JPS63227583A - ２，３−ジヒドロ−３−フエニル−２−ベンゾフラノン誘導体 - Google Patents

２，３−ジヒドロ−３−フエニル−２−ベンゾフラノン誘導体

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JPS63227583A
JPS63227583A JP63044082A JP4408288A JPS63227583A JP S63227583 A JPS63227583 A JP S63227583A JP 63044082 A JP63044082 A JP 63044082A JP 4408288 A JP4408288 A JP 4408288A JP S63227583 A JPS63227583 A JP S63227583A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本兄明は、蓼ｒしい２，６−シヒドロー６−フエニルー
２−ベンゾフンノン鋳等体、これらの製造法νよびこれ
らを含有する医朱組紙物に関する。
駕くべきことに、文献には、業理的に活性の２゜６−ジ
ヒドロ−２−ベンゾフラノン醍導体がほとんど記載され
ていない。抗炎症性を有する２−（２，６−シヒドロー
２−オキソ−６−７エニルー５−ペンシフ２ニル）酢販
ｆ３５ｈｒ１ｄｈ改ｒらによってインディアン・ジャー
ナル・オプ・ケミストリー（Ｉｎｄ、　、ｒ、　ｃｈｅ
ｍ、）、（１９８０）、第１９Ｂ巻（１０）、第８９１
〜８９６負に記載されている。
本ＭＱｌｊｆｊｔｌ：、２　、５−　Ｐヒドロ−６−フ
ェニル−２−ベンゾフラノンから紡尋された若干のアセ
トアミドか、非常に有利な業埋的住′Ｘを有することｔ
今や見い出した。
４！矢、本発明の化合物は、脈管の作用なしに抗を酸素
および向精神作用を２よばす。これらの化金物は、献系
供ｍｌ不士分の場合に脳死および組蛾エネルゼー久芝に
着しく反作用し、しかも例えば脳老化の間のは酸累症お
よびエネルギー不足に組φ合さｎｆｃ障簀の堝正にその
用途を見いだしている。
本発明の主鵬は、一層とシわけ、一般式Ｉ〔式中、Ｒ１
は７位にあってかつアセトアミド基は５位にあるかある
いはＲ１は５位にあってかつアセトアミド基は７位にあ
シ、 Ｒ］は水素またはハロゲン原子を表わし、同一または共
なってもよいＲ２およびＲ３は各々氷菓原子または１個
〜４個の炭素原子を含有する緘状または分枝アルキル基
、任意にハロゲン原子、１個〜４個のＡＩ＜系原子を含
有するアルコキシ基または１１固〜４個の炭来原子を有
するアルキル基で−決さ２またペンシル基、めるいは６
，４−メチレン−ジオキシベンジル基を表わ丁かｌたは
これらが帖甘ざ扛た家系と共に（任意に４位に２いて１
個〜４個の訣系原子を有するアルキル基で、１個〜４個
の炭糸原子を有するアルキル基で任意に飯侯されたペン
シル基で、６，４−メチレンジオキシ−ベンジル基で、
あるいは任意に１個〜４個の炭素原子を１するアルキル
基またはトリフルオロメチル基で置換された２−ピリジ
ル基で、置換された）４−モルホリニル基または１−ピ
ペラジニル基を形成する〕 の化合物およびその医薬的に許容し得る無恢敵または有
機酸との付加塩である。
本発明の主題は、またマンデル酸を、一般式…〔式中、
Ｒ１は式ＩについてＰｉｆＪ記に定義さ扛たと１司じ意
味を有し、 Ｒ４はヒドロキシル基または式１ （式中、Ｒ２およびＲ３は式１について前記に定楓七れ
ｆｃ意味を有し、しかもＲ１は１位にあって、かつ基−
ＣＨ２ＣＯＲは６位にあるか、あるいはＲコは３位にあ
ってかつ基−ＣＨ２ＣＯＲ，は１位にある）のアミノ基
を表わす〕 のヒドロキシフェニル酢Ｍｕ導体と縮合して、Ｒ１が式
ｌのアミノ基でめる場合の一般式■の化合物わるいは一
般式１ｖ （式中、Ｒ４の意味は前記と同一であり、しかもＲ１は
７位にあってかつカルボキシメチレン基は５位にめるか
、めるいμＲ１は５位にめってかっカルボキシメチレン
基は７位にある） の販會形成し、久いて塩化チオニルの作用に供して、一
般式Ｖ （式中、Ｒ１の、を味は前記のものと同一であ）、しか
もＲ】は７位にあってかつり四ロホルミルメチレン基は
５位にあるか、あるいはＲ１は５位にめってかつクロμ
ホルミルメチレン基は７位にある） の化合物を形成し、次いでこの一般式Ｖの化合物を一般
式ｖ１ （式中、Ｒ２およびＲ３は式Ｉについて前記に定義され
た′ｉＫ味を有する）のアミンと縮合して、一般式Ｉの
化合？ｉ７を得、次いで望むならば一般式Ｉの化合＠′
ｆｔ医薬的に計容し得る無俄酸電たは有機酸を用いて塩
となし得ることを％敵とする、一般式１の化合物の装造
方法でるる。
一般式Ｈの化合？ｌ１１が２−ヒドロキシフェニルアセ
トアミドの誘導体である一合、この一般式Ｂの化合物は
伝統的な方法〔ベリッヒテ（Ｂａｒｉｃｈｔ、　）（１
８９５）２８、第９８９頁〕によって製造さｎｌそして
一般式Ｈの化合物が４−ヒドロキシフェニルアセトアミ
ドの誘導体である場合、ケミヵ／Ｌ／−アブストラクッ
（Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔ、）　５０　％　４９９０ｉま
たはジャーナル・オプ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　８ｏｃ、）（
１９４６）第２６６３頁に記載の方法によってＩ！ｊ！
造される。
マンデル酸と一般式Ｈの化合物の縮合は、酸性媒質中で
そして５０°Ｃ〜１２０℃の温度において行われる。
一般式Ｖのハロゲン化アシルは、塩化チオニルを一般式
バの酸と反応させることンごよって、非極８：無累有磯
篩味中で５０”Ｃ〜１００’Ｏの温度に訃いて装造され
る。
一般式ｖ１のアミンと一般式Ｖの化合物との縮合は、無
水非儲性有慎浴媒中のアルカリ媒質において菫−で行わ
扛る。
一般式Ｉの化合物との付加塩の装造用医薬的にｔＦｆ’
４Ｌ、得る敵の中には、塙酸、す／絃、クエン販、シュ
ウ献、硫酸、γ目石敵、マレインば、マンデル酸および
メタンスルホンばなどを埜けることができる。
本発明による化合′＋ｋＪ′Ｊ？よびその塩は、非常に
有利な薬理的性質を有し、ぞして既知の他の２，６−シ
ヒドロー２−オキソベンゾフラン誘等体と異なる。事実
、生体内系理試験において本発明の化合物は、動物に強
力な抗低敵素作用を及ばずことが分かる。
老化の間または発作の結果として、増大した細胞脆弱性
および易損性は重大な生理病理学的成分であシ、その周
囲から生成したこれ以上の任意の攻城に対応できない位
置に置かれた脳の保腫を志同する耕しい治療剤の深淵を
刺撤する。
この梱耕の攻撃は、酸素供給の欠乏の形で繰ル返す９詫
性かめシ、そしてこの改にこれらの結果の点で、低酸素
症と脳老化の間に缶接な類似性がめる。この類似性は、
特に、脳のエネルギー餐槓の低下、一層低い耐ストレス
性および神経伝達物置の敵本依存合成の更新の低下によ
って示される。
本発明の化合物は、マウスにおける急性低酸素症の間に
脳ｍ域の生存を延長させるかまたは酸素供給の減少にさ
らしたラットの組織エネルギーの飄冨な化合物の磯度を
維持するその能力について試験された。〔ファーマコロ
ジー・オプ・セレデラルーイスキミア（Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ＣｅｒｅｂｒａｌＩｓｃｈｅｍｉａ
〕　、（１９６８）　　第　６３４　頁〜　５５９Ｂ。
エルゼビア・サイエンス・パブリッシャーズＢ、Ｖ、　
、　Ｊ、　Ｋｒｉｅｇｅｌｓｔｅｉｎ　？ＩＭ）。実施
した両者の型の実験に２いて、本発明の化合物を、徐準
化合物、すなわちメクロフエノキセート、ビリテノール
およびビラセタムと比較した〔アルッナイミッテル・）
万ルシュング（Ａｒｚ、　Ｆｏｒｓｃｈ、ノドラッグ・
リサーチ（ＤｒｕｇＲｅｓ、）　（１９８６）、５６　
Ｉｔ　、　／Ｉ６９、第１３１４貞〜１６２０頁〕。
後者は、老良を伴なった症状または発作のｆ＆速達症関
してそ−の一治＃′遇一応症−の−た−め−に恵−ば−
れ、Ｊ飢管に作用及ばすことなく抗世ＩＲ策および同梢
神作用に基づｉて、この適応症は示めされる。従って筋
変性または抗アドレナリン型の化合物を除いた。
マウスに２ける秦埋試験から、本発明の化合物が、最も
活性の標準化合物のものの２倍〜４倍効力のめる抗低ば
系保映作用を有することが分かる。
低酸素にさらされｆｃラットにおいて、本発明の化合ｖ
ｌＪは、脳エネルギーに対して少なくとも６倍低い服用
量において標準化合物と同じ保膿作用葡およばし、従っ
て治療に２けるその使用の大きい４０点を確認した。
酸素供給の不足の賜金の脳りヒおよび組織エネルギー不
足に著しく反作用することによって、本発明の化合物は
、顕著な抗低酸巣作用紫およｔ！シ、そして従って背体
の任意の部分に局所化した急性、一過性または進行性虚
血性症候群に有用である。
なぜならはこれらの化合物はこれらの偶発扉状に伴う版
木化の不足についてその系理的性買をおよぼすからであ
る。これらの榮理的性質によって、−例−え−ＵＳｔ−
老化の一油Ｊ−に−ｔＪ２−紮−症−お１万工ネルギー
不足に組み合った障害の墳正に適用できる。
１だ、不発明は、有効成分として少なくとも１橿の一般
式■の化合ｖ／Ｊまたはその医薬的に許容できる無機ま
たは有機塩基あるいは酸との塩の１櫨を、１稙またはそ
れ以上の適当な使薬または不活性付膨剤と１１１１１み
合せて含有する医薬組成物をも包含する。
このように得られた医薬組成物は、例えば錠剤、楯剤、
ゼラチンカプセル剤、舌下錠または舌下投与に適した他
の生業製剤、層剤、注射可能液または経口服用液のよう
な柚々の形態で有利に従供される。
用ｔｉｔは、患者の年齢および体重、状態の性質および
重症度および投与経路によって、広く変わ）傅る。
好ましい投与＃！４ｃｗ！ｒは、細目または非経口経路
でりる。概して、単位用蓋は、０．５９〜６００９の範
囲にメ〕、ヒト治療において便用できる日用証は０．５
〜〜９００ダの範囲である。
）Ｈｄの例は、晴にｔｕｌＪ限することなく本発明を具
体的に説明する。
示した一点は、ミクローケフラー（Ｋδｆｌｅｒ）技術
によって測定される。赤外スペクトルは、又ショール中
の製品の浴液で得られる。プ四トン核磁気共鳴（ＮＭＲ
）スペクトルを６０　ＭＨｚ　Ｋ　＆いて記録した。
例　　１ 一度８０％のｍｍＭ液１９０１７を、マンテル酸１６．
９と４−ヒドロキシフェニルアセトアミド〔ジャーナル
・オプ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ
、　ＡＪｎ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）　（１９４６）
、第２６３３ｊｌ）１５ｇの混合物に加える。媒質を非
常に迅速に８０℃に加熱し、次いで水６００ｇ盆用いて
―：ちに加水分解する。水性相をクロ目ホルム２００１
で６回抽出し、次いで有機相を飽和厘辰販ナトリウム浴
液で洗浄し、無水饋敗ナトリラム上で＃：諌し、次いで
真空下に峡縮する。得られた粗生Ｗ、＠をり關ロホルム
中で査結晶する。
収率：２０％、融点：１６２℃ この化合物のスペクトル物＃Ｍ足紋を第１表に示す。
例　２ トアミド 工′４ＭＡ Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシフェニルアセトアミ　　
ド ４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル８０．９と
ペンシルアミン５１．６１／との混合物を８時間１８０
℃にする。この混合物を室温にもどし、次いで結晶をろ
別して、エタノール次いでエチルエーテルで洗砂する。
収率：５５優、融点；１４９℃〜１５　Ｑ　’ＣＣ工程 一度８５％の懺ば２００ａを、ＭｆＪ記に得られたアミ
ド５３．４　、ｆとマンデルＭ　２６．２　ｇとの混合
物に加える。媒質を撹拌しながら、出来るだけ迅速に１
２０℃にする。それを氷と酢酸エチルと（５０：　５　
Ｑ　ｖ／ｖ　）の混合ｖ／Ｊｔ用いて加水分解する。有
機相を、飽オｕｍＲ版ナトリウム溶液、次いで水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で＃：燥し、次に真空下に
ｓｍする。租固体生成物５６ｇが祷られ、これをエタノ
ール／水混合物中で再結晶する。
収率：１５％、融点：１６４℃ この化合物のスペクトル物理定数を第１表に示す。
例　　３ 工＆！Ａ ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−フェニル−
５−ベンゾフラニル）−ｆｆｐ酸マンデルＷ７５９およ
び４−ヒドロキシフェニル昨Ｄ＆７５ｇを丸底フラスコ
中で混合する。論度８０％の鉱酸８００ゴを加え、次い
で媒質を攪拌しながら迅速に９０℃にする。それを氷２
ｋｌｉｌで加水分解し、水性相を酢酸エチル５００１１
Ｌｌで３同抽出し、次に有機相を水洗し、無水硫版ナト
リウム上で乾燥し、次いで真空下に濃縮する。これによ
ってｘ色油秋物１１７ｇを得、これをシリカ（７０メツ
シユ〜２６０メツシユ）１２００Ｆ上で、ジクロロメタ
ンとメタノールと（９８，５：１．５　ｖ／ｖ　）の混
合物をａ離削として用いて、り四マドグラフィーによっ
て梢製する。溶媒の蒸発後、純粋な生成物を得る。
収率：５０チ、融点：１６６°Ｃ ＤＭＳＯｄ６に靜解した生成物のプロトンＮＭＲスペク
トル： １２．５　ｐｐｍ　〜１５１）ｐｍｓ　ｍ、交ｍＭＩ能
Ｉ　Ｈ：　７．ｌｐｐｍ　〜７．７　ｐｐｍ　％　　ｍ
、８　Ｈ；　　５−４　ｐｐｍ５　　ｓｚ　　Ｉ　Ｈ；
３．６　ｐｐｍ、　Ｓ、　２　Ｈ 工程Ｂ 塩化２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−フェニ
ル−５−ベンゾフラニルノーアセチル二ｔｇＩ蒸留した
塩化チオニル６６．６ＵＬｌを無水ベンゼン６００　Ｈ
Ａ中の前記に得られた摩６７１／の攪拌されかつ７０℃
に加熱さｎた＃！牧に簡加する。次いでｍ實を２時間還
流加熱し、靜媒を真空下に蒸発して除き、次いで残油を
無水ベンゼン１５０ｄで６同吸収し、この無水ベンゼン
葡真空下に蒸発して除く。結晶化した生成物全石油エー
テル中で洗浄し、次にろ別する。
収率：　９５％ 工程Ｃ 無水ベンゼン６００ｒｎ！！中の、前記工程で得られた
ハ胃ｒン化アセチル７゜４ｇの鼾液を５℃において攪拌
し、次いでトリエチルアミン７．８５　＃と４−（５−
）リフルオロメチル−２−ピリジル）ビペ２ジンニ塩酸
塩との混合物をｈ〜加する。反応混合物を菟温において
４５分攪拌し、次いで水１００ｍ１で２（ロ）洗浄し、
有機相を無水６１ｃ酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒をＡ
壁下に蒸発して除き、次いで得ら３７（！！４油１ｏ、
５ｇ＊’、シリカゾル（２’３’０メッシュ〜４００メ
ツシュ）上でゾク日日メタンとメタノールとの混合物（
９９：　１　ｖ／ｖ　）を浴離削として用いてクロマド
グ２フイーによって梢製する。浴妹の蒸発後、純結晶が
得られる。
収率：６５％、融点：５５℃ ２−　（２、３−ジヒドロ−２−オキソ−６−フェニル
−５−ベンゾフラニル）−１−（４−（５−トリフルオ
ロメチル−２−ピリジル）ピペラジニル〕１−オキソエ
タンのスペクトル物理定数を第１表に示す。
例　　４ −１−オキソメタン 工程Ｃの４−（６，４−メチレンジオキシ−ペン”ジル
）ピペラジン全角いて、例６に記載の方法によル、この
化合物を製造した。
収率：４８％、融点：約７０℃（旭） この化合物のスペクトル物理定数を第１表に示す。
例　５ ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−フエ例６に
記載の方法によったが、■程Ｃの４−メチルビペラジン
を用いて、２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−
フェニル−５−ベンゾフラニル）−１−（４−メチルピ
ペラジニル）−１−オキソエタンを製造した。後者の化
合物をＤＬ−緬石鹸の＃液に溶解して、相尚する塩を形
成し、次いでエチルエーテル中で再結晶した。
収率：６８％、塩の融点＝１０８℃ との虐のスペクトル物理定数を第１表に示す。
例　　６ 二ルー７−ペンゾフラニル）−１−モルホリノ一工程Ａ ２−（２−ヒドロキシフェニル）−１−モルホリノ−１
−オキンエタン ％　ルホ！ｊ　ｙ　２７．５１　’ｆｒ　、１回でエタ
ノール１００ｄ中の２，３−ジヒド目−２−ベンゾフラ
ノン、５０１ｉの俗液に加え、次いで媒質を１時間攪拌
する。溶媒を真空下に蒸発して除き、残留ガム質を熱い
状態でインプロピルエーテルに吸収し、次いで媒質を室
温に戻すみ結晶化した生成物をろ過し、インプロピルエ
ーテルで洗浄し、次いで乾燥する。
白色の結晶化した生成物４５ｇをイυる。
融点＝１２２°Ｃ 工程Ｂ 前工程において得らｆした生成物３０．５．９およびマ
ンデル酸２３ｇを三角フラスコにおいて混合する。一度
８５％の硫酸１５０１Ｊを室温に３いて加え、次いで媒
質を撹拌しながら出来るだけ迅速に１２０℃に洲騰する
。反応混合物を直ちに、酢飯エテルと氷と（５０：　５
０　ｖ／ｖ　）の混合物１Ｊ中に反凍する。沈降させ、
有機相を一緒にし、次いで珀；ｔｔＩ厘炭販ナトリウム
浴液で洗伊し、有愼相を無水饋改ナトリウム上で乾燥し
、溶Ｗ！を真空下に蒸発して除き、次いで粗生＆物をエ
タノールと水と（６０：　４０　ｖ／ｖ　）の混合物中
で再結晶して白色結晶を集める。
収率：２２％、融点：１４７℃ この化合物のスペクトル物理定数を第２表に示す。
例７および例８ 例６に記載の方法によったが、工程Ａの２−ベンゾフラ
ノンを適切なアミンと縮合してこれらの化合物全製造し
た。これらのアミドのスペクトル物理定数を第２表に示
す。
例　　７ アセトアミド 枢率：１８％、融点：１３４８０ 例　　８ 収率：６０％、融点：２１８℃ 例　　９ ドアミド この化合物を、例６に記載の方法によったが、５−クロ
ロ−２，６−ジ−ヒドロ−２−ベンゾフラノンおよび工
程Ａのアンモニア溶液を用いて製造した。
収＄：　４５％、融点：１６２℃ これらのスペクトル物理定数を第２表に示す。
業理学的研死 例１０ マウスにおける急性低酸素症 ３０分前に試験化合物まｆｃは棚準化合物を腹腔内に受
けた。４ＣＤｉマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）
を低圧型の恩性低鈑索にさらした。ＣＬニア）ｈ的のた
めに、このマウスｔ１大気圧が迅速に１６０　ｍｂａｒ
の値に（６０秒の間隔で）低下できる囲いの甲に入れ、
このｔＩＩ＋２素圧力に達した約１５秒後に全動物を死
亡させる。
脳の生存は、最終呼吸従弟が認められる時間を測足すゐ
ことによって評価される。
処理されたバッチの生存時間を、溶媒のみを受ける対照
バッチのものと比較する。
動物が本発明の化合物を用いて処理された後の生存時間
の増加百分率を第６表に示す。有意な結果には下緘を引
＜（ｐ＜０．０５）。
第６衣に見られるように、本発明の化合物は、検事化合
物のものよシも非常にすぐれた強力な抗世敵累作用をお
よぼす。事実、均量１００９／ゆにおいて、メクロフエ
ノキサ〜ト、ビリチノールおよびビラセタムは、それぞ
れ２２％、２７チおよび１１優だけしか、動物の脳生存
時間を増大しなかった。保蹟は、ビリチノールの場合に
のみ者しい。
同じ用意において、本発明の化合物は、後者の化合物よ
りもはるかに画力な４３ｆ、護作用を有する。
生存時間の増大は、例え汀例１の化合物について１７０
％、例４の化合物について１６６％および例５の化合物
について１１１％である。
第　　６　　表 生存時間の檀加百分率 例１１ ラットにおける届、注低酸木舶 ６０分前に、試験化合物ずたは標準化合物を受けた６４
４匹の雄Ｆｉｓｃｈｅｒラット（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉ
ｖｅｒ）を、循環ガス混合物の乳＆τ正確に変化できる
基準気圧の囲いに入れることによって絃索′＃Ａ鮒不足
にさらす。対照ラットは、敞索２１％および窒素７９％
を含有する気体混合物をＩチ吸するが、低酸素にさらさ
れたラットは、ば索６％と窒素９７饅の混合物を２分呼
吸する。
低葭系期の梃＃）Ｖ＜−ｓ動物を故体窒索に兄全に浸漬
することによって迅速に＃１′Ｍする。凍結された脳？
ｆ−取シ出し、次いでエネルギーの豊富な化合物（Ａ’
Ｉ’Ｐ　、　ＡＤＰ　、　ＡＭＰ　）を抽出し、次ＶＣ
ルシフェリンルミネッセンス法によって分析する。
組織エネルギー含曾（ＥＣ）をアトキンソンの式％式％ Ｖζよってばｔ其する。
この研死の結果を第４表に示す。
対熱動物において、低酸素によって、モノ−ｐよびジホ
スフェート化合＠　（ＡＭＰ　、　ＡＤＰ）の上昇をｆ
ｆ−うｍｍＡＴＰ一度（−７４゜２φ）のスランプが生
じる。このことは、全エネルぞ一含ｆｆｃ（−２５，５
％少の呻下に反映δれる。
用蓋６００号／ｋｙにおいて、ビラセタムは、非冨に僅
かな珠腫のみしか与えず、ＡＴＰ一度におよぼす紘版木
の作用ｔ３．９％理制了るだけである。
同じ用型において、メクロフエノキサートは、て−ｒＬ
ぞれＡＴＰ　Ｍ度およびエネルギー金倉Ｔ／ｃおよぼす
低酸素の作用を５９．７％および６９．６優だけ抑制す
る。このような作用は、例１の化合物のほんの３０に１
ｆｌ／／ゆの用賞で−められる。
同じ栄件下で、用１１００１Ｖ／ｋｌｉＴにおけるビリ
テノールは−ＪｗＩ：１？だやかな作用のみｔおよばす
。
ＡＴＰの降下は、２３％だけ抑制されるが、これに対し
て、工事ルイー含倉の降下は６５％だけ抑制される。
医栗装剤 例１２

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は７位にあつてかつアセトアミド基は５
    位にあるか、あるいはＲ＿１は５位にあつてかつアセト
    アミド基は７位にあり、 Ｒ＿１は水素またはハロゲン原子を示し、同一または異
    なつてもよいＲ＿２およびＲ＿３は各々、水素原子また
    は１個〜４個の炭素原子を含有する線状または分枝アル
    キル基、任意にハロゲン原子、１個〜４個の炭素原子を
    含有するアルコキシ基または１個〜４個の炭素原子を有
    するアルキル基で置換されたベンジル基、あるいは３，
    ４−メチレン−ジオキシベンジル基を表わすかまたはこ
    れらが結合された窒素と共に（任意に４位において１個
    〜４個の炭素原子を有するアルキル基で、１個〜４個の
    炭素原子を有するアルキル基で任意に置換されたベンジ
    ル基で、３，４−メチレンジオキシベンジル基で、ある
    いは任意に１個〜４個の炭素原子を有するアルキル基ま
    たはトリフルオロメチル基で置換された２−ピリジル基
    で、置換された）４個モルホリニル基または１−ピペラ
    ジニル基を形成する〕の化合物およびその医薬的に許容
    し得る無機酸または有機酸との付加塩。
  2. （２）一般式 I ′ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） 〔式中、Ｒ＿１は水素またはハロゲン原子を表わし、同
    一または異なつてもよいＲ＿２およびＲ＿３は水素原子
    または１個〜４個の炭素原子を含有する線状または分枝
    アルキル基、任意にハロゲン原子、１個〜４個の炭素原
    子を含有するアルコキシ基または１個〜４個の炭素原子
    を有するアルキル基で置換されたベンジル基あるいは３
