JPS6322576A - 新規な１，４−ピペラジン誘導体類、並びにその製造方法、使用法、前記誘導体類を含有する医薬品 - Google Patents

新規な１，４−ピペラジン誘導体類、並びにその製造方法、使用法、前記誘導体類を含有する医薬品

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JPS6322576A
JPS6322576A JP62167967A JP16796787A JPS6322576A JP S6322576 A JPS6322576 A JP S6322576A JP 62167967 A JP62167967 A JP 62167967A JP 16796787 A JP16796787 A JP 16796787A JP S6322576 A JPS6322576 A JP S6322576A
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ロルフ・ヘルター
ハルトムート・フェルギン
ハイトルン・エングラー
クルト・ヘニング・アーレンズ
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Heumann Pharma GmbH and Co
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、防黴活性を示す新規な化合物類に関する。
〈従来の技術〉 たとえばマイコナゾール（ｍｉｃｏｎａｚｏｌ　；西ド
イツ特許公報１９４０３８８号）又はケトコナゾール（
ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌ；西ドイツ特許公開公報２８０
４０９６号）のような幾つかの防黴活性化合物類が既に
知られている。
〈発明が清快しようとする問題点〉 本発明の目的は、防黴活性が高められた新規な化合物類
を提供することである。この目的は、以下に詳述する本
発明によって達成される。
く問題点を解決するための手段〉 本発明は以下の一般式（１）で表わされる新規な１，４
−ピペラジン化合物類並びに生理学的に許容できる前記
化合物類の無水物及び塩に関する。
式中ＱはＣＨ又はＮ１ Ａｒは置換されていないフェニル基又は二つ以下のハロ
ゲン原子で置換されたフェニル基； 又は酸素原子又はイオウ原子； Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基； Ｒ２は０１〜Ｃ□。アルキル、シクロアルキル、Ｃ□〜
Ｃ１゜アルケニル、ハロゲン置換Ｃ□〜Ｃよ。アルキル
、ヒドロキシ置換Ｃ工〜Ｃ１゜アルキル、Ｃ１〜Ｃ１，
アルコキシ置換Ｃ１〜Ｃ１゜アルキル、ジーＣ工〜Ｃ２
゜アルキルアミノ置換０８〜Ｃ８゜アルキル、前記Ａｒ
［換低級アルキル又は置換されていないアリール基若し
くはハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ
基から成る群から選択された１乃至３個の置換基で置換
されたアリール基である。
一般式（１）において、ＱはＣＨ又はＮであり、好まし
くはＮである。
Ａｒは置換されていないフェニル基、又は最大２個のハ
ロゲン原子で置換されたフェニル基であり、フェニル基
のモノ置換体が好ましい、ハロゲン置換基は弗素原子、
塩素原子、臭素原子であり、好ましくは弗素原子及び塩
素原子である。モノ置換体の場合、ハロゲン原子はフェ
ニル環の４位に位置するのが好ましい、ジ置換体の場合
、置換基はフェニル環の２及び４位に位置するのが好ま
しい。
一般式（１）において、又は酸素原子又はイオウ原子で
あり、好ましくは酸素原子であ、る。
Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基である。ここで「低
級アルキル」とは、炭素数１〜４の基を意味する。低級
アルキル基の例としては、メチル、エチル、ノルマルプ
ロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、イソブチル、
５ｅｅ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル基を挙げることが
できる。炭素数１〜３の基が好ましい。
一般式（１）において、Ｒ２はＣ工〜Ｃ１゜アルキル基
、好ましくは０１〜Ｃ５アルキル基より好ましくは上述
の低級アルキル基である。好ましい基の例としては、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル及びイ
ソブチルを挙げることができる。一般式（１）中の置換
基Ｒ″は更に、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基でもよく
、炭素数５〜９及び１２の環状基が好ましい。好ましい
基の具体例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロドデシル
を挙げることができる。置換基Ｒ２はＣ１〜Ｃ１゜アル
ケニル基でもよく、好ましくはＣ工〜Ｃ，アルケニル基
、より好ましくは、上述の低級アルケニル基である。好
ましい基の具体例としては、アリル及びクロチルを挙げ
ることができる。置換基Ｒ２はハロゲン・Ｃ□〜Ｃ４゜
アルキル基でもよく、好ましくはハロゲン・Ｃ１〜Ｃ，
アルキル基、より好ましくは上述のハロゲン・低級アル
キル基である。
ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子及び臭素原
子を挙げることができる。Ｃユ〜Ｃ１゜アルキル基は１
〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、ハロゲ
ン原子は同一の炭素原子に付加していてもよ＜、Ｊ％な
る炭素原子に付加していてもよい、Ｃ１〜Ｃ８゜アルキ
ル基は、好ましくは１〜３個の塩素原子又は弗素原子で
置換されている。
好ましい基の例としては、２−ブルオロエチル、２．２
．２−トリプルオロエチル、２−クロロブロピル及び４
−クロロブチルを挙げることができる。ｒ＜２はヒドロ
キシ・０１〜Ｃ１１，アルキル基であってもよく、好ま
しくはヒドロキシ・Ｃ□〜Ｃ３アルキル基、より好まし
くは上述のヒドロキシ・低級アルキル基である。好まし
い基の一例は、ヒドロキシエチルである。Ｒ１は０１〜
Ｃ１゜アルコキシ・０８〜Ｃ１１，アルキル基であって
もよく、好ましくはＣ１〜Ｃ５アルコキシ・Ｃ１〜Ｃ，
アルキル基、より好ましくは上述の低級アルコキシ・低
級アルキル基である。好ましい基の一例はメトキシエチ
ルである。Ｒ２はジＣ１〜Ｃ１゜アルキルアミノ・０１
〜Ｃ４゜アルキル基でもよく、好ましくはジＣ□〜Ｃ，
アルキルアミノ・Ｃ工〜Ｃ，アルキル基、より好ましく
は上述のジ低級アルキルアミノ・低級アルキル基である
。ジＣ□〜Ｃ１゜アルキルアミノ基の窒素原子が同−又
は異なるＣ１〜Ｃ０゜アルキル基で置換されていてもよ
い、好ましい置換基の例は、ジメチルアミノエチルであ
る　Ｒ２はアラルキル基であってもよく、好ましくはベ
ンジル基である。アラルキル基は置換されていない基で
あってもよく、上記のハロゲン原子、低級アルキル基及
び低級アルコキシ基から成る群から選択された１〜３個
の置換基で置換されたものでもよい。アラルキル基の置
換基として好ましい基は、特にメチル及びエチル等の低
級アルキル基、弗素及び塩素等のハロゲン原子、並びに
メトキシ等のアルコキシ基である。
本発明による化合物類のうち、好ましいものはＸが酸素
原子であり、Ｒ□が水素原子であり置換基Ｑ、Ａｒ及び
Ｒ２が上記に特定した通りである。
本発明による一般式（１）の化合物類は、以下の方法で
製造することができる。
（ａ）一般式（１）においてＲ１が水素であり、Ｒ２゜
Ｑ　ｒ　Ａ　ｒ及びＸが上記に特定した通りの化合物類
は以下の方法で製造できる。
（ａ、）以下の一般式（ＩＩ） （式中、Ｑ及びＡｒは上記に特定した通り）で表わされ
る化合物を以下の一般式（ＩＩＩ）Ｒ”ＸＨ（ｍ） （式中、Ｒ２及び又は上記に特定した通り）で表わされ
る化合物と反応させる。
反応は定法により、塩酸等の鉱酸の存在下で、たとえば
クロロホルム等の塩素化炭化水素のような不活性溶剤を
添加して行なう。
しかしながら、好ましくは、塩基性媒体中で反応させる
。使用する溶剤は以下の一般式（式中、Ｒ２は上記に特
定した通り） で表わされる化合物又は化合物Ｒ”ＸＨとＴＨＥ等のエ
ーテル、トルエン等の炭化水素若しくはジクロロエタン
等の塩素化炭化水素のような不活性溶剤との混合物であ
る。少なくとも化学量論的な量の化合物Ｒ’ＸＨを用い
るのが好ましい、使用できる塩基は、Ｒ’ＸＨのナトリ
ウム塩又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化
物又はシアン化物である。塩基の使用量は、化合物（ｎ
）に対する当量比で０．０１〜３モル当景、当市しくは
０．１モル当量である。
反応温度は２０℃から使用した溶媒の還流温度までの温
度範囲内で変えることができる。
上記の反応の出発原料化合物として使用した一般式（ｎ
