈ−ベンゾピラン （３１）　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−（３−（１−（ＩＨ−イミダゾリル）〕〕プロピル〕
−２．５，７．８−テトラメチル２　Ｈ−ペンゾピラン （３２）　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−（２−ピペリジノエチル）−２，５，７，８−テトラ
メチル−２Ｈ−ベンゾピラン （３３）、　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２−（２−（１−ピペラジニル）エチル）−２，５゜７
．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン（３４）　　
２−　（２−（１−（４−（４−クロロベンゾイル）ピ
ペラジニル〕）エチル）−３，４−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ
ピラン （３５）　　２−　（３−（１−（４−（４−クロロベ
ンゾイル）ピペラジニル〕〕プロピル）−３，４−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル
−２Ｈ−ベンゾピラン （３６）　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−（２−（１−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペ
ラジニル〕〕エチル）−２，５，７，８−テトラメチル
−２Ｈ−ベンゾピラン （３７）　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル〕−２゜５
．７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン（３８）
　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−（２−
［４−（４−メトキシフェニル）ピペリジノコエチル）
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン （３９）　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−（２−（１−（４−フェニルピペラジニル）〕エチル
）−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラ
ン （４０）　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−（２−（１−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラ
ジニル）〕エチル）−２，５，７，８−テトラメチル−
２Ｈ−ベンゾピラン （４１）　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−（２−（２−ウンデシルイミダゾール−１−イル）エ
チル）−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ
ピラン （４２）　　２−　（２−（４−シンナモイルピペラジ
ン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ
ピラン （４３）　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−（２−（４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−
１−イル）エチル）−２，５，７，８−テトラメチル−
２Ｈ−ベンゾピラン （４４）　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−（２−（４−フェニルアセチルピペラジン−１−イル
）エチル）−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベ
ンゾピラン （４５）　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−（２−（４−ニコチノイルピペラジン−１−イル）エ
チル）−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ
ピラン （４６）　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−（ｌ−イミダゾリル）メチル−２，５，７，８−テト
ラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン （４７）　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
＝〔２−（オキサゾリン−２−イル）エチル〕−２゜５
．７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン（４８）
　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−〔２−
（ピラゾール−１−イル）エチル〕−２゜５．７．８−
テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン（４９）　　３．　
４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−〔２−（イミダシ
リン−２−イル）エチル〕−２゜５、　７．　８−テト
ラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン（５０）　　３．　４−
ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−（２−（４−（４−ト
リフルオロメチルベンジル）ピペラジン−１−イル〕エ
チル）−２，５，７゜８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ
ピラン（５１）　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２−（２−（４−（２，４−ジクロロベンジル）ピ
ペラジン−１−イル〕エチル）　−２，５，７，８−テ
トラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン （５２）　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−（２−（４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジ
ン−１−イル〕エチル）−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２Ｈ−ベンゾピラン （５３）　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−（２−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジノー
１−イル〕エチル）−２，５，７，８−テトラ・メチル
−２Ｈ−ベンゾピラン （５４）　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−（２−（４−（４−７’ロモベンジル）ピペラジン−
１−イル〕エチル）−２，５，７，８−テトラメチル−
２Ｈ−ベンゾピラン （５５）　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−（２−（４”−（３−フェノキシベンジル）ピペラジ
ン−１−イル〕エチル）　−２，５，７，８−テトラメ
チル−２Ｈ−ベンゾピラン （５６）　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−（２−（４−ｆニルピペラジン−１−イル）エチル）
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン （５７）　　３．　４−ジヒドロ−２−（２−（４−（
４−シアノベンジル）ピペラジン−１−イル〕エチル〕
−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−ベンゾピラン （５Ｂ）　　３．、４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−（２−（４−（１−ナフチルメチル）ピペラジン−１
−イル〕エチル）−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−ベンゾピラン （５９）　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−（２−（４−（２−ナフチルメチル）ピペラジン−１
−イル〕エチル）−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−ベンゾピラン （６０）　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−（２−（４−ニコチニルピペラジン−１−イル）エチ
ル）−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピ
ラン （６１）　　３．　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−（２−（４−（４−ニトロベンジル）ピペラジン−１
−イル〕エチル）　−２，５，７，８−テトラメチル−
２Ｈ−ベンゾピラン （６２）　　３．　４−ジヒドロ−２−（２−（４−シ
ンナミルピペラジン−１−イル）エチルツー６−ヒドロ
キシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ペンゾピ
ラン （６３）　　３．　４ニジヒドロ−２−（２−（４−（
２−ナフトイル）ピペラジン−１−イル〕エチル〕＝６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−
ベンゾピラン （６４）　　３．　４−ジヒドロ−２−（２−（４−（
４−シアノベンゾイル）ピペラジン−１−イル〕エチル
〕−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−
２Ｈ−ベンゾピラン （６５）　　３．　４−ジヒドロ−２−（２−（４−（
４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−
イル〕エチル〕−６−ヒドロキシ−２，５゜７．８−テ
トラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン（６６）　　３．　４
−ジヒドロ−２−（２−（４−（２−フェニルエチル）
ピペラジン−１−イル〕エチル〕−６−ヒドロキシ−２
，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン （６７）　　３．　４−ジヒドロ−２−（２−（４−（
４−ジメチルアミノベンゾイル）ピペラジン−１−イル
〕エチル〕−６−ヒドロキシ−２，’５．　７゜８−テ
トラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン（６８）　　３．　４
−ジヒドロ−２−（２−（４−（１−ナフトイル）ピペ
ラジン−１−イル〕エチル〕−６−ヒドロキシ−２，５
，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン （６９）　　３．　４−ジヒドロ−２−（２−（４−テ
ノイルピペラジン−１−イル）エチルツー６−ヒドロキ
シ−２，５，７，８−テトラメチル−２■４−ベンゾピ
ラン （７０）　　３．　４−ジヒドロ−２−（２−（４−（
３−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル〕エチル〕
−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−ベンゾピラン （７１）　　３．　４−ジヒドロ−２−（２−（４−（
２−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル〕エチル〕
−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−ベンゾピラン 一般式（１）で示される３、４−ジヒドロ−２１４−ベ
ンゾピラン誘導体の薬理学的に許容される塩としては塩
酸、硫酸などの鉱酸の塩；メタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸などの有機スルホン酸の塩；酢酸、プロ
ピオン酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸
、乳酸、酒石酸、すなわち、一般式（ｎ　−２）で示さ
れる化合物と該化合物１モルに対して約１〜２０モルの
一般式（［［［）で示される含窒素複素環化合物核化合
物とをトルエン、キシレン、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミドなどの不活性溶媒の存在下若しくは不存在下に
約５０〜２５０℃、好ましくは約８０〜２００℃の範囲
の温度で反応させるか、又は一般式（Ｉｌｌ）で示され
る含窒素複素環化合物に該含窒素複素環化合物１モルに
対して約０．５〜１モルのｎ−ブチルリチウム、水素化
ナトリウムなどの塩基をトルエン、テトラヒドロフラン
、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、−７８℃
〜約１００℃、好ましくは約−２０℃〜＋８０℃の範囲
の温度で反応させたのち、該含窒素複素環化合物に対し
て約０．１〜１モル当量の一般式（Ｉｆ　−，２）で示
される化合物を約−２０℃〜＋１００℃、好ましくは約
０〜８０℃の範囲の温度で反応させる。次いで、必要に
応じて一般式（１’　−１）で示される生成物から水酸
基の保護基を常法に従い脱離させることにより、−瓜式
（１−１）で示される３゜４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
ピラン誘導体を製造することができる。

（ｉｉｉ　） （Ｉ−２） （式中、ｎ、Ｒ”及びＲ−は前記定義のとおりであり、
Ｘはハロゲン原子を表わす） すなわち、一般式（ｉ″−２）で示される化合物と一般
式（ＴＶ）で示されるハロゲン化物とをトルエン、ベン
ゼン、塩化メチレン、１．２−ジクロルエタンなどの不
活性溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウ
ムなどの塩基の存在下又は不存在下に約−２０℃〜＋１
５０℃、好ましくは約０〜８０℃の範囲の温度で反応さ
せたのち、必要に応じて生成物から水酸基の保護基を常
法に従い脱離させることにより、一般式Ｎ−２）で示さ
れる３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘ａｉｌを
製造することができる。

（ｉｖ　） （Ｉｆ−３）　　　　　　　　　　ＣＨｓ（式中、ｎは
前記定義のとおりであり、Ｙは一〇−又は−ＮＨ−で示
される基を表わす） すなわち、一般式（ＩＩ−３）で示されるニトリルと該
ニトリルに対して約１〜３モル当量の一般式（Ｖ）で示
される置換エチルアミンとを、該ニトリルに対して約０
．０１〜０．１モル当量の塩化亜鉛、塩化第二スズ、塩
化第二鉄などのルイス酸の存在下に約１５０〜２５０℃
の範囲の温度で反応させたのち、必要に応じてさらに生
成物をジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテ
ルなどの不活性溶媒中、約等モル量の三フッ化ホウ素と
加熱還流することにより、一般式（１−３）で示される
３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体を製造す
ることができる。

上記の方法（ｉ）〜（ｉｖ）で得られた反応混合物から
の一般式口→で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾピラン誘導体の分離、精製は一瓜有機合成反応により
得られる生成物の反応混合物からの分離、精製に用いら
れる方法により同様に行われる。

