JPS6322537A - ロイコトリエン拮抗物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

ロイコトリエン類は１９７９年になって始めて化学的に
同定されたのであるが、その歴史は実際には１９３８年
オーストラリアにおいて、研究者達が平滑筋を徐々に収
縮させる緩作用性物質（ＳＲ５）を発見した時に始まっ
ている。それらの化学的同定から、このＳＲ３はプロス
タグランジン類およびトロンボキサン類と化学的に関係
の深いそれまでは未知の３種の物質の混合物であること
が判明した。これらの物質は白血球によって造られ、３
個の共役二重結合を有するのでロイコトリエン類と名付
けられた。ロイコトリエン類は肺の末梢小気道および気
管および気管支を含む中央大気道に主要効果を及ぼす。 花粉や埃りのようなアレルギー誘発因子が存在すると、
刺激された細胞の膜内に捕獲された脂肪物質類からロイ
コトリエン類が生産される。この細胞内の一連の反応に
よって異種のロイコトリエン類１組が生成し細胞膜を通
って血液中に運ばれる。次いでこれらのロイコトリエン
は気管類の収縮を引きおこし、呼吸不能に到らしめる。 本発明の１つの目的は、ロイコトリエン類の作用を防止
する拮抗物質として、またはその合成を防止する阻害剤
として作用する化合物を提供することである。他の目的
は、経口投与した場合、ロイコトリエンの作用を防止、
またはそれに拮抗する、あるいはロイコトリエンの合成
を防止する化合物を提供することである。さらに他の目
的は、吸入投与、静脈内投与、直腸内投与、局所投与、
皮下または筋肉内への注射、または鼻から投与した場合
に、ロイコトリエンの作用を防止またはそれに拮抗する
、あるいはその合成を防止する化合物を提供することで
ある。また別の目的は、これらの化合物の製法を提供す
ることであり、さらに別の目的は、これらの化合物の合
成に有用な中間体類を提供することであり、さらにまた
別の目的は、これらの化合物を投与するための薬剤処方
を提供することである。本発明のこれらの目的およびさ
らに他の目的は、以下の記載から明らかになるであろう
。 本発明はロイコトリエン類に対し拮抗作用を有する化合
物、その製法、その製造に有用な中間体、および該化合
物の使用法に関する。本発明の化合物は、ロイコトリエ
ン類に対し拮抗作用を有するので、抗喘息、抗アレルギ
ー、および抗炎症剤として有用であり、またアレルギー
性鼻炎、慢性気管カタルの治療、乾廚や過敏性湿疹等の
皮膚病の治療にも有用である。これらの化合物はまた心
臓血管を含む血管系へのロイコトリエン類の作用に拮抗
するまたはこれを防止するのに有用である。 本発明の化合物は式 〔式中 Ｒは各々独立にＨｌｏｌｌ、直鎖または分枝鎖であって
よい１〜６個の炭素原子を有するアルキル；直鎖または
分枝鎖であってよい２〜６個の炭素原子を有するアルケ
ニル；トリフルオロメチル；直鎖または分枝鎖であって
よい１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ；　ＳＨ；
直鎮または分ｔＪＥ鎖であってよい１〜６個の炭素原子
を有するチオアルキル；フェニル；１〜３個の炭素原子
を有するアルキルまたはハロゲンで置換されたフェニル
；２〜４個のアルキル炭素原子を有するフェナルキル；
ハロゲン；アミノ；　Ｎ（Ｒ４）Ｚ　（Ｒ４はＨまたは
直鎖または分枝鎖であってよい１〜６個の炭素原子を有
するアルキルである）；Ｃ０ＯＲ，；ＣＨｚＯＲａ；ホ
ルミル；ＣＮ；）リフルオロメチルチオ；またはニトロ
である。 Ｒ′は各々独立にＲ４；　ＯＲ４；　ＣＯＯＲ４；　Ｎ
（Ｒ４）ｚ　；ＳＲ４；Ｃ１ｌ□ＯＲ４，ｉ　Ｃｌｌ０
　　；またはＲ′とＲ′を合わｌ ５＝ＮＲ＋＋　（Ｒｚは直鎖または分枝鎖であってよい
１〜４個の炭素原子を有するアルキルである）；ＮＲ１
□（Ｒ，□はＨ１直鎖または分枝鎖であってよい１〜４
個の炭素原子を有するアルキルである）；Ｎ−Ｃ−Ｒ１
３（Ｒ１３は直鎖または分枝鎖であってよい１〜４個の
炭素原子を有するアルキル、直鎖または分枝鎖であって
よい１〜４個の炭素原子を有するアルコキシである）；
またはＮ−ＣＮである。 Ｙ′はＹ、−Ｃ）Ｉｚ−または−Ｃ−である。 Ｒ１は各々独立に水素または１〜３個の炭素原子を有す
るアルキルである。 ｍは各々独立にＯ〜６の整数である。 （式中Ｚは０、Ｓ、、ＣＨ２、Ｈおよび０１１．１〜４
個の炭素を有するアルケニルまたはＮ−Ｒ，。 （Ｒ１４はＯＩｋ　１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ルまたはアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するパー
ハロアルキル、フェニルまたは１〜３個の炭素原子を有
するアルキルまたはアルコキシで置換されたフェニル、
ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、Ｃ００Ｉ１．、
ＣＮ、ホルミルまたは１〜６個の炭素原子を有するアシ
ルである）である。 Ｒ６は各々独立にＨまたは１〜４個の炭素原子を有する
アルキルである。 Ｒ１は各々独立にＨｌＯＨまたは１〜４個の炭素原子を
有するアルキルである。 Ｒ８は各々独立にＨ，１〜４個の炭素原子を有するアル
キルであり三重結合の時は存在しない。 Ｒ２はＣ０ＯＲ，；ＣＨｚＯｔｌ　　；Ｃｌｌ０　　；
テトラゾール；　Ｎｌｌ５ＯｚＲ＋　ａ　；　Ｃ０ＮＨ
ＳＯ□Ｒ１４；ヒドロキシメチルケトン；　ＣＮ　；　
ＣＯＮ　（Ｒｙ）　ｚ　；酸性水酸基を含有する単環ま
たは二環式複素環；またはＧＯＯＲ＋ｓ　（Ｒｔｓは−
（−ＣＨｔ）、　　Ｃ（ＣｆＬｚ）ｓ−Ｒｔｓ（Ｓは各
々独立にＯ〜３であり、Ｒ１６はＡ）３〜１２個の核炭
素原子およびＮおよびＳから選択され少なくとも１個が
Ｎである１または２個のへテロ原子を含有し、且つ複素
環ラジカルの各環が５または６個の原子で形成される単
環または二環式複素環ラジカルまたは Ｂ）ラジカル−４＋７　（Ｗは０、ＳまたはＮｌｌであ
り、Ｒ１７は２１個以下の炭素原子を含有し、（１１炭
化水素ラジカルまたは（２）環内に１個より多くのへテ
ロ原子を含有しない有機非環式または単環式カルボン酸
のアシルラジカルである）である）である）である。 ｒおよびｑは各々独立にＯ〜２０であるが、但し、ｒと
ｑの合計は２０を超えない。 ｐはＯまたは１である）である。 Ｒ３は式ＩｖおよびＶに例示されるように直鎖または分
枝鎖であってよい１〜６個の炭素原子を有するアルキル
；または直鎖または分枝鎖であってよい３〜６個の炭素
原子を有するアルケニルである。 Ｒ９は直鎖または分枝鎖であってよい１〜６個の炭素原
子を有するアルキル；直鎖または分枝鎖であってよい１
〜６個の炭素原子を有するアルコキシ；または（ＣＨｚ
）ｒＲｓである。 Ｒ７゜はＨ；直鎖または分枝鎖であってよい１〜６個の
炭素原子を有するアルキル；　Ｒ，Ｃ−またはＲ，０Ｃ
１１□−である。〕 およびその医薬的に許容される塩または酸付加塩を有す
る。 本明細書中で使用される“各々独立に”の語句あるいは
その相当語句は考えられうるいくつかの位置異性体およ
び／または構造異形を記載するために使用される。例え
ば上記で記載したようにＲ２は である。 ｒおよびｑの文字は各々Ｒ，およびＲ１置換基を有する
０〜２０個の炭素原子を有する考えられうるアルカン鎖
を表わす。アルカン鎖の各炭素上のＲ４および／または
Ｒ７置換基は異なってよい。 それ故−（ＣＲ，Ｒｔ）、−および−（Ｃ’ＲＪｔ）ｑ
一部分に対して次のような構造が予期される。 不斉中心を含む化合物に対して本発明はラセミ混合物並
びに個々の分割光学異性体を包含する。 本発明の好適な具体例は弐Ｘｒａで表わされる化合物に
関する。 ビ３ 式中Ｙは、酸素であり、Ｙ′は酸素、イオウ、スルホキ
シド、スルホン、アミノまたはシアナミドであり、他の
置換基は式Ｘ！で定義した通りである。 さらに好適な具体例は式Ｘｌａで表わされる化合Ｒ’ｌ
　　　Ｒ’？ Ｓ、ＨおよびＯｌｌ、またはＮ４ｚ　　（Ｒｚは式Ｘｌ
ｔ’定義した通りであり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１は式Ｘ
Ｉで定義した通りであり、ｒおよびｑは各々独立に０〜
５である）であり、残りの置換基は弐ＸＩで定義した通
りである）に関する。 本発明の別の好適な具体例は式Ｘ■ｂで表わされる化合
物に関する。 ピコ 式中 Ｙは酸素であり、Ｙ′は酸素、イオウ、スルホキシドま
たはスルホンであり、Ｒ′は各々独立にＲ４（Ｒ，はＸ
Ｉで定義した通りである）　　；ＯＲ−（ＲａはＸＩｒ
定義した通りである）　　；ＣＨｔＯＲ４（Ｒ，はＸＩ
で定義した通りである）であり；あるいはＲ′とＲ′を
合わせてＯであり；Ｒ２は 一２９！：）− であり、Ｒｓ　、ＲｈおよびＲ１は式ＸＩで定義した通
りであり、ｒおよびｑは各々独立にＯ〜５である）であ
り、 Ｒ１は直鎖または分枝鎖であってよい１〜６個の炭素原
子を有するアルキルであり、 Ｒ３は直鎖または分枝鎖であってよい１〜６個の炭素原
子を有するアルキルであり、 Ｒは弐ＸＩで定義した通りである。 さらに好適な具体例は式Ｘ■ｂで表わされる化合物（Ｒ
５はＣＯＯＲ４またはＣ０ＯＲ，、であり、Ｒ４および
ＲＩ５は式ＸＩで定義された通りである）に関する。 本発明の別の好適な具体例は式ＸｌｃおよびＸ１ｌｃで
表わされる化合物に関する。 式中 Ｒ″は各々独立にＨ；直鎖または分枝鎖であってよい１
〜６個の炭素原子を存するアルキル；直鎖または分枝鎖
であってよい２〜６個の炭素原子を有するアルケニル：
トリフルオロメチル；直鎖または分枝鎖であってよい１
〜６個の炭素原子を有するアルコキシ；直鎖または分枝
鎖であってよいＸｌｃ　　’〜６個の炭素原子を有する
チオアルキル；フェニル；１〜３個の炭素原子を有する
アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニル；ベンジ
ル；２〜４個のアルキル炭素原子を有するフェナルキル
；ハロゲン；　ＣＨｚＯＲ４（Ｒ４はＨまたは直鎖また
は分枝鎖であってよい１〜６個の炭素原子を有するアル
キルである＞　　；ＣＯＯＲａ　　；ホルミル、ＣＮ１
）リフルオロメチルチオ；またはニトロであり、Ｙは酸
素であり、 Ｙ′は酸素、イオウ、スルホキシド、スルホン、アミノ
またはシアナミドであり、 他の置換基は弐ＸＩおよびＸＩで定義した通りである。 弐Ｘ［ｃおよびＸＩ［ｃ化合物のさらに好適な具体例は Ｓ。 Ｉ Ｒ７Ｒ１ ＨおよびＯＨ，またはＮ　−Ｒ、、であり、ｒおよびｑ
が各々独立に０〜５であり、残りの置換基が式Ｘｌｃお
よびＸｌＩｃで定義した通りである化合物である。 直く上で式ＸｌｃおよびＸｌＩｃによって記載された好
適な具体例およびさらに好適な具体例の中で、式ＸＩｃ
によって表わされる本発明の具体例はＸｌＩｃより好適
である。 本明細書中に記載される化合物の医薬的に許容される塩
は本発明の範囲内に包含される。かかる塩は無機塩基お
よび有機塩基を包含する医薬的に許容される無毒性塩基
から製造することができる。 無機塩基から誘導される塩はナトリウム、カリウム、リ
チウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、第
一鉄、亜鉛、銅、第一マンガン、アルミニウム、第二鉄
、第二マンガン塩などを包含する。特にカリウム、ナト
リウム、カルシウム及びマグネシウム塩が好適である。 医薬的に許容される無毒性の有機塩基から誘導される塩
は、第一、第二及び第三アミン、天然の置換アミンを包
含する置換アミン、環状アミン、並びにイソプロピルア
ミン、トリメチルアミン、ジェタノールアミン、ジエチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エ
タノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−
ジエチルアミノエタノール、トメタミン、リジン、アル
ギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロ力イン、ヒドラ
バミン、コリン、イミダゾール、ベタイン、エチレンジ
アミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミ
ン、プリン、ピペラジン、Ｎ、Ｎ’−ジヘンジルエチレ
ンジアミン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、モル
フォリン、Ｎ−エチルモルフォリン、ポリアミン樹脂な
どの塩基性イオン交換樹脂の塩を包含する。 本発明の化合物は、いくつかの異なった経路で製造する
ことができる。一つの方法によれば式Ｉの化合物を式■
の任意にアルキル置換されたアルケニルハロゲン化物（
Ｘはハロゲンであり、Ｒ８は各々独立にトＩまたは１〜
４個の炭素原子を有するアルキルである）と反応させて
対応する式■の２−ヒドロキシ−４−アルケニルオキシ
−アセトフェノンを生成する。次に弐■の化合物をクラ
イゼン転位に委ねて式■の２．４−ジヒドロキシ−３−
アルケニル−アセトフェノン化合物を生成する。この転
位は弐■の化合物をこれだけであるいはハロゲン化炭化
水素例えばジクロロベンゼンのような高沸点溶媒中で約
１６０〜２１０°Ｃで加熱′４−□　　　　　　する時
に発生する。次に式■の化合物の二重結合を例えばＰｄ
／Ｃのような触媒で接触水素添加によって還元して式■
の対応する飽和化合物を生成することができる。 ■ 次に式■の化合物を式Ｖｌａのジハロアルカンまたは式
■ｂのジハロアルケン（式中Ｘ、Ｒおよびｍは前で示し
た意味を有する）と反応させて式■の４−（ハロアルキ
ルオキシ）−３−フルキル−２−ヒドロキシアセトフェ
ノン化合物を生成することができる。反応は塩基の存在
下例えばメチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）　、Ｉ”リグリムまたはジ
クロロメタンのような不活性溶媒中式■およびＶＴａま
たはｖｔｂの化合物の混合液を還流することによって起
こる。還流温度は約６０〜１３０℃の範囲が好適である
。塩基はアルカリ金属炭酸塩、例えばし１ｚｃＯ３、Ｎ
ａｚＣＯ３またはに２Ｃ０３であることができる。 式ＶＩａのジハロアルカン化合物の具体例は１゜３−ジ
ブロモプロパン、２−メチル−１，３−ジブロモプロパ
ン、２．　２−’；メチルー１．３−ジブロモプロパン
、３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペン、１．
３−ジブロモブタン、１゜４−ジブロモブタン、１．５
−ジブロモペンクン、１．６−ジブロモヘキサン、１．
７−ジブロモへブタン、１，８−ジブロモオクタン、１
，９−ジブロモノナン、１．１０−ジブロモデカン、お
よび１，１２−ジブロモドデカンである。式ｖｔｂのジ
ハロアルケン化合物の具体例は１，４−ジブロモ−２−
ブテンである。 である。 ジハロアルカンまたはジハロアルケンの代わりに弐■ま
たは■の化合物をエピハロヒドリン例えばエビクロロヒ
ドリンと同一条件下で反応させて式■の４−　（２，３
−エポキシプロピルオキシ）−３−アルキルまたは３−
アルケニル−２−ヒドロキシ−アセトフェノン化合物を
生成することができる。 Ｒ３Ｒ１ ■ 他の方法としては式■の化合物を式■の化合物として反
応させて式■の４−アルケニルオキシ−３−アルキル−
２−ヒドロキシ−アセトフェノン化合物を生成し、次に
例えばｍ−クロロ過安息香酸のような有機過酸とエポキ
シ化して式■の化合物を得る。 ■ 式■の化合物を式ＶＩａまたは弐ｖｔｂの化合物と反応