）で表わされる化合物は、以下の一般式（ＩＸ） （式中、Ｑ及びＡｒは上記に特定した通り、Ｍはメタン
スルホン酸又はトルエンスルホン酸のエステルである） で表わされる化合物を以下の一般式（Ｘ［ｌ）で表わさ
れる化合物と反応させることによって得られる。
上記の反応は、定法により水素化すＩ−リウム又は炭酸
ナトリウム等の塩基を用い、ＤＭＦ等の不活性溶媒中で
、高温度好ましくは６０℃〜１２０℃で行なわれる。
別法として、以下の一般式（ＴＶ） （式中、Ｑ及びＡｒは上記に特定した通り）で表わされ
る化合物を塩化シアノーゲン又は臭化シアノーゲンと反
応させることにより、一般式（Ｉｌ）で表わされる化合
物を製造することもできる。この反応は、好ましくはジ
クロロメタン、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で
行なう、使用する塩基は第三級アミン、好ましくはトリ
エチルアミン又は水酸化カルシウム、炭酸カリウム等の
無機塩基である。
一般式（ＩＩ　）で表わされる化合物を合成するもう一
つの方法は、以下の一般式（Ｘ　ＩＩＩ　）３ｒ （式中、Ａｒは上記に特定した通り） で表わされる化合物を以下の一般式（ＸＩＶ）（式中、
Ｑは上記に特定した通り） で表わされる化合物と反応させる方法である。
上記の反応は、たとえばジメチルホルムアミド又はジメ
チルスルホキシド中で６０℃〜１８０℃、好ましくは１
３０℃〜１５０℃の温度で行なう、使用する塩基として
特に好適なものは、水素化ナトリウム又は炭酸カリウム
等の無機塩基である。
上記の合成で使用する一般式（Ｘｍ）で表わされる化合
物は、たとえば以下の一般式（ＸＶ）ｒ （式中、Ａｒは上記に特定した通り、Ｍはメタンスルホ
ン酸又はトルエンスルホン酸のエステルである） で表わされる化合物を以下の一般式（Ｘｒｌ）で表わさ
れる化合物と反応させることによって得られる。
反応は、上述の一般式（［）で表わされる化合物と式（
Ｘ［ｌ）で表わされる化合物との反応の条件と同一の条
件で行なうことができる。
本発明による一般式ＣＩ）の化合物類は、以下の方法に
よっても製造できる。
（ａ２）一般式（ＩＶ） （式中、Ｑ及びＡｒは上記に特定した通り）で表わされ
る化合物を一般式（Ｖ） Ｒ”ＸＣＮ　　　　　　　　（Ｖ） （式中、Ｒ″及び又は上記に特定した通り）と反応させ
る。
文献に記載の方法で容易に得られる一般式（ＶＩ）で表
わされる出発原料化合物を不活性溶剤中で同モル量の一
般式（ＩＶ）で表わされる化合物と反応させる。使用に
適する溶剤は、テトラヒドロフラン等のエーテル類、１
〜ルエン等の炭化水素類及びジクロロエタン等の塩素化
炭化水素類である０反応は一２０℃〜＋４０℃、好まし
くは０℃〜１０℃の温度で行なうことができる。反応混
合物を濃縮し、残漬を結晶化して反応を完了させる。
（ｂ）一般式（１）においてＲ１が水素であり、Ｒ２が
上記に特定した通りであり、Ｒ８がアリール基ではなく
、ｘがイオウ原子であり、Ｑ及びＡｒが上記に特定した
通りである化合物類は、以下の一般式（ＩＶ） （式中、Ｑ及びＡｒは上記に特定した通り）で表わされ
る化合物を以下の一般式（ＶＩ）２Ｓ （式中、Ｒ２は上記に特定した通りであり、ト■Ｙは無
機酸である） で表わされる化合物と反応させることによって製造でき
る。なお、無機酸ＨＹの例としては、１−（ＣＱ、ＨＴ
３　ｒ、ＨＩ又は（Ｈｘ　ｓ　ｏ４）　ｘ７−を挙げる
ことができる。
反応はテトラヒドロフラン等のエーテル、ジクロロエタ
ン等の塩素化炭化水素、又は好ましくはニトリル特にア
セトニトリルのような不活性溶媒中で行なうことができ
る。好ましい反応温度は６０℃〜１００℃である１反応
混合物は濃縮によって処理を完了することもでき、その
場合には生成物は酸ＨＹの塩の形で？？積され、或いは
アルカリ水溶液によって予め酸ＨＹを除去し、有機相を
濃縮する処理をすることもでき、この場合には生成物は
遊離の塩基の形になる。
（ｃ）一般式（１）においてＲ１，Ｒ２，Ｑ及びＡｒが
上記に特定した通りであり、Ｘがイオウ原子である化合
物類は、以下の一般式（■）（式中、Ｑ、Ａｒ及びＲ１
は上記に特定した通り）で表わされる化合物を以下の一
般式（■）Ｒ”Ｚ　　　　　　　　　　　　（■）（式
中、Ｒ８は上記に特定した通りであり、２は残留基であ
る） で表わされる化合物と反応させることによって製造でき
る０式（■）で表わされる化合物の基Ｒ２が脂肪族基で
ある場合には、Ｚは塩素、臭素、沃素等のハロゲン、ス
ルホン酸メタン、スルホン酸ベンゼン又はスルホン酸ト
ルエンのような原子又は基であればよい。
反応はＯ℃〜１５０℃で、たとえばテトラヒドロフラン
等のエーテル、トルエン等の炭化水素、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン等の塩素化炭化水素又はアセト
ニトリル等のニトリルのような不活性溶剤中で行なわれ
る。第三級アミン又は水酸化カルシウム若しくは、炭酸
カルシウム等の無機塩基性塩を塩基として添加すること
ができる。反応中に塩基を添加しなかった場合には、ア
ルカリ水溶液の存在下で反応混合物の仕上げ処理を行な
う。
しかしながら、一般式■で表わされる化合物の置換基Ｒ
２がアリール基である場合には、Ｚはジアゾニウム基で
なければならない。この場合には反応を水相と塩素化炭
化水素相から成る２相系で行なうのが好ましく、好まし
い塩素化炭化水素は１，２−ジクロロエタンである。こ
の場合には（ｎ−Ｂ　ｕ）４ＮＨ３Ｏ，のような０．０
１〜０．１モル当量の相変換触媒（ｐｈａｓｅｔｒｉｓ
ｎｆｅｒ　ｃａｔａｌｙｓｔ）を反応混合物に添加する
。
反応温度は１０℃から使用した有機溶媒の還流温度まで
の温度範囲である６反応生成物の仕上げ処理を行なって
、定法により単離する。
上記の変法の出発原料化合物として用いる一般式（■）
で表わされる化合物は、既知の方法により、以下の一般
式 （式中、Ｑ及びＡｒは上記に特定した通り）で表わされ
る化合物と以下の一般式（ＸＶＩ）Ｒ”ＮＣ３（ＸＶＩ
） （式中、Ｒ１は上記に特定した通り） で表わされる化合物とから得られる。
（ｄ）一般式（１）においてＲ１が水素原子であり、Ｘ
が酸素原子であり、Ｒ”、Ｑ及びＡｒが上記に特定した
通りである化合物類は、以下の一般式 （式中、Ｑ及びＡｒは上記に特定した通りであり、Ｍは
メタンスルホン酸又はトルエンスルホン酸のエステルで
ある） で表わされる化合物を下記の一般式（Ｘ）（式中、Ｒ２
は上記に特定した通り） で表わされる化合物と反応させることによって製造でき
る。使用する反応性エステル基の例としては、スルホン
酸メタン基、スルホン酸ベンゼン基又はスルホン酸４−
トルエン基を挙げることができる。一般式（ＩＫ）で表
わされる化合物と一般式（顕）で表わされる化合物との
反応について上述したと同一の条件下で反応を行なわせ
ることができる。
この変法において出発原料化合物として使用する一般式
（Ｘ）で表わされる化合物は、次式（Ｘ［Ｉ） で表わされる化合物と以下の一般式（ｍ）Ｒ”ＸＨ（Ｉ
ｌｌ） で表わされる化合物とから容易に製造できる。
反応は、上記の変法（ａ、）で記載したと同一条件で行
なうことができる。
（ｅ）一般式（１）においてＲ１が低級アルキル基であ
り、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２、Ｑ及びＡｒが上記に特
定した通りである化合物類は、以下の一般式（Ｉ　ａ） （式中、Ｑ　ｙ　Ａ　ｒ及びＲ２は上記に特定した通り
）で表わされる化合物を下記の一般式（ＸＩ）Ｒ”Ｚ　
　　　　　　　　　　　　（Ｘ［）（式中、Ｒ１は上記
に特定した低級アルキル基であり、Ｚは残留基である） で表わされる化合物と反応させることにより製造できる
。なお１式（Ｘ［）中の残留基は、塩素、臭素及び沃素
等のハロゲン原子又はスルホン酸メタン、スルホン酸ベ
ンゼン若しくはスルホン酸トルエン等の基である。たと
えばテトラヒドロフラン等のエーテル、トルエン等の炭
化水素、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、アセ
！−二トリル等のニトリル、又はジメチルホルムアミド
等のアミドのような不活性溶媒中で反応させる０反応温
度は２０℃から溶媒の還流温度までの温度範囲である。
少なくとも化学量論的な量の塩基を反応混合物に添加す
るのが好ましいが、添加する塩基は第三級アミン又は水
酸化ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基であ
る。
変法（ａ）乃至（ｅ）で得られた化合物類は、クロマト
グラフ法、再結晶、抽出等の定法によって単離し、純度
を上げる。
上述したように、工程（ａ）乃至（ｅ）で得られた化合
物類を上記の適宜な酸類によって生理学的１；許容でき
る塩類に変換することもできる。
〈作用〉 本発明による化合物類は、たとえばマイコナゾールやケ
トコナゾールと比較して、遥かに優れた試験管内に防黴
活性を示すとともに、生体内活性においても治療学的に
より優れた有用性を示す。
本発明による新規な化合物類は、人及び動物の黴に起因
する感染症の外用及び服用処置に適したものである。