一般式（１）で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾピラン誘導体はクロマン骨格の２位に不斉炭素原子を
有しており、その不斉炭素原子に基づく２種の光学異性
体（対掌体）を有する。また、当１亥３．４−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体が不斉炭素原子を２個以上
有する場合にはこれらの不斉炭素原子に由来するジアス
テレオマーを有する。これらの異性体はそれぞれ文献公
知の対応する一般式（ＩＶ−１）で示される光学活性な
化合物を原料として用いて、常法により一般式（ＩＶ−
２）で示される化合物を経由して前記の一般式（■−２
）で示される化合物に変換したのち、前記（ｉｉ　）の
方法に従って反応及び分離、精製を行うことにより取得
することができる（ＨｅｌｖｅｔｉｃａＣｈｉｍｉｃａ
　Ａｃｔａ、第６２巻、第２３８４頁（１９７９年）；
Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、＋第４１＠、第３５０５頁
（１９７６年）（ＴＶ−１）　　　　　　　　　　　　
　（ｒＶ−２）（■−２） （式中、ｎ、Ｒ’　、Ｘ及びＺは前記定義のとおりであ
る） 一般式（１）で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾピラン誘導体の薬理学的に許容される塩は通常の塩生
成反応に従って一般式（１）で示される３、４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体と所望の酸とから容易に
製造される。

以下、本発明の３，４−ジヒ、ドロー２Ｈ−ベンゾピラ
ン誘導体ｉ　（１）についての５−リポキシゲナーゼ作
用阻害活性、５Ｒ３−Ａ関与アナフィラキシ−性気道収
縮に対する作用、抗ヒスタミン作用、脂質過酸化防止作
用及び血小板凝集抑制作用の試験及びそれらの結果を示
す。

なお、表中の被検化合物欄における、たとえば化合物（
３）は、前記に代表例として挙げた７１個の各化合物群
の冒頭に示した番号（３）の化合物を意味し、他の化合
物番号もこれに準する。

試験例１ 越智らの方法（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、、第２５
８Ｓ。

第５７５４〜５７５８頁（１９８３年）参照〕に準じて
、モルモット腹腔多形核白血球１０５，０００　Ｘｇ上
清画分を調製し、アラキドン酸からの５−ヒドロキシエ
イコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）産生能を測定した
。

体重約５００ｇの層性モルモットに１／１０ｆ（ｌ　０
Ｉｌｌｌ／　１００　ｇ体重）の２％カゼイン溶液を腹
腔内注射し、１６〜１８時間後に開腹し、腹腔内浸出液
を採取し、次いで１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）
を含む生理食塩水で２回腹腔内を洗浄した。得られた浸
出液と洗浄液を集め、１５０×ｇで５分間遠心し、沈渣
に０．２％食塩水を加え、低張処理をして混入した赤血
球を溶血させた。これに１．６％食塩水を加えて等張に
戻してから同様に遠心し、５０　ｍ　Ｍ　ｌ１ｅｐｅｓ
緩衝液（ｐＨ８，０）に懸濁後、超音波処理（Ｂｒａｎ
ｓｏｎ　５ｏｎｉｆｉｅｒ、　ｍｏｄｅｌ　１８５）を
行った。　１０．０ＯＯＸ　ｇで１０分間遠心し、その
上清をさらに１０５．０００　ｘ　ｇで６０分間遠心分
離し、得られた上清を５−リポキシゲナーゼ画分とし、
使用まで一７０℃にて凍結保存した。

反応液は、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−塩酸緩衝液（ｐＨ７，
３）中に、５−リポキシゲナーゼ画分（０，５ｍｇ蛋白
）、３．４／ＪＭ　（１−１’Ｃ）アラキドン酸（４０
ｎＣｉ。

Ａｍｅｒｓｈａ＋ｉ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）　
、１　ｍＭ塩化カルシウム、２ｍＭのＡＴＰ及び１ｍＭ
グルタチオンを含み、全量を０．２ｍｌとした。ジメチ
ルスルホキシドに溶解した被検化合物と上清画分を３０
℃、２分間ブレインキュベーションした後、１４ｃｍア
ラキドン酸を添加し、３０℃、３分間インキエベーショ
ンした。０．４Ｍクエン酸溶液２０−を加えて反応を停
止させ、反応生成物をエチルエーテルＩＩＩＩｌにて抽
出した後、無水硫酸ナトリウム０．５ｇを混和し軽く遠
心した。その上清０．６ｍｌを別の試験管に移し、乾固
後、クロロホルム−メタノール（２：１）５０ｐＪに溶
解し、シリカゲルプレート（Ｗｈａｔｍａｎ＋ＬＫｓＤ
Ｆ）にスポットした。プレートには予め標準品のアラキ
ドン酸、プロスタグランジンＢｌ、５−及び１２−ＨＥ
ＴＥをマーカーとしてスポットした。エチルエーテル−
石油エーテル−酢酸（８５：１５：０．１）の展開溶媒
を用いて薄層クロマトを行い、リニア・アナライザー（
Ｂｅｒｔｈｏｌｄ、　ｍｏｄｅｌＬＢ２８２）により５
−１（ＥＴＥ生成量を求めた。

肱果 被検化合物の５−リポキシゲナーゼ阻害作用を５−ＨＥ
ＴＥ産生に対する５０％抑制濃度（ＩＣｓｏ。

μＭ）で求め、結果を第１表にまとめた。

第１表 被検化合物　　　５−リポキシゲナーゼ阻害能ＩＣ５ｅ
　　（μＭ） 化合物（３）　　　　　　　　　　０．２化合物（５）
　　　　　　　　　　０．１化合物（１０）　　　　　
　　　　　０．４化合物（１４）　　　　　　　　　　
０゜２化合物（１７）　　　　　　　　　　０．０５化
合物（２２）　　　　　　　　　　０．２化合物（２３
）　　　　　　　　　　０．３化合物（２４）　　　　
　　　　　　０．３化合物（２６）　　　　　　　　　
　０．０７化合物（３０）　　　　　　　　　　０．２
化合物（３４）　　　　　　　　　　０．０３化合物（
３９）　　　　　　　　　　０．０９化合物（４６）　
　、　　　　　　　　　０．３第１表のつづき 化合物（４７）　　　　　　　　　　０．２ＢＷ７５５
．ＣＣ２，５ カフエー酸　　　　　　　　７５ 第１表から明らかなように、本発明の化合物はいずれも
対照薬のＢＷ７５５Ｃ，カフェー酸に比べ顕著に優れた
５−リポキシゲナーゼ作用阻害活性を示した。

試験例２ 本発明化合物の５Ｒ３−Ａ関与アナフィラキシ−性気道
収縮に対する作用をコンチェノドとレスラーの方法（Ｎ
ａｕｎｙｎ　Ｓｃｈｍｉｅｄｅｒｂｅｒｇｓ　Ａｒｃｈ
、　Ｅｘｐ。

Ｐａｔｈｏｌ、　Ｐｈａｒｎ＋ａｋ、＋第１９５巻、第
７１頁（１９４０年）参照〕を改変して試験した。すな
わち、体重３５０〜４５０ｇの雌性モルモットに生理食
塩液に溶解した１０％卵白アルブミン１ｍｌを、それぞ
れ腹腔内投与及び皮下投与して感作させた。感作して２
０〜２５日後、この感作動物にウレタン１．５　ｇ　／
ｋｇを腹腔内投与して麻酔した後、官位に固定し、気管
を切開してカニユーレを挿入した。人工呼吸を５０ｓ　
ｔｒｏｋｅｓ　／分の割合で陽圧的に行い、気道への送
気圧は気管カニユーレに接続した圧トランスジューサー
を介してオシログラフ上に記録した。基線が一定した後
、メピラミン２．５　ｍｇ／ｋｇ、インドメタシン１ｍ
ｇ／ｋｇ及びプロプラノロール０．０５ａ＋ｇ／ｋｇを
それぞれ総頚静脈から投与し、３分後に被検化合物を総
頚静脈から投与した０次いで、２分後に卵白アルブミン
１０ｍｇ／ｋｇを総頚静豚から投与してアナフィラキシ
−性気管支収縮を惹起させ、気道抵抗の上昇を１０〜１
５分測定した。クレンメで気道を完全に閉塞したときの
送気圧を最大収縮（１００％）とし、気道収縮率（％）
を求めた。

結果を対照群の気道収縮に対する被検化合物の抑制率（
％）で表わすと、化合物（３０）はｌａｇ／ｋｇの投与
量で５２％の抑制率を、また３ｍｇ／ｋｇの投与量で６
４％の抑制率をそれぞれ示した。

試験例３ ■且入又Ｑｙ止朋 パ慧 本発明化合物の抗ヒスタミン作用をファン・ロソサムの
方法（Ａｒｃｈ、　Ｉｎｋ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ
　Ｔｈｅｒ、＋第１４３＠、第２９９頁（１９６３年）
参照〕により行った。すなわち、常法により雄性モルモ
ット回腸標本を作成し、空気を通した３７℃のタイロー
ド液を満たしたマグヌス管に懸垂し、ヒスタミンによる
収縮を累積的に等損性ヘーベルを介して記録した。被検
化合物を試験３分前にタイロード液に添加し、競合的拮
抗作用及び非競合的拮抗作用をｐＡ８及びｐＤ’ｓとし
て求めたところ、それぞれｐＡｚ＝６．２８、Ｉ）Ｄ’
ｚ＝４．２４であった。

猪米 被検化合物の１）Ａｓ及びｐＤ’、を求めた結果を第２
表にまとめた。

（以下余白） 第２表 被検化合物　　　　　１）Ａｘ　　　　ｐＤ＋。

化合物（２６）　　　　　６．２８　　　４．２４化合
物（５２）　　　　　　６．２３　　　４．９１化合物
（５４）　　　　　　６．１２　　　４．６６化合物（
６６）　　　　　　６．７６　　　４．７１試験例４ ５−゛・　化力止 拭籏 本発明化合物の脂質過酸化防止作用を島田及び安田の方
法ＣＢｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ＋
第４８９巻、第１６３頁（１９７７年）参照〕により行
った。すなわち、体重２００ｇ前後の雄性ラットを用い
、常法により肝ミクロゾーム懸濁液を調製し、これをア
スコルビン酸１００μＭ及び硫酸第一鉄２０、ｃｒＭの
存在下に、３７℃で６０分間インキュベーションした後
、生成したマロンジアルデヒドの量をチオバルビッール
酸法により測定した。被検化合物はインキュベーシッン
前に添加した。