させるために使用した同一条件下で式■の化合物を式Ｘ
の化合物と反応させてＸＩまたはｘＨの化合物を得る。 式■の化合物を式■ａまたは式■ｂの化合物と反応させ
るために使用したのと同一条件下で式■の化合物と式Ｘ
の化合物を反応させてｍが各々ｌである弐Ｘ■の化合物
を得る。 Ｙ′が−Ｃ−の場合、ＨＹ’は例えばジチオアセタール
のような保護アルデヒドである。 Ｙ′がメチレンまたはカルボニルの場合、テトラヒドロ
フランのような不活性溶媒中式Ｘの適当な化合物と例え
ばりヂウムジイソプロピルアミドまたはブチルリチウム
のようなより強い塩基を使用する。 式Ｘの化合物は弐Ｘ［の化合物 （式中ＰはＨまたは例えばメチル、ベンジル、ｐ−ニト
ロベンジルまたは３−（ｍ−ニトロフェニル）−１−フ
ェニル−１−オキソ−３−プロピルのような保護基であ
る）をアシルハロゲン化物または酸無水物とフリーデル
−クラフッ反応に委ねることによって製造する。式別お
よびＸ［Ｉの他の化合物は、式■の化合物を式Ｖｌａま
たはｖｔｂの化合物と反応させるために使用した同じ条
件下で式■の化合物を式Ｘの化合物と反応させることに
よって得る。 他方、式ＸＩおよびｘｎの化合物は式■の化合物の製造
に記載したのと同じ条件下で式Ｘの化合物を式Ｖｌａま
たは■ｂの化合物またはエピハロヒドリンと反応させる
ことによって調製することができ、各々式ＸＩＶａ、　
ＸＩＶｂまたはＸＩＶｃの化合物を得る。 次に後者を同一条件下で式■の化合物と反応させて弐ｘ
■またはＸｌｌの化合物を得る。 他方、余り好適ではないが、式■またはＶ、ＸおよびＶ
ｌａ、ｖ＋ｂあるいはエピハロヒドリンのいずれかの化
合物を上記式ＶＩａまたは■ｂの化合物またはエピハロ
ヒドリンを式Ｘの化合物と反応させるのに記載した条件
下で同時に反応させることができる。 弐ＸＩおよびｘＨの化合物の前駆エステルＨＡ−’４体
は、当業者に利用し得る通常の合成技術を用いて製造す
ることができる。例えば式ｘｖの化合物は、次の通り製
造することができる。 立火入 方法へでは塩基の存在下、式Ｘν

【のカルボン酸をアル
キルハロゲン化物と反応させて前駆エステルを生成する
。 立火旦 方法Ｂでは、塩基の存在下、弐χｖ■のスルホンカルボ
ン酸を適当なアルキルハロゲン化物と反応させて対応す
る前駆エステルを生成する。 立叛交 方法Ｃでは方法Ａの反応生成物、前駆エステルを選択的
に酸化してスルホンまたはスルホキシド化合物を生成す
ることができる。 構造式ＸＩまたはＸＩＩ　（Ｚ＝Ｈ＋○ＨまたはＲ１＝
ＯＩ］およびＲｓ　＝　ＣＯＯＨ）　ニおいてラクトン
環を形成することができこれがヒドロキシ酸の前駆体と
して作用する。例えば式Ｘ〜・１を有する化合物の脱水
反応、例えばトリフルオロ酢酸と反応させることによっ
て式ＸＩＸを有するラクトン化合物が生成し、これを哺
乳動物に経口投与するとヒドロキシ酸型化合物を遊離す
る。 式ＸＩまたはＸＩＩの化合物の予防または治療の際の用
量は勿論容態の程度、式ＸＩまたはＸＩＩの化合物自体
の構造、投薬の経路によって異なる。一般には、日用量
の範囲は、哺乳動物の体重１　ｋｇ当り約０．２〜１０
０■の範囲である。 本発明の医薬組成物は式ＸＩまたはＸＩＩの化合物を有
効成分とし、医薬上許容される担体および必要に応じ他
の治療成分を包含する。本組成物は口、直腸、眼、肺、
鼻、皮膚、局所からの投与その他の非経口投与（皮下、
筋肉内、静脈投与を含む）に適した組成物を含むもので
あるが、いがなる場合でも最適の投与経路は、病気種類
、程度、および有効成分の種類によって異なる。本組成
物の単位投与形態として製薬上よ（知られた方法によっ
て調合するのが便利である。 静脈内投与の場合の用量は、体重１　ｋｇ当り弐ＸＩま
たはＸ■の化合物として１日約０．０１〜２０．■（好
ましくは約０．１〜ｂ 口投与の場合の用量は弐ＸＩまたはＸＩ［の化合物約１
〜１００■、好ましくは約５〜４０■／ｋｇが適当であ
る。 吸入法によって投与するには、本発明の化合物をエアロ
ゾルの形体で圧力容器あるいは噴霧器から供給するのが
便利である。注入用としてより好ましい組成物は、適当
な器具で粉体として吸入されるようなカートリッジとし
て供給される。加圧エアロゾルの場合、定量供給バルブ
を供えることによって１回に一定量を服用することがで
きる。 本発明の経口投与および喘息治療の場合の吸入に適した
医薬組成物は、所定量の有効成分を粉体、粒体、水溶液
、水分散液、非水媒体溶液または分散液、水中油型エマ
ルジョンあるいは油中水型エマルジョンとして含む個々
のカプセル剤、オブラート包または錠剤として供給され
る。このような組成物はいかなる調剤法によって調製し
てもよいが必らず有効成分と１つ以上の必要成分を構成
する担体とを混ぜ合わせる工程が含まれる。一般に本組
成物は有効成分と液体担体または微粉固体担体または液
体、固体阿世体とを均一に密接に混合し、必要に応じて
混合物を所望の形体に成形することによってえられる。 例えば錠剤は、適宜１種以上の所要成分と共に圧縮ない
し型にはめて成形することによって作られる。圧縮錠剤
は粉体、粒状体など自由流動性の有効成分を任意にバイ
ンダー、潤滑剤、不活性賦形剤、滑性、表面活性または
分散性薬剤と混合し、適当な機械で圧縮成形することに
よって造られる。型による錠剤は、粉状の本化合物を不
活性の液状賦形剤で湿らせた混合物を適当な機械で成型
することによって得られる。 各錠剤は、約２５〜５ＣＯｍｇの有効成分を、各オブラ
ート包あるいは各カプセルも約２５〜５００■の有効成
分を含むことが望ましい。 次に弐ＸＩまたはｘ■の化合物の代表的な医薬用量形態
の具体例である。 註」Ｕ１悠５１肘 ■／ｍ１ 式ＸＩまたはＸＩＩの化合物　　　　２．０メチルセル
ロース　　　　　　　５．０トウイーン８０　　　　　
　　　　０．５ベンジルアルコール　　　　　　９．０
メチルパラベン　　　　　　　　１．８プロピルパラベ
ン　　　　　　　０．２注射用水　　　　　　　　　　
全Ｍ１ｍ１式ＸＩまたはｘＨの化合物　　　　２５．０
微品性セルロース　　　　　　　４１５．０プロピトン
　　　　　　　　　　１４．０ゲル化前デンプン　　　
　　　　４３．５ステアリン酸マグネシウム　　　　２
．５泣１ン？ｚＬ’剋 ｌＴＩｇ／Ｔ１上ル 弐ＸＩまたはＸＩＩの化合物　　　　２５．０ラクトー
ス末　　　　　　　　　５７３．５ステアリン酸マグネ
シウム　　　　１．５本医薬組成物は弐ＸＩおよびｘｎ
の化合物のほか他の有効成分、例えばシクロオキシゲナ
ーゼ抑制剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡ■ＤＳ）
、ゾメピラソクジフラニサルなどの末梢鎮痛剤などを含
んでいてもよい。式ＸＩまたはＸＩＩの化合物と第２の
有効成分との重量比は種々異なってよく、各成分の有効
服用量に依存する。一般には、各々の有効服用量を使用
する。従って具体的には、式ＸＩまたはｘＨの化合物を
Ｎ５ＡＩＤと混合する場合、式ＸＩまたはＸＩＩの化合
物とＮ５ＡＩＤとの重量比は一般に約２００　：　１〜
１：２００の範囲である。式ｘＩまたはＸ■の化合物と
他の有効成分との混合もまた前述の範囲内であるが、ど
の場合でも各有効成分の有効服用量を使用すべきである
。 式×１または弐Ｘｎの化合物と他の有効成分の混合物は
一般に前述の比にある。 Ｎ５ＡＩＤは次の５群に特徴付けることができる。 ＋ｌ）　　プロピオン酸誘導体 （２）酢酸誘導体 （３）フェナミ・ツクアシッド誘導体 （４）　　ビフェニルカルボン酸誘導体（５）　　オキ
シカム類 またはその医薬的に許容される塩。 使用することができるプロピオン酸誘導体はイブプロフ
ェン、イブプロフェンアルミニウム、インドプロフェン
、ケトプロフェン、ナプロキセンベノキサブロフェン、
フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェ
ン、ケトプロフェンインドプロフェン、ピルプロフェン
、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン
、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スブロフエン
アルミノブロフェン、チアブロフエニックアシソド、フ
ルプロフェンおよびジクロキシ。２クアシ。 ドを包含する。類似の鎮痛特性および抗炎症特性を有す
る構造上関連のあるプロピオン酸誘導体もまたこの中に
包含されることを意味する。 従って本明細書で使用される“プロピオン酸誘導体゛は
遊離の−Ｃｌｌ　（Ｃ１１１）ＣＯＯＩＩまたは−ＣＩ
Ｉ□ＣＩｌ□ＣＯＯ１１基（任意に医薬的に許容される
塩基例えばＣ１１（Ｃ１１ｘ）Ｃ００−Ｎａ”または−
Ｃ１ｌｚＣＩｌｚＣＯＯ−Ｎａ”の形にあることができ
る）を有し、典型的には直接またはカルボニル官能基を
介して環系に好ましくは分香族環系に付いた、非麻酔鎮
痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である。 使用することができる酢酸銹五体は、イントメ、　　タ
シン（好適なＮＳＡ　Ｉ　Ｄである）、スリンダック、
トルメチン、ゾメビラノク、ジクロフェナノ、　　り、
フエンクロフェ゛ナック、アルクロフェナック、イブフ
ェナック、イソキセバソク、フロフェナック、チオビナ
ツク、ジドメクシン、アセメタシン１、　　フェンチア
ザツク、クリダナソク、オキシビナツクおよびフェンク
ロシックアシッドを包含する。 類似の鎮痛特性および抗炎症特性を有する構造上関連の
ある酢酸誘導体もまたこの中に包含されることを意味す
る。 従って本明細書で定義される“酢酸誘導体”は遊離の−
ＣＩｌ□Ｃ０ＯＨ基（任意に医薬的に許容される塩基例
えば−ＣＩｌ□Ｃ００−Ｎａ”の形にあるごとができる
）を有し、典型的には直接環系に好ましくは芳香族環系
または異種芳香族系に付いた非麻酔鎮痛剤／非ステロイ
ド系抗炎症剤である。 使用することができるフェナミソクアシッド誘導体はメ
フェナミソクアシ・ノド、メクロフエナミソクアシソド
、フルフェナミソクアシッド、ニフルミノクアシソドお
よびトルフェナミソクアシソドを包含する。類似の鎮痛
剤特性および抗炎症特性を有する構造上関連のあるフェ
ナミノクアシソド３３１体もまたこの中に包含されるこ
とを意味する。 従って本明細書で定義される“フェナミソクアシソド誘
導体”は塩基性構造 を含有し、様々な置換基を持つことができ遊離の−ＣＯ
ＯＩ＋基が医薬的に許容される塩例えば−ＣＯＯ−Ｎａ
”の形にあることができる非麻酔鎮痛剤／非ステロイド
系抗炎症剤である。 使用することができるビフェニルカルボン酸誘導体はジ
フルニサルおよびフルフエニサルを包含する。類似の鎮
痛剤特性および抗炎症特性を存する構造上関連のあるビ
フェニルカルボン酸誘導体もまたこの中に包含されるこ
とを意味する。 従って本明細書で定義される“ビフェニルカルボン酸誘
導体”は塩基性構造 しｕｕｈ を含有し、様々な置換基を持つことができ、遊離の−Ｃ
ＯＯＨ５が医薬的に許容される塩例えばＣＯＯ−Ｎ　ａ
　”の形にあることができる非麻酔鎮痛剤／非ステロイ
ド系抗炎症剤である。 本発明で使用することができるオキシカム類はピロキシ
カム、ストキシカム、イソキシカムおよび４−ヒドロキ
シ−１，２−ベンゾチアジン１゜１−ジオキシド４−（
Ｎ−フェニル）−カルボキサミドを包含する。類似の鎮
痛剤特性および抗炎症特性を有する構造上関連のあるオ
キシカム類もまたこの中に包含されることを意味する。 従って本明細書で定義される“オキシカム類”は一般式 （Ｒはアリールまたはへテロアリール環系である）を有
する非麻酔鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である。 また次のＮ５ＡＩＤも使用することができる。 アセメタシン、アルミノプロフェン、アンフェナックナ
トリウム、アミノプロフェン、アントラフェン、アント
ラフェニン、アウラノフィン、ベンゾザック、リシネソ
ト、ベンジダミン、ベプロジン、プロペラモル、ブフェ
ゾラノク、カルプロフェン、シンメタシン、シブロクア
ヅン、クリダナック、クロキシメート、ダジダミン、デ
ボキサメソト、デルメタシン、ブトミジン、デキシンド
プロフェン、ジアセレイン、ジフェンラミド、ジフェン
ビラミド、エモルファゾン、エンフェナミノクアシッド
、エノリカム、エビリシール、エテルサレート、エトド
ラック、エトフェナメート、ファネチゾールメシレート
、フェンクロフェナック、フェンクロランク、フェンド
サル、フェンフルミゾール、フェンチアザツク、フエプ
ラゾン、フロフタフェニン、フルニキシン、フルノキサ
ブロフェン、フルブロクアゾン、ホピルトリン、ホスホ
サル、フルクロプロフェン、フロフェナック、グルカメ
タシン、グ了イメサル、イブプロキサム、イソフエゾラ
ンク、イソキシカ、イソプロフェン、イソギセパソク、
イソキシカム、レフエタミンＨＣβ、レフルノミド、ロ
フエミゾール、ロナゾラソクカルシウム、ロチファゾー
ル、ロキソプロフエン、リシンクロニキシネート、メク
ロフェナメートナトリウム、メセクラゾン、ミロプロフ
ェン、ナブメトン、ニクチンドール、ニメスリド、オル
パノキシン、オキサメタシン、オキサバドール、オキサ
プロジン、ベリツキサルシトレート、ピメプロフエン、
ビメタシン、ピプロキセン、ビラシラツク、ビルフェニ
ドン、ビルプロフェン、ピラノプロフェン、プロゲルメ
タシンマレエート、プログアシン、ピリドキシプロフェ
ン、ストキシカム、スブロフェン、タルメタシン、タル
ニフルメート、テノキシカム、チアゾリノブタゾン、チ
ェラビンＢ、チアプロフェニックアシッド、チアラミド
１（（１、チフラミゾール、チメガジン、チオキサプロ
フェン、トルツェナミンクアシッド、トルパドール、ト
リブタミド、ウフエナメートおよびシトメタシン。 会社コード番号によって示される次のＮ５ＡＩＤもまた
使用することができる。 ４８０１５６Ｓ　、　４Ａ８６１　、ＡＤ１５９０、Ａ
ＦＰ８０２、ＡＦＰ８６０、Ａｌ７７８　、　ＡＰ５０
４　、ＡＵ８００１、ＢＰＰＣＳＢＷ５４０Ｃ，ＣＩＩ
ｆＮＯｒＮ１２７　　、　ＣＮ１００　　、　ＥＢ３８
２　　、　ＥＬ５０８　　、　Ｆ１０４４　　、　ＦＺ
、ＧＶ３６５８、　ＩＴＦ１８２、　ＫＣＮＴＥ１６０
９０、　ＫＭＥ４、　ＬＡ２８５１、ＭＲ７１４、ＭＲ
８９７、ＭＹ３０９　、０ＮＯ３１４４、ＰＲ８２３、
ＰＶ１０２　、ＰＶ１０８　、Ｒ８３０、Ｒ５２１３１
，５ＣＲ１５２，５１１４４０，５ＩＲ１３３、５ＰＡ
Ｓ５１０　　、５Ｑ２７２３９　　、５Ｔ２８１　　、
５Ｙ６０Ｑ１、Ｔａ２Ｏ、ＴＡＩ−９０１（４−ヘンシ
イルー１−インダンカルボン酸）　、ＴＥ１６１５、Ｔ
ＶＸ２７０６　、Ｕ６０２５７、およびＷＹ４１７７０
゜ さらにまた使用することができるＮ　Ｓ　Ａ　Ｉ　Ｄは
サリチル酸塩、例えばアスピリンおよびフェニルブタシ
ン並びにその医薬的に許容される塩を包含する。 また式ＸＩまたはＸＨを包含する医薬組成物は、欧州特
許第１３８．４８１号（１９８５年４月２４日）、同第
１１５，３９４号（１９８４年８月８日）、同第１３６
．８９３号（１９８５年４月１０日）および同第１４０
．７０９号（１９８５年５月８日）に開示されるような
ロイコトリエン類の生合成抑制剤を含有することができ
、これらの特許を本明細書中に引用する。 また弐ＸＩまたはχ■の化合物は、欧州特許第５６．１
７２号（１９８２年７月２１日）、同第６１，８００号
（１９８２年６月１０日）、同第１０６，５６５号（１
９８４年４月２５日）、英国特許第２．０５８，７８５
号（１９８１年４月１５日）に開示されるようなロイコ
トリエン拮抗物質と併用して使用することができ、これ
らの特許も本明細書中に引用する。 また弐ＸＩまたはＸＩＩの化合物を包含する医薬組成物
は第２のを効成分としてベナドリル、ドラマミン、ヒス
タジル、フェネルガンなどの抗ヒスタミン剤を含んでも
よい。他方、欧州特許出廓第１１．０６７号（１９８０
年５月２８日）に開示されるようなプロスタグランジン
拮抗物質または米国特許第４，２３７．１６０号に開示
されるようなトロンボキサン拮抗物質を含んでもよい。 また米国特許第４．３２５，９６１号に開示されるα−
フルオロメチルヒスチジンのようなヒスチジンデカルボ
キシラーゼ阻害剤を含んでもよい。また弐ＸＩまたはＸ
Ｈの化合物は、ＨｌまたはＨ２−受容体拮抗物質、例え
ばシメチジン、ラニチジン、チルフェナジン、ファモチ
ジン、欧州特許第４０，６９６号（１９８１年１２月２
日）に開示されるアミノチアジアゾールおよび米国特許
第４，２８３，４０８号、同第４，３６２，７３６号お
よび同第４，３９４，５０８号に開示されるような類似
化合物と混合しても有利である。また本医薬組成物は米
国特許第４，２５５，４３１号に開示されるオメブラゾ
ールなどのＫ”／Ｈ”　ＡＴＰａｓｅ阻害剤を含んでも
よい。この項で示した各引例は本明細書中に引用する。 式ＸＩまたはＸＩＩの化合物の前駆誘導体は上述した医
薬組成物のかかる化合物に換わることができるが、はと
んどの場合遊離カルボン酸またはその塩が好適である。 枝淀 工・に′″′ｒ・九したモｌレモノトにおけるＬｒｏ４
３”検体　　モルモット、雄、約５００ｇ、アーマンド
フラピア社（Ａｒｍａｎｄ　Ｆｒａｐｐｉｏｒ　Ｉｎ５
ｔ、）による。 方法　ウレタン１．５ｇ／ｋｇを腹腔内に投与してモル
モットを麻酔した。１５分後頭静脈、頚動脈および気管
にカニユーレを外科的に挿入した。手術後動物に塩化ス
クシニルコリン０．１　ｍｊｌ！　（２ｍｇ／動物）を
皮下接種した。 呼吸が浅くなった時、呼吸器にモルモットをつないだ。 ＨｚＯｌｏｃｍの気管圧（チャートに１０ｍ１のふれ）
が生じるように呼吸量を調節した。心博度数を記録する
ために電極を置き、カニユーレ挿入動脈を適当な変換器
につなげて血圧を監視した。 動物を１５分間固定させておき、仲介物質を投与した。 処置スケジュール １）ＬＴＤ４　　’　　　ａ＞”曲ｊ 動物を１５分間固定させておいた後ＬＴＤ４の最小投与
量を注射した。応答がない場合には、１５分後にＬＴＤ
、の次に高い投与量を注射した。 Ｌ　Ｔ　Ｄ　ａの投与移気管圧が増大した時に呼吸器の
出口を３循環で閉じて動物を過剰に膨張させた。 過剰膨張手段は気管圧を低下させ、基阜値の回復を促進
した。動物を７．５分間隔で過剰膨張させ、ＬＴＤ４の
連続増加投与量を３０分間隔で投与した。気管圧につい
てＬＴＤ、の投与量応答結果をＬＴＤ、０．０２〜４．
０ｇｇ　／　ｋｇの二重投与量を用いて評価した。食塩
水０．２ｍ６中ＬＴＤ、の各投与量を、次に食塩水０．
２ｎ＋ｊ！を静脈注射して、仲介物質を管およびカニユ
ーレによりフラッシュした。 気管圧に再現生のある著しい増加が生じるＬＴＤ。 の適当量を投与量応答曲線から選択した。この投与量を
用いて以下に記載される通り抑制剤を評価した。上述し
た条件およびモルモットに対してＬ　Ｔ　Ｄ　ａ　Ｏ，
５μｇ　／　ｋｒが適当な投与量であった。 気管圧について他の仲介物質の投与量応答結果を定量す
るために同様の操作を使用した。例えばヒスタミンを０
．１〜１０ｇｇ／ｋｇの範囲で投与した。 ２）ＬＴＤ４　±　　−とじてのヒ本　のｉ・ＬＴＤ、
０．５μｇ　／　ｋｇの投与量に対して各化合物を評価
した。化合物を試験する前にＬＴＤ４の投与量を３回連
続投与して気管圧が一定増加するまでモルモットを攻撃
した。モルモットをＬＴＤ。 の各投与量で記載した通り過剰膨張させた。食塩水０．
２ｎｌ中（または他の溶媒）の化合物を投与し、ＬＴＤ
、を投与する前に食塩水０．２ｍｌで２分間フラッシュ
した。化合物による阻害を気管圧の低下量を対照と比較
して定量した。 試験化合物の投与量を増加しながらｔ、　Ｔ　Ｄ　、の
抑制−気管圧の低下を測定することによって線形回帰に
より５０％阻害服用量を得ることができた。 ３）、押　としてのヒ人牡叫圧債 このタイプの化合物の評価を上記２）と同様の方法で行
なった。但し、化合物の投与はＬＴＤ。 投与の１５分前に行なった。 式ＸＩおよびＸＩＩの代表的化合物についてロイコトリ
エンＤ４で誘発されたモルモットの気管支収縮に対する
軽減能力を、静脈注射により試験した。 これらの化合物の中間有効投与ｆｆｌ　（ＥＤ、。）は
次の通りである。 実施例７４Ｂの化合物　　１　ｍｇ　／　ｋｇ実施例７
４Ｃの化合物　　０．２１■／ｋｇ実施例７８の化合物
　　　０．２０ｎｗ／ｋｇ実施例８２の化合物　　　１
．４５ｎｗ／ｋｇ以下の実施例によって、本発明を説明
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。 温度はすべて°Ｃで表わす。 去絡拠上 ４−　（（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）チオ
）−Ｔ−オキソベンゼンブタンＡ、４−メトキシ−Ｔ−
オキソベンゼンブタン酸の−ＩＩ′告 アニソール（７０，０ｇ）と無水コハク酸（６５，０ｇ
）を１．２−ジクロロエタン（１β）に？容かし、０℃
に冷却した。得られた懸濁液にＡβＣＺ。 （１７２ｇ）を少しずつ加え得られた混合液を１時間攪
拌機で攪拌した。この混合液を５０ｍｊ２の濃塩酸を含
む氷水（約１７り中に注下し、生じた白色固体を濾別、
水洗、風乾し４−メトキシ−Ｔ−オキソブタン酸を得た
。ｍｐ　１４５〜１４７°Ｃ０８，４−ヒドロキシ−Ｔ
−オキソベンゼンブタンメチルエステルの＋１°告　。 人工程で得た化合物（７７，３ｇ）、４８％ＩＩＢｒ（
３ＬＱｍｆｆｉ）および酢酸（８２０＋ｎｊりを混合し
、１８時間加熱還流した。この混合液を室温に冷却し水
３　ｍｌ中に注入した。得られた溶液を酢酸エチル（５
００ｍ４２Ｘ３回）で抽出した。有機層を合わせて、水
洗（２００＋＋＋７！ｘ４回）１、ＮａｚＳＯ４で乾燥
後、溶媒を蒸発除去した。残渣を１０％ＩｔＣＩ２／メ
タノール（５００ｍ／）に溶かし、室温で１時間放置後
、液中の揮発成分を真空下に蒸発除去した。残渣をヘキ
サン中で粉砕し、標記化合物を得た。ｍｐ　１１５〜１
１６℃。 Ｃ，４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−γ−Ｂ工程
の生成物２５ｇを無水のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）（３００ｍｌ）に溶かし、０°Ｃに冷却後、９９％Ｎ
ａ１１３．４６　ｇを２度に分けて加えた。この混合液
を０℃で１時間攪拌後、ジメチルチオカルバモイルクロ
リド１９．３　ｇを添加し、窒素雰囲気下で９０℃で１
．５時間加熱した。得られた混合液を室温に冷却し、水
で１２００ｍ７！に希釈し、酢酸エチル（５００ｍ６で
３回）抽出し、有機層を合わせて、食塩水で洗浄後Ｎａ
ｚＳ０４で乾燥し真空下に蒸発乾固した。得られた残渣
をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィで精製し、
標記化合物を得た。ｍｐ６２〜６４℃。 Ｄ、４−ジメチルカルバモイルチオ−Ｔ−オキソベンゼ
ンブタン　メチルエステルのＩ？＋１１浩Ｃ工程で得た
化合物２９．６　ｇを窒素雰囲気下で２００℃、１０時
間加熱後室温に冷却、塩化メチレンに？容かし、シリカ
ゲｌレクロマトグラフィで精製して標記化合物を得た。 ｍｐ９８〜１００℃。 Ｅ、４−メルカプト−γ−オキソベンゼンブタン７メチ
ルエステルの製′告 窒素雰囲気下で金属す）　ＩＪウム２８０■を無水メタ
ノール５０ｍｊ！に溶かし、これにＤ工程で得た化合物
５．０ｇを加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した後
、水３０ｍｆｆと濃塩酸７　ｍｎとの混合液に注入した
。生じた黄色固体を濾別、水洗、風乾して標記化合物を
得た。ｍｐ８３〜８４°Ｃ０Ｆ、４−　（（３−（４−
アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）
−２−ヒドロキシプロピル）チオ）−γ−オキソベンゼ
ンブタン７の一１１′吉 Ｅ工程で得た生成物（０，６ｇ、２．４ミリモル）と２
−ヒドロキシ−３−プロピル−４−（２，３−エポキシ
プロポキシ）アセトフェノン（Ｊ、　Ｍｅｄ。 Ｃｈｅｍ、第２０巻、３７１〜３７９頁（１９７７年）
）（０，６ｇ、２．４ミリモル）とをメチルエチルケト
ン１５ｆｆｌＩｌ中で、１．０当量のＫｚＣＯｓの存在
下に２日間還流した。生成物をシリカゲルによるクロマ
トグラフィで精製し、精製物０．９ｇをメタノール／水
（１０：１）混合液２５ＩＩＩｌ中で　ＫＯＩ＋　　（
１゜５当量）でけん化した。揮発成分を真空下に除去し
、残渣を水に入れ、クエン酸で酸性とし、水相を酢酸エ
チルで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄、乾燥（Ｎ
ａ２ｓｏａ　）後、弾発乾固した。得られた酸性残渣を
ヘキサン中で粉砕後、濾過した。 分析　計算値：　Ｃ，６２，１８）１．６．７４測定値
：　Ｃ，６２，１４Ｌ　６．３２大旌勇叢 ４−　（（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）チオ
）−２−フルオロ−Ｔ−オキソベンゼンブタンｂ 工程Ａのアニソールを等価量の３−フルオロアニソール
に置き換えたほかは実施例１の操作を行ない標記化合物
を得た。ｍｐ１３６〜１３７°Ｃ０実施史主 ４−　（（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）チオ
）−３−フルオロ−Ｔ−オキソヘンゼンブタン 工程Ａのアニソールを等酒量の２−フルオロアニソール
に置き換えたほかは実施例１の操作を行ない標記化合物
を得た。ｍｐ１０６〜１０９℃。 災施拠土 メチル４−　（（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−７’ロピルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピ
ル）チオ）−２−ヒドロキシ−Ｔ−オキソベンゼンブ　
フェート Ａ、３−（３−ニトロフェニル）−３−（３−メトキシ
フェニルチオ）−１−フェニル−１−プロパノンのＩＩ
゛告 ピリジン１．２１１４２をベンゼン１００ｍ１２中３−
ニトロベンザラクトンフェノン（１０ｇ、０．０４モル
）と３−メトキシベンゼンチオール（６，６４ｇ、０．
０４８モル）の沸騰溶液に添加した。３０分間加熱せず
に放置した後、酢酸１０ｍＡを加えた。得られた溶液を
次に水（約、１００ｎ＋４２）に注入し、塩化メチレン
（１００ｍｊｌ！ｘ５回）で抽出し、水洗、乾燥（Ｎａ
２５０４）蒸発乾固して標記化合物を固体として得た。 ｍ＋）１０５°Ｃ８，４−（３−フェニル−３−オキソ
−１−（３−ニトロフェニル１−１−プロピルチオ）＝
２−ヒドロキシ−γ−オキソベンゼンブタンメチルエス
テル 無水コハク酸（１１．４５ｇ、０．１１モル）を１。 ２−ジクロロエタン（３００ｍｌ）に？容かし、窒素下
でＡＩＣＩ！３　　（５０．７６ｇ、０．３８モル）を
加えた。得られた混合液を室温で３時間攪拌し、０℃に
冷却し１．２−ジクロロエタンに溶かした工程Ａで得た
化合物（１３ｇ、０，０３モル）を徐々に加えた。反応
混合液を５℃で３日間保持した汲水に注ぎ、１時間攪拌
して傾瀉して２相を分離した。水相をＣＨ．（１２　　
（全量６００ｎ＋１りで数回抽出した。有機相を合わせ
、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固して標記化合物
を′ｔｌ離酸として得た後、その酸をメタノールと無水
１１ｃ７！で処理する通常の方法でメチルエステルに転
化した。エステルは次の分析を有した。計算値：Ｃ．　
６３．２７　　Ｈ，　４．７０Ｓ，　６．５０　　測定
値：Ｃ，　６３．１９　　Ｈ．　４．８１　　Ｓ，　６
．６３Ｃ．４−メルカプト−２−ヒドロキシ−Ｔ−オキ
ソベンゼンフ″　ン　メチルエステル 工程Ｂで得たエステル（１．０ｇ，２．０２ミリモル）
をＣＩＩＣｌｚ　　（２０　ｍｇ）とＣ２）（５０Ｈ　
（　２　０　ｍｊ２　）の混合液中に十分攪拌して得た
溶液に酢酸鉛三水和物（６当量）を加えた。その溶液を
１５分間攪拌した後、１０％ＮａＯＨを添加してｐＨ９
〜１０に維持して黄色沈澱が生成した。３時間攪拌した
後、懸濁液を濾過、ＣＩＩＣ／，で洗浄した。固体をメ
タノール性塩酸（ｌｏｍｊ２）に入れ、１時間攪拌し蒸
発乾固した。残渣を酢酸エチルに入れ白色固体を濾去し
、濾液を蒸発乾固して標記化合物を得た。計算値：（：
、　５４．９８　　Ｈ，　５．０４　　Ｓ，　１３．３
５測定値：Ｃ，５５．１０　！＋，　４．９４　　Ｓ，
　１３．２１。 Ｄ．メチル４−　（　（３−　（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシ
プロピル）チオ）−２−ヒドロキシ−Ｔ−オキソベンゼ
ンフ゛タノエートの一１１′告４−メルカプト−Ｔ−オ
キソベンゼンブタン酸メチルエステルを等酒量の上記工
程Ｃで得たエステルに置き換えたほか実施例１、工程Ｆ
の操作を行ない標記化合物を得た。 分析　計算値：　　Ｃ．　６１．２１　　Ｈ，　６．１
６測定値：　　Ｃ，　６１．１３　　Ｈ，　６．３０実
施炎工 ４−　（　（３−　（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）
チオ）−２−ヒドロキシ−γーオキソベンゼンブ　ン 実施例４に従って製造した化合物（５４４＋ｎｇ、１、
１５ミリモル）をメタノール／水（３：１）の２０ｍｌ
混合液中でＮａｌｌＣＯ：＋　（　４　８　２　ｍｇ、
５．７５ミリモル）で４時間還流した。次にｌＮ塩酸を
加え、その混合液をＣＨｚＣ７！２で抽出し、水洗、乾
燥（Ｎａ２ＳＯ４）　、蒸発乾固して残渣を得、メタノ
ール／ヘキサンで再結晶した。ｍｐ１４９．５°Ｃ。 分析　計算値：　　Ｃ，　６２．４５　　）１，　６．
３３　　Ｓ．　６．９５測定値：　　Ｃ，　６２．４６
　　）１，　６．３７　　Ｓ，　７．２４尖施炭１ ４−　（（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）−γ−オキソヘ
ンゼンプタン凸 ２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−（２，３−エポキ
シプロポキシ）アセトフェノンを等酒量の２−ヒドロキ
シ−３−プロピル−４−（３−ブロモプロピルオキシ）
アセトフェノン（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎ
ａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第２０巻３７１〜３７９頁
（１９７７年））に置き換えたほかは実施例１工程Ｆの
操作を行ない標記化合物を得た。 分析　計算値：　　Ｃ，６４，９８Ｈ，６，１４Ｓ、　
７．２３測定値：　　Ｃ，６５，０９１Ｌ　６．０９　
　Ｓ、　７．２８災上炭１ ４−　（（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシフェノ
キシ）プロピルチオ）−ｒ−オキソベンゼンブタン ２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−（２，３−エポキ
シプロポキシ）アセトフェノンを２−ヒドロキシ−４−
（３−ブロモプロピルオキシ）アセトフェノンに置き換
えたほかは実施例１工程Ｆの操作を行ない、標記化合物
を得た。 分析　計算値：　Ｃ，６２，６６Ｉｔ、　５．５１　　
Ｓ、　７．９６測定値：　　Ｃ，６２，７２１（、５，
６４Ｓ、　７．９０実施健主 ４−　（（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
７’ｏｔ：”ルフエノキシ）プロピル）チオ）−２−ヒ
ドロキシ−Ｔ−オキソベンゼンブタンＡ、４−　（（３
−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェ
ノキシ）プロピル）チオ）−２−ヒドロキシ−γ−オキ
ソベンゼンフ゛タン７メチルエステル ２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−　（２．３−エボ
キシプロポキシ）アセトフェノンを等酒量の２−ヒドロ
キシ−３−プロピル−４−（３−ブロモプロピルオキシ
）アセトフェノンにそして４−メルカプト−Ｔ−オキソ
ベンゼンブタン酸メヂルエステルを等酒量の実施例４の
工程Ｃで得た生成物に置き換えたほかは実施例１の工程
Ｆの操作を行ない、標記化合物を得た。 分析　計算値：　　Ｃ．　６３．２７　　Ｈ，　６．３
７　　Ｓ，　６．７６測定値：　　Ｃ，　６３．３０　
　Ｈ，　６．５４　　Ｓ，　６．７０Ｂ．４−　（　（
３−　（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル
フェノキシ）プロピル）チオ）−２−ヒドロキシ−γー
オキソベンゼンフニターイ１７の　′１゛告 本実施例の工程Ａで得た生成物を実施例５の操作に従っ
て処理して標記化合物を得た。ｍｐ　１４０°Ｃ分析　
計算値：　Ｃ，　６２．５９　　）１，　６．１３　　
Ｓ，　６．９６測定値：　Ｃ．　６２．３４　　Ｈ，　
６．４７　　Ｓ，　７．１９実施炭工 ４−　（（３−　（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）チ
オ）−２−メトキシ−Ｔ−オキソベンゼンブタン Ａ．４−メルカプト−２−メトキシ−γーオキソベンゼ
ンブタン、′メチルエステルの’ＡＱａ実施例４、工程
Ｂで得た遊離酸をＣＩｌ：１０１１に熔かし、室温で過
剰のジアゾメタンで処理した。揮発分を真空下に除去し
た。シリカゲルによる精製後４−（３−フェニル−３−
オキソ−１−（ｍ−ニトロフェニル）−１−プロピルチ
オ）−２−メトキシ−Ｔ−オキソベンゼンブタン酸メチ
ルエステルを得た。このエステルを酢酸鉛三水和物と反
応させて４−メルカプト−２−メトキシ−γーオキソベ
ンゼンーγーオキソベンゼンブタン酸を得た。 メタノール性塩酸で処理する通常の方法で酸のメチルエ
ステルを得た。 ８、４−　（　（３−　（、４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピル）チオ）−２−メトキシ−Ｔ−オキソベンゼンブタ
ンへの制浩 ４−メルカプト−Ｔ−オキソベンゼンブタン酸メチルエ
ステルを等酒量の本実施例工程Ａで得たエステルに置き
換えたほかは実施例１、工程Ｆの操作を行ない、標記化
合物を得た。 分析　計算値：　　Ｃ，　６１．２０　　Ｈ，　６．１
６　　Ｓ．　６．５３測定値：　　Ｃ，　６１．１４　
　Ｈ，　６．２６　　Ｓ，　６．５１実止班上度 ４−　（　（３−　（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）−３−フル
オロ−γ−オキソベンゼンブタン７エ１ＷＡのアニソー
ルを等価量の２−フルオロアニソールにそして工程Ｆの
２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−（２，３−エポキ
シプロポキシ）アセトフェノンを等価量の２−ヒドロキ
シ−３−プロピル−４−（３−ブロモプロポキシ）アセ
トフェノンに置き換えたほかは実施例１の操作を行ない
標記化合物を得た。ｍｐＨ５〜１１６℃。 １隻炎上上 ４−　（（３−（４−７セチルー３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）−２−フルオロ
−チーオキソベンゼンブタン２−フルオロアニソールを
３−フルオロアニソールに置き換えたほかは実施例１０
の操作を行ない、標記化合物を得た。ｍｐ１４９〜１５
０”Ｃ０尖施五土１ ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロポキシ）−３−フルオロ−丁−オ
キソベンゼンブタン Ａ、４−ヒドロキシ−３−フルオロ−Ｔ−オキソベンゼ
ンブタン２メチルエステルの１告０℃で１，２−ジクロ
ロエタン（２５０ｍｌり中の２−フルオロフェノール（
２２，４ｇ、２００ミリモル）の溶液にＡｊ？Ｃ７！：
＋　　（５４ｇ、４００ミリモル）を加え、次に無水コ
ハク酸（２０ｇ。 ２００ミリモル）を加えた。反応混合液を８５゛Ｃで１
８時間加熱した後冷却し、氷に注ぎ、室温で数時間攪拌
した。層を分離し、水層をＣＩｌ□Ｃ１２で抽出した。 抽出液を合わせ、水洗、乾燥（ＭｇＳ００及び蒸発させ
て得た半固体をメタノール性塩酸（５００県ｅ１約３Ｎ
）の溶液に入れた。２４時間放置した後、水に入れＣＩ
ｌ□Ｃ１２で抽出し水洗、乾燥し、少量に蒸発させた。 粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィで精製し
て標記化合物を得た。 分析　計算値：　　Ｃ，５８，４Ｌ　　Ｈ，４，９１Ｆ
、　８．４０測定値：　　Ｃ，５８，６３Ｈ，，１，９
６Ｆ、　８．１４またその異性体２−ヒドロキシ−３−
フルオロ−γ−オキソベンゼンブタン酸メチルエステル
もクロマトグラフィ工程で分離した。 分析　計算値：　　Ｃ，５８，４Ｌ　　Ｈ，４，９１Ｆ
、　８．４０測定値：　　Ｃ，５８，５３Ｈ，４，８２
Ｆ、　８．１０Ｂ、４−　（３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ）−
３−フルオロ−Ｔ−オキソベンゼンブタン段汝屓】 ４−メルカプト−Ｔ−オキソベンゼンブタン酸メチルエ
ステルを本実施例工程へで得た標記エステルに置き換え
たほかは実施例６の操作を行ない、標記化合物を得た。 ｍｐ１４２〜１４４℃。 分析　計算値：　Ｃ，６４，５６１１，６，１０Ｆ、　
４．２６測定値：　Ｃ，６４，７４１＋、　６．１５　
　Ｆ、　４．５５Ｃ，２−（３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ）−
３−フルオロ−γ−オキソベンゼンブタン酸の一１°吉 ４−ヒドロキシ−３−フルオロ−γ−オキソベンゼンブ
タン酸メチルエステルを２−ヒドロキシ−３−フルオロ
−Ｔ−オキソベンゼンブタン酸メチルエステルに置き換
えたほかは本実施例工程Ｂの操作を行ない、標記化合物
を得た。 分析　計算値：　Ｃ，６４，５６１＋、　６．１０　　
Ｆ、　４．２６測定値：　　Ｃ，６４，４１１＋、　６
．２２　　Ｆ、　４．２４災詣炎上主 ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロポキシ）−３−フルオロ−ε−
オキソベンゼンヘキサン酸 Ａ、４−ヒドロキシ−３−フルオロ−ε−オキソベンゼ
ンヘキサン７メチＪレエステルの製゛告工程ＡのＡｌＣ
１ｘの代わりに一１５°ＣＴ：ＴｉＣｊ２４（２，５ｍ
ｊ！ｓ　２１．８ミリモル）を加え、無水コハク酸をメ
チル５−クロロホルミルペンタノエート（３，５７ｇ、
２０ミリモル）に置き換えたほかは実施例１２の操作を
行ない、次にその反応混合物を９０°Ｃに３時間加熱し
て、標記化合物を得た。 分析　計算値：　　Ｃ，６１，５１Ｈ，５，４５Ｆ、　
７．４７測定値：　　Ｃ，６１，ａｌ　　１４．６．１
４　　Ｆ、　７．０８またその異性体２−ヒドロキシ−
３−フルオロ−ε−オキソヘンゼンヘキサン酸メチルエ
ステルも得た。ｍｐ５９〜６０℃。 分析　計算値：　　Ｃ，６１，４１１Ｌ　５．９５　　
Ｆ、　７．４７測定値：　　Ｃ，６１，５８１＋、　６
．０５　　Ｆ、　７．１７Ｂ、４−　（３−（４−７セ
チルー３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロ
ポキシ）−３−フルオロ−ε−オキソベンゼンヘキサン
酸Ω裂童−一−−−−−−−−−−−−−−−−４−ヒ
ドロキシ−３−フルオロ−γ−オキソベンゼンブタン酸
メチルエステルを本実施例工程Ａで得た標記エステルに
置き換えたほかは実施例１２、工程Ｂの操作を行ない、
標記化合物を得た。 ｍｐ１０６〜１０７℃。 分析　計算値：　　Ｃ，６５，８１Ｈ，６，５９Ｆ、　
４．００測定値：　　Ｃ，６５，９０１１，６，１８Ｆ
、　３．７１Ｃ，２−（３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ）−３−
フルオロ−ε−オキソベンゼンヘキサンのＬ′告 本実施例の工程への標記化合物を２−ヒドロキシ−３−
フルオロ−ε−オキソベンゼンヘキサン酸メチルエステ
ルに置き換えたほかは本実施例、工程Ｂの操作を行ない
、標記化合物を得た。 分析　計算値：　　Ｃ，６５，８１１１，６，５９Ｆ、
　４．００測定値：　　Ｃ，６５，９０１＋、　６．１
３　　Ｆ、　３．７１尖硲尉上土 ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロポキシ）−２−フルオロ−Ｔ−
オキソベンゼンブタン 工程Ａの２−フルオロフェノールを等酒量の３−フルオ
ロフェノールに置き換えたほかは実施例１２の工程Ａ及
びＢの操作を行ない、標記化合物を得た。ｍｐＨ３〜１
１８℃。 実施炎上１ ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロポキシ）−Ｔ−オキソベンゼンブ
タン 実施例１工程Ｂの化合物を２−ヒドロキシ−３＝プロピ
ル−４−（３−ブロモプロピルオキシ）アセトフェノン
と実施例１、工程Ｆの操作に従って反応させて、標記化
合物を得た。 分析　計算値：　　Ｃ，６７，２７Ｈ，６，５８測定値
：　　Ｃ，６７，３ＯＬ　６．５６犬１」ＬＬｌ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２＝プ
ロピルフエノキシ）プロポキシ）−２，３−）ｊｃすＬ
二り二Ｊ］ゴムベｙ−ｔｙ＝存外Ｚ敷−一−−一工程Ａ
のアニソールを２，３−ジクロロアニソールに置き換え
たほかは実施例１の工程ＡとＢの操作を行ない、２．３
−ジクロロ−４−ヒドロキシ−Ｔ−オキソベンゼンブタ
ン酸メチルエステルを得た。このエステルを２−ヒドロ
キシ−３−プロピル−４−（３−プロモープロピルオキ
シ）アセトフェノンと実施例１の工程Ｆの操作に従って
標記化合物を得た。ｍｐＨ９〜１２３°Ｃ６大止拠上１ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロポキシ）−３−メ千四二］：コ
（夫ツ！９６凱にブｌ身−ｒ−−−−−−−−２、　３
−’；ジクロロアニソール２−メチルアニソールに置き
換えたほかは実施例１６の操作を行ない３−メチル−４
−ヒドロキシ−Ｔ−オキソベンゼンブタン酸メチルエス
テルを得た。次にこのエステルを２−ヒドロキシ−３−
プロピル−４＝（３−ブロモプロピルオキシ）アセトフ
ェノンと実施例Ｉ、工程Ｆの操作に従って反応させ、標
記化合物を得た。ｍｐ１７９〜１８０℃。 分析　計算値：　　Ｃ，６７，８６Ｈ，６，８３測定値
：　　Ｃ，６７，８３１１，６，８０尖隻開土１ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロポキシ）−２−クロロ−γ−オ
キソベンゼンブタン“ ２、　３−’；ジクロロアニソール３−クロロアニソー
ルに置き換えたほかは実施例１６の操作を行ない、２−
クロロ−４−ヒドロキシ−Ｔ−オキソベンゼンブタン酸
メチルエステルを得た。次にこのエステルを２−ヒドロ
キシ−３−プロピル−４−（３−ブロモプロピルオキシ
）アセトフェノンと実施例１、工程Ｆの操作に従って反
応させ、標記化合物を得た。ｍｐ１４３〜１４４．５℃
。 分析　計算値：　Ｃ，６２，２７）１．５．８８　　ｃ
ｌ、７．６６測定値：　　Ｃ，６２’、１４　　Ｉ！、
　５．９２　１１，７．８９天老」［Ｌｌ ４−（４−（ｌｉ−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ブテノキシ）−３−フルオロ
−Ｔ−オキソベンゼンブタン２−ヒドロキシ−３−プロ
ピル−４−（２，３−エポキシプロポキシ）アセトフェ
ノンを２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−（４−クロ
ロ−２−ブテノキシ）アセトフェノンに、そして実施例
１、工程Ｅのメチルエステル生成物を４−ヒドロキシ−
３−フルオロ−Ｔ−オキソベンゼンブタン酸メチルエス
テルに置き換えたほかは実施例１、工程Ｆの操作を行な
い、標記化合物を得た。ｍρ１７０〜１７１．５℃。 分析　計算値：　　Ｃ，６５，４９Ｎ、　５．９４　　
Ｆ、　４．１４測定値：　　Ｃ，６５，５８Ｈ，６，０
２Ｆ、　４．２２災旌±主度 ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロポキシ−３−プロピル−Ｔ−オキ
ソベンゼンブタン“ ２−メチルアニソールを２−ｎ−プロピルアニソールに
置き換えたほかは実施例１７の操作を行ない、標記化合
物を得た。 分析　計算値：　　Ｃ，６７，２７１！、　６．５８測
定値：　　Ｃ，６７゜３０　１（，６，５４天差孕じ」
− ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチオ）−３
−フルオロ−Ｔ−オキソベンゼンブタン　−Ｓ−オキシ
ド 実施例３の操作に従って製造したエステルをＣＩＩｚＣ
ｊ！ｚ　５０　ｍｌに）容かし、０℃に冷却し、１当量
のｍ−クロロ過安息香酸を加えた。反応混合液を０℃で
５分間攪拌し、シリカゲルによるクロマトグラフィで精
製して標記化合物のメチルエステルを得、メタノール中
水酸化ナトリウムで攪拌してけん化して標記化合物を得
た。ｍ、ｐ、　１７９〜１８１”Ｃ０ 去隻炭１叢 ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルチオ）−３−フルオロ−γ
−オキソベンゼンブタン酸−８−オキシド 実施例１０の操作に従って製造したエステルを実施例２
１のように処理してけん化した後、標記化合物を得た。 ｍ、ｐ、　１３５〜１３６°Ｃ０去施拠主主 ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルチオ）−２−フルオロ−Ｔ
−オキソベンゼンブタン酸−８−オキシド 実施例１１の操作に従って製造したエステルを実施例２
１のように処理してけん化後、標記化合物を得た。ｍ、
ｐ、　１６８〜１６９℃。 実施例１人 ４−　（３−＜４−７セチルー３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチオ）−
２−フルオロ−γ−オキソヘンゼンブン　−Ｓ−オキシ
ド 実施例２の操作に従って製造したエステルを実施例２１
のように処理してけん化した後、標記化合物を得た。ｍ
、ｐ、　６９〜７２℃。 夫権１２５ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−２−フルオ
ロ−γ−オキソベンゼンブタンに実施例１１の操作に従
って製造したエステルをＣＨｚＣｌｚ　５０　ｍＡに溶
かし、２．５当量のｍ−クロロ過安息香酸と室温で２時
間処理した。反応混合液をシリカゲルによるクロマトグ
ラフィで精製して標記化合物のメチルエステルを生成し
、メタノール中ＮａｏｕＴ：ＪＷ拌してけん化して、標
記化合物を得た。ｍ、ｐ、１１６〜１１８℃。 尖施■主ｉ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルスルホニ
ル）−２−フルオロ−Ｔ−オキソベン求！夕序し乙醇−
−−−−−−−−−−−−−−一−−−実施例２の操作
に従って製造したエステルを実施例２５のように処理し
てけん化後、標記化合物を得た。ｍ、ｐ、８０〜８５°
Ｃ（分解）。 実淘副トＬＬ ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−プロピルスルホニル）−３−フルオ
ロ−Ｔ−オキソベンゼンブタン実施例１０の操作に従っ
て製造したエステルを実施例２５のように処理してけん
死後、標記化合物を得た。ｍ、９．１５４〜１５６℃。 失応桝主主 ４−（１−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルスルホニル
）−３−フルオロ−Ｔ−オキソベンゼンブタン 実施例３の操作に従って製造したエステルを実施例２５
のように処理して、けん化後標記化合物を得、ｍ、ｐ、
９６〜９９℃、再び凝固した。１０５〜１０８°Ｃ０ 尖膳汎１主 ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２＝プ
ロピルフエノキシ）プロピルスルホニル）−γ−オキソ
ヘンゼンブタンに 実施例６の操作に従って製造したエステルを実施例２５
のように処理して、けん死後、標記化合物を得た。 分析　計算値：　　Ｃ，６０，４８Ｈ，５，９２Ｓ、　
６．７２測定値：　　Ｃ，６０，５１Ｈ，５，９ＯＳ、
　６．４８力缶Ｊ［刈 ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルスルホニ
ル）−丁−オキソベンゼンブタン１一実施例１の操作に
従って製造したエステルを実施例２５のように処理して
けん死後、標記化合物を得た。 分析　計算値：　　Ｃ，５９，２７１１，５，９７Ｓ、
　６．３３測定値：　　Ｃ，５９，２２Ｈ，６，１３Ｓ
、　６．０２夫扁±主上 ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロポキシ）−３−クロロ−Ｔ−オ
キソベンゼンブタン３ 工程Ａの２−フルオロフェノールを２−クロロフェノー
ルに置き換えたほかは実施例１２の操作を行ない標記化
合物を得た。ｍ、ｐ、　１６７．５〜１６９、５で。 去硲開主叢 ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−３
−フルオロ−γ−オキソベンゼンブタン　ナトリウム声
−水和 ２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−（２，３−エポキ
シプロポキシ）アセトフェノンを等酒量の２−ヒドロキ
シ−３−プロピル−４−（３−ブロモプロピルオキシ）
アセトフェノンにそして４−メルカプト−γ−オキソベ
ンゼンブタン酸メチルエステルを実施例１２の工程Ａで
得た生成物に置き換えたほかは実施例１、工程Ｆの操作
を行ない標記化合物の対応する遊ＭＭを分離した。１当
量のＮａ０ｔ（で処理してナトリウム塩に転化した。 分析　計算値：　　Ｃ，５７，４２１＋、　５．８１　
　Ｆ、　３．７８測定値：　　Ｃ，５７，４９Ｈ，５，
７８Ｆ、　４．１９尖ル拠主主 ４−　（３＝（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロポキシ）−α、α−ジメチルー
γ−オキソベンゼンブタン７Ａ、３．４−デヒドロ−２
，２−ジメチル−４−（４−メトキシフェニル）−γ−
ブチロラクトンのＩ＋浩 ＫＨ（１６ミリモル）をＴＨＦ　（５０ｍｊりに攪拌し
た懸濁液にＴＨＦ　（１０ｍｆｆ）中、実施例１工程Ａ
のように製造した４−メトキシ−γ−オキソベンゼンブ
タン酸（８ミリモル）の溶液を室温で加えた。混合液を
室温で２時間攪拌した。ヨウ化メチル（３２ミリモル）
を加え、得られた反応混合液を室温で１６時間隔押した
。希塩酸冷却溶液を加え、得られた混合液を酢酸エチル
で抽出した。有機層をＮａ１ｌＣＯｚ溶液、食塩水で連
続して洗浄し、乾燥、蒸発させた。 生じた油をシリカゲルによりクロマトグラフィ処理して
３，４−デヒドロ−２，２−ジメチ′ルー４−（４−メ
トキシフェニル）−γ−ブチロラクトンを得た。 Ｂ、メチル４−メトキシ−α、α−ジメチルーＴ二土土
Ｊ二１反ノプグＬ孟二上匁ｌ詣 メタノール（８ｍｆ）中、本実施例工程Ａで製造した３
、４−デヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−メトキ
シフェニル）−Ｔ−ブチロラフ（・ン（１，３５ミリモ
ル）にナトリウムメトキシド２．７ミリモルを加え、室
温で１．５時間攪拌した。 次に希塩酸冷却溶液を加え、メタノールを蒸発乾固し、
生じた水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で
洗浄し、ｈｇｓｏ、で乾燥した。揮発分を蒸発させて標
記化合物の量的収量を得た。 Ｃ，４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）プロポキシ）−α、α−ジメチル
ーγ−オキソベンセンブタンｈの、′１浩 ４−メトキシ−Ｔ−オキソベンゼンブタン酸を本実施例
工程Ｂで得た生成物に置き換えたほかは実施例１、工程
Ｂの操作を行ない、４−ヒドロキシ−α、α−ジメチル
ーＴ−オキソベンゼンブタン酸メチルエステルを得た。 このエステルを実施例６の操作に従って反応させて、標
記化合物を得た。 分析　計算値：　　Ｃ，６８，４０Ｈ，７，０７測定値
：　　Ｃ，６８，５４１Ｌ　７．０６尖旌■１工 ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロポキシ）−β−メチル−Ｔ−オ
キソベンゼンブタン酸 実施例３３、工程Ｂの生成物をメチル４−メトキシ−β
−メチル−γ−オキソヘンゼンブタノエート（実施例３
３工程Ａに記載した通り製造した）に置き換えたほかは
実施例３３、工程Ｃの操作を行ない、標記化合物を製造
した。 分析　計算値：　Ｃ，６７，８６Ｈ，６，８３測定値：
　　Ｃ，６７，９４１１，６，８７割υ庄灸ｉ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−メチリゾニルプロポキシ−Ｔ
−オキソヘンゼンブタン Ａ、２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−（３−クロロ
−２−メチリゾニルプロポキシ）アセ上７　ｘ　／　７
０Ｆ’届ｑ−−一−−−−−−−−−−−アセトン６０
０ｎ＋ｊｌ中の２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルア
セトフェノン に２ＣＯ：１　６　４　ｇと３−クロロ−２−クロロメ
チル−１−プロペン５４ｍｌを加えた。紫色の不均質混
合液を一晩中逼流下で撹拌した。反応混合液を濾過し、
固形分をアセトンで洗浄、濾液を蒸発させて生じた赤色
油をシリカゲルによりクロマトグラフィ処理して標記化
合物を白色固体として得た。 ｍｐ５０〜５２°Ｃ０ ８、４−　（３−　（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）−２−メチリゾニルプロポキ
シ）−γーオキソベンゼンブタン　　の−＋１゛告 ２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−　（２．３−エポ
キシプロポキシ）アセトフェノンを本実施例工程Ａの標
記化合物にそして４−メルカプト−Ｔ−オキソベンゼン
ブタン酸メチルエステルを４−ヒドロキシ−γーオキソ
ベンゼンブタン酸メチルエステルに置き換えたほかは実
施例１、工程Ｆの操作を行ない、標記化合物を得た。ｍ
ｐ１３６〜１３７°Ｃ。 分析　計算値：　Ｃ，　６８．１７　　１１，　６．４
１測定値：　　Ｃ．　６８．１０　　１Ｌ　６．４０人
施斑ユニ ４−　（３−　（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）−２−メチルプロポキシ）−Ｔ−
オキソベンゼンブタン Ａ．２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−　（２−メチ
ル−３−クロロ−プロポキシ）アセトフェノンの一１゛
告 ３−１０ロー２−クロロメチル−１−プロペンを２−メ
チル−１．３−ジクロプロパンに置き換えたほかは実施
例３５、工程Ａの操作を行ない、標記化合物を得た。 ８、４−　（３−　（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）−２−メチルプロポキシ）−
ｒ−オキソベンゼンブタン酸の’ｂ告 ２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−（３−クロロ−２
−メチリゾニルプロポキシ）アセトフェノンを２−ヒド
ロキシ−３−プロピル−４−（２−メチル−３−クロロ
−プロポキシ）アセトフェノンに置き換えたほかは実施
例３５、工程Ｂの繰作を行ない、標記化合物を得た。 分析　計算値：　　Ｃ，６７，８６Ｈ，６，８３測定値
：　　Ｃ，６７，６２１１，６，８５ＩＩ肘１１ ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−２−メチリデンプロポキシ）−Ｔ−
オキソベンゼンブ　ン Ａ、２−ヒドロキシー３−プロピル−４−（３−クロロ
−２−メチリデンプロポキシ）アセトフェノンのＬ゛告 ３．０当量のに２Ｃ０３の存在下、２，４−ジヒドロキ
シ−３−プロピル−アセトフェノン（３０ｇ。 １５．５ミリモル）をアセトン６００ｍｊｉ中の３−ク
ロロ−２−クロロメチル−１−７”ロペン（５４１Ｉ＋
４．４６４ミリモル）と１４時間還流した。生成物を溶
離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ　　（１０：　１〜１
０　：　５）を使用するシリカゲルによるクロマトグラ
フィで精製して、標記化合物を白色固体として得た。ｍ
、ｐ、５０〜５２°Ｃ０ Ｂ、メチル４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ）−２−メチリデンプロポ
キシ）−γ−オキソベンゼンフ゛タノエートの、＋１′
告 工程Ａで得た化合物（６，２２ｇ、　２２．０ミリモル
）をメチルエチルケトン（１１０ｍｌ）に攪拌した混合
液に実施例１、工程Ｂの化合物（５，５４ｇ、２６．６
ミリモル）と３．０当量のＫ２ＣＯ２を加え、３０時間
加熱還流した。反応混合液を室温に冷却し、濾過、アセ
トンで洗浄し、蒸発乾固した。残渣を塩化メチレンに溶
かし、０．　Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨで洗浄し、１発させて油
が生じた。この油をヘキサン：　ＥｔＯＡｃ（１０：　
４）を使用するＨＰＣＬで精製して標記化合物を白色固
体として得た。ｍ、ｐ、　８９〜９０Ｃ°。 分析　計算値：　　Ｃ，６８，７０１１，６，６５測定
イ直　：　　Ｃ，６８，６８Ｈ，６，７０Ｃ，４−（３
−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェ
ノキシ）−２−メチリデンプロポキシ）−γ−オキソベ
ンゼンブタン工程Ｂで得た化合物をＴＨＦ　（１５ｍｌ
）に攪拌した溶液にＩＮ　Ｎａ０ＩＩ３　ｍｊ＋を加え
た。混合液を室温で１．５時間攪拌した。反応混合液を
Ｈ，０（５０ｍ／）で希釈し、濃塩酸でｐＨ＝５に酸性
にした。 生じた白色固体を塩化メチレンで抽出した（２回）。 有機抽出液を合わせ食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ，）
、真空中に濃縮して標記化合物を白色固体として得た。 ｍ、ｐ、　１３６〜１３７℃。 分析　計算値：　　Ｃ，６８，１７）１．６．４１測定
値：　　Ｃ，６８，１０１１，６，４０遍缶贋ユ１ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−メチリデンプロピルチオ）−
ｒ−オキソベンゼンブタン 実施例３７、工程Ｂで実施例１、工程Ｂの化合物を等価
量の実施例１、工程Ｅの化合物に置き換えたほかは実施
例３７、工程ＢとＣの操作を行ない、標記化合物ｍ、ｐ
、１２３〜１２５°Ｃを得、加水分解して対応するメチ
ルエステルを得た。 分析　計算値：　　Ｃ，６５，７７１＋、　６．１８　
　Ｓ、　７．０２測定値：　　Ｃ，６５，７４Ｈ，６，
２３Ｓ、　７．２３爽侮桝主工 ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−メチリデンプロポキシ）−３
−フルオロ−Ｔ−オキソベンゼンブタン７ 実施例３７、工程Ｂで実施例１、工程Ｂの化合物を等価
量の実施例１２、工程Ａの化合物に置き換えたほかは実
施例３７、工程ＢとＣの操作を行ない、標記化合物を得
た。ｍ、ｐ、　１３２〜１３４℃。 分析　計算値：　　Ｃ，６５，４９１（、５，９４測定
値：　　Ｃ，６５，４８１＋、　５．９９支１粗４０ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルチオ）−γ−オＡ、４−メ
チルチオ−γ−オキソベンゼンブチロニトリルのＩｌ′
吉 乾燥ＤＭＦ　（５０ｍｊり中の４−メチルチオベンズア
ルデヒド（１５，２ｇ、１００ミリモル）の溶液をＤＭ
Ｆ　（５０ｍ＋２）中のシアン化ナトリウム＜２．４５
ｇ、５０ミリモル）のン容液に３５℃で１０分間にわた
って加えた。５分後、Ｄ　Ｍ　Ｆ（１００ｍ／）中のア
クリロニトリル（４，０ｇ、７５ミリモル）を２０分間
にわたって滴下して、３５℃で３時間攪拌した。反応混
合液を室温に冷却し、水（４００ｍＡ）で希釈しクロロ
ホルムで抽出し０．０１　Ｎ　ＩＩＺＳＯ４，５％Ｎａ
ＨＣＯ３及び水で洗浄し、乾燥、蒸発させて固体を得、
酢酸エチルとヘキサンで結晶化して標記化合物を得た。 ｍ、ρ。 １２２〜１２４°Ｃ６ Ｂ、４−メチルチオ−Ｔ−オキソベンゼンブチロニトリ
ル−８−オキシドの一１ｌ告 上記工程Ａの化合物（２０５Ｎ、１．０ミリモル）をク
ロロホルム（ｌ　ｍｌ）に溶かし、０°Ｃに冷却した。 その冷却７容ン佼にクロロホルム（１ｍｆ）中ｍ−クロ
０過安息香酸（２００ｍｇ、１．１ミリモル）を加え、
反応混合液を室温に３０分にわたって加熱した。水酸化
カルシウム（２１０■）を加え、１５分撹拌した。その
溶液を濾過し、蒸発乾固して標記化合物を得、直接次の
工程で使用した。 Ｃ，４−）リフルオロアセチルオキシメチルチオニュニ
Ｊ」二竹ｉ４竺Ｚブｌ夕三」ヨリ松生姓遺上記工程Ｂの
化合物（３００■）をトリフルオロ酢酸無水物２．０ｍ
ｌに溶かした。反応混合液を３０分加熱還流し、室温に
冷却し、蒸発乾固した。 放置時に標記化合物が析出した。質量スペクトルｍ／ｅ
　３１７　　（Ｍ”　）。 Ｄ、メルカプト−Ｔ−オキソベンゼンブチロニトリルの
Ｌｊ告 上記工程Ｃの化合物（７５■、０．２４　ミリモル）を
メタノール（５ｍ／）に？容かし、この？容？夜にＩＮ
　ＮａｚＣＯｉ　（０，５ｍｌｌ、０．５ミリモル）を
力■え、ン昆合液を室温で３０分間攪拌した。６ＮＩＩ
Ｃ１１！（２ｍｆ）を加え反応混合液をクロロホルムで
抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥、蒸発乾固して標記化合
物を生成した。ｆｆｆｆ１スペクトルｒｏｌｅ　　１９
１　　（Ｍ”　）。 Ｅ、４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−Ｔ−オキソベ
ンゼンブチロニトリル 上記工程りの化合物（２，４ｇ、１２．５ミリモル）、
２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−（３−ブロモプロ
ピルオキシ）アセトフェノン（２，９２ｇ＞及びＫ２Ｃ
Ｏ２（４，０ｇ＞　をメチルエチルケトン（５０ｎ！り
に熔かした。反応混合液を９０分間加熱還流した。反応
混合液を水に注入し、クロロホルムで抽出し、食塩水で
洗浄し、乾燥、蒸発させて標記化合物を生成した。エー
テル：ヘキサン（１：１）で再結晶して標記化合物を針
高として得た。 ｍ、ｐ、　９４〜９５℃。 分析　計算値：　Ｃ，６７，７４Ｈ，６，３９Ｓ、　３
．２９測定値：　　Ｃ，６７，７８１＋、　６．６５　
　Ｓ、　３．２５災立炎↓上 ５−　（３−（４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）フェニ
ル）−３−オキソプロピル）　−１Ｈ−プ」！Ｘゾ：ツ
Ｌ／−−−−−−−−−−−一−−−−−−−−−乾燥
ＴＨＦ　（２０ｍｌ）中で実施例４０、工程Ｅで得たニ
トリル（１，０ｇ、２．３５ミリモル）とアジ化トリー
ｎ−ブチルスズ（１，０ｇ、３．０ミリモル）を７０℃
で４８時間攪拌し、２４時間加熱還流した。反応混合液
を室温に冷却し、エーテル（２０ｍＩｌ）で希釈し、濃
塩酸を加えた。１時間後、濾過し、固体をエーテルで洗
浄し、乾燥して標記化合物を得た。 分析　計算値：　　Ｃ，６１，５２ＩＩ、　６．０２　
　Ｎ、　１１．９６Ｓ、　６．８４ 測定値：　　Ｃ，６１，６０１＋、　６．１３　　Ｎ、
　１１．９１Ｓ、　６．９９ 去止炭↓蛮 ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−Ｔ−オキソベ
ンゼンブチロニトリル 実施例４０、工程Ｅ（６８０■、１．６ミリモル）で得
たニトリルとｍ−クロロ過安息香酸く８５％、７６０■
、３．７５ミリモル）をＣＬＣｊ！ｚ　２０　ｍｌ中で
０°Ｃで２時間攪拌した。水酸化カルシウム（４００■
）を反応混合液に加え、１．５時間攪拌した。反応混合
液を濾過し、蒸発乾固して標記化合物を得た。ｍｐ、　
１４３〜１４４℃。 分析　計算値：　　Ｃ，６３，００１１，５，９５Ｎ、
　３．０６Ｓ、　７．０１ 測定値：　　ｃ、　６３．０９　　Ｈ，５，９５Ｎ、　
３．３８Ｓ、　７．０２ 」Ｕ川り主 ５−　（３−（４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルスルホニルフ
ェニル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−テトラゾール 実施例４０、工程Ｅで得たニトリルを等酒量の実施例４
２で得たニトリルに置き換えたほかは実施例４１の操作
を行ない、標記化合物を得た。ｍｐ。 １７５〜１７７℃。 分析　計算値：　Ｃ，５７，５９１＋、　５．６４　　
Ｎ、　１１．１９Ｓ、　６．４１ 測定値：　　Ｃ，５７，６４１１，５，７４Ｎ、　１１
．１８Ｓ、６．６１ ス１」Ｌ（± ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−Ｃ−オキソ
ベンゼンブタンＩ Ａ、メチル４−（３−ブロモプロピルチオ）−ε−オキ
ソベンゼンヘキサノエートの１１′告ジクロロエタン（
１５＋ｎｌ）中アジポイルクロリドモノメチルエステル
（５，９５ｇ、　３３．３ミリモル）をジクロロエタン
（５０ｍｌ）中の塩化アルミニウム（４，５ｇ、３３．
７ミリモル）の懸濁液に滴下した。反応混合液を室温に
２０分間攪拌した。そのＲｊ牢懸濁ン夜にジクロロエタ
ン（１５ｍｆｆ）中３−ブロモ、プロピルチオベンゼン
（７，０ｇ。 ３０．０ミリモル）を３０分にわたって滴下した。 さらに塩化アルミニウム（４，０ｇ）を加えて反応を完
結させた。３０分後反応混合液を氷水（５００ＩＩＩｉ
）に注入し、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水
で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をエーテルヘキサンで結
晶化して標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｚ）　　：　　１．７３　　（４Ｈ
，ｍ）　　、２．２６　　（４Ｈ，ｍ）、２．９３　　
（２１１，ｍ）、　３．１５　　（２８，ｍ）　　、３
．５０　　（２Ｈ，ｍ）　　、３．６３　　（３１１，
ｓ）、　７．３２　　（２１＋、　　ｄ）　　、７．９
０　　（２Ｈ，ｄ）　　。 Ｂ、メチル４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−ε−オ
キソベンゼンヘキサノエートの　嘗「告 上記工程Ａの化合物（２，０ｇ、５．３６ミリモル）、
２．４−ジヒドロキシ−３−プーロピルアセトフエノン
（２，０８ｇ、１０．７２ミリモル）および炭酸カリウ
ム（３，０ｇ、　２１．４４ミリモル）をメチルエチル
ケトン（１００ｍｊり中で攪拌し、３時間加熱還流した
。反応混合液を濾過し真空下に濃縮した。濃１宿物をエ
ーテル−メタノールＩＮ　ＮａＯＩＩ　（５　０　ｍｌ
　Ｘ　３回）で抽出した。有機分を乾燥真空下に濃縮し
た。濃縮物をメタノールで粉砕、濾過、乾燥して標記化
合物を得た。 ＮＭＲ　（ＣＤＣＮ＊）　：　０．９４　（３Ｂ，　ｍ
）　、１．７３　（６）１，　ｍ）、２、２８　（６Ｈ
，　ｍ）、２．９５　（２Ｈ，　ｎ＋）　、３．２２　
（２Ｈ，　ｍ）、３、６６　（３１１，　ｓ）、４．１
７　（２Ｈ，　ｍ）、６．４２　（ＩＨ，　ｄ）、７、
４０　　（２Ｍ，　　ｄ）、　７．６１　　（ＩＩＩ，
　　ｄ）　　、７．９０　　（２１（、　　ｄ）　　、
１２、７３　　（ＩＩＩ，　　ｓ）　　。 Ｃ．メチル４−　（３−　（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）
−ε−オキソベンゼンヘキサノエートの＋１浩 上記工程Ｂの化合物（１．０ｇ、２．０５ミリモル）を
乾燥塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶かし、それに塩化メ
チレン（１０ｎ／り中１当量のｍ−クロロ過安息香酸を
加えた。室温で１時間撹拌した後、さらにｍ−ＣＰＢＡ
　（４　５　０ｑ）を加え、２時間で完結させた。水酸
化カルシウム（１．０ｇ）を加え、反応混合液を１０分
間攪拌した。混合液を濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物
をクロマトグラフィで精製して標記化合物を得た。 ＮＭＲ　（ＣＤＣｊ！ｉ）　：　０．９０　（３１１．
　ｍ）　、１．５０　（２１１，　ｍ）、１、７４　（
４１１，　ｍ）、２．３３　（６Ｈ，　ｍ）　、２．５
５　（３１１，　ｓ）、３、０３　（２１１，　ｍ）、
３．３７　（２！ｌ，　ｍ）　、３．６８　（３１１，
　ｓ）、４、１２　（２Ｈ，　ｍ）、６．３９　（２＋
１，　ｄ）　、７．６０　（２＋１，　ｄ）、８、１２
　（４１１，　ｍ）、１２．７３　（ｉｌｌ，　ｓ）。 Ｄ、４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−ε−オ
キソヘンゼンヘキサン変上記工程Ｃの化合物（８００ｍ
ｇ、１．５４　ミリモル）　、ＩＮ　Ｎａ０１ｌ　（３
，２ｍｊ２）　、水（３，２ｍｊりおよびＴＨＦ　（１
０ｍｌ）を室温で３時間攪拌した。 ＴＨＦ層を除去し水性分を水で希釈し、エーテルで抽出
した。水性分を濃塩酸で酸性にした。生じた固体沈澱を
エーテルに抽出し乾燥、濃縮した。 濃縮物をエーテル−メタノールで粉砕し、標記化合物が
生じた０ｍｐ　１３８〜１４０℃。 夫旌斑土工 ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルチオ）−ε−オキソベンゼ
ンヘキサン７ 実施例４４、工程Ｂの化合物（１，０ｇ、２．０５５ミ
リモル）をＴＨＦ　（１０ｍｆ）に７容かし、これにＩ
Ｎ　ＮａＯＨ（４，１ｍｌ）を加えた。反応混合液を室
温で２時間攪拌した。さらにＩ　Ｎ　ＮａＯＨを加え、
２時間攪拌を続けた。ＴＨＦ溶液を除去し、水性分を水
で希釈しエーテルで抽出した。水層を濃塩酸で酸性にし
、クロロホルムで抽出し乾燥、蒸発させた。残渣をエー
テル／メタノールで粉砕して標記化合物を得た。ｍｐ１
３０〜１３２°Ｃ０ｎ贋１工 ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルチオ）−δ−オキソ−ベン
ゼンブタノール Ａ、４−　（３−ブロモプロピルチオ）−Ｔ−オキソベ
ンゼンブタン枦の一１Ｉ浩 実施例１、工程Ｅの生成物（５ｇ）１．３−ジブロモプ
ロパン（２０ｇ）とに、ＣＯ３（Ｌｏｇ）の混合液をメ
チルエチルケトン（１００ｍｊ２）中で２０時間還流さ
せた。反応混合液を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させて
残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィで精製した。 得られた標記化合物のエステルをメタノール２５ｍｊ２
とＩ　Ｎ　Ｎａ０１１１５ｍ６の混合液に溶かし２５℃
で４時間攪拌して加水分解した。反応混合液を水１００
ｍｆで希釈し、クエン酸で酸性にし、ＥｔＯＡｃ　１０
０　ｍｌｌで２回抽出した。有機層を合わせ食塩水で洗
浄し、Ｎａ、ＳＯ，で乾燥し蒸発させて標記化合物を得
、次の工程で使用するのに十分純粋であった。ｍ、ｐ、
　９１〜９４℃。 ８．４−　（３−ブロモプロピルチオ）−δ−オキソベ
ンゼンブタノール（Ａ）および４−（３−ブロモプロピ
ルチオ）−δ−ヒドロキシーヘンゼンフ゛タノール（Ｂ
）のｌ告 ４−（３−ブロモプロピルチオ＞−ｒ−オキソヘンゼン
ブタン酸（３，４ｇ、１０．３ミリモル）をＴＨＦ　（
２５ｍｌ）に溶かし、−１５℃に冷却した。ポラン−Ｔ
ＨＦ複合体（１０ｎ＋７！、１０．４ミリモル）を１時
間にわたって滴下し１２時間にわたって攪拌しながら室
温に暖めておいた。反応混合液をメタノールで希釈し、
３０分間攪拌し、真空下に蒸発させた。残渣を過剰のジ
アゾメタンで処理し、仕上げをし、ＨＰＬＣで分離して
標記化合物を得た。 Ｃ，４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−６−オキツベン
ゼンフ゛　ノールの’ｂ′告上記工程Ｂの化合物Ａ（９
６■、０．２９　ミリモ／Ｌｚ）、２．４−ジヒドロキ
シ−３−プロピルアセトフェノン（７８■、０．４ミリ
モル）と炭酸カリウム（２７０ｔｒｇ、２．０ミリモル
）をメチルエチルケトン（３ＩＩＩＩｌ）中で１２時間
還流した。反応混合液を濾過し、クロマトグラフィで精
製して標記化合物を得た。ｍ、ｐ、　７３〜７５℃。 分析　計算値：　　Ｃ，６６，９５Ｈ，７，０２Ｓ、　
７．４５測定値：　　Ｃ，６７，００Ｈ，７，１１Ｓ、
　７．２２災施阻土１ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−一δ−オキ
ソベンゼンブタノール 実施例４６、工程Ｂ（７）化合物（３３０＋ｎｒ、０．
７６７ミリモル）をクロロホルムに溶かし、０℃に冷却
した。ｍ−クロロ過安息香酸（３２８■、１．５７ミリ
モル）を加え、１時間撹拌した。水酸化カルシウム（１
９５■）を加え室温で９０分間攪拌した。混合液を濾過
し、濾液を蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン
で結晶化して標記化合物を得た。ｍ、ｐ、９９〜１００
°Ｃ０ 分析　計算値：　　Ｃ，６２，３２Ｈ，６，５４Ｓ、　
６．９３測定値：　　Ｃ，６２，２３１１，６，５ＯＳ
、　６．６８尖血訳工主 ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルチオ−β、ε−ジオキソベ
ンゼンペンタノール Ａ、４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−３
−プロピルフェノキシ）プロビルチオー−α−インブチ
リルオキシカルボニルオキシ−α、δ−ジオキソベンゼ
ンフ゛タンの９１１′告イソブチルクロロホーメート（
２６０μｌ、２．０ミリモル）を塩化メチレン１０ｍ７
！に添加し、−３０℃に冷却した。実施例６の化合物（
８９０呵、２．０ミリモル）を塩化メチレン（６ｍｌ）
とトリエチルアミン（２８０μｌ）の混合液に溶かし、
−３０°Ｃ溶液に滴下した。反応混合液を一３０°Ｃで
３０分間維持した後Ｏ℃で３０分間保持した。 反応混合液を真空中に濃縮して標記化合物を得、精製せ
ずに次の段階で使用した。 ８．４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）プロビルチオー−α−ジアゾメ
チル−α、δ−ジオキソベンゼンブタンの１浩 上記工程Ａで得た粗化合物（１，１ｇ）をトルエン（２
０ｍｊりに溶かし、０℃に冷却した。その溶液にジアゾ
メタンの過剰量を加え、反応混合液を１２時間攪拌した
。反応混合液を空気でパージし、濾過し真空下に濃縮し
て標記化合物を得、精製せずに次の段階で使用した。 Ｃ，４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）プロビルチオーーβ−ε−ジオキ
ソベンゼンペンタノールの「「告 上記工程Ｂで得た粗化合物（８００■）をクロロホルム
（２０ｍｊ２）に溶かし、これにトリフルオロ酢酸（過
剰）を加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌し、濾過
し、真空下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ
で精製して標記化合物を得た。ｍ、ｐ、　８７〜８９℃
。 次淘副［（１ ４−（３−（４−アセチル−３−アセトキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ）−Ｔ−オキソベンゼン
ブ　ン 塩化メチレン（２０ｍｌ）中の実施例６の化合物（１，
２ｇ、２．７ミリモル）とジヒドロピラン（０，８ｍｆ
、４．４ミリモル）の懸濁液にｐ−）ルエンスルホン酸
−水和物（５■）を加えた。反応混合液を室温で２時間
攪拌し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（６＋ｙ＋１
）　、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１５
■）および無水酢酸（５ｍｊりを加えた。得られた溶液
を室温で２時間撹拌した。溶液を５％ＮａＨＣＯ３（２
回）、水、ＩＨＩｔＣｌで洗浄し、真空下に濃縮した。 残渣をＴＨＦ（６ｍ／）に溶かし、ＩＮ　ＩＩＣｊ２　
　（１ｍ７りと室温で１時間攪拌した。その溶液にジク
ロロメタン（５０ｎ１）と水（５０ｍｆｆ）を加え、有
機層を集め、食塩水で洗浄（４回）し、乾燥しくＮａｚ
ＳＯ４）、真空下に濃縮した。結晶性濃縮物をヘキサン
で洗浄し、再結晶して標記化合物を生成した。ｍ、ｐ。 １２１〜１２３°Ｃ０ 分析　計算値：　　Ｃ，６４，１８Ｈ，６，２１Ｓ、　
６．５９測定値：　　Ｃ，６４，２０Ｈ，６，３０Ｓ、
　６．６２大籐桝エエ ４−　（３−（４−アセチル−３−アセトキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−Ｔ−オキソ
ベンゼンブタン 実施例６の化合物を等偏量の実施例２９の化合物に置き
換えたほかは、実施例４９の操作を行ない、標記化合物
を得た。ｍ、ｐ、　１２８〜１３１℃。 分析　計算値二　Ｃ，６０，２２Ｈ，５，８３Ｓ、　６
．１８測定値：　　Ｃ，６０，３０１＋、　５．９５　
　Ｓ、　６．２９災施拠ｉ上 ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルスルホニル−γ−オキソヘ
ンゼンブチルアミド 塩化メチレン（５ｍｆｆ）中実施例２９の化合物（Ｉｇ
、２．１２ミリモル）とトリエチルアミン（３１０μ！
、２．２ミリモル）の溶液を−３０℃に冷却し、イゾブ
チルクロロホーメート（２８６μ！、２．２ミリモル）
を１０分間にわたって加えた。反応混合液をＯ’ｃに暖
め、３０分間攪拌した。 その冷却溶液に無水アンモニアを１０分間泡立てた。反
応混合液を室温に暖め、１５分間攪拌した。 その溶液を濾過し、固形分をクロロホルムで洗浄し、標
記化合物を得た。ｍ、ｐ、　１９８〜１９９℃（分解）
。 分析　計算値：　Ｃ，６０，６２Ｈ，６，１５Ｎ、　２
．９４Ｓ、　６．７４ 測定値：　　Ｃ，６０，５３Ｈ，６，３２Ｎ、　２．９
８Ｓ、　６．８４ 夫旌炎】叢 Ｎ−メチルスルホニル４−　（３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ
−γ−オキソベンゼンブチルアミド　゛塩化メチレン（
６ｍｊり中の実施例６の化合物（１，３２ｇ、３．０ミ
リモル）とトリエチルアミン（０，４２ｍｚ、３．０ミ
リモル）の溶液を、塩化メチレン（６ｍｌり中イソブチ
ルクロロホルメート（０，３９ｍｐ、３．０ミリモル）
のｌ容Ｙ夜に−３０”Ｃで加え、０°Ｃで３０分間攪拌
した後、トリエチルアミン（１，２６ｍＪ、９．７ミリ
モル）とメタンスルホンアミド（０，６０ｇ、９．５ミ
リモル）を加え、室温で２４時間攪拌した。混合液を水
に注入し、ｌＮ１１Ｃ７！で酸性にし、塩化メチレンで
抽出した（３回）。有機抽出液を合わせ、°食塩水で洗
浄し、乾燥（ＮａＺＳＯａ）　Ｌ、真空中に濃縮した。 残渣をエーテルで洗浄し、再結晶して標記化合物を針高
として得た。ｍ、ｐ、　１４８〜１５０’Ｃ０分析　計
算値：　　Ｃ，５７，５６Ｈ，５，９９Ｎ、　２．６９
Ｓ、　　１２．２９ 実測値：　　Ｃ，５７，８９ＩＩ、　６．３１　　Ｎ、
　２．９０Ｓ、　　１２．２９ 」１１影主 ５−　（４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）フェニ
ル）−２（３Ｈ）−フラノン実施例２９の化合物（２，
０ｇ、４．１９７ミリモル）をクロロホルム（１２０ｍ
ｊりに懸濁させ、これに１．１−ジクロロメチルメチル
エーテル（１０ｍｊりを加えた。反応混合液を４０℃に
４８時間加熱し、真空下に濃縮した。残渣を再結晶して
標記化合物を得た。ｍ、ｐ、　１３５〜１３６°Ｃ０分
析　計算値：　　Ｃ，６２，８７Ｈ，５，７２Ｓ、　６
．９９測定値：　　Ｃ，６２，７０Ｈ，５，７５Ｓ、　
７．１１皿駆体災止開 次の表に本発明の化合物の種々の前駆誘導体（弐ＸＶ）
を列挙する。これらの化合物の製造方法は上記で述べて
いる。 ｆｆ ｖ 式ＸＶのＲ３はｎ−プロピルである。 ２表−」− 表ｒ　　＜ｙ−ａ＞ 表［（続き） 犬ニーΩ１色） ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキジ）プロピルオキシ）−γ−オキソーβ
、β−ジメチルベンゼンブタン“Ａ、メチル４−メトキ
シ−Ｔ−オキ゛ノーβ−メチルヘンゼンブタノエートの
製゛吉 ０°Ｃで無水ＴＨＦ　（９０ｍ／）中のシイ゛ノブロピ
ルアミン（５，１ｍｌ１）の溶液をｎ−ブチル１ノチウ
ム（１，６Ｍ、２２１＋１１）で窒素雰囲気下で２０分
間処理した。混合液を一７８℃に冷却し、無水ＴＨＦ　
（４０ｍｊ２）中１−（４−メトキシフェニル）−１−
オキソプロパン（５ｇ）の溶液を加えた。混合液を一７
８℃で３０分攪拌した後、メチルブロモアセテ−）（３
，０５ｍ１）を滴下し室温に２時間にわたって暖めた。 室温で１８時間攪拌した後混合液を氷水に注下し、濃塩
酸（３ｍｊりを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機
抽出液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮
して生じた油をシリカゲルによるクロマトグラフィで精
製して標記化合物を油として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ７！ｚ）　：　　１．２　（３Ｈ，ｍ）
　、２．２−３．１　（２Ｈ。 ｍ）、３．６　（３）１．　ｓ）、３．８５　（３１４
，ｓ）　、３．７−４．０（）Ｈ，ｎ＋）　　、　　６
．９　　（２１１，ｄ）、　　８．０　　（２Ｈ，ｄ）
。 Ｂ、メチル４−メトキシ−Ｔ−オキソ−β、β−ジメチ
ルベンゼンブタノエートの−Ｕ 工程Ａで得た生成物（３，０５ｇ）をメタノール（３０
ｎ＋１りとＩＮ　ＮａＯＨ（１５ｍｊｌり中で室温で１
時間攪拌した。混合液を食塩水（５０ｍｊりで希釈し酢
酸エチルで洗浄し、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル（５
０ｍｌ２ｘ２回）で抽出した。２回目の有機抽出液を食
塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、乾固した。得ら
れた油を無水ＴＨＦ　（２０＋ｎｊりに溶かし、ＴＨＦ
　（２０ｍＪ２）中の水素化カリウム（１，５６ｇ）の
懸濁液に窒素下−４０°Ｃで加えた。ＤＭＳ○（５０μ
ｌ）をカロえ、ン昆合ン侵をＱ　’ｃに２時間暖め一４
０°Ｃに冷却した後ヨウ化メチル（３，７ｍＡ）で処理
した。−４０℃で２時間後、混合液を室温で１８時間攪
拌し、次に過剰の氷−濃塩酸混合液に注下し、酢酸エチ
ルで抽出した。 有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＮａｚＳＯａ）　
シて乾固した。生じた油を無水メタノールに溶かし、Ｈ
Ｃｌガスで飽和し、１時間後、乾固して油を得、シリカ
ゲルによるクロマトグラフィで精製して標記化合物を油
として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｚ）　：　　１．４６　（６１１，
ｓ）、２．７８　（２１１，ｓ）、３．６０　（３Ｈ，
ｓ）、３．８２　（３Ｈ，ｓ）　、６．８８　（２Ｈ，
ｄ）、７．８０　（２１Ｌ　ｄ）。 Ｃ，メチル４−ヒドロキシ−Ｔ−オキソ−β、β−ジメ
チルベンゼンブタノエートのＵ ＣＨｚＣｊ２ｚ　　（１０ｍ／）中、工程Ｂで得た生成
物（１，７２ｇ）を−７８°Ｃで三臭化ホウ素（ＣＩｌ
ｚＣ１ｚ中ＩＭ溶液２２ｍ／）で処理した。−７８°Ｃ
で２時間後、混合液を室温で１８時間攪拌した。混合液
を０℃に冷却し、メタノール（５ｎ＋Ａ＞で処理した後
、水、食塩水で洗浄し、ＮａｚＳＯ４で乾燥し、乾固し
て油を得、シリカゲルによるクロマトグラフィで精製し
て標記化合物を油として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　　１．４５　（６Ｈ，ｓ）
、２．７８　（２１１，ｓ）、３．６０　（３１１，ｓ
）、６．８０　（２８，ｄ）　、７．６７　（２１１，
ｄ）。 Ｄ、メチル４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ）プロピルオキシ）−γ−
オキソーβ、β−ジメチルベンゼンフ゛タノエートの１
゛告 メチルエチルケトン（１０ｍｌ）中、工程Ｃで得た生成
物（２５０■）、４−（３−ブロモプロピル）−２−ヒ
ドロキシ−３−プロピルアセトフェノン（３１５■）と
炭酸カリウム（４１０ｍｇ）を混合し、窒素下で４時間
還流し、次に室温で１８時間攪拌した。混合液を濾過し
、食塩水で洗浄し、蒸発乾固して生じた油をシリカゲル
によるクロマトグラフィで精製して標記化合物を油とし
て得た。 ＮＭＲ（ＣＤ＋１．）　：　　０．９０　（３Ｈ，ｔ）
、１．４３　（６Ｈ，ｓ）、１．５２　（２１１，ｍ）
、２．３０　（２Ｈ，ＩＩＩ）　、２．５０　（３Ｈ，
ｓ）、２．５５　（２Ｈ，ｍ）、２．７５　（２１１，
ｓ）　、３．５７　（３）１．　ｓ）、４．１８　（４
ｔｌ、　ｍ）、６．４１　（ＩＨ，ｄ）　、６．８８　
（２１１，ｄ）、７．５３　（ｉｌｌ、　ｄ）、７．７
２　（２＋１．　ｄ）。 ８．４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）プロピルオキシ）−γ−オキソ
ーβ、β−ジメチルベンゼンブタン　の−Ｌｉ告 メタノール（Ｉ　　ｎ＋ｊりとＴＨＦ　（１０ｍＪ２）
中工程りで得たエステル（７４０ｍｇ）をｌ　Ｎ　Ｎａ
０Ｉｌ（４ｍｌ＞　　と室温で２時間処理した。混合液
を濃塩酸で酸性にし、食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽
出し、有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＮａｚＳＯ
４）　、蒸発乾固して油を得、シリカゲルによるクロマ
トグラフィで精製して標記化合物を粘性油として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｊｌ！：＋）　　：　　０．８９　　（
３Ｈ，ｔ）、　１．４０　　（８ｔｌ、　　５ａｎｄ　
　ｍ）、　２．３０　　（２Ｈ，ｍ）　　、２．５０　
　（３）Ｉ、　　ｓ）　　、２．５−２．８　　（４Ｈ
，ｍ）　　、４．２２　　（４Ｈ，ｍ）、　６．４７　
　（ＩＩＩ、　　ｄ）　　、６．９０　　（２１Ｌ　　
ｄ）、　７．４９　　（３８，ｍ）　　、１２．７０　
　（ｉｌｌ、　　ｓ）　　。 ス」１舛ユ」− り、Ｌ−ナトリウム４−　（３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルオキシ
）−Ｔ−ヒドロキシ−β、β−ジメチルヘンゼンブタノ
エート Ａ、４−ヒドロキシ−Ｔ−ヒドロキシ−β、β−ジメチ
ルベンゼンブタン酸Ｔ−ラクトンの製造−一一−−−−
−−−−−−−−−−−ｍ−ジオキサン（５ｍＪ）中、
実施例７０、工程Ｃで得たフェノール（１，１９ｇ）を
ナトリウムボロヒドリド（１９０ｍｇ）で処理し混合液
を室温で１８時間攪拌した。その溶液をＩＮＩＩ（１（
１０ｍｌ）に注入し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
食塩水で洗浄、乾燥（ＮａｔＳＯａ）　、Ｆｆ縮乾固し
た。 ？ａ　縮物をクロロホルム−ヘキサンで再結晶して標記
化合物を得た。ｍ、ｐ、　１５７〜１５８℃。 Ｂ、、１（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）プロポキシ）−丁−ヒドロキシ−
β、β−ジメチルベンゼンブタン西Ｔ−ラクトンの−「
告 工程Ａで得たラクトン（８５■）、４−（３−ブロモプ
ロピルオキシ）−３−プロピル−２−ヒドロキシアセト
フェノン（１６０ｍｇ）および炭酸カリウム（２１０■
）をメチルエチルケトン（５ｍｌ）中で窒素雰囲気下８
時間−緒に還流した。 混合液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し
、乾燥（ＮａＺＳＯ，）　、蒸発させて生じた油をシリ
カゲルによるクロマトグラフィで精製して標記化合物を
油として得た。 ＮＭＲ（ＣＯＣｌ　ｚ）　　：　　　０．６Ｂ　　（３
ｔｌ、　　ｓ）、　　０．９０　　（３１１゜ｔ）、１
．２２　（３１１，ｓ）、１．５２　（２１１，ｍ）　
、２．３０　（２１１゜ｍ）、２．４７　（２８，ｍ）
　、２．５３　（３Ｈ，ｓ）、２．６０　（２Ｈ。 ｍ）、４．１８　（４Ｈ，ｍ）　、５．０８　（Ｉｌｌ
、　ｓ）　、６．４７　（ｉｌｌ。 ｄ）、６．８７　（２Ｈ，ｄ）　、７．１８　（２＋１
．　ｄ）　、７．６０（１）１．　ｄ）、１２．７２　
（１）１．　ｓ）。 Ｃ，Ｄ、Ｌ−ナトリウム４−　（３−（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルオ
キシ）−Ｔ−ヒドロキシ−β。 β−ジメチルベンゼンブタノエートの１１浩工程Ｂで得
た生成物（９５０■）をメタノール（２ｍｌ＞　、ＴＨ
Ｆ　（２０ｍＪ）およびｌ　Ｎ　Ｎａ０）！（４，５ｎ
＋ｊ２）中で２．５時間攪拌した。混合液を濃縮してほ
とんど乾固し、水（１０ｍ／りに入れ、ＸＡＤ−８樹脂
のカラム（４０ｃｍＸＺ本）に適用した。１時間放置し
た後、溶出液ｐＨが中性になるまでカラムを水洗した。 メタノール（５０ｍｇ）をカラムに適用し、溶出液を濃
縮乾固し、残渣をエーテルで粉砕して標記化合物を粉末
として得た。 ｍｐ１０１〜１０３℃。 ＣｚａＨ：＋＋ＯＪｚの分析計算値：　　Ｃ，６４，９
９１１，６，９２測定値：　　Ｃ，６５，１８１１，７
，０４ス新ｌ外ユ」− ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ）−Ｔ−オキソ−β、β
−ジメチルベンゼンブクン７Ａ、１−（４−メチルチオ
フェニル）−１−プロパノンの’ｂ告 ０°Ｃでジクロロエタン（８０ｍＡ）中のチオアニソー
ル（５，０ｇ）と塩化プロピオニル（３，９ｍ１）の混
合液にＡ１１Ｃ１２（６，４ｇ）を少しずつ加えた。混
合液を室温で１２時間攪拌し、水（２００ｎｊりと濃塩
酸（２ｍｌ＞に注入してＣ１ｈＣＡ　２で抽出した。抽
出液を乾固してシリカゲルによるクロマトグラフィで精
製した後標記化合物を得た。ｍｐ６０〜６１”Ｃ０ Ｂ、メチル４−メチルチオ−γ−オキソーβ−メチルベ
ンゼンブチレートの一１１′告 ＴＨＦ　（２ｍｊり中工程Ａで得たケトン（１８０■）
をＴＨＦ　（３ｍｊり中のリチウムジイソプロピルアミ
ド（１，１ミリモル）の溶液に窒素雰囲気。 下−７８℃で加えた。１５分後頭チルブロモアセテー）
（１００μりを加え、混合液を室温に暖め、１２時間攪
拌した。混合液を水（１５ｍ６）と濃塩酸（２ｍＪ）に
注入し、ＣＨ２Ｃ／！□で抽出し、抽出液を乾燥（Ｎａ
ｚＳＯ４）　、蒸発乾固し、残渣をシリカゲルによるク
ロマトグラフィで精製して標記化合物を油として得た。 ＮＭＲ（ＣＤ（／！３）　：　　１．２　（３１１，ｄ
）　、２．５５　（３Ｈ。 Ｓ）、２．３−３．１　（２Ｈ，ｍ）、３．６５　（３
Ｈ，ｓ）、３．９５　（１）１゜ｍ）、７．３　（２Ｈ
，ｄ）、７．９５　（２Ｈ，ｄ）。 Ｃ，メチル４−メチルチオ−γ−オキソーβ−メチルベ
ンゼンフ゛タン　の１１゛告 工程Ｂで得たエステル（１，０７ｇ）をｌＮＮａ０Ｈ（
５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ”）とＴＨＦ　（５ｍｌ
＞でけん化して、酸性にし、ＣＩｌ□Ｃｉ２に抽出し、
蒸発乾固して標記化合物を得た。ｍｐ６９〜７１”Ｃ０ Ｄ、４−メチルチオ−γ−オキソーβ、β−ジメチルベ
ンゼンフ゛チレートの１１゛告 ＴＨＦ　（１０ｍＪり中、工程Ｃで得た酸（３，０３ｇ
）をＴＨＦ　（５０ｍｊｌり中ＫＨ（１，９ｇ）の懸濁
液に一４０℃でアルゴン下に加えた。ＤＭＳＯ（５０μ
ｌ）を加え、混合液をガスの発生が終わるまで一５℃で
攪拌し、−４０℃に再冷却した後ヨウ化メチル（１，８
ｍｊ２）を加えた。−４０℃で０．５時間および室温で
１２時間後、混合液を水で希釈し、１（Ｃ！で酸性にし
、ＣＩｌ□Ｃｊｌ！２で抽出した。 有機抽出液を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）、蒸発させて生じた
油をエーテル中過剰のジアゾメタンで処理した。 環１宿した後ンＷ縮物をシリカゲルによるクロマトグラ
フィで精製して標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣＡｚ）　：　　１．４０　（６１１，ｓ
）、２．５５　（３Ｈ。 Ｓ）、２．７５　（２Ｈ，ｓ）　、３．６７　（３Ｈ，
ｓ）、７．２３　（２１１゜ｄ）、７．５７　＜２１１
．　ｄ）。 Ｅ、メチル４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−ｒ−ネ
ギソーβ。β−ジメチルベンゼンブチレートの＋１′告 Ｃ１ｈＣｊｌ！ｚ　　（１０ｍｊり中、０℃で工程りで
得たエステル（０，７１ｇ）をｍ−クロロ過安息香酸（
０，５７ｇ）で１０分間処理し、過剰のＣａ（０１１）
ｚを加え、室温で１０分後頭合液を濾過し蒸発乾固した
。残渣をトリフルオロ酢酸無水物（７ｍＮ）と２０分間
還流した後濃縮乾固した。残渣をメチルエチルケトン（
１０ｍｊりおよび水（５０μβ）中で２−ヒドロキシ−
２−プロピル−４−（３−ブロモプロピルオキシ）アセ
トフェノン（０，９４５ｇ）およびに２ＣＯ３（１，２
ｇ　）と混合し、混合液を２０℃で１５時間撹拌した。 混合液を濃縮し、希塩酸とＣＩｌ□Ｃ１２に分配した。 有機抽出液を濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフ
ィで精製して標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｎｓ）　：　　１．４０　（６Ｈ，ｓ）
、２．７７　（２Ｈ。 Ｓ）、７．１３　（２Ｈ，ｄ）　、７．３７　（２Ｈ，
ｄ）、１２．７５（ＩＩＩ、　ｓ）。 Ｆ、４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−γ−オキソー
β、β−ジメチルベンゼンブタン７の１１′告 工程Ｅで得たエステル（０，９８４ｇ）をけん化し酸性
にし、生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィで精
製して標記化合物を得た。 分析　計算値：　Ｃ，６６，０７Ｈ，６，８３Ｓ、　６
．７９測定値：　　Ｃ，６６，１４Ｈ，６，８６Ｓ、　
６．５１人施拠１主 ナトリウム４−　＜３−　（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−γ−
ヒドロキシーβ、β−ジメチルベンゼンブチレート Ａ、メチル４−（３−ブロモプロピルチオ）　−ｒ−オ
キソ−β、β−ジメチルベンゼンブチレートの　１１浩 ４−（３−ブロモプロピルオキシ）−２−ヒドロキシ−
３−プロピルアセトフェノンの代わりに３当量のジブロ
モプロパンに置き換えたほかは実施例７２、工程Ｅに記
載した操作を行ない標記化合物を油として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣＺ３）　：　　１．４０　（６１１，ｓ
）、２．０−２．３（２Ｈ，ｍ）　、２．７７　（２Ｈ
，ｓ）　、３．１３　（２Ｈ，ｔ）、３．５０（２１１
，ｔ）　、３．６７　（３１１，ｓ）　、７．２３　（
２ｔｌ、　ｄ）、７．５７　（２）１．　ｄ）。 ８．４−　（３−ブロモプロピルチオ）−γ−ヒドロキ
シーβ、β−ジメチルヘンゼンブタン酸Ｔ−ラクトンの
一１１浩 工程Ａで得たメタノール（１０ｍｊり中のエステル（１
，４ｇ）を塩化第二セリウム（２ｍｇ）とＮａＢＨ４（
１００ｍｇ）と−１５℃で１時間処理した。 混合液を水（１００ｎ＋１り　Ｔ：希釈し、ＩＮＩ（Ｃ
ｅで酸性にし、ＣＨ２ＣＩＩＺで抽出した。抽出液を室
温で２日間放置し、濃縮し、シリカゲルによるクロマト
グラフィで精製して標記化合物を油として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ／：＋）　：　　０．２０　（３Ｈ１ｓ
）、１．２７　（３１Ｌｓ）、２．０−２．３　（２Ｈ
，ｍ）　、２．３７　（ＬＨ，ｄ）　、２．６０　（Ｉ
ＩＩ、　ｄ）、３．０７　（２）１．　ｔ）、３．５０
　（２１１，ｔ）　、５．１０　（ＬＨ，ｓ）、７．１
３　（２Ｈ，ｄ）、７．３３　（２Ｈ，ｄ）。 Ｃ，４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）プロとルチオーγ−ヒドロキシー
β、β−ジメチルベンゼンブタン　γ−ラクトンのｌＩ
゛告 工程Ｂで得たラクトン（０，９５ｇ）と２．４−ジヒド
ロキシ−３−プロピルアセトフェノン（０，５４ｇ）を
ＫｚＣ０３（１，２ｇ）と共にメチルエチルケトン（１
０ｍ＃）中に４時間置いた。混合液を゛濾過し、ＣＨ２
ＣＩｌｚで希釈し水洗、乾燥（ＮａｚＳＯ＜）　、？５
縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィ処理して標記
化合物を油として得た。質量スペクトルｍ／ｅ　　４５
６　　（Ｍ”　　）　　。 Ｄ、ナトリウム４−　（３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ−Ｔ−
ヒドロキシ−β、β−ジメチルベンゼンブチレートの１
１゛吉 工程Ｃで得たラクトン（０，９３６ｇ）をｌＮＮａ０１
１　（４ｍｊり　ＴＨＦ　（４ｍｊりおよびＭｅＯｌｌ
　（４ｍ１）と室温で４５分間けん化した。混合液を濃
縮してほとんど乾固し、ＸＡＤ−８樹脂で精製して標記
化合物を発泡体として得た。 分析　計算値：　　Ｃ，６２，８８Ｈ，６，７ＯＳ、　
６．４６測定値：　Ｃ，６２，７１Ｈ，６，８１Ｓ、　
６．４６夫施汎工互 ナトリウム（βＳ＊、γＲ”　）−４−（３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プ
ロピルチオ−γ−ヒドロキシーβ−メチルベンゼンブタ
ノエートの（＋）異性体および（−）−゛の Ａ、メチル（βＳ、ｒＲ”）−４−（３−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピ
ルチオ）−γ−（ｄ−（α−メトキシ）フェニルアセト
キシ）−β−メヂルーベンゼンブタノエートおよびメチ
ル（βＲ，ｒｓ）−４（３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−γ
−（ｄ−（α−メトキシ）フェニルアセトキシ）−β−
メチル−ベンゼンブタノエートの′１′告　　　　　　
　　　　−ＴＨＦ　（４ｍｊｌとＭｅＯｔｌ　（１６５
ｍ　ｌ　）中、実施例７５で得たラクトン（３６０＋＋
＋ｇ）にｌＮＮａ０１１（２ｍｌ）を加えた。室温で３
０分後、その溶液を蒸発させ、酢酸エチル（２０ｍｊ２
）を加えた。 混合液を０℃に冷却し、Ｈ１！（ＩＮ）で酸性にした。 酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで再抽出した
。有機層を合わせ、乾燥（ＮａｚＳＯｎ）　シ、蒸発さ
せて粗ヒドロキシ酸を得た。酢酸エチル中相酸に過剰の
Ｃ）ＩｚＮｚを加えた。反応混合液を室温で１０分攪拌
し、蒸発させた。残渣にＴＨＦ（１０ＩＩ＋２）　、Ｅ
ｔＪ　（０，６ｍｌ）　、ＤＣＣ（５００■）、ＤＭＡ
Ｐ　（５■）およびｄ−α−メトキシマンデル酸（５０
０■）を加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌し、蒸
発させた。ヘキサ２９３０％酢酸エチルを溶離剤として
用いて５ｉＯｚ　（約２０ｇ）のショートカラムに残渣
を通過させた。生成物画分を合わせ蒸発させた。残渣を
ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いてウォーターズμｍ
ポラシルカラムによるＨＰＬＣで精製して２異性体を得
た。 のハさい　の　　　　ｐ、ｍ、ｒ、　（ＣＤＣ１３）　
：０．７　（ｄ、　３１１）、１．０　（ｔ、　３）１
）、１．６　（ｍ、　２１１）、１．８−２．２　（ｍ
、　４８）　、２．６　（ｓ、　３ｔｌ）、２．７　（
ｔ、　２Ｈ）、３．１　（ｔ、　２）１）　、３．３　
（ｓ、　３Ｈ）、３．５　（ｓ、　３１１）、４．１　
（ｔ、　２Ｈ）　、４．７　（ｓ、　ＩＨ）、５．５　
（ｄ、　ＩＨ）、６．３　（ｄ、　ＩＩＩ）　、７．０
−７．４　（ｍ、　９Ｈ）、７．６　（ｄ、　ＩＨ）、
１２．８　（ｓ、　ＬＨ）。 生の　きい　の　　　　ｐ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣ１３）　
：、９　（ｄ、　３Ｈ）、１．５　（ｍ、　２１１）、
２．０−２．５　（ｍ、　４Ｈ）、２．６　（ｓ、　３
Ｈ）　、２．６５　（ｔ、　２Ｈ）　、３．１　（ｔ、
　２Ｈ）、３．４　　（ｓ、　３１（）、３．６５　（
ｓ、　３１１）　、４．１　（ｔ、　２ｔｌ）、４．７
　（ｓ、　ＬＨ）　、５．６　（ｄ、　ＬＨ）、６．３
　（ｄ、　ＩＨ）、７．０　（ｍ、　２ｔｌ）　、７．
４　（ｓ、　５Ｈ）、７．６　（ｄ、　０１）、１２．
８　　（ｓ、　　ＬＨ）。 Ｂ６ナトリウム（βＳ０．γＲ”　）−４−（３−（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ
）プロピルチオ−Ｔ−ヒドロキシ−β−メチルベンゼン
ブタノエート（＋）−の−Ｌｊ告 ＭｅＯＨ（５ｍｊ２）　、ＴＨＦ　（５ｍｌ）およびｌ
ＮＮａＯＨ（１ｎｕ）中の工程Ａで得た最小極性異性体
の溶液を室温で攪拌した。２時間後Ｉ　Ｎ　Ｎａ０ＩＩ
　（５ｍ１）を加えた。４時間後反応混合液を蒸発させ
、ＨｚＯ（２ｍｆ）に再び溶かした。その溶液をＸＡＤ
カラム（３０ｍｊ！樹脂）に適用した。カラムを水（２
００ｍ／）で洗浄し、次に生成物をＭｅＯｔｌ（１５０
ｍ／）で溶離した。ＭｅＯＨを蒸発させて標記化合物を
油として得た。 〔α）Ｄ＋９．５°　（Ｃ＝２．０、ＭｅＯ）１　）。 Ｃ，ナトリウム（βＳ１．γＲ”　）−４−（３−（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ
）プロピルチオ−Ｔ−ヒドロキシ−β−メチルベンゼン
ブタノエート（−）異１良列゛ｉ告 最小極性異性体に記載したのと同じ操作を工程Ａで得た
極性の大きい方の異性体に適用して標記化合物を油とし
て得た。 〔α〕。−９，２°　（Ｃ＝　２．０　、Ｍｅｏｌｌ）
。 ス淘」［ＬΣ （βＳ″、γＲ”　）−４−（３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ
）−Ｔ−ヒドロキシ−β−メチルベンゼンブタン酸Ｔラ
クトン Ａ、４−メトキシ−γ−オキソベンゼンブタン酸の製造 アニソール（７０，０ｇ）と無水コハク酸（６５，０ｇ
）を１．２−ジクロロエタン（１１）に溶力）し、ン昆
合液を０℃に冷却した。得られた懸濁液にＡｎα３（１
７２ｇ）を少しずつ加え、機械的撹拌機で１時間攪拌し
た。次に混合液を濃塩酸５０１Ｍを含む氷水（約１７り
に注入した。生じた白色固体を濾過で集め水洗、風乾し
て標記化合物を得た。 ｍｐＨ５〜１１６℃。 ８．４−ヒドロキシ−γ−オキソベンゼンブタン酸メチ
ルエステルの製造 工程Ａで得た化合物（７７，３ｇ）、４８％ＨＢｒ（３
１０３Ｍ）および酢酸（６２０対）の混合液を１８時間
加熱還流した。得られた混合液を室温に冷却し、水３１
２に注入した。得られた溶液を酢酸エチル（５００ＶＸ
　３回）で抽出した。有機層を合わせ、水洗（２０（Ｉ
Ｘ　４回）　、Ｎａ２５Ｏａで乾燥し、蒸発させて溶媒
を除去し残渣を１０％Ｈα／メタノール（５００Ｍ）に
溶かした。室温で１時間後、揮発性成分を真空中に蒸発
させて除去した。 得られた残渣をヘキサンで粉砕して標記化合物を得た。 ｍｐＨ５〜１１６℃。 Ｃ，４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−Ｔ　−オキ
ソヘンゼンブタン酸メチルエステルの製ｉ告 無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　　（３００だ）
中の工程Ｂで得た生成物２５ｇの溶液を０℃に冷却し、
９９％ＮａＨ，３，４６ｇを２回に分けて加えた。混合
液をＯ′Ｃで１時間撹拌し、次に塩化ジメチルチオカル
バモイル１９．３　ｇを加え、混合液を窒素雰囲気下９
０″Ｃで１．５時間加熱した。混合液を室温に冷却し、
水で１，２００　Ｍに希釈した。 得られた？８液を酢酸エチル（５（ｌＸ３回）で抽出し
た。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し次にＮａ２５Ｏａ
で乾燥し、真空下に蒸発乾固して残渣を得、シリカゲル
によるクロマトグラフィで精製して標記化合物を得た。 ｍｐ６２〜６４℃。 Ｄ、４−ジメチルカルバモイルチオ−Ｔ−オキソベンゼ
ンブタン　メチルエステルの製造工程Ｃで得た化合物２
９．６　ｇを窒素雰囲気下２００°で１０時間加熱した
。混合液を室温に冷却し、塩化メチレンに溶かし、シリ
カゲルによるクロマトグラフィで精製して標記化合物を
得た。 ｍｐ９８〜１００″Ｃ０ Ｅ、メチル４−ジメチルカルバモイルチオ−Ｔ−オキソ
−β−メチルベンゼンブタノエートの製造 工程りで得た化合物（１０，０ｇ、３３．９ミリモル）
をＴＨＦ　（１０（１）　に溶かし、−４５℃で水素化
カリウム（１，６ｇ、４０．７ミリモル）をＴＨＦ（１
（１）に攪拌した混合液に滴下した。 反応混合液をＯ′Ｃに暖めて反応を開始させ、−４５℃
に冷却した。３０分後、反応混合液を０℃に暖め、１０
分間攪拌した。ＴＨＦ　（１（１）中のヨウ化メチル（
３，１７７Ｍ、５０．９ミリモル）の？容／夜を冷却溶
液に徐々に加えた。混合液をＯでで１時間攪拌した。反
応混合液をエーテルで希釈し、水、食塩水で洗浄し乾燥
、蒸発させて油を得、ＩＩＰＬｃで精製して標記化合物
を得た。 分析、計算値：　Ｃ１５８，２３Ｈ２Ｃ，１９Ｎ、４．
５３　　Ｓ、１０．３６ 測定イ直　：　Ｃ１５８，４３１＋、６．３１Ｎ、４．
７６　　Ｓ、１０．３９ Ｆ、　　（βＳ”、ｒＲ”）４−ジメチルカルバモイル
チオ−Ｔ−ヒドロキシ−β−メチルベンゼンブタン酸Ｔ
ラクトン（シス異性体）および（βＲ”、ＴＲ”）４−
ジメチルカルバモイルチオ−γ−ヒドロキシーβ−メチ
ルベンゼンブタン酸γラクトン（トランス異性体）の衣
月２゜ メタノール（１５０ν）中の上記工程Ｅで得た化合物（
１０，４ｇ、３３．７ミリモル）の溶液に塩化セシウム
−水和物（５０■）を加えた。その溶液を一２０′ｃに
冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（６４０■、１６．８
ミリモル）を少しずつ加えた。 反応混合液を一２０°０で２時間攪拌した。２　ＮＮａ
０ＩＩ（５０鍼）を加え室温で１時間攪拌した。混合液
を水（５０（１）で希釈し、０しに冷却し、濃塩酸で酸
性にし、酢酸エチルで抽出した（３回）。 有機抽出液を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して
油を生じた。その油を塩化メチレン（１５０諏）に溶か
し、トリフルオロ酢酸（Ｉｎ）を加えた。反応混合液を
室温で１時間ＰