JPS63238042A - 新規物質ｕｃｎ―１０２８ａ - Google Patents

新規物質ｕｃｎ―１０２８ａ

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JPS63238042A
JPS63238042A JP62072378A JP7237887A JPS63238042A JP S63238042 A JPS63238042 A JP S63238042A JP 62072378 A JP62072378 A JP 62072378A JP 7237887 A JP7237887 A JP 7237887A JP S63238042 A JPS63238042 A JP S63238042A
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ucn
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protein kinase
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Hirofumi Nakano
洋文 中野
Eiji Kobayashi
英二 小林
Isami Takahashi
高橋　勇美
Katsuhiko Ando
勝彦 安藤
Mayumi Koda
好田　真由美
Shiro Akinaga
士朗 秋永
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KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts

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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 生栗上■肌■丘団 本発明はＵＣＮ　−１０２８Ａおよびその製造法に関す
る。
ＵＣＮ−１０２８へは抗腫瘍活性、プロティンキナーゼ
Ｃ阻害活性等を有し、抗腫瘍剤、発癌抑制剤等として有
用である。
従来至投開 ＵＣＮ　−１０２８Ａと構造が類似している物質として
は、牧草に斑点病をおこすクラドスポリウム・フレイ（
Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ　ｐｈｌｅｉ）から植物毒と
して単離されたフレイクロームが知られている〔アグリ
力ルチャル・アンド・バイオロジカル・ケミストリー（
Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ　＆　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）３９゜１６８３　（１９７５）
　、日草誌、筺（４）　：　４２６　（１９８３）　）
。
発Ｈが解決しようとする問題点 フレイクロームは抗腫瘍活性およびプロティンキナーゼ
Ｃ阻害活性が弱い。
問題点を解決するための手段 本発明によると、タラトスボリウム属に属する微生物を
培地に培養することにより、優れた抗腫瘍活性およびプ
ロティンキナーゼＣ阻害活性を有する 式 で表わされるＵＣＮ　−１０２８Ａが提供される。
以下にＵＣＮ　−１０２８Ａの物理化学的性質、生理活
性および抗腫瘍活性を示す。
（Ａ）物理化学的性質 （１）分子式：　Ｃ４４ＨｚｓＯ＋ｚ （２）分子量ニア５８ （３）質量分析：Ｅｉマススペクトル法、第１図に示す
。
（４）紫外部吸収スペクトル：第２図に示す。
（Ｍ　ｅ　ＯＴｌ中で測定） （５）光外部吸収スペクトル：第３図に示す。
（ＣＩＩＣｌ　、中で測定） （６）溶解性：水に不溶 アルカリ水、メタノール、アセト ン、ｎ−ヘキサンに可溶 クロロホルム、酢酸エチルに易溶 （７）　　’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ　、
　ＣＤＣｊ！　３中で測定、内部標準ＴＭＳ） δ（ｐｐｍ）　１．３（ｄ、６Ｈ）、　３．２（ｍ、２
Ｈ）、　３．７（ｍ、２ｔｌ）。
３．８（ｓ、６Ｈ）、　４．３（ｓ、６１１）、　５．
０（ｍ、２Ｈ）、　６．２（ｓ。
２Ｈ）、　６．９（ｍ、８１１）、　７．２（ｍ、２１
１）、　５．９（ｓ、２１１）（８）　　１３Ｃ−ＮＭ
Ｒスペクトル（４００ＭＨｚ　−ＣＤＣｌ　ｘ中で測定