猪果 被検化合物の脂質過酸化防止作用を対照群のマロンジア
ルデヒド生成に対する５０％抑制濃度（＋ｃａｅ、　μ
Ｍ）で求め、結果を第３表にまとめた。

第３表 被検化合物　　　　　脂質過酸化防止作用ＩＣ，。　（
μＭ） 化合物＋１１　　　　　　　　　０．３化合物＋３１　
　　　　　　　　０．１化合物１５１　　　　　　　　
　０．２化合物＋８１　　　　　　　　　０．３化合物
（１０）　　　　　　　　　０．１化合物（１４）　　
　　　　　　　０．１化合物（１７）　　　　　　　　
　０．１化合物（２２）　　　　　　　　　０．１第３
表のつづき 化合物（２３）　　　　　　　　　０．１化合物（２４
）　　　　　　　　　０．１化合物（２６）　　　　　
　　　　０．０５化合物（３０）　　　　　　　　　０
．３化合物（３１）　　　　　　　　　０．３化合物（
３３）　　　　　　　　　０．３化合物（３４）　　　
　　　　　　０．０３化合物（３６）　　　　　　　　
　０．１化合物（３９）　　　　　　　　　０．０５化
合物（４１）　　　　　　　　　０．１化合物（４２）
　　　　　　　　　０．１化合物（４３）　　　　　　
　　　０．１化合物（４４）　　　　　　　　　Ｏ１ｌ
重合化（４５）　　　　　　　　　０．３化合物（４６
）　　　　　　　　　０．１化合物（４７）　　　　　
　　　　０．１化合物（４Ｂ）　　　　　　　　　０．
３第３表のつづき 化合物（４９）　　　　　　　　　０．３化合物（５１
）　　　　　　　　　０．１化合物（５２）　　　　　
　　　　０．１化合物（５４）　　　　　　　　　０．
１化合物（５Ｂ）　　　　　　　　　０．１化合物（６
３）　　　　　　　　　０．０３化合物（６４）　　　
　　　　　　０．１化合物（６５）　　　　　　　　　
０．０３化合物（６６）　　　　　　　　　０．１化合
物（６７）　　　　　　　　　０．０３化合物（６８）
　　　　　　　　　０．０３化合物（６９）　　　　　
　　　　０．１化合物（７０）　　　　　　　　　０．
１化合物（７１）　　　　　　　　　０．１第３表から
明らかなように、本発明の化合物は優れた脂質過酸化防
止作用を示した。

試験例５ 血沙ｍ町性１瓜 （ｉ）試験管内血小板凝集に対する作用ウサギから血液
を採取し、１／１０量の３．８％クエン酸ナトリウム溶
液を混和した。このクエン酸添加血液を２００Ｘｇで１
０分間遠心分離することにより、血小板に富んだ血漿を
得た。このようにして得た血小板に富んだ血漿に被検化
合物を加え、３７℃で２分間保持した後、アラキドン酸
２．５　ｘ　１０−ｊＭ（最終濃度）を加え、血小板凝
集を起こさせ、ボーン型６チヤンネルａ集測定装置ＣＪ
、　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、　　第１６８巻、第１７８
〜１９５頁（１９６３年）参照〕により測定した。対照
群に対する化合物（３０）の５０％抑制濃度（Ｉ　Ｃｓ
ｏ、　Ｐｒ／ｍｌ）を求めたところ、０．１１　ｑ／ｍ
ｌであった。

（ｉｉ）生体外血小板凝集に対する作用被検化合物を３
匹のウサギに経口投与した。投与前及び１時間後、血液
を採取し、１／１０１ｔの３．８％クエン酸ナトリウム
溶液を混和した。このクエン酸添加血液を２００Ｘｇで
１０分間遠心分離することにより、血小板に富んだ血漿
を得た。

アラキドン酸２．５　Ｘ　１０−’Ｍ　（最終濃度）を
加え、血小板凝集を起こさせ、前記方法に記載されてい
るものと同一のａ集測定装置により測定した。被検化合
物投与前に対する抑制率（％）を求めたところ、化合物
（３０）は１００ｍｇ／ｋｇ経口投与で４１±１７％の
抑制率を示した。

このように本発明の３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピ
ラン誘導体類（１）はヒトをはじめとするウマ、ウシ、
ブタ、イヌ、マウス、ラット、モルモット等の動物に対
して顕著な５−リポキシゲナーゼ作用阻害活性、抗アレ
ルギー作用、抗ヒスタミン作用、脂質過酸化防止作用、
血小板凝集抑制作用を有する。

また本発明の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘
導体類（１）は低毒性であり、例えば本発明の化合物（
５）及び（３０）の急性毒性値（ＬＤ、。、　ｄｄ系雄
性マウス）は経−投与で＞　ｌ　、　ＯＯＯＩＩＩｇ　
／　ｋｇであり、また腹腔内投与で＞　３００　ｍｇ／
ｋｇであった。

以上、明らかにしたように、本発明の３．４−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体［（＋）はヒトをはじめと
するウマ、ウシ、ブタ、イヌ、マウス、ラット、モルモ
ット等の動物の気管支喘息、アレルギー性疾患（アレル
ギー性鼻炎など）、免疫性疾患（自己免疫不全症、感染
症など）、炎症性疾患（関節リウマチ、強直性を椎炎な
ど）、乾廚、脳血管障害、虚血性心疾患、血栓症などの
各種疾患に対する治療薬として有用である。

３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体類（１）
の投与量は疾病、患者の重篤度１、薬物に対する忍容性
などにより異なるが、通常成人１日あたり５〜２０００
ｍｇ、好ましくは５０〜６００ｍｇの量であり、これを
１回又は分割して投与するのがよい、投与に際しては投
与ルートに適した任意の形態をとることができる。

３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体類（１）
は任意慣用の製剤方法を用いて投与用に調製することが
できる。従って、本発明は少なくとも１種の３．４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体類（１）を含有する
医薬組成物をも包含するものである。このような組成物
は任意所要の製薬用担体、賦形剤等の医薬上許容される
添加剤等を使用して慣用の手段によって調製される。

この組成物が経口用製剤である場合には、該製剤は消化
管からの吸収に好適な形態で提供されるのが望ましい。

経口投与の錠剤及びカプセルは単位量投与形態であり、
結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビット、トラカント、ポリビニルピロリドンなど；賦
形薬、例えば乳糖、とうもろこし澱粉、りん酸カルシウ
ム、ソルビット、グリシンなど；潤滑剤、例えばステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール
、シリカなど；崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉など；又は許
容し得る湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムなどの
ような慣用の賦形剤を含有していてもよい。錠剤は当業
界において周知の方法でコーティングしてもよい。経口
用液体製剤は水性又は油性懸濁剤、溶液、シロップ、エ
リキシル剤、その他であってもよく、あるいは使用する
前に水又は他の適当なビヒクルで再溶解させる乾燥生成
物であってもよい。このような液体製剤は普通に用いら
れる添加剤、例えば！Ａ濁化剤、例えばソルビットシロ
ップ、メチルセルロース、グルコース／＄１！シロップ
、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水
素化食用脂など；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイ
ン酸ソルビタン、アラビアゴムなど；非水性ビヒクル、
例えばアーモンド油、分別ココナツト油、油性エステル
、プロピレングリコール、エチルアルコールなど；防腐
剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸プロピル、ソルビン酸などを含有してもよ
い。

また注射剤を調製する場合には、３．４−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンゾピラン誘導体類（１）に必要によりｐＨ１１
整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、可溶化剤などを添加
し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。

以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、本
発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

なお、以下の記載においてＣＤＣｌ３はＣＤＣｌ３を、
ｄ６−ＤＭＳＯはｄ、−ＤＭＳＯを、ＣＤ３０ＤはＣＤ
３０Ｄ　４：ｒＪ２０は０．０を意味する。

実施例１ 窒素雰囲気下、トルエン６０ｍ１とイミダゾール１５ｇ
とからなる溶液に３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２−（２−（ｐ　−トルエンスルホニルオキシ）エチル
）　−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピ
ラン３．０　ｇ　（７，４４ｍｍｏｌｅ）の１０％トル
エン溶液を室温下に滴下し、滴下終了後、３０分間加熱
還流した。冷却後、得られた反応液を重曹水にあけ、ジ
エチルエーテルで抽出した。エーテル層を２回水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、これより低沸点物
を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性
を有する３、４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−（２
−（１−（ＩＨ−イミダゾリル）〕エチル）−２，５，
７，８−テトラメチル−２８−ベンゾビラン〔化合物（
３０）　）を２．０Ｂ得た。収率８９．７％。

ＦＤ質量スペクトル：　〔Ｍγ３００ ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）δ！’ｌ１１３
：１．２０（ｓ、　３Ｈ）、　１．７０（ｔ、　Ｊ＝８
Ｈｚ、　２）１）。

１．８６〜２．２３（ｍ、　ＩＩＨ）、　２．５７（ｔ
、　Ｊ＝８１１ｚ、　２１１）。

３．３０（ｂｒ、　ｓ、　Ｅ）、　４．０７（ｔ、　Ｊ
＝８１１ｚ、　２１１）。

６．８３（ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　ＬＨ）、　６．９７（
ｄ、　Ｊ＝２ｔｌｚ、　ＩＨ）。

７．４３（ｓ、　ＬＨ） 実施例２ 実施例１において３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２−（２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル）
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン
の代わりに３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−（
３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロピル）−２
，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピランを７
．４４ｍｍｏｌｅ用いた以外は同様にして反応及び分離
操作を行うことにより、下記の物性を有する３、４−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−２−（３−（１−（ＩＨ−イ
ミダゾリル）〕プロピル）−２，５，７，８−テトラメ
チル−２Ｈ−ベンゾビラン〔化合物（３１））を２．０
Ｂ得た。収率８５．６％。

