JPS6323816A

JPS6323816A - 抗アレルギ−薬剤

Info

Publication number: JPS6323816A
Application number: JP61167288A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Fujimoto; 康雄藤本; Yasuko Koshihara; 腰原　康子; Sumatora Made; マデ　スマトラ; Sumarutono Agusutein; アグスティン　スマルトノ
Original assignee: RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Current assignee: RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Priority date: 1986-07-16
Filing date: 1986-07-16
Publication date: 1988-02-01
Anticipated expiration: 2010-02-15
Also published as: JPH0713010B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（技術分野）本発明は、ジヒドロカルコン化合物を有効成分とする抗
アレルギー薬剤に関するものである。

（発明の背景）近年、生体機能、特に呼吸器系並びに炎症、免疫につい
てプロスタグランジン（ＰＣ）及びその関連物質の関与
が明らかにされているっＰＧ及びその関連物質は、アラ
キドン酸から特定の酵素によって作られ、アラキドン酸
カスケードと呼ばれる代謝系を構成している。そこで、
アラキドン酸代謝異常を来たすと、脈管系、呼吸器系、
免疫系等の諸疾患を惹起することも知られている。

ＰＣは、羊の精のう腺に多量に含まれ、この発見を契機
（こＰＧＥ、、　Ｅ２、Ｅ３、Ｆ　ｌ（１’　％　’２
＆　、Ｆ３ａ’の６種のＰＣが抽出、単離され、その化
学構造も明うかにされた。これらのＰＣは、平滑筋の収
ＦＢ’ｆｌｔび弛、暖に対する作用、血小板凝集に対す
る作用、アデニル酸シクラーゼに対する作用、胃酸分泌
に対する作用、生類生理に対する作用等の生理活性を有
する脂溶性物質で、安定であるため、比較的作用の強い
ＰＧＥ　、、Ｆ２及びＦ２（３１等がすでに製剤化され
、末梢血管拡張剤、抗血栓薬剤及び分娩促進剤として用
いられている。

また、不安定なエンドペルオキシド（ＰＧＧ２及びＰＧ
Ｅ２）が単離され、その化学構造も解明されて、ＰＧの
生合成経路が明らかにされるに至った。更に、生理活性
物質として知られるトロンボキサンＡ２、プロスタサイ
クリン及びロイコトリエン等のＰＣ関連物質は前記ＰＣ
と共にすべて細胞膜の燐脂質中に蓄えられているアラキ
ドン酸から生合成されており、アラキドン酸の生体機能
の調節に果す役割は極めて大きい。アラキドン酸の一部
は、リポキシゲナーゼ（Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ）　
　によってヒドロペロキシエイコサテトラエン酸（Ｈｙ
ｄｒｏｐｅｒｏｘｙ−ｅｉｃｏｓａｔｅｔｒａｅｎｏｉ
ｃ　ａｃｉｄ）　（ＨＰＥＴＥ）を経てヒドロキシエイ
コサテトラエン酸（Ｈｙｄｒｏｘｙｅ　１ｃｏｓａｔｅ
ｔｒａｅ−ｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）　（ＨＥＴＥ）　　と
称される生理活性物質へと変換され、そのうち、５−リ
ポキシゲナーゼによって５−ＨＰＥＴＥを介してロイコ
トリエン群が作られる。ロイコトリエン（Ｌｅｕｋｏｔ
ｒ　１ｅｎｅ）は、喘息の発作時に肺で作られ、肺、気
管支筋を強く収縮する作用がある他に、血管透過性の亢
進作用、白血球遊送作用等の炎症反応と深い係りをもつ
生理活性があり、実際に炎症組織にロイコトリエンの生
成活性があることも知られている。このようにロイコト
リエンと喘息、炎症との関係が明らかになっている。従
って、末ＦＩｌ！ｒ循環促進作用及び動脈硬化予防、治
療作用等も保持しているＰＧの合成を抑制することなく
、ロイコトリエン合成活性を阻害する５−リポキシゲナ
ーゼの特異的阻害剤を見出すことは、喘息、炎症等のア
レルギー性疾患の原因療法につながる重要な事柄である
。