、内部標準ＴＭＳ） δ（ｐｐｍ）　第４図に示す。
（９）　　薄層クロマトグラフィー シリカゲルＴＬＣ（Ａｒｔ　５７１５　　Ｅ、　Ｍｅｒ
ｃｋ社製）でクロロホルム：メタノール（９７：３ｖ／
いの展開系でＲｆは０．６０である。
（Ｂ）生理活性 （１１プロティンキナーゼＣ阻害活性 プロティンキナーゼＣ阻害活性の測定は吉川らの方法〔
ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｎ
＋１ｓｔｒｙ）２５７１３３４１　（１９８２）　）で
行った。
具体的には、２．５μ５ｏｌｅ　　酢酸マグネシウム、
５０μｇヒストンタイプＵｓ（シグマ社製）、２０μｇ
ホスファチジルセリン、０．８μｇダイオレイン、２５
ｎ　ｍｏｌｅ　ＣａＣｊ！２．５　ｐｇ粗酵素（吉川ら
の方法によりラットの脳より部分精製したもの）、５　
ｐ　ｒ＠）ｌｅ　）リス塩酸緩衝液（ｐＨ７，５）を含
む２５０μｌの溶液に１０μｌの検体（ＵＣＮ　−１０
２８Ａまたはレフイクローム）溶液を加え、３０℃で３
分間、インキュベートした。つぎに、１．２５ｎ　ｍｏ
ｌｅ　（γ−３２Ｐ〕＾ＴＰ　（５〜１０Ｘ１０’　ｃ
ｐｍ／ｎ　ｍｏｌｅ）を加え、３０℃で３分間、リン酸
化反応を行った後、２５％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を
加えて反応を停止させた。反応液を酢酸セルロース膜（
ポアサイズ０．４５μｍ）　（東洋濾紙社製）で濾過し
、５％ＴＣＡで４回洗浄後、該膜上に残った放射活性を
測定した。一方、検体を加えないで前記と同様に放射活
性を測定し対照とした。対照に対して５０％阻害を示す
検体の濃度をＩＣｓ。とじた。
その結果を第１表に示す。
（２）プロティンキナーゼＡ阻害活性 プロティンキナ−ゼム活性の測定はクオ（Ｋｕｏ）らの
方法〔バイオケミストリー（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ　ｉｓ　
ｔｒｙ）６４、１３４９（１９６９））で行った。具体
的には、５　ｐ　ｍｏｌｅトリス塩酸緩衝液（ｐＨ６，
８）　、２．５μｍｏｌｅ酢酸マグネシウム、１００μ
ｇヒストンタイプＩｔｓ（シグマ社製）１．０．２５　
ｎｍｏｌｅ　Ｃ−ＡＭＰ　、　２００μｇ粗酵素〔クオ
（Ｋｕｏ）　らの方法により子牛の心臓より部分精製し
たもの〕を含む２５０μｌの溶液に１０μｌの検体溶液
を加え、以下、前記プロティンキナーゼＣ阻害活性の測
定の場合と同様に行いＩＣ５゜を求めた。その結果を第
１表に示す。
第　　　１　　　表 ＵＣＮ　−１０２８八はフレイクロームに比べて、選択
的にプロティンキナーゼＣ阻害活性を有する。
（Ｃ）抗腫瘍活性 （１１ＭＣＦ７細胞 ９６六マイクロタイタープレートにＲＰＭＩ　１６４０
培地（Ｇｉｂｃｏ社製）、１０％牛脂児血清、１０μｇ
／ｍｌインシュリン及び１０−８Ｍエストラジオールか
らなる培地（以下、培地Ａと称す）で４．５Ｘ１０’個
／　ｍ　ｌに調製したＭＣＦ　７細胞を０．１ｍｊ２ず
っ該プレートの各穴に分注した。該プレートを炭酸ガス
インキュベータ内で３７℃、２０時間培養後、これに培
地Ａにより適宜希釈した検体０．０５ｎ＋ｊ！ずつ加え
た。その後、３７℃で１時間炭酸ガスインキュベータ内
で培養後、培養上清を除去した。
残渣をＰｒｏＳ　（ｕ成：　　ＮａＣ１Ｂｇ／７！、Ｋ
ＣＪ　０．２ｇ／　ｌ　、　Ｎａ２１１ＰＯ４１，５ｇ
　／　Ｉ！及びＫＩＩＺＰＯ４０，２ｇ　／　１　）で
−回洗浄後、これに新鮮な培地Ａを０．１ｍｌずつ加え
、炭酸ガスインキベータ内で３７℃、７２時間培養した
。培養上清を除去後、残渣に培地Ａ及び０．０２％ニュ
ートラルレッドからなる培地を０．１ｍｊｌ！ずつ加え
、３７℃で１時間炭酸ガスインキュベータ内で培養し、
細胞を染色した。培養上清を除去後、残渣を生理食塩水
で１回洗浄した。
ついでＯ，０ＯＩＮ塩酸／３０％エタノールで色素を抽
出後、マイクロプレートリーダーにより５５０ｎｍの吸
光度を測定した。無処理細胞と既知濃度の検体で処理し
た細胞の吸光度を比較することにより細胞の増殖を５０
％阻害する検体濃度（ＩＣ１゜）を算出した。その結果
を第２表に示す。
（２１Ｈｅ１ａＳ３細胞 ９６穴マイクロタイタープレートにＭＥＭ培地（日永製
薬製）及び２ｍＭグルタミンからなる培地で３Ｘ１０’
個／ｍｌに調製したＨｅ１ａＳ、細胞を０．１ｍｊ２ず