本発明による新規な化合物類は、錠剤、カプセル剤、懸
濁液、溶液、ゲル、クリーム、軟こう等の形に調剤する
ことができる。
薬用調剤中に、混合物の全重量に対して、好ましくは０
．０１乃至９０重量％の濃度で治療学的に活性のある上
記化合物を存在させる。
溶液、ゲル、クリーム及び軟こうの形の使用時濃度は、
一般的には０．１〜４重景％である。
錠剤又はカプセル剤の形で経口投与する場合には、標準
賦形剤と混合した形で一日当たりの投与凰を体重１ｋｇ
当たり約１．０〜５０．０■にする。
〈実施例〉 本発明の化学物類並びにその出発原料の製造方法を以下
の実施例に記載する。
罠度災よ （±）−シス−４−（４−（（２−（２，４−ジクロロ
フェニル）−２−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−
１−イルメチル）−４，３−ジオキソラン−４−イル〕
−メトキシ〕−フェニル〕−ピペラジン−１−カルビミ
ック酸−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル〕
−エステル１、ｓｏｇ　（３，５ミリモル）の（±）−
シス−１−シアノ−４−（４−（（２−（２，４−ジク
ロロフェニル）−２−（ＩＨ−１，２，４−）−リアゾ
ール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−
イル〕−メトキシ〕−フェニル〕−ピペラジンを還流下
で、８ｍｇ（０，３５ミリモル）のナトリウムを１０ｍ
ＱのＮ、Ｎ−ジメチルアミノエタノールと２０ｍＱのト
ルエンに溶解した溶液中で加熱する。２時間後に１反応
生成物を真空中で濃縮し、２０ｍＱのＨ，Ｏを添加した
後、２５ｍＱの酢酸エチルで３回抽出する。溶剤を真空
で蒸発させると、２．５ｇの油状物が残る。この油状物
を少量の酢酸エチルに溶解する。水浴で冷却した後、沈
澱する目的化合物を吸引濾過によって単離する。
収率：１．４５ｇ（理論値の６９％） 融点１０２〜１０４℃のクリーム色の結晶Ｒｆ、：０．
２６（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ
３（２５％）の９０Ｃｚ−Ｈ３ｓ　Ｇ　２２　Ｎ７０４
　（分子量６０４．５）として 理論値：Ｃ５５，６３，Ｈ５，８４，Ｎ１６．２２実測
値：Ｃ５５，９６，Ｈ５，８０，Ｎ１６．０９’Ｈ−Ｎ
ＭＲデータ （ＣＤＣ：Ｑ、、内部標準　　　δ＝２．３２　（ｓ）
６Ｈ。
としてＴＭＳを使用）　　　　　　２．６７　（ｔ）２
Ｈ。
３．０８　　（ｍ）４Ｈ。
３．５１　　（ｍ）５Ｈ。
３．８７　　（ｍ）３Ｈ。
４．１９　　（ｔ）２Ｈ。
４．３８　　（ｍ）ＬＭ。
４　、４−５　、　１　（ｂｒｏａｄ）ＬＨ，Ｄ、Ｏと
交換可能 ４．８２　（ｓ）２Ｈ。
６．８８　（ｍ）４）Ｉ。
７．２−７．８（ｍ）３Ｈ ７，９３ＬＨ。
８、２６　１Ｈｐｐｍ。
（士フーシスー１−シアノ−４−［４−（（２−（２゜
４−ジクロロフェニル）−２−（ＬＨ−１，２゜４−ト
リアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン
−４−イル〕−メトキシ〕−フェニル］−ピペラジン（
下記の式参照）の製造：７０ｍＱのジクロロメタンに溶
解した４、、　４５　ｇ（４２ミリモル）の臭化シアノ
ーゲンを氷で冷却しながら、１９．６２ｇ　（４０ミリ
モル）の（±）−シス−１−（４−（（２−（２，４−
ジクロロフェニル）−２−（ＩＨ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４
−イル〕−メトキシ〕−フェニル〕−ピペラジンと４．
２５ｇ　（４２ミリモル）のトリエチルアミンとを７０
−のジクロロメタンに溶解した溶液に滴下添加する。室
温で１２時間攪拌した後、１６ｇ　（７）　Ｋ　ｚ　Ｃ
Ｏ３を１５０ｍＱのＨ，ＯＩＣ溶解した溶液に反応混合
物を注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出する。
真空蒸留により溶剤を除去すると油状物が残るが、この
油状物を酢酸エチルで処理して結晶化させる。この−次
結晶化物を少量のメタノールで再結晶する。
収＊：１５．４ｇ（理論値の７４％） 融点１３５℃の無色の粉末 Ｒｆ＝ｏ、４１　（エチルアセテート／メタノール９５
１５） Ｃ，、Ｈ，４ＣＱ、Ｎ、０３（分子量５１４．４）とし
て 理論値：Ｃ５５，９３，Ｈ４，６９，Ｎ１６．３１実測
値：Ｃ５６，０４，Ｈ４，７１，Ｎ１６．２９”Ｈ−Ｎ
ＭＲデータ （ＣＤＣｊｌ、、内部標準　　　δ＝３．１３　（ｍ）
４Ｈ。
としてＴＭＳを使用）　　　　　　３．３７　（ｍ）４
Ｈ。
３．４５−４．１（ｍ）４Ｈ ４，３８（ｍ）ＬＨ。
４．８３　（ｓ）２Ｈ。
６．９２　　（ｍ）４Ｈ。
７．２−７．７５（ｍ）３Ｈ。
７、９３　（ｓ）　ＩＨ。
８．２８（ｓ）ＩＨＰＰｍ。
１蛮１ １０ｍＱのＤＭＦに９９６．（４，９ミリモル）の１−
シアノ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン
を溶解した溶液を、同様に１０ｍＱのＤＭＦに溶序した
１７７■（５，９ミリモル）の水酸化ナトリウム（鉱油
中に分散させた８０％分散液）の溶液に滴下添加する１
次に、２．３０ｇ（４，９ミリモル）のスルホン酸（±
）−シス−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−
（ＬＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
−１，３−ジオキソラン−４−イルツーメチル−４−ト
ルエンを１２ｍＱのＤＭＦに溶解した溶液を添加して、
４５分間９０℃に加熱する０反応混合物を真空中で濃縮
し、有機相をＨ２０で洗滌し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ，上で乾
燥する。溶剤を除去すると赤みかがった油状物が得られ
、これを酢酸エチルで再結晶させる。メタノールで再結
晶させると目的化合物が白い粉末の形で得られる。
収率：　１．２ｇ　（理論値の４８％）方ｊし； スルホン酸（±）−シス−〔２−（ブロモメチル）−２
−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキソラ
ン−４−イルメチル）−４−トルエン（下記構造式）の
製造： ６０．３ｇ　（３１０ミリモル）の塩化４−トルエンス
ルホン酸を３００ｍＱのジクロロメタンに溶解した溶液
を、１０２．４ｇ　（２９９ミリモル）の（±）−シス
−２−（ブロモメチル）−２−（２゜４−ジクロロフェ
ニル）　−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを４
００ｍＱのジクロロメタン及び７３ｍＱのピリジンに溶
解した溶液に滴下添加する。室温で１２時間攪拌した後
、反応混合物を水、稀塩酸水溶液及びＮ　ａ　ＨＣＯ３
水溶液で洗滌し、有機相を硫酸マグルシウム上で乾燥さ
せる。真空中で溶媒を除去すると、淡黄色の油状物が残
るが、この油状物は次の反応を行なわせるには十分な程
度の純度のものである。
収率：１３２．Ｏｇ　（理論値の８９％）Ｒｆ：０．７
０　（シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテルの６０／
４０溶媒中） （±）−シス−１−［４−（（２−（ブロモメチル）−
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル］−メトキシ〕−フェニル〕−４−シア
ノピペラジン（下記の補遺式）の４．０７ｇ（２０ミリ
モル）の１−シアノ−４−（４−ヒドロキシフェニル）
−ピペラジンの溶液と９．９２ｇ（２０ミリモル）の上
記の操作によって得られた化合物の溶液とを、６７５ｍ
ｇ（２２，５ミリモル）のＮａＨ（鉱油中に分散させた
８０％分散液）を２０ｍＱのＤＭＦに溶解した液に滴下
添加する０反応混合物を８０〜９０”Ｃで２０時間加熱
する０反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽
出する。有機相を真空中で真綿し、残漬をシリカゲルで
クロマトグラフ処理する（酢酸エチル／石油エーテルの
６０／４０を使用；５０〜７０℃）。
収率：３．６ｇ（理論値の３４％） Ｒｆ：ｏ、５９　（シリカゲル：酢酸エチル／石油エー
テルの６０／４０） Ｃ，、Ｈ，、Ｂ　ｒ　ＣＱ　、　Ｎ、　Ｏ，（分子量５
２７．３）”Ｈ−ＮＭＲデータ （ＣＤ（１，、内部標準　　　δ＝３．１２　（ｍ）４
Ｈ。
としてＴＭＳを使用）　　　　　　３．３７　（ｍ）４
Ｈ。
３．６５−４．６（ｍ）７Ｈ。
６、９２　（ｓ）　４Ｈ。
７．１５−７．８（ｍ）３Ｈｐｐｍ。
（±）−シス−１−シアノ−４−（４−（（２−（２゜
４−ジクロロフェニル）−２−（ＬＨ−１，２゜４−ト
リアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン
−４−イル〕−メトキシ〕−フェニル〕−ピペラジンの
製造： ０．８ｇ　（１１，４ミリモル）の１．２．４−トリア