このような背景から、５−リポキシゲナーゼ阻害活性及
びロイコトリエン生成阻害活性を有する化合物を探索し
た結果、本発明者らは、後述の構造式を有するジヒドロ
カルコン化合物が、５−リポキシゲナーゼ活性を阻害す
る優れた生理活性を有することを新たに見出し、本発明
を完成するに至った。

（発明の目的〉本発明の目的は、新規な抗アレルギー薬剤を提供するこ
とにある。

（発明の構成）本発明は特定のジヒドロカルコン化合物を有効成分とす
る抗アレルギー薬剤である。

本発明の有効成分であるジヒドロカルコン化合物、２−
ゲラニル−３，４，２’　　、　４’　−テトラヒドロ
キシカルコンは、後述の物理的性質を有し、インドネシ
ア各地に自生する植物、アルトカルプス・コミュニス（
Ａｒｔｏｃａｒｐｕｓ　Ｃｏｍｍｕｎｉｓ）　（インド
ネシア名１（ｕｌｕｒ）より抽出・単離された新規化合
物である。以下にその抽出・単離方法の一例を示す。

（抽出・単離例）インドネシア産薬用植物アルトカルプス・コミュニスの
花の部分的５００ｇを９０％エタノールで数回抽出し、
抽出液を減圧濃縮して油状物質約２０ｇを得る。次いで
、この油状物質をＤｉａｉｏｎＨＰ−２０を充填したカ
ラムクロマトグラフィーに付し、４０％含水メタノール
、６０％含水メタノール、８０％含水メタノール、メタ
ノール及びアセトンにて順次溶出する。次にメタノール
溶出分画とアセトン溶出分画を合せ、減圧濃縮すること
により１５．７　ｇの褐色油状物を得る。このものは、
吉田肉腫培養細胞に対して顕著な生育阻害作用を示す。

次いで、上記油状物を、更にシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒：へキサン／酢酸エチル＝１０　：　
１〜Ｏ：　１００、メタノールのみ）に付し、１１の分
画（ＡＣ−１：　２．０ｇ、ＡＣ−２：０．６ｇ、ＡＣ
−３：０．８ｇ５ＡＣ−４：０．３ｇ。

ＡＣ−５：１．Ｏｇ、ＡＣ−６：３．０ｇ、ＡＣ−７：
０．３ｇ、ＡＣ−８：２．４ｇ、ＡＣ−９：０．２ｇ、
ＡＣ−１０：３．０ｇ、ＡＣ−１１：１．Ｏｇ）をｉ尋
る。得られた各分画について、吉田肉腫培養細胞に対す
る生育阻害作用を調べ、これらの分画のうち、活性が強
かったＡＣ−５及びＡＣ−６の分画（ヘキサン：酢酸エ
チル＝５　：　２）を更に高速液体クロ７トグラ７　イ
ー（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ　　５０−５、溶媒：ヘキサン
：酢酸エチル＝２：１、流速９ｒｎｌ／分）にて分画し
、保持時間２８分付近のピークを分取し、濃縮すること
により２−ゲラニル−３゜４．２’　　、４’　　−テ
トラヒドロキンカルコン（９５０＋ｎｇ）を得た。