    ，４−メチレン−ジオキシベンジル基を表わすかあるい
    はこれらが結合された窒素と共に（任意に４位において
    １個〜４個の炭素原子を有するアルキル基で、１個〜４
    個の炭素原子を有するアルキル基で任意に置換されたベ
    ンジル基で、３，４−メチレンジオキシベンジル基で、
    あるいは１個〜４個の炭素原子を有するアルキル基また
    はトリフルオロメチル基で任意に置換された２−ピリジ
    ル基で、置換された）４−モルホリニル基または１−ピ
    ペラジニル基を形成する〕 の化合物およびその医薬的に許容し得る無機酸または有
    機酸との付加塩。
  3. （３）２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−フェ
    ニル−５−ベンゾフラニル）アセトアミドおよびその医
    薬的に許容し得る無機酸または有機酸との付加塩。
  4. （４）マンデル酸を 一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１は式 I について前記に定義されたと同
    じ意味を有し、 Ｒ＿４はヒドロキシル基または式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は式 I について前記に定
    義された意味を有し、しかもＲ＿１は１位にあつてかつ
    基−ＣＨ＿２ＣＯＲは３位にあるか、あるいはＲ＿１は
    ３位にあつてかつ基−ＣＨ＿２ＣＯＲ＿４は１位にある
    ）のアミノ基を表わす〕 のヒドロキシフェニル酢酸誘導体と縮合して、Ｒ＿４が
    式IIIのアミノ基である場合の一般式 I の化合物あるい
    は一般式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿１の意味は前記と同一であり、しかもＲ＿
    １は７位にあつてかつカルボキシメチレン基は５位にあ
    るか、あるいはＲ＿１は５位にあつてかつカルボキシメ
    チレン基は７位にある） の酸を形成し、次いで塩化チオニルの作用に供して、一
    般式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿１の意味は前記のものと同一であり、しか
    もＲ＿１は７位にあつてかつクロロホルミルメチレン基
    は５位にあるか、あるいはＲ＿１は５位にあつてかつク
    ロロホルミルメチレン基は７位にある）の化合物を形成
    し、次いでこの一般式Ｖの化合物を一般式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は式 I について前記に定
    義された意味を有する） のアミンと縮合して、一般式 I の化合物を得、次いで
    望むならば一般式 I の化合物を医薬的に許容し得る無
    機酸または有機酸を用いて塩となし得ることを特徴とす
    る、一般式 I の化合物の製造方法。
  5. （５）有効成分として、特許請求の範囲第１項〜第６項
    の何れか１項に記載された化合物を、医薬的に許容し得
    る非毒性不活性使薬または付形剤と組み合せてまたは混
    合物で含有することを特徴とする、医薬組成物。
  6. （６）有効取分として、低酸素症およびエネルギー不足
    または脳老化に伴なう疾病の治療に使用できる、特許請
    求の範囲第１項〜第３項に記載の少なくとも１種の化合
    物を含有する、特許請求の範囲第５項に記載の医薬組成
    物。
JP63044082A 1987-02-27 1988-02-26 ２，３−ジヒドロ−３−フエニル−２−ベンゾフラノン誘導体 Granted JPS63227583A (ja)

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