ゾールの溶液を室温で３４０ｆｆＩｇ（１１，４ミリモ
ル）の水素化ナトリウム（鉱油中に分散させた８０％分
散液）を１０ｍＱのＤＭＦに溶解した液に滴下添加する
。水素の放出が止まった後に、上記の工程で得られた化
合物１．５ｇ　（２，９ミリモル）を添加する。１４０
℃で１２時間加熱した後１反応混合物を水に注ぎ入れ、
ジクロロエタンで抽出する。真空蒸留により溶媒を除去
すると。
暗褐色の粘稠な油状物が残る。少量のメタノールを添加
すると、目的化合物が淡いベージュ色の固体の形で結晶
する。
分光分析のデータ及びクロマトグラフ分析のデータは上
記の結果と一致する。
失直涯ｌ （±）−シス−４−（４−（（２−（２，４−ジクロロ
フェニル）−２−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール）
−１−イルメチル）　−１，３−ジオキソラン−４−シ
ル〕−メトキシ〕−フェニル〕−ピペラジン−１−カル
ビミンク酸−（２−プロペニル）−エステルの製造： 上記化合物は、２−プロパツールを用いること以外は実
施例１におけると同様にして製造される。
融点１０５〜１０７℃の無色の結晶 Ｒｆ：０．５２　（シリカゲル；酢酸エチル／メタノー
ル／トリエチルアミンの８５／１Ｃ，１Ｈ，、Ｃｆｆｉ
、Ｎ、０４（分子量５７３．５）１１−Ｉ　−Ｎ　Ｍ　
Ｒデータ　　　　　　δ＝３．１０　　（ｍ）４Ｈ。
（ＣＤＣら、内部　　　　　　　３．５３　（ｍ）５Ｈ
。
標準としてＴＭＳ　　　　　　　　　３．８９　　（ｍ
）３Ｈ。
を使用）　　　　　　　　　　　　　４．３８　（ｍ）
ＩＨ。
４、６３　（ｄ）　２Ｈ。
４、８３　（ｓ）　２Ｈ。
４　、２−５　、１　（ｂｒｏａｄ）　。
ＩＨ，Ｄ２０と変換可能 ５．１−５．６（ｍ）、２Ｈ。
５．７−６．４（ｍ）、ＬＨ。
６．９３　（ｍ）４Ｈ。
７．２−７．７５（ｍ）、３Ｈ。
７．９４　（ｓ）ＩＨ。
８．２７　（ｓ）ＩＨｐｐｍ。
スｍ止 （±）−シス−４−（４−（（２−（２，４−ジクロロ
フェニル）−２−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−
１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル〕
−メトキシ〕−フェニル〕−ピペラジン−１−カルビミ
ツク酸エチルエステルの製この化合物は、エタノールを
用いたこと以外は実施例１におけると同様にして製造す
る。
融点１０２〜１０３℃のクリーム色の粉末Ｒｆ：０．３
３　（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール／トリエチ
ルアミンの８５／１Ｃｘｚ　８３１１　ＣＱ　ｚ　Ｎｘ
　０４　（分子量５６１．５）”Ｈ−ＮＭＲデータ　　
　　　　δ＝１．３２　　（ｔ）３Ｈ。
（ＣＤＣＱ３．内部　　　　　　　３．０７　（ｍ）４
Ｈ。
標準としてＴＭＳ　　　　　　　　　３．５　　（ｍ）
５Ｈ。
を使用）　　　　　　　　　　　　　　３．８８　　（
ｍ）３Ｈ。
４．１１　（ｑ）　２１−Ｉ。
４、３３　（ｍ）　ＬＨ。
４　、２４　（ｂｒｏａｄ　ｓ）、　Ｉ　ＨＤ２０と変
換可能 ４．８３　（ｓ）２Ｈ。
６．８８　（ｍ）４Ｈ。
７．２−７．７５（ｍ）３Ｈ。
７．９４　（ｓ）ＩＨ。
８、２６　（ｓ）　ＩＨｐｐｍ。
ス】１１支 （±）−シス−４−（４−（［２−（２，４−ジクロロ
フェニル”）−２−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール
−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル
〕−メトキシ〕−フェニル〕−ピペラジン−１−カルビ
ミック酸ベンジルエステルこの化合物は、ベンジルアル
コールを用いること以外は、実施例１と同様にして製造
する。
融点１０１〜１０３℃の無色結晶 Ｒｆ：０．３７　（シリカゲル；酢酸エチル／メタノー
ル／トリエチルアミンの９０１５Ｃｘｚ　Ｈ３ｚ　Ｃ　
Ｒ　ｘ　Ｎ＆　０４　（分子量６２３．５）”Ｈ−ＮＭ
Ｒデータ　　　　　　δ＝３．　　１　　（ｍ）　　４
Ｉ−１。
（ＣＤＣＱ３，内部　　　　　　　３．５５　（ｍ）５
Ｈ。
標準としてＴＭＳ　　　　　　　　３．９　　（ｍ）２
Ｈ。
を使用）　　　　　　　　　　　　　　４．　２１（ｂ
ｒｏａｄ　ｓ）ＩＨ。
Ｄ，Ｏと変換可能 ４、４　（ｍ）　ＩＨ。
４、８３　（ｓ）２Ｈ。
５、１９　（ｓ）２Ｈ。
６、９０　（ｍ）４１−Ｉ。
７、２５　　７．７５（ｍ）３Ｈ。
７、４４　（ｓ）５Ｈ。
７、９５　（ｓ）ＩＨ。
８、　２７　（ｓ）　ＩＨ　ｐｐｍ。
去１１引腹 （±）−シス−４　−　（４−［（２　−　（２．　４
−ジクロロフェニル）−２−　（ＬＨ−１．２．４−ト
リアゾール−１−イルメチル）−４．３−ジオキソラン
−４−イル〕ーメトキシ〕ーフェニル〕ーピペラジン−
１−カルビミツク酸ーシクロヘキシルエステルの製造： この化合物は、シクロヘキサノールを用いること以外は
、実施例１と同様にして製造する。
融点９９〜１０１℃の無色結晶 Ｒｆ：０．４０（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール
／トリエチルアミンの９０１５Ｃ１゜Ｈ３ｓ（１１，Ｎ
、Ｏ，（分子量６１４．６）”Ｈ−ＮＭＲデータ　　　
δ＝１．１５−２．２５（ｍ）ＩＯＨ。
（ＣＤＣＩ２．、内部　　　　　３．０８　（ｍ）４Ｈ
。
標準としてＴＭＳ　　　　　　３．５　（ｍ）５Ｈ。
を使用）　　　　　　　　　　　３．８８　　（ｍ）４
Ｈ，ＩＨ。
Ｄ２０と変換可能 ４．３８　（ｍ）ＩＨ。
４．６３　（ｍ）ＩＨ。
４．８２　（ｓ）２Ｈ。
６．８８　　（ｒｒ、）４Ｈ。
７．２−７．８（ｍ）３Ｉ−Ｉ。
７．９４　　（ｓ）ＩＨ。
８．２９　　（ｓ）ＩＨｐｐｍ。
ス】１１灸 （±）−シス−４−（４−（（２−（２，４−ジクロロ
フェニル）　−２−（ＬＨ−１，２，４−トリアゾール
−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル
〕−メトキシ〕−フェニル〕−ピペラジン−１−カルビ
ミック酸−ブチルエステルのこの化合物は、１−ブタノ
ールを用いること以外は、実施例１と同様にして製造す
る。
融点８９〜９２℃の淡黄色の結晶 Ｒｆ：０．３８　（シリカゲル；酢酸エチル／メタノー
ル／トリエチルアミンの８５／１Ｃ，、Ｈ１４ＣＱ、Ｎ
５Ｏ４（分子量５８９．５）”Ｈ−ＮＭＲデータ　　　
δ＝０．９３　　（ｍ）３Ｈ。
（ＣＤ（１３，内部　　　　　１．１−１．９　（ｍ）
４Ｈ。
標準としてＴＭＳ　　　　　　３．０７　　（ｍ）４Ｈ
。
を使用）　　　　　　　　　　　３．５０　（ｍ）５Ｈ
。
３、８５　（ｍ）　３Ｈ。
４、０３　（ｔ）　２Ｈ。
４、３３　（ｍ）　２Ｈ，ＩＨ Ｄ、Ｏと変換可能 ４．８０　（ｓ）２Ｈ。
６．８５　（ｍ）４Ｈ。
７．２−７．７５（ｍ）３Ｈ。
７．９２　（ｓ）ＬＨ。
８．２４　（ｓ）　ＩＨｐｐｍ。
ス】１」Ｌ （±）−シス−４−（４−［（２−（２，４−ジクロロ
フェニル）−２−（ＬＨ−１，２，４−トリアゾール−
１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル〕
−メトキシ〕−フェニル〕−ピペラジン−１−チオカル
ビミック酸−ブチルエステルの製造； この化合物は、１−ブタンチオールを用いること以外は
、実施例１と同様にして製造する。
融点１２２〜１２４℃ベージュ色の結晶固体Ｒｆ：０．
４７（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール／トリエチ
ルアミンの９５１５Ｃ２−Ｈｓ＊　ＣＱ　ｚ　Ｎｓ○、
Ｓ　（分子量６０５．６）’Ｈ−ＮＭＲデータ　　　δ
＝０．９４　　（ｍ）３１−Ｉ。
（ＣＯＣＯ２，内部　　　　　１．１−１．９　（ｍ）
４Ｈ。
標準としてＴＭＳ　　　　　　２．８１　　（ｔ）２Ｈ
。
を使用）　　　　　　　　　　　　３．１−２　　（ｍ
）４Ｈ。
３．４　４．２　（ｍ）　８Ｈ。
４．３８　　（ｍ）ＬＨ。
４．５−５．２（ｂｒｏａｄ）ＩＨ。
Ｄ２０と変換可能 ４．８２　（ｓ）２Ｈ。
６．８７　（ｍ）４Ｈ。
７．２−７．８（ｍ）３１４゜ ７．９３　（ｓ）ＬＨ。
８．２６　（ｓ）ＩＨｐｐｍ。
スｎ灸 フマール酸（±）−シス−４−（４−（（２−（２゜４
−ジクロロフェニル）−２−（ＬＨ−１，２゜４−トリ
アゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−
４−イル〕−メトキシ〕−フェニル〕−ピペラジン−１
−カルビミック酸−メチルエステルの製造： ２５、’Ｏｇ（４８，５ミリモル）のく±）−シス−１
−シアノ−４−（４−（（２−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−２−（ＬＨ−１，２，４−トリアゾール−１−
イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−メ
トキシ〕−フェニル〕−ピペラジンを還流下で１１２■