ＦＤ質量スペクトル：　〔Ｍ）″３１４ＩＨ−ＮＭＲス
ペクトル（９０ＭＨｚ）　　δｆ！ｉ！！ｔｓ　　：１
．２１（ｓ、　３８）、　１．４５〜１．８０（ｍ、　
４Ｈ）。

１．８６〜２．２５（ｍ、　ＩＩＨ）、　２．６０（ｔ
、　Ｊ＝８ｔｌｚ、　２Ｈ）。

３．５０（ｂｒ、　Ｓｔ　ＩＨ）、　４．０５（ｔ、　
Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈ）。

６．８３（ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　１８）、　６．９７（
ｄ、　、ｂ２Ｈｚ、ＩＨ）。

７．４３（ｓ、　ＩＨ） 実施例３〜５ 実施例１において、イミダゾール１５ｇの代わりに４−
ヘンシルピペリジン１．４ｇ、４−　（２゜３．４−ト
リメトキシベンジル）ピペラジン２．６Ｃ又はピペラジ
ン３．２ｇを用いる以外は実施例１と同様に反応及び分
離操作を行うことにより、それぞれ対応する３、４−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−２−（２−（４−ベンジルピ
ペリジノ）エチル）−２，５，７，８−テトラメチル−
２Ｈ−ベンゾビラン〔化合１１３＋５１）　、３．　４
−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチル−２−（２−（１−（４−（２，３，４−１−リ
メトキシベンジル）ピペラジニル〕〕エチル〕−２Ｈ−
ペンゾビラン〔化合物（２２）　）及び３．４−ジヒド
ロ−６−ヒドロキシ−２−（２−（１−ピペラジニル）
エチル）−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベン
ゾビラン〔化合物（３３）　）を得た。

生成物の収率及び物性値を第４表に示す。

（以下余白） 第４表 生成物 実施例 番号　化合物　収率　’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル　
ＦＤ質量番号　　（Ｘ）　　　（９０ＭＨ２）δ！’１
ｌｃＬ２　　スペクトル３　　（５１６６，６１，１６
（ｓ、　　３１１）、　　　　　　　（Ｍ丁４０７１．
２Ｑ〜１．９０（ｍ、　Ｌｏｆｔ）。

１．９５〜２．２０（ｍ　　９Ｈ）。

２．２５〜３．ＯＯ（ｍ、９Ｈ）。

３．２２〜４．０Ｏ（ｂｒ、　ｓ、　１）１６．９６〜
７．３６（ｍ、５Ｈ） ４　　（２２）　　　７０．２　　Ｌ、１５（Ｓ、　３
Ｈ）、　　　　ＣＭ＋１丁４９９１．５７〜１．８５（
−４Ｈ）。

１．９３〜２．１５（ｍ、　９１１）。

２．２６〜２．６７（ｍ、　　１２＋１）。

３．４２（ｓ、　２Ｈ）、　３．８２（ｓ、　９Ｈ）。

４．０５〜４．６３（ｂｒ、　ｓ、　１Ｂ）、’６．５
９（ｄ、　　Ｊ＝１０１１ｚ、　　１ｌ−１）。

６．９４（ｄ、　　Ｊ＝ｌＯｔｌｚ、　　ＩＩＩ）第４
表のつづき ５　　（３３）　　　６６．５　１．２０（ｓ、　３１
１）、　　　　ＣＭ＋１］’　３１９１．５４〜１．８
６（ｍ、　４１Ｉ）。

１．９６〜２．２５（ｍ、　ｌ０Ｈ）。

２．２５〜２．６６（ｍ、　８１１）。

２．７５〜２．９８（ｍ、　４１１）。

４、ｌＯ〜４．５０（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ）実施例６〜
１１ 実施例１においてイミダゾール１５ｇ（０，２２ｍｏｌ
ｅ）の代わりにモルホリン、４−メチルピペリジン、ピ
ペリジン、４−フェニルピペリジン、４−（４−メトキ
シフェニル）ピペリジン又は４−（４−、、ｌ）キシフ
ェニル）ピペラジンをそれぞれ０．２２ｍｏｌｅ用いた
以外は同様にして反応及び分離操作を行うことにより、
それぞれ対応する３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラ
ン誘導体を得た。それぞれの生成物の収率及び物性値を
第５表に示す。

（余白） 第５表 生成物 実施例□ 番号　　化合物　　　収率　　　ＦＤ質量スペクトル番
号　　　　（χ） ６　　　　（２１６３，９ＣＭ＋１］’　３２０７　　
　　（７１６７，１ＣＭ＋１丁３３２８　　　（３２）
　　　　　６５．０　　　　ＣＭ＋１）’３１８９　　
　（３７）　　　　　６４．６　　　　　ＣＭ＋１７３
９４１０　　　（３８）　　　　　５９．７　　　　Ｃ
Ｍ＋１）’４２４１１　　　（４０）　　　　　５５．
６　　　　ＣＭ＋１７４２５実施例１２〜１５ 実施例２においてイミダゾール１５ｇ（０，２２ｍｏｌ
ｅ）の代わりにチオモルホリン、４−ベンジルピペリジ
ン、４−ベンジルピペラジン又は４−（３，４，５−）
リメトキシベンジル）ピペラジンをそれぞれ０．２２　
ｍｏｌｅ用いた以外は同様にして反応及び分離操作を行
うことにより、それぞれ対応する３、４−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンゾピラン誘導体を得た。それぞれの生成物の収
率及び物性値を第６表に示す。

第６表 生成物 実施例 番号　化合物　　収率　　　ＦＤ質量スペクトル番号　
　　（χ） １２　　　（４１６５，３（Ｍ＋１丁３５０１３　　　
（６１７３，５ＣＭ＋１）’４２２１４　　　（１１）
　　　　７７．２　　　　ＣＭ＋１７４２３１５　　　
（２１）　　　　６８．１　　　　　ＣＭ＋１丁５１３
実施例５において得られた３、４−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２−（２−（１−ピペラジニル）エチル）−２
，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン５．
４ｇ、α−（４−クロロフェニル）ベンジルクロリド４
．２３ｇ及びトルエン１００ｍ１からなる混合液を１６
時間加熱還流した。得られた反応液を冷却したのち、重
曹１．５７ｇを溶解した水５０ｎ＋１を加えて分液し、
水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層及び抽出液
を合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、これより
低沸点物を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下
記の物性を有する２−（２−（１−（４−〔α−（４−
クロロフェニル）ベンジル〕ピペラジニル〕〕エチル）
−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８
−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン〔化合物（１４）
）を１．０ｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０Ｍｆ（ｚ）δｉ’ｉ！！
ｔｉ　　：１．２２（ｓ、　３８）、　１．５５〜１．
８８（＋＊、　４Ｈ）。

１．９５〜２．２０（ｍ、　９Ｈ）、　２．２５〜２．
７０（ｍ、　１２１１）。

３．４０〜４．７０（ｂｒ、　　ｓ、　　ＬＨ）、　　
４．１８（ｓ、　　ＩＩＩ）。

７．０８〜７．４５（ｗ、　　９１１）ＦＤ質量スペク
トルＩＣＭ＋１３’５１９ＣＲｓ 実施例５において得られた３、４−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２−（２−（１−ピペラジニル）エチル）−２
，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン５．
５ｇ、ピリジン１．５ｇ及びｌ。

２−ジクロルエタン６０−１からなる溶液に、３゜４．
５−トリメトキシベンゾイルクロリド４．４ｇを加え、
室温で一夜攪拌した。得られた反応液を重曹水にあけ、
１．２−ジクロルエタンで抽出した。抽出液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥したのち、これより、低沸点物を減圧
下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製したのち、エタノールで再結晶する
ことにより、下記の物性を有する３、４−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（
２−（１−（４−（３，４，５−）リメトキシベンゾイ
ル）ピペラジニル〕〕エチル）−２Ｈ−ペンゾビラン〔
化合物（２４）　）を３ｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲ７，ベクトル（９０Ｍ　Ｈｚ　）δｌ’ｉ
！Ｌｓ　　：１．２０（ｓ、　３１１）、　１．６０〜
１．８９（＋＊、　４Ｈ）。

１．９５〜２．２０（厖、　９Ｈ）、　２．２６〜２．
７２（ｍ、　８Ｈ）。

３．４０〜３．７５（ｍ、　４８）、　３．８５（ｓ、
　９１１）。

４．１０〜４．８０（ｂｒ、　ｓ、　１８）、　６．６
０（ｓ、　２Ｈ）ＦＤ質量スペクトル：ＣＭ＋１）’５
１３実施例１８〜２０ （イ）実施例２においてイミダゾール１５ｇ　（０，２
２ｓｏｌｅ）の代わりにピペラジン０．２２　ｍｏｌｅ
を用いる以外は同様に反応及び分離操作を行うことによ
り、３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−（３−（
１−ピペラジニル）プロピル）−２，５，７゜８−テト
ラメチル−２Ｈ−ベンゾピランを２．１４ｇ得た。収率
８７．０％。

（ロ）実施例１６において３，４−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２−（２−（１−ピペラジニル）エチル）−２
，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ヘンゾピラン５．
４　ｇ　（１７ｍ＋ｇｏｌｅ）の代わりに上記（イ）に
おいて得られた３、４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−（３−（１−ピペラジニル）プロピル）−２，５，７
，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピランを１７ｍ５ｏ
ｌｅ用いた以外は同様にして反応及び分離操作を行うこ
とにより、対応する２−（３−（１−Ｃ４−（α−（４
−クロロフェニル）ベンジル〕ピペラジニル〕〕プロピ
ル〕−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５゜７
．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン〔化合物（１
５）　）を得た。生成物の収率及び物性値を第７表に示
す。