つ該プレートの各穴に分注した。以下前記ＭＣＦ　７細
胞の場合と同様にしてＩＣ１゜を算出した。その結果を
第２表に示す。
第　　　２　　　表 次にＵＣＮ　−１０２８Ａの製造法について説明する。
ＵＣＮ　−１０２８Ａはクラドスポリウム属に属するＵ
ＣＮ−１０２８Ａ生産菌株を培地に培養し、培養物から
ＵＣＮ−１０２８Ａを採取することによって得ることが
できる。
ＵＣＮ　−１０２８Ａ生産菌株としてはクラドスポリウ
ム属に属し、ｔｌｃＮ　−１０２８Ａ生産能を有する菌
株であればいずれの菌株でも用いることができる。代表
的菌株として本発明者らが大阪府の家屋外壁ブロック塀
から分離したＫＡＣ−２２１５株があげられる。
ＫＡＣ−２２１５株の菌学的性質は次の通りである。
麦芽エキス寒天培地を用いて、２０°Ｃで培養した時、
３週間で集落の径は５．５〜６ｃｍに達する。
集落表面の中央部は、灰緑色を呈し、その周囲は灰色を
呈する。集落裏面は暗緑黒色を呈する。菌糸は隔壁を有
し、培地中及び培地上に伸長する。
菌糸直径は、１．５〜５μｍで、よく分岐する。分生子
柄は、褐色あるいは暗褐色で菌糸から立ち上がり、隔壁
を有する。分生子は、分生子柄またはその分岐に端生じ
、連鎖する。盆生子の個体発生の様式は、出芽型で、最
も若い分生子は、分生子連鎖の先端に位置する。分生子
柄先端の分岐細胞は、１〜２細胞から成り、幅３〜４μ
ｍ、単細胞の分生子は、卵形、レモン形あるいは楕円形
を呈し、淡褐色で長さ４〜６μｍ、幅３〜４μｍ。
以上の観察の結果、本菌は、タラトスボリウム・クラド
スポリオイデス（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍｃｌａｄｏ
ｓｐｏｒｉｏｉｄｅｓ）と同定された。タラトスボリウ
ム・クラドスポリオイデスについての菌学的性質は、！
リス（Ｅｌｌｉｓ）著、ｒデマチアシス・ハイフオミセ
ーテス（Ｄｅｍａｔｉａｃｅｏｕｓ　ｈｙｐｈｏｍｙｃ
ｅｔｅｓ　）（１９７１年］Ｊに記載されている。
本菌株は゛クラドスポリウム・クラドスポリオイデスＫ
ＡＣ−２２１５’”と命名され、微工研条寄第１２８５
号として昭和６２年２月１０日に工業技術院微生物工業
技術研究所に寄託された。
本発明で使用する菌の培養においては通常の糸状菌の培
養法が一般に用いられる。培養培地としては炭素源、窒
素源、無機物等を程よく含有する培地ならば天然培地又
は合成培地のいずれも用いられる。炭素源としてはブド
ウ糖、殿粉、グリセロール、マンノース、フラクトース
、シュークロース、糖蜜、炭化水素、アルコール（メタ
ノール、エタノールなど）、有機酸（コハク酸、酢酸な
ど）などが用いられる。窒素源としては塩化アンモニウ
ム、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、硝酸ナトリ
ウム、尿素、ペプトン、肉エキス、酵母エキス、乾燥酵
母、コーン・スチープ・リカー、大豆粉、カザミノ酸な
どが用いられる。無機物としては食塩、塩化カリウム、
硫酸第一鉄、硫酸亜鉛、硫酸マンガン、硫酸銅、炭酸カ
ルシウム、燐酸塩などが用いられる。さらに、ＵＣＮ　
−１０２８Ａの生産を促進する物質、例えばビオチン、
ビタミンなどを培地に添加してもよい。
培養法としては液体培養法又は固体培養法のいずれでも
よいが、通常は液体培養法、とくに深部攪拌培養法が用
いられる。培養温度は２０〜３５℃、特に２３〜２８℃
が好適で、培地のｐｔ＋はアンモニア水、炭酸アンモニ
ウム溶液などを添加して、ｐＨ４〜１０、特に５〜７の
範囲が望ましい。液体培養で通常１〜７日培養を行なう
と、ＵＣＮ　−１０２８Ａが培養液中に生成蓄積する。
培養液中の生成量が最大に達したときに培養を停止し、
培養液中よりＵＣＮ　−１０２８Ａを精製単離する。
培養液からのＵＣＮ　−１０２８Ａの単離精製には、微
生物代謝生産物を、その培養液から単離するためにふつ
う用いられる分離、精製の方法が利用される。例えば、
まず培養生産物を培養液と菌体とに濾過、遠心分離など
によって分離する。菌体はクロロホルム、アセトンなど
ＵＣＮ−１０２８Ａ　？容解性？容剤で抽出し、抽出液
を減圧下に濃縮して溶媒を除き、ついで水に溶解して水
溶液とする。前述の菌体を除去した液と菌体を処理して
得られた液を非イオン性多孔性樹脂、例えばＩＰ−２０
（三菱化成製）等で処理して、活性成分を該樹脂に吸着
させた後、メタノールで溶出する。溶出液を濃縮した後
、酢酸エチルなどの溶剤による抽出、ゲル濾過剤、シリ
カゲルなどの担体を用いたカラムクロマトグラフィーを
組み合わせてＵＣＮ　−１０２８Ａを単離することがで
きる。
以下に実施側番示す。
実施例１ 種菌としてはタラトスポリウム・クラドスポリオイデス
ＫＡＣ−２２１５株を用いた。均菌株の１白金耳を３０
Ｏｎ＋ｊ！容量の三角フラスコ中の下記組成の種培地５
０ｍｊ２に植菌し、２５℃で７２時間振とう培養した。
種培地組成：ペプトン５　ｇ／ＩＩ、エビオス５ｇ／Ｉ
ｔ、グルコース１０　ｇ／Ｉｌ、野菜ジュース２００Ｂ
　１／　ｌ−、炭酸カルシウム３　ｇ　／　ｌ　（ｐＨ
６、Ｏ、殺菌前にＮａＯＨで調整） 種培養液を、３０Ｉ！容量のジャーファーメンタ−中の
下記組成の発酵培地１８１に５％（容量）の割合で移し
２５℃で通気攪拌（回転数３５Ｏｒ、ｐ、ｍ、通気量１
８１　／ｌｌｌ１ｎ　）により培養を行った。
発酵培地組成：可溶性デンプン５０　ｇ／１２、乾燥酵
母２０　ｇ／ｌ　ＫＨ２ＰＯ４０，５ｇ＃！、Ｍｇ５Ｑ
４・７！１□ＯＯ，５ｇ／ｌ、炭酸カルシウム５ｇ／２
、（ｐＨ７，０、殺菌前にＭａｉｌで調整）、培養中の
ｐＨは調節しないで８０時間、培養した。
培養液を濾過し、菌体を得た。菌体にアセトン３０ｆｉ
を加え、撹拌し、υＣＮ−１０２８Ａ＠！ｌ質を抽出し
た。アセトン抽出液に脱イオン水９０１を加えた後該液
を２℃の非イオン性多孔性樹脂（ＨＰ−２０；三菱化成
製）をつめたカラムに通塔し、ＵＣＮ　−１０２８Ａを
吸着させた。ついで、５０％メタノール溶液で不純物を
溶出させた後、ＵＣＮ　−１０２８Ａをメタノールで溶
出させた。溶出液を濃縮後、ｐＨを１．７に調整し、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、濃縮液を
３００１１１１の非イオン性多孔性樹脂（ＨＰ２０−ｓ
ｓ　　；三菱化成製）をつめたカラムに通塔した。５０
％メタノール溶液で洗った後、７０％メタノール、９０
％メタノール、１００％メタノール（各１りで溶出を行
い、ＵＣＮ　−１０２８Ａを含む両分を得た。その成分
を含む溶出液を濃縮後、濃縮液をセファデックスＬＨ２
０カラムクロマトグラフィーにかけ、メタノールで溶出
した。
活性物質を含む両分を濃縮して、ＵＣＮ　−１０２８Ａ
　（８，２Ｎ）を得た。
培養、精製操作中のＵＣＮ　−１０２８Ａの動向はプロ
ティンキナーゼＣの阻害活性および薄層クロマトグラフ
ィーによるＵＣＮ　−１０２８４の赤橙色のスポットを
目安にして追跡した。
尤凱■四果 本発明により優れた抗腫瘍活性およびプロティンキナー
ゼＣ阻害活性を有するＵＣＮ　−１０２８Ａが提供され
る。
【図面の簡単な説明】
第１図はＵＣＮ　−１０２８ＡのＥｌマススペクトルを
示す。 第２図はＵＣＮ　−１０２８Ａの紫外部吸収スペクトル
を示す。 第３図はＵＣＮ　−１０２８Ａの赤外部吸収スペクトル
を示す。 第４図はＵＣＮ　−１０２８Ａの”　Ｃ−ＮＭＲスペク
トルを示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるＵＣＮ−１０２８Ａ。 ２、クラドスポリウム属に属し、ＵＣＮ−１０２８Ａを
    生産する能力を有する微生物を培地に培養し、培養物中
    にＵＣＮ−１０２８Ａを生成蓄積させ、該培養物から生
    成蓄積したＵＣＮ−１０２８Ａを採取することを特徴と
    するＵＣＮ−１０２８Ａの製造法。
JP62072378A 1987-03-26 1987-03-26 新規物質ｕｃｎ―１０２８ａ Expired - Lifetime JPH0627102B2 (ja)

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DE8888302520T DE3881566T2 (de) 1987-03-26 1988-03-22 Antitumor-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten.
US07/173,174 US4992570A (en) 1987-03-26 1988-03-24 UCN-1028A and UCN-1028C and process for the production thereof

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