本発明の有効成分であるジヒドロカルコン化合物は、下
記の構造式及び物理的性質を有する。

２−ゲラニル−３，４，２’　　、　４’　　−テトラ
ヒドロキシカルコン（２−ｇｅｒａｎｙｌ　　−３，４
，２’　　。

４’　　−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙｃｈａｌｃｏｎｅ
）〔物理的性質〕身、イＳ　　：　　ｍ／ｅ　　４１０（！ｆ）　、　Ｃ
２５Ｈ３００ＳＩＲ（ＫＢｒ）　：　３４５０（ＯＨ）
、１６２０（水素結合したＣ＝０）　ｃｍ−’’Ｈ−Ｎ
１．（Ｒ（９Ｑ！、ｌＨｚ、　　ＣＤＣｊ２．　　、δ
）　：　　１．５６　（３Ｈ，ｂｓ）　、　１．６５（
３Ｈ，ｂｓ）、１．７８　（３Ｈ，ｂｓ）、２．０４　
（４Ｈ，ｂｓ）、２．８０−３．２０（４１（、ｍ）、
３．４０（２Ｎ、　ｄ、　、Ｊ＝６．６１（ｚ）、４．
８８−５．３０　（２Ｈ，ｍ）、６．３２（ＩＨ，ｄｃ
ｌ、　　Ｊ＝２．４．　９．５Ｈｚ）、６．３７（ＩＨ
，ｂｓ）、６．６２．６．７３　（２Ｈ，ＡＢｑ、　　
Ｊ−９，２Ｈｚ）＋１ｃｍＮλＩＲ（２２，５ＭＨｚ、
　　ＣＤＣＥ　３＋　ε）：１６．１（ｑ）、１７．４
（ｑ）、２５．４　（ｑ）、　　２６．３（し）、　　
２７．７　ｍ、　　３９．４（ｔｗｏ　　ｃａｒｂｏｎ
、ｔ）、５８、６　（ｔ）、１０３．４（ｄ）、１０８
．１（ｄ）、１１２．９　（ｄ）、１１３、３　（Ｓ）
、１２１．０　（ｄ）、１２１．８　（ｄ）、１２３．
７　（ｃ＋＋、１２６、３　（Ｓ）、１３１．３　（ｓ
）、１３１．７（Ｓ）、１３２．２　（ｄ）、１３７、
７　（ｓ）、１４２．２　（Ｓ）、１４２．４（Ｓ）、
１６３．２　（Ｓ）、１６４、８　（ｓ）、２０４．３
　（Ｓ）なお、本化合物は、マウスに対し、５０ｍｇ／
ｋｇ連続投与しても何ら毒性を認めない。

次に、前記化合物の投与量及び投与方法について述べる
。本発明の薬剤は、錠剤、カプセル剤、エアゾール剤等
の経口投与剤として、又注射（静脈内、皮下）、点滴用
製剤、座薬製剤等の非経口投与剤として投与され、有効
量は、症状、投与径路、剤型、投与回数等によって変え
得るが、成人の治療に用いられる場合の有効量は、通常
、経口投与剤では１日当り、有効成分の前記化合物とし
てはｒｏ、　００５〜１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲で、
好ましくは０．２〜５０ｍｇ／体重ｋｇ、更に好ましく
は０．５〜１０ｍｇ／体重ｋｇが適当であり、また非経
口投与剤では１日当り、有効成分の前記化合物としては
＞０．００２〜２００ｍｇ／体重ｋｇの範囲で、好まし
くは０．０２〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、更に好ましくは
０．２〜２０ｍｇ／体重ｋｇが適当である。

前記化合物を注射、点滴用製剤とするときは、単位投与
量アンプル或いは添加剤と共に投与量の容器中で供し得
る。この製剤は、懸濁液、溶液、油性又は水性ビヒクル
中の乳液の如き形態でもよく、懸濁化剤、安定化剤又は
分散剤の如き処方剤を含有させることも可能である。

懸濁化剤としては、グルコース、ゼラチン、ステアリン
酸アルミニウムゲル等、安定化剤としては、レシチン、
リノール酸、モノオレイン酸ソルビタン等、非水性ビヒ
クルとしてアーモンド油、ココナツト油、精製ゴマ油、
油性エステル等、防腐剤としては、Ｐ−ヒドロキシ安息
香酸メチル、ソルビン酸等が用いられる。

前記化合物を経口投与用製剤とする場合は、カプセル剤
のように腸管からの吸収に好適な形態で投与されること
が望ましい。

経口投与用のカプセルでは、結合剤、例えばゼラチン、
ソルビット等、賦形剤、例えば乳糖、砂糖、殿粉、グリ
ンン等、安定剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ア
スコルビン酸等、崩壊剤として馬鈴薯澱粉等を適宜含有
させることができる。

前記化合物の経口投与製剤の調製に当っては、更に医薬
用に許容し１尋る腸溶性皮膜形Ｆｙ、物質を用いて皮膜
を施すことができる。この皮膜形成物質としては、セル
ロース、糖類等の炭水化物誘導体として酢酸フクル酸セ
ルロース（ＣＡＰ）、又アクリル酸系共重合体、二塩基
酸モノエステル類等のポリビニル誘導体としてアクリル
酸メチル・メタアクリル酸共重合体、メタアクリル酸メ
チル・メタアクリル酸共重合体が挙げられる。

本発明の有効成分の崩壊、溶出を良好ならしめるだめに
、界面活性剤、例えばアルコール、エステル類、ポリエ
チレングリコール誘導体、ソルビタン脂肪酸エステル類
等の１種又は２種以上を添加することができる。また、
賦形剤として、例えば蔗糖、乳糖、澱粉、結晶セルロー
ス、マンニット、軽質無水珪酸、アルミン酸マグネンウ
ム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、炭酸カルシウム
、炭酸水素す）　ＩＪウム等の１種又は２種以上を組合
せて添加することができる。滑沢剤としては、例えばス
テアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油等を１種又は
２種以上添加することができ、また矯味剤又は矯臭剤と
して、食塩、サッカリン、糖、マンニット、オレンジ油
、カンゾウエキス、クエン酸、ブドウ糖、メントール、
ユーカリ油、リンゴ酸等の甘味剤、香料、着色剤、保存
料等を含有させてもよい。懸濁剤、湿潤剤の如き佐剤と
しては、例えばココナツト油、オリーブ油、ゴマ油、落
花生油、乳酸カルシウム、ベニバナ油、大豆燐脂質等を
含有させることができる。

本発明の薬剤を経口投与する場合は、懸濁剤、軟・硬カ
プセル剤又は錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、エアゾール
剤として投与され、非経口投与する場合は、固体状又は
懸濁粘稠液状として持続的な粘膜吸収が維持できるよう
に投与される。

以下に、本発明を、製剤例及び試験例によって説明する
。

製剤例１．（注射・点滴剤）前記化合物５００ｍｇを含有するように粉末ブドウ糖５
ｇを加えてバイアルに無菌的に分配し、密封して保存す
る。使用前に、０．８５％生理的食塩水５００ｍｆ！を
添加して静脈内注射剤とし、１日、１０〜５００ｍｊ２
を症状に応じて静脈内注射又は点滴で投与する。

製剤例２．（錠　剤）以下の成分組成で大人用錠剤１００個を調製した。

（Ａ〕前記化合物　　　　　　　　　　　　１０ｇ乳　　　　
糖　　　　　　　　　　　　　　　９．９４　ｇヒドロ
キシプロピルセルロース　　０．０６　ｇステアリン酸
マグネシウム　　　　　０．２ｇＢＩ酢酸フタル酸セルロース　　　　　　０．６ｇＡの成分
をとり、よく混合し、これを直接加圧するか、又はよく
練合した後、押し出し型製粒機のスクリーンを通して顆
粒成形を行い、十分乾燥した後、加圧して錠剤を調製し
た。

更に、必要に応じ、成形した錠剤によく溶解したＢの基
材を被覆して腸溶性錠剤とする。

製剤例３．（カプセル剤）以下の成分で大人用カプセル剤１００個を調製した。

〔Ａ〕

前記化合物　　　　　　　　　　　　１０ｇ乳　　　　
糖　　　　　　　　　　　　　　　　２．４６　ｇヒド
ロキシプロピルセルロース　　０．０４　ｇＣＢ）酢酸フタル酸セルロース　　　　　　　１ｇ上記のＡ成
分をとり、よく混合した後、常法に従って粒状に成形し
、これをよく乾燥して篩別し、カプセル用に適した顆粒
剤とし、これをカプセルに充填してカプセル剤を調製し
た。更に、必要に応じ、この顆粒剤を浮遊流動させなが
ら溶解したＢの基材を被覆し、腸溶性の顆粒剤として、
これをカプセルに充填して腸溶性カプセル剤とする。

抗アレルギー作用試験例１．（５−’Ｊポキシゲナーゼ阻害活性）１）５
−リポキシゲナーゼ活性のアッセイ癌化肥満細胞腫のマ
ストサイトーマ（Ｍａｓｔｏｃ−ｙｔｏｍａ）　Ｐ　−
８１５細胞をｉｎ　ｖｉｔｒｏの浮遊培養の系に移し、
クローニングを行って得た５−リポキシゲナーゼ活性の
高い細胞株、２−Ｅ−６株〔Ｋａｗａｍｕｒａ、　Ｍ、
　ｅｔ　ａｔ　：　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ。

１９　：　６５９　（１９８０）参照〕を、４０時間、
ｎ−酪酸処理して５−リポキシゲナーゼ活性及びＰＧ合
成酵素活性を顕著に増大させた（Ｋｏｓｈ＋ｈａｒａ。

Ｙ、　　ｅｔ　ａｌ　　：　　Ｊ、　　３ｉｏ１．　　
Ｃｈｅｍ、、　　２５７．７３０２、（１９８２）参照
〕。

第１図（ａ）に示すように、前記癌化肥満細胞腫の場合
は、５−リポキシゲナーゼ（５−ＨＥＴＥ　）活性より
も１２−リポキシゲナーゼ（１２−ＨＥＴＥ）活性がは
るかに高いが、第１図（ｂ）のように、前記２−Ｅ−６
株ではその比が完全に逆転している。

２）　５−　’）ポキシゲナーゼ及びＰＧ合成酵Ｓ阻害
活性ｎ−酪酸処理した前８ｄ２−Ｅ−６株から得た５３ｍＭ
燐酸緩衝液（ｐＨ７，４）、１ｍＭ　ＥＤＴＡ及び０．
１％セラチンのホモジネートの１０．ＯＯＯＸｇ上清を
酵素源として用い、その５−リポキシゲナーゼ活性に対
する前記化合物の薬効を、同化合物を添加しない場合を
対照として比較した。

なお、阻害効果は、ラジオスペクトラムによるカウント
数（ｃｐｍ）より求め、対照（化合物を加えないもの）
を１００として示した。この結果を以下に示す。

（発明の効果）本発明の抗アレルギー薬剤は、極めて優れた５−リボキ
７ゲナーゼ選択的阻害活性を示し、優れた抗アレルギー
作用を有する。すなわち、強力な喘息治療薬剤、抗炎症
薬剤、免疫賦活剤等の抗アレルギー薬剤として、その安
全性と相まって極めて有用である。

【図面の簡単な説明】

第１図は、癌化肥満細胞腫マストサイトーマＰ−８１５
（ａ）及びそのクローン株培養細抱２−Ｅ−６株ら）の
りポキシゲナーゼ活性を示す薄層クロマトグラフィーの
ラジオスペクトラムである。ＣｐｍＸＩＯ−４（ｂ）ｃｐｒｎ、、、ｏ−３１２＋ＩＥＴＥ　５−１−ｒＥ７
Ｅ１　　　　か溶拝　　　　　距な（１）　　　　原０元文高

Claims

【特許請求の範囲】

（１）構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるジヒドロカルコン化合物を有効成分とする抗
アレルギー薬剤。
（２）非経口投与形態による特許請求の範囲第（１）項
記載の抗アレルギー薬剤。
（３）経口投与形態による特許請求の範囲第（１）項記
載の抗アレルギー薬剤。