（ハ）上記（ロ）においてα−（４−クロロフェニル）
ベンジルクロリド４．２３　ｇ　（１７，８ｍｍｏｌｅ
）の代わりにベンズヒドリルクロリド又はα−（２−ピ
リジル）ベンジルクロリドをそれぞれ１７．８ｍｍｏｌ
ｅ用いた以外は同様にして反応及び分離操作を行うこと
により、それぞれ対応する３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾピラン誘導体を得た。それぞれの生成物の収率及び
物性値を第７表に示す。

第７表 番号　　化合物　　収率　　ＦＤ質量スペクトル番号　
　　（χ） １８　　　（１５）　　　４８．２　　　ＣＭ＋１丁５
３３１９　　　（１３）　　　４４．１　　　ＣＭ＋１
］’　４９９２０　　　（１８）　　　３７．４　　Ｃ
Ｍ＋１）’　５００実施例２１〜２７ 実ａ例１６においてα−（４−クロロフェニル）ベンジ
ルクロリド４．２３　ｇ　（１７，８ｍ＋ｎｏｌｅ）の
代わりにヘンズヒドリルクロリド、α−（４−メトキシ
フェニル）ベンジルクロリド、α−（４−ブロモフェニ
ル）ベンジルクロリド、３，４．５−トリメトキシベン
ジルクロリド、４−メトキシベンジルクロリド、α−（
４−フルオロフェニル）へンジルクロリド又は４−ジメ
チルアミノベンジルクロリドをそれぞれ１７．８　ｍｍ
ｏｌｅ用いた以外は同様にして反応及び分離操作を行う
ことにより、それぞれ対応する３、４−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンゾピラン誘導体を得た。それぞれの生成物の収率
及び物性値を第８表に示す。

第８表 番号　　化合物　　収率　　ＦＤ質量スペクトル番号　
　　（χ） ２１　　　（１２）　　　　２３．５　　　ＣＭ＋１７
’　４８５２２　　　（１６）　　　　３１．６　　　
ＣＭ＋１）”５１５２３　　　（１９）　　　　３５．
７　　　ＣＭ＋１丁５６３２４　　　（２０）　　　　
４５．２　　　ＣＭ＋１丁４９９２５　　　（２７）　
　　　３Ｂ；４　　　（Ｍ＋１）’　４３９２６　　　
（２８）　　　　２６．１　　　ＣＭ＋１）’　５０３
２７　　　（２９）　　　　２５．０　　　ＣＭ＋１）
”　４５２実施例２８及び２９ （イ）実施例１７において３．４−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２−（２−（１−ピペラジニル）エチル）−２
，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン５．
５　ｇ　（１７，３ｍｍｏｌｅ）の代わりに３．４−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−２−（３−（１−ピペラジニ
ル）プロピル）−２，５，７゜８−テトラメチル−２Ｈ
−ベンゾピラン１７．３ｎｕａｏｌｅを用いた以外は同
様にして反応及び分離操作を行うことにより、対応する
３、４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−
テトラメチル−２−（３−（１−（４−（３，４，５−
）リメトキシベンゾイル）ピペラジニル〕〕プロピル〕
−２Ｈ−ベンゾピラン（化合物（２５）　）を得た。生
成物の収率及び物性値を第９表に示す。

（ロ）上記（イ）において３，４．５−）リメトキシベ
ンゾイルクロリド４．４　ｇ　（１７，３ｍｍｏｌｅ）
ノ代ワリに４−クロルベンゾイルクロリドヲ１７．３１
１ＩＩｏｌｅ用いた以外は同様にして反応及び分離操作
を行うことにより、対応する２−（３−（１−（４−（
４−クロロベンゾイル）ピペラジニル〕〕プロピル）−
３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−
テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン〔化合物（３５））
を得た。生成物の収率及び物性値を第９表に示す。

第９表 生成物 実施例 番号　　化合物　　　収率　Ｆ　Ｄ質量スペクトル番号
　　　　（Ｘ） ２８　　　（２５）　　　　７８．９　　　ＣＭ＋１）
’　５２７２９　　　（３５）　　　　７５．１　　　
　ＣＭ＋１）’４７１実施例３０ 窒素雰囲気下、トルエン１００ｍ１．１−ベンジルピペ
ラジン１０．８　ｇ及び３，４−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２−（２−（ｐ−）ルエンスルホニルオキシ）エ
チル）−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ
ピラン８．２　ｇ　（２０，３＋ｍ＋ｗｏｌｅ）からな
る溶液を３．５時間加熱還流した。得られた反応液を水
にあけ、トルエンで抽出した。トルエン層を水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、これより低沸点物を
減圧下に留去した。その残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製することにより、下記の物性を有す
る３、４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−（２−（１
−（４−ベンジルピペラジニル）〕エチル）−２，５゜
７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン〔化合物（
１０）　）を３．５ｇ得た。収率４２．２％。

ＦＤ質量スペクトル：（Ｍ）’４０Ｂ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）δＢＮＬｓ　　
：１．１５（ｓ、　３１１）、　１．５３〜１．８０（
ｍ、　４Ｈ）。

１．９７〜２．１４（ｓ、　９Ｈ）、　２．２６〜２．
６５（ｍ、　１２Ｈ）。

３．３７（ｓ、　２８）、　４．４０〜５．１０（ｂｒ
、　Ｓ、　１ｌｌ）。

７．２０（ｓ、　　５ｆｌ）　　　　’実施例３１〜３
６ 実施例３０において、１−ベンジルピペラジン１０、８
　ｇ　（６１，４＋ｍ５ｏｌｅ＞の代わりにチオモルホ
リン、１−フェニルピペラジン、ピロリジン、１−メチ
ルビペラジン、１−（４−クロロベンジル）ピペラジン
又は２−ウンデシルイミダゾールをそれぞれ６１．４ｍ
ｍｏｌｅ用いた以外は同様にして反応及び分離操作を行
うことにより、それぞれ対応する３、４−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンゾピラン誘導体を得た。それぞれの生成物の収
率及び物性値を第１０表に示す。

（以下余白） 第１０表 生成物 実施例□ 番号　化合物　収率　’Ｉｔ−Ｎ？ｌＲスペクトル　Ｆ
Ｄ質量番号　　（χ）　　　（９０ＭＩＩｚ）δＣｉ！
ｌ　　　スペクトル３１　　（３）　　　２８．８　１
．１５．（３，３Ｈ）、　　　　　（Ｍ）’　３３５１
．５５〜２．１６（ｍ、　１３ｆｌ）。

２．３６〜２．７６（ｎ＋、　１２１１）。

４．０８〜４．８Ｈｂｒ、　ｓ、　ＬＨ）３２　（３９
）　　　８４．７　１．２Ｈｓ、　３１１）、　　　　
　（Ｍアコ９４１．６５〜１．９４（ｍ、　４Ｈ）。

１．９７〜２．２３（鵠、　９Ｈ）。

２．４３〜２．７５（ｍ、　８Ｈ）。

３．０５〜３．３０（ｍ、　４１１）。

４．０２〜４．７２（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ）。

６．７６〜７．３８（ｍ、　５１１） 第１０表のつづき ３３　　　　（１１３８，１１，１８（ａ、　　３１１
）、　　　　　　　（Ｍｌ’　３０３１．５９〜１．９
５（ｍ、　８Ｈ）。

１．９５〜２２−２３（＋　９８）。

２．３６〜２．８５（ｍ、　８＋１）。

４．８５〜５．５０（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ）３４　　　
ｆ８１　４３．２　１．２５（ｓ、　３Ｂ）、　　　　
　（Ｍｌ’　３３２１．５３〜１．８０（ｍ、　　４Ｈ
）。

１．９０〜２．ｌＱ（議、９）１）。

２．１９（ｓ、　３Ｈ）。

２．２６〜２．６３（＋ｗ、　１２１１）。

３．７３〜４．５７（ｂｒ、　ｓ、　１８）３５　　　
（２６）　　３９．０　１．２６（ｓ、　３Ｈ）、　’
　　　　　（Ｍ７４４２１．５３〜１．８４（ｍ、　４
Ｈ）。

１．９６〜２．１３（ｍ、　９１１）。

２．２４〜２．６３（＋ｍ、　１２１１）　。

３．３６（ｓ、　２Ｈ）。

３．７０〜４．６０（ｂｒ、　ｓ、　１ｌｌ）。

７．１７（ｓ、　４Ｈ） 第１θ表のつづき ３６　　　（４１）　　２３．　Ｉ　　Ｑ、８１（ｔ、
　　Ｊ−６１４ｚ、３Ｂ）、　　　（Ｍ丁４５４１．１
９（ｓ、　１８Ｈ）。

１．２４（ｓ、　３Ｈ）。

１．３０〜１．７５（ｂｒ、　ｓ、　１Ｂ）。

１．６１〜１．８７（ｍ、　４１１Ｌ ２．０１〜２．１４　＜ｍ、　９１１）　。

２．３３〜２．６９（ｍ、　４１１）。

３．９６（ｔ、　Ｊ＝８１１ｚ、２）１）。

６．６８（ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、ＩＨ）。

６．８３（ｄ、　Ｊ＝２１１ｚ、　ＩＨ）実施例３７ 窒素雰囲気下、１，２−ジクロルエタン１００Ｉｌ１１
ピリジン１．４９　ｇ及び４−　（２−（３，４−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル
−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）エチル〕ピペラジン
５．０　ｇ　（１５，７ｍｍｏｌｅ）からなる溶液に塩
化ベンゾイル２．０２　ｇを滴下し、室温で１夜攪拌し
た。得られた反応液を水にあけ、１゜２−ジクロルエタ
ンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
のち、これより低沸点物を減圧下に留去した。その残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すること
により、下記の物性を有する２−（２−（１−（４−ベ
ンゾイルピペラジニル）〕エチル）−３，４−”ヒドロ
−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−ベンゾピラン（化合物（２３）　）を４．２ｇ得た
。収率６３％。

ＦＤ質量スペクトル：（Ｍ］’４２２ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（９０ＭＨｚ）δＩ！！
！２゜：１．１６（ｓ、　３Ｈ）、　１．５５〜１．８
４（ｓ、　４Ｈ）。

１．９７〜２．１３（ｍ、　　９Ｈ）、　　２．２２〜
２．６７（ｓ、　　８Ｈ）。

３．２３〜３．８０（ｎ＋、４Ｈ）、４．６５（ｓ、Ｉ
Ｈ）。

７．３１（ｓ、５８）。

実施例３８〜４３ 実施例３７において塩化ベンゾイル２．０２ｇ（１４、
４ｍｍｏｌｅ）の代わりに塩化シンナモイル、４−メチ
ルベンゾイルクロリド、フェニルアセチルグロリド、４
−メトキシベンゾイルクロリド、塩酸、ニコチン酸クロ
リド又は４−クロロベンゾイルクロリドをそれぞれ１４
．４　ｍｍｏｌｅ用いた以外は同様にして反応及び分離
操作を行うことにより、それぞれ対応する３、４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体を得た。それぞれの生
成物の収率及び物性値を第１１表に示す。

（以下余白） 第１１表 生成物 実施例□ 番号　化合物　収率　’Ｆｌ−ＮＭＲスペクトル　ＦＤ
質量番号　　（χ）　　　（９０ＭＨ２）δＬｆ２ｔｓ
　　　スヘク）／Ｌ／３８　　（４２）　、　　７７．
９　１．２０（ｓ、　３Ｈ）、　　　　　ＣＭ）’４４
８１．６０〜１．９０（■、　４）１）。

２、ＯＯ〜２．２０（ａ、　９８）。

２．３６〜２．７１（ｍ、　８１１）。

３．５５〜３．８３（ｍ、　４Ｈ）。

４．２１〜４．５６（ｂｒ、　ｓ、　１ｉｔ）。

６．８３（ｄ、　Ｊ＝１６１１ｚ、　ＩＨ）。

７．６４（ｄ、　Ｊ＝１６１１ｚ、　１８）。

７．２２〜７．５６（＋ｍ、　　５８）３９　　　（４
３）　　　６７．０　１．１６（ｓ、　３Ｈ）、　　　
　　ＣＭ）′４３６１．５５〜１．８４（ｍ、　　４１
１）。

１．９３〜２．１７（＋＊、　　９１１）。

２．２８（ｓ、　　３Ｈ）。

２．３０〜２．６６（＋ｍ、　　８Ｈ）。

３．２６〜３．７４（ｍ、　４８）。

４．６４（ｓ、　　ＩＨ）。

７．１０（ｄ、　　Ｊ＝８１１ｚ、　　２Ｈ）。

？、２４（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２）１）第１１表のつ
づき ４０　　　（４４）　　　３５．０　１．１６（ｓ、　
３Ｈ）、　　　　　　（Ｍｌ’　４３６１．５４〜１．
８４（ｍ、　４１１）。

１．９４〜２．６３（−、１７Ｈ）。

３．２６〜３．６３（ｍ、　４Ｈ）。

３．６５（ｓ、　２１）。

４．３３（ｓ、　ＩＨ）。

７．２２（ｓ、　５Ｈ） ４１　　（３６）　　　６３．２　１．２０（ｓ、　３
８）、　　　　　（ＭＴ４５２１．５５〜１．８６（＋
ｗ、　４ｔｌ）。

２．００〜２．２０（ｓ、　９Ｈ）。

２．３０〜２．６８（ａ＋、　８Ｈ）。

３．４３〜３．６９（ｍ、　４Ｈ）。

３．７７（ｓ、　３Ｈ）。

４．１６〜４．５３（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ）。

６．８５（ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ、　２１１）。

７．３３（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　２Ｈ）第１１表のつづ
き ４２　　（４５）　　　５．８　１．２０（ｓ、３Ｈ）
、　　　　’　　（Ｍ）’４２３１．６０〜１．９４（
＋ｗ、　４Ｈ）。

２．０３〜２．２６（ｍ、　９Ｈ）。

２．３０〜２．７３（ｍ、　８１１）。

３．３０〜３．８６（ｍ、　４１１）。

４．６７（ｓ、　ＬＨ）１ ７．２３〜７．４６（＋ｗ、　２１１）。

７．６５〜７．８５（ｍ、　ＩＨ）。

８．５７〜８．８０（ｍ、　２１１） ４３　　　（３４）　　　５６．２　１．２４（ｓ、　
３Ｈ）、　　　　（Ｍｒ４５６１．６１〜１．９１（端
、４Ｈ）。

１．９８〜２．２２軸、　９）１）。

２．３２〜２．７６（■、　８Ｈ）。

３．３４〜３．８０（ｍ、　４Ｈ）。

４．３０〜４．８５（ｂｒ、　ｓ、　１１）。

７．３９（ｓ、　４Ｈ） 実雄側４４ オートクレーブ中でトルエン１００１ｍ１．イミダゾー
ル３２．６　ｇ及び３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２−（ｐ−１−ルエンスルホニルオキシ）メチル−２
，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン１８
．７　ｇ　（４９，７ｍ１ｏｌｅ）からなる溶液を２０
０℃で４時間攪拌した。オートクレーブを冷却したのち
、得られた反応液を水にあけ、ジエチルエーテルで抽出
した。エーテル層を飽和食塩水で洗滌したのち、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。これより低沸点物を減圧下に
留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製することにより、下記の物性を有する３゜
４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−（１−イミダゾリ
ル）メチル−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベ
ンゾピラン〔化合物（４６）　）を１．９ｇ得た。収率
１３．９％。

ＦＤ質量スペクトル：　〔Ｍ）″２８６’Ｈ−ＮＭＲス
ペクトル（９０ＭＨｚ）δＩ！ｌ！Ｐ１：１．０９（ｓ
、　３８）、　１．５５〜１．８０（ｍ、　２Ｈ）。

１．９７〜２．１９（ｍ、　９Ｈ）、　２．５８（ｔ、
　Ｊ−７１１ｚ、　２Ｈ）。

３．９６（ｓ、　２Ｎ）、　５．２３〜５．７６（ｂｒ
、　ｓ、　１）１）。

６．８’？”７．０４（ｍ、　２１１）、　７．４３（
ｓ、　１ｌｌ）実施例４５ （イ）オートクレーブ中で２−（２−シアノエチル）−
３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２゜５．７．８−
テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン５．１８ｇ、エタノ
ールアミン３．０５ｇ及び塩化亜鉛０．１４　ｇからな
る溶液を攪拌しながら２００℃で９時間反応させた。冷
却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製することにより、下記の物性を有するＮ−（３
−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，
８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）□
−１−イミノプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル
）アミンの白色結晶を４．８６　ｇ得た。収率８０％。

ＦＤ質量スペクトル：　　（Ｍ＋１）″３２１’Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）δ２ａ！＋＋Ｍｓｏ　　
：１．１０（ｓ、　３Ｂ）、　１．５７〜１．７４（ｍ
、　４１１）。

１．９７（ｓ、　６Ｈ）、　２．０１（ｓ、　３１１）
。

２．０６〜２．１４（ｍ、　２１１）、　２．３８〜２
．５１（ｍ、　２Ｈ）。

２．７２（ｔ、　Ｊ＝１１１１ｚ、　２Ｈ）、　３．３
２（ｔ、　Ｊ＝１１Ｈｚ、　２Ｈ）（ロ）Ｎ−（３−（
３，４−ジヒドロ−６−ヒドワキシー２．５．フ、８−
テトラメチル−２Ｈ−ペン、ゾビランー２−イル）−１
−イミノプロピル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ア
ミン１．４３　ｇと１，４−ジオキサン２０ｍ＋１とか
らなる溶液に三弗化硼素エーテル錯体０．７ｍｌを室温
で滴下し、滴下終了後、６時間加熱還流した。冷却後、
反応液を水にあけ、ジクロルメタンで抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、これより減圧下
に低沸点物を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、さらにジクロルメタン
で再結晶することにより、下記の物性を有する３、４−
ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−（オキサゾリン−２−
イル）エチル−２，５，７□　８−テトラメチル−２Ｈ
−ベンゾピラン〔化合物（４７）　）の白色結晶０．４
３　ｇを得た。

収率３１％。

ＦＤ質量スペクトル：（Ｍ］’３０３ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）　δＢＩＬｓ　
　：１．１７（ｓ、　３８）、　１．６５〜１．８５（
ｍ、　４８）。

２．０４（ｓ、　６Ｈ）、　２．０７（ｓ、　３Ｍ）。

２．２８〜２．６２（糟、　　４Ｂ）、　　３．６０〜
３．８０（ｍ、　　２１１）。

４．０３〜４．２７（ｍ、２Ｈ） 実施例４Ｇ （イ）窒素雰囲気下、ピラゾール２．４８　ｇとテトラ
ヒドロフラン１０１）＋１とからなる溶液を一４０℃の
温度に保ちながら、この溶液にｎ−ブチルリチウムの１
５％ヘキサン溶液１８ＩＩｌをゆっくりと滴下した０滴
下終了後、混合液の温度を室温まで上げ、３０分間攪拌
した。次いで、この反応液を氷冷し、これに３．４−ジ
ヒドロ−６−ベンジルオキシ−２−（２−（ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ〉エチル）−２，５，７，８−テト
ラメチル−２１１−ベンゾピラン１５．０　ｇ　（３０
，３ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン３０鋼ｌの溶液
をゆっくりと滴下し、滴下終了後、１６時間加熱還流さ
せた。

得られた反応液を水にあけ、ジエチルエーテルで抽出し
、抽出液を水洗し、さらに飽和食塩水で洗滌したのち、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

これより減圧下に低沸点物を留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
り、下記の物性を有する３、４−ジヒドロ−６−ベンジ
ルオキシ−２−（２−（ピラゾール−１−イル）エチル
）−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラ
ン６．１ｇを得た。