（４，９ミリモル）のナトリウムを６５＋ｎＱのメタノ
ールと１２５ｍＱのトルエンに溶解した溶液中で加熱す
る。４時間後１反応混合物を真空中で濃縮し、２００ｍ
ＱのＣＨ，○Ｈ／　ＣＨｘ　Ｃ７１ｚ　（容積比で２０
／８０）で採取し、少量の水で洗滌する。真空中で溶媒
を留去すると、１６．０５ｇの油状物が得られる。
上記油状物を加熱しながら２００−のアセトンに溶解し
、３．５７ｇ　（３０，８ミリモル）のフマール酸を５
０＋ｎＱのＥｔ、ＯＨに溶解した溶液を添加する。室温
に冷却した後、沈澱してくるフマール酸塩を吸引濾過し
、少量のアセトンで洗滌する。
収率：１５．１ｇ（理論値の４７％） 融点１６０〜１６３℃の無色固体 （示差熱分析） Ｒｆ：ｏ、３２　（酢酸エチル／メタノール／トリエチ
ルアミンの８５／１Ｏ１５） Ｃ□Ｈ３２Ｃｆｉ、Ｎ、○、（分子量６６３．５）理論
値：Ｃ５２，４９，Ｈ４，８２，Ｎ１２．６７実洞値：
Ｃ５２，１９，Ｈ４，８１□Ｎ１２．３９１Ｈ−ＮＭＲ
データ　　　δ＝３．１２　　（ｍ）４Ｈ。
（ｄ、−ＤＭＳＯ，内部　　　３．３　４．１５　（ｍ
）８Ｈ。
標準としてＴＭＳ　　　　　　　３．９９　　（ｓ）３
Ｈ。
を使用）　　　　　　　　　　　４．３９　　（ｔ）Ｌ
Ｈ。
４、８６　（ｓ）　２Ｈ。
６、６３　（ｓ）　２Ｈ。
６、９６　（ｓ）　４Ｈ。
７．３５−７．８０　（ｍ）　３Ｈ。
７、９３　（ｓ）　ＬＨ。
８、４８　（ｓ）　ＩＨ。
１０、３３　（ｓ）　３Ｈ （Ｄ２０と交換可能）　ｐｐｍ。
去ｍも フマール酸（±）−シス−４−（４−（（２−（２゜４
−ジクロロフェニル）−２−（ＬＨ−１，２゜４−トリ
アゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−
４−イル〕−メトキシ〕−フェニル〕−ピペラジン−１
−カルビミック酸−イツブこの化合物は、イソプロパツ
ールを用いること以外は実施例８と同様にして製造する
。
白色の無定形粉末 Ｒｆ：０．３５　（シリカゲル；酢酸エチル／メタノー
ル／トリエチルアミンの８５／１ｃ３１Ｈｊ、　ＣＱ　
２　Ｎ、○、（分子量６９１．６）１Ｈ−ＮＭＲデータ
　　　δ＝１，４３　　（ｄ）−６Ｈ。
（ｄＧ−ＤＭＳＯ，内部　　　３．２　（ｍ）４Ｈ。
標準としてＴＭＳ　　　　　　３．８　（ｍ）８Ｈ。
を使用）　　　　　　　　　　　４．４　　（ｍ）１８
゜４．９　　（ｍ）２Ｈ。
５．１　　（ｍ）ＩＨ。
６．７０　（ｓ）２Ｈ。
７．０３　　（ｍ）４Ｈ。
７．３−８．３　　（ｍ）６Ｈ。
３ＨはＤ２０と交換可能 ７．９０　（ｓ）ＬＨ。
８、４８　（ｓ）　ＩＨｐｐｍ。
ヌｎｕ店 フマール酸（±）−シス−４−（４−（（２−（２゜４
−ジクロロフェニル）−２−（ＬＨ−１，２゜４−トリ
アゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−
４−イル〕−メトキシ〕−フェニル〕−ピペラジン−１
−カルビミック酸−（２−メトキシエチル）−エステル
の製造； この化合物は、２−メトキシエタノールを用いること以
外は実施例８と同様にして製造する。
白色の無定形の粉末 Ｒｆ：０．２７　（シリカゲル；酢酸エチル／メタノー
ル／トリエチルアミンの８５／１Ｃ３□Ｈ３＠　Ｃａ　
２Ｎ＠　Ｈｓ　（分子量７０７．６）”Ｈ−ＮＭＲデー
タ　　　δ＝３．１２　　（ｍ）４Ｈ。
（ｄ、−ＤＭ、Ｓｏ、内部　　　　３．３３　（ｓ）３
Ｈ。
標準としてＴＭＳ　　　　　　　３．４−４．１５（ｍ
）ＩＯＩ−１゜を使用）　　　　　　　　　　　　４．
４２　　（ｍ）３Ｈ。
４　、８５　（ｂｒｏａｄ　ｓ）　２１−Ｉ　。
６、６０　（ｓ）　２Ｈ。
６．７−７．３５　（ｍ）　７Ｈ。
３Ｈはり、Ｏと交換可能 ７．４−７．７　（ｍ）。
７．９２　（ｓ）ＬＨ ８、４８（ｓ）　ＩＨｐｐｍ。
去ｆｆ１ （±）−シス−４−（４−（（２−（２，４−ジクロロ
フェニル）−２−（イミダゾール−１−イルメチル）−
１，３−ジオキソラン−４−イル〕−メトキシ〕−フェ
ニル〕−ピペラジン−１−カルビミック酸−メチルエス
テルの製造： この化合物は、（±）−シス−１−シアノ−４−［４（
（２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾー
ル−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル］−メトキシ〕−フェニル〕−ピペラジン及びメタノ
ールを用いること以外は実施例１と同様にして製造する
。
融点１３２．５〜１３４．５℃の無色粉体Ｒｆ：０．２
２　（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール／トリエチ
ルアミンの８５／１Ｃ，、Ｈ，、Ｃｕ　、　Ｎ、　Ｏ，
（分子量５４６．５）１Ｈ−ＮＭＲデータ　　　δ＝３
．１　　（ｍ）４Ｈ。
（ＣＤＣＥＩ、、内部　　　　　３．２−４．０　（ｍ
）３Ｈ。
標準としてＴＭＳ　　　　　　ＩＨＤ、Ｏと変換可能を
使用）　　　　　　　　　　　３．７７　（ｓ）３Ｈ。
４．３７　（ｍ）１８゜ ４．４７　（ｍ）２Ｈ。
６．８７　（ｍ）４Ｈ。
７、Ｏｆ　（ｍ）２Ｈ。
７．２　７．７　（ｒｎ）、　４　Ｈｐｐｍ。
（±）−シス−１−シアノ−４−（４−（（２−（２゜
４−ジクロロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イ
ルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−メト
キシ〕−フェニル〕−ピペラジンの４．０７ｇ　（２０
ミリモル）の１−シアノ−４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−ピペラジンを２０ｍＱのＤＭＦに溶解した溶液を
、２５＋ｎＱのＤＭＦに６７５ｍｇ（２２，５ミリモル
）の水素化ナトリウム（鉱油中の８０％懸濁物）を懸濁
させた＠濁液に滴下添加した。ガスの発生が止まった後
に、８．１５ｇ　（２０ミリモル）のスルホン酸（±）
−シス−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（
イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル〕−メチルー４−トルエンを添加して、９
０℃で４時間加熱する６反応混合物を水に注ぎ入れ、１
，２−ジクロロエタンで抽出し、有機相を水で洗滌する
。真空中で溶媒を留去すると、油状物が得られ、この油
状物をシリカゲルで濾過して純度を高める（溶離剤：酢
酸エチル／エタノールの９０／１０）、冷間で少量のメ
タノールから目的化合物を結晶化させることができる。
収率：５．３ｇ（理論値の５２％） 融点１１８〜１２０℃の無色粉末 Ｒｆ：０．６０　（シリカゲル；ジクロロメタン／メタ
ノールの９０／１０） Ｃ，、Ｈ２ｓＣＱ、Ｎ２Ｏ２（分子量５１４．４）１１
−Ｉ　−Ｎ　Ｍ　Ｒデータ　　　δ＝３．１３　　（ｍ
）４Ｈ。
（ＣＤ（１，、内部　　　　　３．３９　（ｍ）４Ｈ標
準としてＴＭＳ　　　　　　３．５５−４．１（ｍ）４
Ｈ。
を使用）　　　　　　　　　　　４．３６　　（ｍ）１
）ｉ。
４、４６　（ｍ）　２Ｈ。
６、８６　（ｍ）　４Ｈ。
７、０２　（ｍ）　２Ｈ。
７．２−７．８（ｍ）、　４Ｈｐｐｍ。
スＪｕ１１」− （±）−シス−４−（４−（（２−（４−フルオロフェ
ニル）　−２−（ＬＨ−１，２，４−トリアゾール−１
−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−
メトキシ〕−フェニル〕−ピペラジン−１−カルビミッ
ク酸−メチルエステルの製造：この化合物は、（±）−
シス−１−シアノ−４−（４−（（２−（４−フルオロ
フェニル）−２−（ＬＨ−１，２，４−トリアゾール−
１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル〕
−メトキシ〕−フェニル〕−ピペラジン及びメタノール
を用いること以外は実施例１と同様にして製造する。
融点１６４〜１６６℃の無色固体 Ｒｆ：０．４０（シリカゲル；ジクロロメタノール／メ
タノール／ＮＨ３（２５％）のｃ２ｓ　Ｈｉｓ　Ｆ　Ｎ
４０４　（分子量４６８．５）’Ｈ−ＮＭＲデータ　　
　δ＝３．０７　　（ｍ）４Ｈ。
ＣＣＤＣＱ、、内部　　　　　３．５２　（ｍ）５Ｈ標
ン（へとしてＴＭＳ　　　　　　３．７７　　（ｓ）３
Ｈ。
を使用）　　　　　　　　　　　３．８３　（ｍ）３Ｈ
。
４．２−４．９（ｂｒｏａｄ）ＬＨ。
Ｄ、Ｏと変換可能 ４．３６　（ｍ）ＩＨ。
４．５３　（ｓ）２Ｈ。
６．８４　　（ｍ）４Ｈ。
７．１０　　（ｍ）２Ｈ。
７．５４　　（ｍ）２Ｈ。
７．９４　　（ｓ）ＬＨ。
８．２４　　（ｓ）ＩＨｐｐｍ。
（±）−シス−１−シアノ−４−［４−（（２−（４−
フルオロフェニル）−２−（ＩＨ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４
−イル〕−メトキシ〕−フェニル〕３．６６ｇ　（１８
ミリモル）の１−シアノ−４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−ピペラジンを４０−のＤＭＦに溶解した溶液を、