収率５１．６％。

ＦＤ質量スペクトル：（Ｍ］’３９０ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）　δＬｌｌｔｓ
　　：１．１９（ｓ、　３Ｂ）、　１．６２〜２．３０
（ｍ、　１３Ｈ）。

２．５２（ｔ、　Ｊ＝８）１ｚ、　２Ｈ）、　３．８７
〜４．３９（＋ａ、　２１１）。

４．６１（ｓ、　２１１）、　６．０７〜６．１７（ｍ
、　ＩＨ）。

７．２０〜７．５３（ｍ、　７１１） （ロ）窒素雰囲気下、３．４−ジヒドロ−６−ベンジル
オキシ−２−（２−（ピラゾール−１−イル）エチル）
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン
６、１　ｇ　（１５，６ｍｍｏｌｅ）とジクロルメタン
３０ｍ１とからなる溶液を一３０℃の温度に冷却した０
次いで、この溶液に三塩化硼素のジクロルメタンｔ＠　
ｔｆ！Ｌ目ｍｏｌｅ／ｊ＋の濃度）１９．２−■をゆっ
くりと滴下した０滴下終了後、混合液を室温で２時間攪
拌したのち、反応液を水にあけ、ジクロルメタンで抽出
した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、こ
れより減圧下に低沸点物を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
り、下記の物性を有する３、４−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２−（２−（ピラゾール−１−イル）エチル）−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン〔
化合物（４８）　）を３．４ｇ得た。

収率７２．５％。

ＦＤ質ｆｌスヘク）／Ｉ／　：　　（Ｍｒ３００’　Ｈ
−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（９０ＭＨｚ）　　δＢｉｏｏ
　　：１．２０ｓ、　　３１１）、　　１．６７〜２．
３０ｍ、　　１３１１）。

２．５７（ｔ、　　Ｊ＝７１１ｚ、　　２Ｈ）、　　４
．５０（ｔ、　　Ｊ−７８Ｚ、　　２＋１）。

４．７９（ｓ、　　ＩＩＩ）、　　６．５５（ｔ、　　
Ｊ＝２Ｈｚ、　　ＩＨ）。

８．００（ｄ、Ｊ＝２１１ｚ、ＩＨ）、８．０８（ｄ、
Ｊ＝２Ｈｚ、ＩＨ）実施例４７ α 窒素雰囲気下、３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−（２−（１−ピペラジニル）エチル〕−２，５，７，
８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン５．０　ｇ（１
５，７＋ａｍｏｌｅ）、α−（２−ピリジル）ベンジル
クロリド９．６ｇ、トルエン１００ｍ１及びジメチルホ
ルムアミド１００ｍ１からなる溶液を１０時間加熱還流
した。得られた反応液を重曹水にあけ、トルエンで抽出
した。トルエン層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
したのち、これより低沸点物を減圧下に留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
することにより、下記の物性を有する３、４−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−２−（２−（１−（４−〔α−（２
−ピリジル）ベンジル〕ピペラジニル〕〕エチル）−２
，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン〔化
合物（１７）　）を１．７ｇ得た。収率２２．３％。

ＦＤ質量スペクトル：　〔Ｍア４８５ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）δＬ！Ｌｓ　　
：１．１２（ｓ＋　３８）、　１．５３〜１．８３（ｍ
、　４Ｈ）。

１．８４〜２．１２（ａ＋、　９Ｈ）、　２．２２〜２
．６１＜Ｉｌｌ、　１２ｆｌ）　。

３．２０〜３．８０（ｂｒ、　Ｓｔ　ＩＨ）、　４．３
３（ｓ、　ＬＨ）。

６．８６〜７．５５（ｓ＋、　８Ｈ）、　８．４３（ｄ
、　Ｊ＝５１１ｚ、　ｌ１ｌ）実施例４８ オートクレーブ中で３−　（３，４−ジヒドロ−６−ヒ
ドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベン
ゾピラン−２−イル）プロピオニトリル３．１ｇ、エチ
レンジアミン１．８ｇ及び塩化亜鉛０．０８ｇからなる
溶液を２００℃で９時間加熱反応した。冷却後、得られ
た反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、さらにジクロルメタンから再結晶することによ
り、下記の物性を有する３、４−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２−（２−（イミダシリン−２−イル）エチル）
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン
〔化合物（４９））の黄色結晶２．５ｇを得た。収率６
９％。

ＦＤ質量スペクトル！　　ＣＭ＋１）’３０３’　Ｈ−
Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（９０ＭＨ２）δ！！１ｆｆＬｓ
　　：１．１０（ｓ、　３１１）、　１．５９〜１．７
８（ｍ、　４Ｈ）。

２．００（ｓ、　６Ｈ）、　２．０７（ｓ、　３Ｈ）。

２．１５〜２．４５（ｓ、　４Ｈ）、　３．４４（ｓ、
　４Ｈ）。

５．２９（ｂｒ、　ｓ、　２Ｈ） 実施例４９ 窒素雰囲気下、トルエン１００ｍ１．１−ピペラジンエ
タノール２５．０　ｇ及び３．４−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２−（２−（ｐ−）ルエンスルホニルオキシ）
エチル）−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベン
ゾピラン１２．２ｇ　（０，０３８１１ｈｏｌｅ）から
なる溶液を８時間加熱還流した。得られた反応液を水に
あけ、トルエンで抽出した。トルエン層を水洗し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥したのち、これより低沸点物を減
圧下に留去した。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製することにより、下記の物性を有する３、４−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−２−（２−（１−（４−（２−
ヒドロキシエチル）ピペラジニル〕〕エチル）−２，５
，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン〔化合物
（９）〕を６．８４ｇ得た。収率４９．３％。

ＦＤ質量スペクトル：　　（Ｍ＋１）’３６３’　Ｈ−
Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（９０ＭＨｚ）δｇｙｇ　　：１
．３０（ｓ、　３Ｈ）、　１．７７〜２．２６（ｍ、　
１３１１）。

２．５０〜３．３０（ｍ、　１４１１）、　３．８２（
ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）。

４．８１（ｓ、　２Ｈ） 実施例５０〜６２ 実施例３０において、１−ベンジルピペラジン１０．８
　ｇ　（６１，４ｍｍｏｌｅ）の代わりに１−（４−ト
リフルオロメチルベンジル）ピペラジン、１−（２，４
−ジクロロベンジル）ピペラジン、１−（３，４−ジク
ロロベンジル）ピペラジン、１−（４−フルオロベンジ
ル）ピペラジン、１−（４−ブロモベンジル）ピペラジ
ン、１−（３−フェノキシベンジル）ピペラジン、１−
テニルピペラジン、１−（４−シアノベンジル）ピペラ
ジン、■−（１−ナフチルメチル）とペラジン、１−（
２−ナフチルメチル）ピペラジン、■−ニコチニルピペ
ラジン、１−（４−ニトロベンジル）ピペラジン又はｌ
−シンナミルピペラジンをそれぞれ６１、４　ｍｍｏｌ
ｅ用いた以外は同様にして反応及び分離操作を行うこと
により、それぞれ対応する３゜４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾピラン誘導体を得た。

それぞれの生成物の収率及び物性値を第１２表に示す。

（以下余白） 第１２表 生成物 実施例 番号　　　　化合物　　　収率　　　ＦＤ質量番号　　
　　（χ）　　　スペクトル ５０　　　　（５０）　　　　　　３２．１　　ＣＭ＋
１）’４７７５１　　　　　（５１）　　　　　　４８
．７　　　ＣＭ＋１ア４７７５２　　　　　（５２）　
　　　　　４５．６　　　ＣＭ＋１ア４７７５３　　　
　　（５３）　　　　　　４３．２　　　ＣＭ＋１３’
　４２７５４　　　　　（５４）　　　　　　４６．２
　　　ＣＭ＋１）’４８？５５　　　　（５５）　　　
　　　５８．３　　ＣＭ＋１ア５０１５６　　　　（５
６）　　　　　　３８．１　　ＣＭ＋１７４１５５７　
　　　（５７）　　　　　　５３．２　　ＣＭ＋１）’
４３４５１３　　　　（５８）　　　　　　６３．８　
　（Ｍ＋１）”　４５９５９　　　　　（５９）　　　
　　　６５．９　　　ＣＭ＋１）’４５９６０　　　　
　（６０）　　　　　　３６．５　　　ＣＭ＋１ア４１
０６１　　　　　（６１）　　　　　６１．２　　ＣＭ
＋１ｒ４５４６２　　　　（６２）　　　　　　３４．
７　　ＣＭ＋１３’４３５実施例６３〜６８ 実施例３７において塩化ベンゾイル２．０２ｇ（１４、
４ｍｍｏｌｅ）の代わりに２−ナフトイルクロリド、４
−シアノベンゾイルクロリド、４−トリフルオロメチル
ベンゾイルクロリド、４−ジメチルアミノベンゾイルク
ーリド、ｌ−ナフトイルクロリド又は２−テノイルクロ
リドをそれぞれ１４．４　ｍ＋ｍｏｌｅ用いた以外は同
様にして反応及び分離操作を行うことにより、それぞれ
対応する３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体
を得た。それぞれの生成物の収率及び物性値を第１３表
に示す。

（以下余白） 第１３表 生成物 実施例　□ 番号　　化合物　収率　’Ｈ−ＮＭＲスペクトル　ＦＤ
質量番号　　（χ）（９０台］１ｚ）δ■２゜　　スペ
クトル６３　　　（６３）　　　７２．８　１．１０（
ｓ、　３Ｈ）、　　　　　（Ｍｌ’　４７２１．５５〜
２．７０（ｍ、　２１１１）。

３．２７〜３．７６（ａ＋、　４１１）　。

４．６３（ｓ、　ＩＨ）。

７．２８〜７．８７（＋ｓ、　７１１）６４　　　（６
４）　　　９１．１　１．１１（！ｌ＋　３１１）、　
　　　　（Ｍｌ’　４４７１．５０〜２．６５（ｍ、　
２１ｔｌ）。

２．９８〜３．８０（箔、　４１１）。

４．４５（ｓ、　ＬＨ）。

７．３６（ｄ、　Ｊ＝８１１ｚ、　２Ｈ）　。

７．６０（ｄ、　Ｊ＝８１１ｚ、　２Ｈ）第１３表色つ
づき ６５　　　（６５）　　　６７．５　１，１２（ｓ、：
（ＩＩ）、　　　　　　（Ｍ］’４９０１．５０〜２．
６２（ｓ、　２１１１）。

３．０２〜３．８４（ｍ、　　４１１１）。

４．４８（ｓ、　ＩＩＩ）。

７．３０（ｄ、　Ｊ−ＢＨｚ、　２１１）。

７．５７（ｄ、Ｊ−８ｔｌｚ＋　２１１）６６　　（６
７）　　　４９．２　１．２０（ｓ、　３Ｈ）、　　　
　　（Ｍｌ’　４６５１．５５〜２．６７（ｍ、　２１
１１）。

２．９２（ｓ、　６Ｂ）。

３．４５〜３．７０（＊、　４１１）。

４．２０〜５．２０（ｂｒ、　ｓ、　ＩＩＩ）。

６．６１（ｄ、ＪＪＨｚ＋　２１１）。

７．３０（ｄ、　Ｊ−８１１ｚ、　２Ｈ）６７　　　（
６Ｂ）　　　９７．０　１．１９（ｓ、　３１１）、　
　　　　　（Ｍｌ’　４７２１．４７〜２．６６（ｍ＋
　２１Ｈ＞。

３．０３〜３．２５（■、　２＋１）。

３．７６〜４４−００（＋　　２１１）。

４．２０（ｓ、　０１）。

７．３３〜７．９０ｍ、　７１ｔ） 第１３表のつづき ６８　　（６９）　　　２９．７　１．１９（ｓ、　３
Ｈ）、　　　　　ＣＭ７４２８１．５６〜２．６７（ｍ
、　２１Ｈ）。

３．５６〜３．８０（ｍ、　４Ｈ）。

４．９１（ｓ、　ＬＨ）。

６．８９〜７．４４（ａ＋、　３８） 実施例６９〜７１ 実施例１６においてα−（４−クロロフェニル）ベンジ
ルクロリド４．２３　ｇ　（１６，７ｍｍｏｌｅ）の代
わりにフェネチルクロリド、３−クロロベンジルクロリ
ド又は２−クロロベンジルクロリドをそれぞれ１６．７
　ｍｍｏｌｅ用いた以外は同様にして反応及び分離操作
を行うことにより、それぞれ対応する３゜４−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体を得た。

それぞれの生成物の収率及び物性値を第１４表に示す。

（以下余白） 第１４表 生酸物 実施例 番号　化合物　収率　’）Ｉ−ＮＭＲスペクトル　ＦＤ
質債番号　　（χ）　　　（９０ＭＨｚ）δＢＣＬ３　
　　スペクトル６９　　（６６）　　　２１．１　　１
．１３（ｓ、　　３Ｈ）、　　　　　　（Ｍ丁４２２１
．５３〜１．８０ｍ、　　４１１）。

１．９０〜２．１０（ｍ、　　９１１）。

２．２５〜２．６４（ｍ、　　１２Ｈ）。

３．４０（ｓ、２Ｈ）。

４．６３〜５．３６（ｂｒ、　ｓ、　　ＩＩＩ）。

７　、２２　（ｓ、５１１） ７０（７０）　　　７２．１　　　−　　　　　　　　
　（Ｍ丁４４２７１（７１）　　　８５．６　１．２０
（ｓ、　３１）、　　　（Ｍｌ’　４４２１．６０〜２
．２０（ｍ、　　１５Ｈ）。

２．５６（ｔ、　　Ｊ＝６Ｈｚ、　　２ｔｌ）　。

３．６８（ｍ、　　８Ｈ）。

４．５６（ｓ、　　２ｔｌＬ ４．７３（ｓ、　　ＩＩＩＬ ７．２９〜７．９３（ｍ、　　４１１）次に、３．４−
ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体類（りのうち３，
４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−（２−［１−（Ｌ
Ｈ−イミダゾリル）〕エチル）−２，５，７，８−テト
ラメチル−２１１−ベンゾピラン〔化合物（３０））を
活性成分とした製剤例を示す。

実施例７２　カプセル剤 化合物（３０）　　　　　　　　　　　　　２０　ｇ微
結晶セルローズ　　　　　　　　　６５ｇトウモロコシ
デンプン　　　　　　　２０ｇ乳　　　＄１！　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２２　ｇ全　　　　
Ｍ　　　　　　　　　　　　　　　１３０　ｇ上記成分
を常法により顆粒化したのち、ゼラチン硬カプセル１　
、０００カプセルに充填した。１カプセル中に化合物（
３０）　２０　ｍｇを含有する。

実施例７３　散Ｍ 化合物（３０）　　　　　　　　　　　　　５０　ｇ微
結晶セルローズ　　　　　　　　４００ｇトウモロコシ
デンプン　　　　　　５５０ｇ全　　　　量　　　　　
　　　　　　１．　０００ｇ化合物（３０）をアセトン
に溶解し、次いで：れを微結晶セルローズに吸着させた
のち、乾燥した。

これをトウモロコシデンプンと混合し、常法により散剤
として、化合物（３０）の２０倍散剤を調製した。

実施例７４　災皿 化合物（３０）　　　　　　　　　　　　　　１０　ｇ
トウモロコシデンプン　　　　　　　　　ｌＯｇ乳　　
　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｇ
カルボキシメチルセルローズカルシウム１０ｇ微結晶セ
ルローズ　　　　　　　　　　３５ｇポリビニルピロリ
ドン　　　　　　　　　　５ｇタルク　　　　　　　　
　　　　　　　Ｌｏｇ全　　　　量　　　　　　　　　
　　　　　　１００ｇ化合物（３０）をアセトンに溶解
し、次いでこれを微結晶セルローズに吸着させたのち、
乾燥した。

これにトウモロコシデンプン、乳糖、カルボキシメチル
セルローズカルシウムを混合し、次いでポリビニルピロ
リドンの水溶液を結合剤として加えて常法により顆粒化
した。これを滑沢剤としてタルクを加えて混合したのち
、１錠１００ｍｇの錠剤に打錠した。１錠中には化合物
（３０）　１０　ｍｇを含有する。

実施例７５　往■爪 化合物（３０）　　　　　　　　　　　　　１０　ｇ可
溶他剤Ｎ１ｋｋｏｌ　ｌＩＣｏ−６０（日光ケミカル社
製品名）７ｇ ゴマ油　　　　　　　　　　　　　　　２ｇ塩化ナトリ
ウム　　　　　　　　　　　９ｇプロピレングリコール
　　　　　　　４０ｇリン酸緩衝液（０，１Ｍ、ｐＨ６
，０）　　　１００ｇ蒸留水　　　　　　　全　量　１
，０００ｇ化合物（３０）、Ｎ１ｋｋｏｌ　ＨＣＯ−６
０，ゴマ油及び半量のプロピレングリコールを混合して
約８０℃で加温溶解し、これにリン酸緩衝液及び塩化ナ
トリウムとプロピレングリコールを予め溶解した蒸留水
を約８０℃に加温して加え、全ｆｌｌ、０００１の水溶
液とした。この水溶液を２＋＋１のアンプルに分注して
溶閉したのち、加温滅菌した。

ｌ管中、化合物（３０）　２０　ｍｇを含有する。

（発明の効果） 本発明によれば、医薬として有用な新規な３゜４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体類（１）が提供される
。３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ペンツピラン誘導体類（１
）は、□前記の試験の結果から明らかなとおり、５−リ
ポキシゲナーゼの作用を顕著に阻害することができ、従
って５−リポキシゲナーゼの作用によって生成されるア
レルギー発症因子であるＬＴＣ，、ＬＴＤ４などのロイ
コトリエン類の産生を効果的に抑制することができる。

また３、４−ジヒドロ−２０−ベンゾピラン誘導体類（
１）は抗アレルギー作用、抗ヒスタミン作用、脂質過酸
化防止作用、血小板凝集抑制作用をも併わせ有する。

特許出願人　株式会社　り　ラ　し 同　　　吉富製薬株式会社 代　理　人　弁理士　木多　堅

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１、２又は３の整数を表わし、Ｒは▲数式
   、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
   式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
   があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
   数式、化学式、表等があります▼。▲数式、化学式、表
   等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼ から成る群から選ばれる含窒素複素環基を表わし、ここ
   でＲ＾１及びＲ＾２はそれぞれ水素原子又は置換基を有
   していてもよいアルキル基、アラルキル基、アリールア
   ルケニル基、アリール基若しくはアシル基を表わし、Ｒ
   ＾３は水素原子又はアルキル基を表わす） で示される３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導
   体又はその薬理学的に許容される塩。
2. （２）Ｒが▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼である特許請求の範
   囲第１項記載の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン
   誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
3. （３）治療上有効な量の特許請求の範囲第１項記載の化
   合物の少なくとも一種と医薬上許容される添加剤とから
   なる医薬組成物。
4. （４）医薬用途が５−リポキシゲナーゼ作用、アレルギ
   ー作用、ヒスタミン作用、脂質過酸化作用及び血小板凝
   集作用のうちの少なくとも一種に起因する疾病である特
   許請求の範囲第３項記載の医薬組成物。
5. （５）医薬用途が気管支喘息、アレルギー性疾患、免疫
   性疾患、炎症性疾患、乾癬、脳血管障害、虚血性心疾患
   及び血栓症から選ばれる少なくとも一種である特許請求
   の範囲第３項記載の医薬組成物。