６０ｍＱのＤＭＦに０．６６、（２２ミリモル）の水素
化ナトリウム（鉱油中に分散させた８０％分散物）を分
散させたスラリーに滴下添加する。ガスの発生が止まっ
た後に、６−　Ｏｇ　（１５ミリモル）のスルホン酸（
±）−シス−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（
ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−
１，３−ジオキソラン−４−イル〕−メチル・メタンを
添加し、９０℃で５時間加熱する。冷却後１反応混合物
を３００ｍＱの氷水に注ぎ入れる。目的化合物はベージ
ュ色の固体の形に結晶するが、これを少量の酢酸エチル
で再結晶させる。
収率：４．９ｇ　（理論値の７０％） 融点１５２〜１５３℃の無色の粉末 Ｒｆ：０．５０　（シリカゲル；酢酸エチル／メタノー
ルの９０／１０） Ｃｚ＊　Ｈｉｓ　Ｆ　４　Ｎｓ　Ｏｓ　（分子量４６４
．５）’Ｈ−ＮＭＲデータ　　　　　δ＝３．１４　　
（ｍ）４Ｈ。
（ＣＤＣＱ、、内部標準　　　　３．３９　（ｍ）５Ｈ
。
としてＴＭＳを使用）　　　　　　３．８３　（ｍ）３
Ｈ。
４、３５　（ｍ）　ＩＨ。
４、５３　（ｓ）　２Ｈ。
６、８６　（ｍ）　４Ｈ。
７．０９　　（ｍ）２Ｈ。
７．５３　　（ｓ）２Ｈ。
７、　　９３　　　（ｓ）　　　ＩＩ−Ｉ。
８．２５（ｓ）ＩＨｐｐｍ。
ス」■１Ｌｙ （±）−シス−４−（４−（（２−（２，４−ジクロロ
フェニル）−２−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−
１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル〕
−メトキシ〕−フェニル〕−ピペラジン−１−カルビミ
ック酸−フェニルエステル１．４’１ｇ　（３ミリモル
）の（±）−シス−１−（４−（（２−（２，４−ジク
ロロフェニル）−２−（ＬＨ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル〕−メトキシ〕−フェニル〕−ピペラジンを１０ｍＱ
のＴＨＦに溶解した溶液を攪拌しながら室温で０・３９
ｇ　（３，３ミリモル）のフェニルシアネート溶液に滴
下添加する０反応混合物の温度は３０℃に上界する。１
時間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、油状残
渣を３０ｍＱの酢酸エチル中に採取する。溶液を水浴中
で攪拌すると、目的化合物が無色の固体の形で結晶する
。
収率：　１．５０ｇ　（理論値の８２％）融点１５２．
５〜１５３℃無色の結晶 Ｒｆ：０．５０　（シリカゲル；酢酸エチル／メタノー
ル／トリエチルアミンの９０１５Ｃ３゜Ｈｌ。ＣＱ、Ｎ
、０４（分子量６０９．５）１Ｈ−ＮＭＲデータ　　　
　　δ＝３．　１７　（ｍ）４Ｈ。
（ＣＤＣＱ３．内部ａ準　　　　　３．４−４．１５（
ｍ）８ＨとしてＴＭＳを使用）　　　　　　４．３８　
（ｍ）２Ｈ。
ＩＨＤ、Ｏに変換可能 ４、　　８３　　　（ｓ）　　　２Ｉ（。
６．７−７．８（ｍ）１２Ｈ。
７．９５　（ｓ）ＩＨ。
８．２７（ｓ）ＩＨｐｐｍ。
天動１例１４ （±）−シス−４−（４−（（２−（２，４−ジクロロ
フェニル）−２−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−
１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル〕
−メトキシ〕−フェニル〕−ピペラジン−１−カルビミ
ック酸−（３−メチルフェニル）−エステルの製造： この化合物は、３−メチルフェニルシアネートを用いる
こと以外は実施例１３と同様にして製造する。
収率：１．２８ｇ（理論値の６８％） 融点１６３〜１６５℃の僅かに黄ばんだ結晶Ｒｆ：０．
４６（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール／トリエチ
ルアミンの９０１５Ｃ３□Ｈ，２Ｃ１ｌ□Ｎｌ＋０４（
分子量６２３．５）’Ｈ−ＮＭＲデータ　　　　　　δ
＝　２　、　３７　　（ｓ　）　　３　Ｉ−Ｉ　。
（ＣＤＣＱ、、内部標準　　　　　３．１３　（ｍ）４
ＨとしてＴＭＳを使用　　　　　　３．４−４．１（ｍ
）８Ｈ。
４．３３　　（ｍ）２Ｈ。
ＩＨＤ、Ｏと変換可能 ４．８１　（ｓ）２Ｈ。
６．７−７．８　１ＬＨ。
７．９３　（ｓ）ＩＨ。
８．２５（ｓ）ＩＨｐｐｎ＋。
スｆｆ１ （±）−シス−４−（４−（（２−（２，４−ジクロロ
フェニル）−２−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−
１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル〕
−メトキシ〕−フェニル〕−ピペラジン−１−カルビミ
ック酸−（４−メトキシフェニル）−エステルの製造： この化合物は、４−メトキシフェニルシアネートを用い
ること以外は、実施例１３と同様にして製造する。
融点１７６．５〜１７７．５℃の無色の結晶Ｒｆ：０．
４７（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール／トリエチ
ルアミンの８５／１Ｃ：　３１　Ｈｓｘ　ＣＱ　＊　Ｎ
＊　Ｏｓ　（分子量６３９．５）”Ｈ−ＮＭＲデータ　
　　　　δ＝２．３７　　（ｓ）３Ｈ。
（ＣＤＣＱ３．内部標準　　　　　３．４−４．１（ｍ
）９Ｈ。
としてＴＭＳを使用）　　　　　　Ｄ、Ｏと変換可能３
．８３　（ｓ）３Ｈ。
４．３８　（ｍ）ＬＨ。
４．８２　（ｓ）２Ｈ。
６．９０　（ｍ）４Ｈ。
７．０１　　（ｍ）４Ｈ。
７．２−７．７（ｍ）３Ｈ。
７．９３　　（ｓ）ＬＨ。
８．２５（ｓ）ＩＨｐｐｍ。
スＪＬｔＬ灸 （±）−シス−４−（４−（［２−（２，，４−ジクロ
ロフェニル”）−２−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル〕−メトキシ〕−フェニル〕−ピペラジン−１−カル
ビミック酸−（２，２，２−トリフルオロエチル）−エ
ステルの製造：この化合物は、２，２．２−トリフルオ
ロエチルシアネートを用いること以外は、実施例１３と
同様にして製造する。
融点１３４．５〜１３５℃の無色の結晶（酢酸エチル／
ジエチルエーテル） Ｒｆ：０．５２（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール
／トリエチルアミンの９０１５ｃ−−Ｈｔｔ　Ｆ１ａ　
ａ　２Ｎ、　ｏ４（分子量６１５．４）理論値：Ｃ５０
，７４，Ｈ４，４２，Ｎ　　１３．６６実測値：Ｃ５０
，８２，Ｈ４，５２，Ｎ　　１３．９０’Ｈ−ＮＭＲデ
ータ　　　　　　δ＝３．１　　（ｍ）４Ｈ。
（ＣＤＣＱ、、内部標準　　　　　３．５　（ｍ）５Ｈ
。
としてＴＭＳを使用）　　　　　　　３．８５　　（ｍ
）３Ｈ。
４．４　　（ｍ）ＬＨ。
４、６０　（ｑ）　２Ｈ。
４、８３　（ｓ）　２Ｈ。
４　、２−５　、５　（ｂｒｏａｄ） ＩＨＤ２０と変換可能 ６．９０　（ｍ）４Ｈ。
７．２−７．８（ｍ）３Ｈ。
７．９５　（ｓ）ＩＨ。
３．２７（ｓ）ＩＨｐｐｍ。
実１７１Ｊ１７ （±）−シス−４−（４−１：（２−（２，４−ジクロ
ロフェニル）−２−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール
−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル
〕−メトキシ〕−フェニル〕−ピペラジン−１−カルビ
ミック酸−（４−クロロフェニル）−エステルの製造： この化合物は、４−クロロフェニルシアネートを用いる
こと以外は、実施例１３と同様にして製造する。
融点１６１〜１６３℃の無色の結晶 Ｒｆ：０．５４（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール
／トリエチルアミンの９０１５Ｃ１゜Ｈ，、ｃ　Ｑ３Ｎ
−０４（分子量６４４．０）”ＦＩ−ＮＭＲデータ　　
　　　　δ＝３．１４　　（ｍ）４Ｈ。
（ＣＤＣＱ３．内部標準　　　　　３．４−４．１５（
ｍ）８８としてＴＭＳを使用）　　　　　　４．４０　
（ｍ）ＩＨ。
４　、７　５　、３　（ｂｒｏａｄ） ＩＨＤ２０と変換可能 ４．８４　（ｓ）２Ｈ。
６．７−７．８（ｍ）１１Ｈ。
７．９５　（ｓ）ＩＨ。
８．２７（ｓ）ＩＨｐｐｍ。
去Ｗ旦 （±）−シス−４−（４−（（２−（２，４−ジクロロ
フェニル）−２−（ＬＨ−１，２，４−トリアゾール−
１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル〕
−メトキシ〕−フェニル〕−ピペラジン−１−チオカル
ビミック酸−メチルエステルの製造： １０．０ｇ　（２０，４ミリモル）の（±）−シス−４
−［４−（（２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−
（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−メトキシ〕−フ
ェニル〕−ピペラジンを１００−のアセトニトリル中に
憑濁させてスラリーにし、５．０８ｇ　（２０，４ミリ
モル）のイミノジチオカルボン酸ジメチルエステル・ヒ
ドリオシドを添加する０反応混合物を還流温度で２時間
加熱し。
冷却して２００ｍＱの１０％炭酸カリウ１１水溶液に注
ぎ入れる。酢酸エチルで抽出すると１５．０ｇの半結晶
状物が得られるが、これをシリカゲル上でクロマ１−グ
ラフ処理する（溶離剤：酢酸エチル／メタノール／トリ
エチルアミンの９０１５１５）。
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで目的化合物を再結晶
させる。
収率：４．９５ｇ　（理論値の４３％）融点１６０〜１
６１℃の無色の結晶 Ｒｆ：０．４３（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール
／トリエチルアミンの９０１５Ｃ２ｓＨ，、Ｃｌ２２Ｎ
、０３Ｓ　（分子量５６３．５）”Ｈ−ＮＭＲデータ　
　　　　　δ＝２．３２　　（ｓ）３Ｈ。
（ＣＤＣＱ、、内部標準　　　　　３．０８　（ｍ）４
Ｈ。
としてＴＭＳを使用　　　　　　３．４−４；１５（ｍ
）８Ｈ４，３７（ｍ）ＬＨ。
４．８１　　（ｍ）２Ｈ。
５　、８−６　、３　（ｂｒｏａｄ） ＬＨ，Ｄ２０と変換可能 ６．８８　（ｍ）４１−１゜ ７．１５−７．８（ｍ）３１（。
７．８３　（ｓ）ＬＨ。
８．２８（ｓ）ＩＨｐｐｍ。
スＵ （±）−シス−４−（４−（［２−（２，４−ジクロロ
フェニル）−２−（ＬＨ−１，２，４−１〜リアゾール
−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル
〕−メトキシ〕−フェニル〕−ピペラジン−１−（Ｎ−
メチル）−チオヵルビミソク酸−メチルエステルの製造
： ７ｇ　（１２，５ミリモル）の（±）−シス−４−（４
−（［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ＬＨ
−１，２，４−）−リアゾール−１−イルメチル）−１
，３−ジオキソラン−４−イル〕−メトキシ〕−フェニ
ル〕−ピペラジン−１−（Ｎ−メチル）−カルボチアミ
ドを２００ｍＱの１，２−ジクロロエタンに溶解し、２
．７ｇ　（１８，６ミリモル）の沃化メチルを滴下添加
する。４０℃で４時間加熱した後、反応混合物を合計量
で２００ｍＱの１０％炭酸カリウム水溶液で洗滌し、溶
媒を真空で除去する。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエ
ーテル中で結晶化させる。
収率：６．９ｇ（理論値の９６％） 融点７１〜７３℃の黄ばんだ粉末 Ｒｆ：０．５０（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール
／１−リエチルアミンの９０１５Ｃ，ＧＨ，。ＣＱ、Ｎ
ＧＯ３Ｓ　（分子量５７７．５）１■Ｉ−ＮＭＲデータ
　　　　　　δ＝２．２９　　（ｓ）３Ｈ。
（ＣＤＣＱ、、内部標準　　　　　　３．０９　（ｍ）
４Ｉ−Ｉ。
としてＴＭＳを使用　　　　　　　３．１９　　（ｓ）
３Ｈ。
３．４０　　（ｍ）５Ｈ。
３．８０　　（ｍ）３Ｈ。
４．３３　　（ｍ）ＩＨ。
４．７３　　（ｓ）２Ｈ。
６．８３　　（ｍ）４Ｈ。
７．１−７．７（ｍ）３Ｈ。
７．８８　　ＬＨ。
８．２１　１Ｈｐｐｍ。
（±）−シス−４−（４−（（２−（２，４−ジクロロ
フェニル）−２−（ＩＨ−１，２，４−１〜リアゾール
−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル
〕−メトキシ〕−フェニル〕−ピペラジン−１−（Ｎ−
メチル）−カルボチアミドの製造： １．５ｇ（２０ミリモル）のメチルインチオシアネート
を室温で９．８ｇ（２０ミリモル）の（±）−シス−１
−（４−（（２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−
（ＬＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イルチメル）
−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−メトキシ〕−フ
ェニル〕−ピペラジンを５０ｒｎＱのジクロロメタンに
溶解した液に添加する。１時間後、反応混合物を真空中
で濃縮し、残渣を酢酸エチルで再結晶させる。
収率：９．５ｇ（理論値の８５％） 融点１５１〜１５２℃の無色の固体 Ｒｆ：０１５５（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール
の８０／２０） Ｃ２，Ｈ，、Ｃ１１ｌ□Ｎ、、Ｏ，Ｓ　（分子量５６３
．５１）’Ｈ−ＮＭＲデータ　　　　　　δ＝３．１７
　　（ｍ）７Ｈ。
（ＣＤＣＩ２３．内部標準　　　　　３．４−４．２（
ｍ）８ＨとしてＴＭＳを使用　　　　　　４．３９　（
ｍ）ＬＨ。
４．８３　　（ｓ）２Ｈ。
６．０ＬＨ。
Ｄ、Ｏと変換可能 ６．８８　（ｍ）４Ｈ。
７．２−７．７（ｍ）３Ｈ。
７．９４　（ｓ）ＬＨ。
８．２７（ｓ）ＩＨｐｐｍ。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）下記の一般式で表わされる１，４−ピペラジン化合
    物類並びに生理学的に許容できる前記化合物類の無水物
    及び塩； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中ＱはＣＨ又はＮ； Ａｒは置換されていないフェニル基又は二つ以下のハロ
    ゲン原子で置換されたフェニ ル基； Ｘは酸素原子又はイオウ原子； Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基； Ｒ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０アキル、シクロアルキル、
    Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アルケニル、ハロゲン置換Ｃ＿１〜
    Ｃ＿１＿０アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿
    ０アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アルコキシ置換Ｃ＿１
    〜Ｃ＿１＿０アルキル、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキ
    ルアミノ置換Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキル、前記Ａｒ置
    換低級アルキル又は置換され ていないアリール基若しくはハロゲン原 子、低級アルキル基及び低級アルコキシ 基から成る群から選択された１乃至３個 の置換基で置換されたアリール基である。 ２）Ｘが酸素原子であり、Ｒ＾１が水素原子であること
    を特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の１，４−ピ
    ペラジンと化合物類並びに生理学的に許容できる前記化
    合物類の無水物及び塩。 ３）（±）−シス−４−〔４−〔〔２−（２，４−ジク
    ロロフェニル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−
    １−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル
    〕−メトキシ〕−フェニル〕−ピペラジン−１−カルビ
    ミック酸−（２，２，２−トリフルオロエチル）−エス
    テル及び生理学的に許容できる酸付加塩類。 ４）（±）−シス−４−〔４−〔〔２−（２，４−ジク
    ロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル
    −１−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イ
    ル〕−メトキシ〕−フェニル〕−ピペラジン−１−カル
    ビミック酸メチルエステル及び生理学的に許容できる酸
    付加塩類。 ５）（±）−シス−４−〔４−〔〔２−（２，４−ジク
    ロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル
    −１−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イ
    ル〕−メトキシ〕−フェニル〕−ピペラジン−１−カル
    ビミック酸−（４−メトキシフェニル）一エステル及び
    生理学的に許容できる酸付加塩類。 ６）下記の一般式（ I ）で表わされる１，４−ピペラ
    ジン化合物類並びに生理学的に許容できる前記化合物類
    の無水物及び塩の製造方法であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中ＱはＣＨ又はＮ； Ａｒは置換されていないフェニル基又は二つ以下のハロ
    ゲン原子で置換されたフェニ ル基： Ｘは酸素原子又はイオウ原子； Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基； Ｒ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキル、シクロアルキル
    、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アルケニル、ハロゲン置換Ｃ＿１
    〜Ｃ＿１＿０アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ＿１〜Ｃ＿１
    ＿０アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アルコキシ置換Ｃ＿
    １〜Ｃ＿１＿０アルキル、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アル
    キルアミノ置換Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキル、前記Ａｒ
    置換低級アルキル又は置換されていないアリ ール基若しくはハロゲン原子、低級アルキ ル基及び低級アルコキシ基から成る群から 選択された１乃至３個の置換基で置換され たアリール基である。 （ａ）一般式（ I ）においてＲ＾１が水素であり、Ｒ
    ＾２，Ｑ，Ａｒ及びＸが前記の通りである化合物を製造
    する方法であり、 （ａ＿１）以下の一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式（II）中、Ｑ及びＡｒは前記の通り）を下記の一般
    式（III） Ｒ＾２ＸＨ（III） （式（III）中、Ｒ＾２及びＸは前記の通り）若しくは
    、 （ａ＿２）以下の一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式（IV）中、Ｑ及びＡｒは前記の通り） で表わされる化合物を以下の一般式（Ｖ） Ｒ＾２ＸＣＮ（Ｖ） （式（Ｖ）中Ｒ＾２及びＸは前記の通り） で表わされる化合物と反応させることを特徴とする方法
    ； 又は （ｂ）一般式（ I ）においてＲ＾１が水素であり、Ｒ
    ＾２がアリール基以外の前記に特定した基でありＸがイ
    オウ原子でありＱ及びＡｒが前記に特定した基である化
    合物類の製造方法であり、以下の一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式（IV）中、Ｑ及びＡｒは前記の通り） で表わされる化合物を下記の一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式（VI）中、Ｒ＾２は前記の通りであり、ＨＹは無機
    酸である） で表わされる化合物と反応させることを特徴とする方法
    ； 又は、 （ｃ）一般式（ I ）においてＲ＾１，Ｒ＾２，Ｑ及び
    Ａｒが前記に特定した原子又は基であり、Ｘがイオウ原
    子である化合物類の製造方法であり、以下の一般式（V
    II） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式（VII）中、Ｑ，Ａｒ及びＲ＾１は前記の通り）で
    表わされる化合物を以下の一般式（VIII） Ｒ＾２Ｚ（VIII） （式（VIII）中、Ｒ＾２は前記の通りであり、Ｚは残留
    基（ｌｅａｖｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ）である）で表わされ
    る化合物と反応させることを特徴とする方法； 又は、 （ｄ）一般式（ I ）においてＲ＾１が水素原子であり
    、Ｘが酸素原子であり、Ｒ＾２、Ｑ及びＡｒが前記に特
    定した原子又は基である化合物類の製造方法であり。 以下の一般式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式（IX）中、Ｑ及びＡｒは上記の通りであり、Ｍはメ
    タンスルホン酸若しくはトルエンスルホン酸のエステル
    である） で表わされる化合物を以下の一般式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式（Ｘ）中、Ｒ＾２は前記の通り） で表わされる化合物と反応させることを特徴とする方法
    ； 又は （ｅ）一般式（ I ）においてＲ＾１が低級アルキル基
    であり、Ｘが酸素原子であり、Ｑ及びＡｒが前記に特定
    した基である化合物類の製造方法であり、 以下の一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式（ I ａ）中、Ｑ，Ａｒ及びＲ＾２は前記の通り）
    で表わされる化合物を以下の一般式（Ｘ I ）Ｒ＾１Ｚ
    （Ｘ I ） （式（Ｘ I ）中、Ｒ＾１は低級アルキル基であり、Ｚ
    は残留基である） と反応させることを特徴とする方法； （ｆ）更に任意に付加する工程として、前記工程（ａ）
    乃至（ｅ）によって得られた化合物類を生理学的に許容
    できる塩に変換にする工程を有することを特徴とする方
    法。 ７）特許請求の範囲第１項乃至第５項に記載の化合物を
    含有し、少なくとも１種の薬学的に許容できる不活性賦
    形剤又は薬学的に許容できる不活性希釈剤を含有するこ
    とを特徴とする医薬品。
JP62167967A 1986-07-07 1987-07-07 新規な１，４−ピペラジン誘導体類、並びにその製造方法、使用法、前記誘導体類を含有する医薬品 Pending JPS6322576A (ja)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02158735A (ja) * 1988-12-13 1990-06-19 Mitsui Petrochem Ind Ltd 高光線透過性防塵体

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5486625A (en) * 1994-07-08 1996-01-23 Schering Corporation Process for the preparation of chiral intermediates useful for the synthesis of antifungal agents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2059949C3 (de) * 1970-12-05 1979-12-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Thienyl-fettsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US4144346A (en) * 1977-01-31 1979-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
DE2967202D1 (en) * 1978-07-03 1984-10-11 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of (4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1.3-dioxolan-2-ylmethyl)-1h-imidazoles and -1h-1.2.4-triazoles, their preparation and use as fungicides and bactericides
US4287195A (en) * 1978-07-14 1981-09-01 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
DE3039087A1 (de) * 1980-10-16 1982-05-19 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3404819A1 (de) * 1984-02-10 1985-08-14 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Neue 1,3-dioxolanylderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02158735A (ja) * 1988-12-13 1990-06-19 Mitsui Petrochem Ind Ltd 高光線透過性防塵体

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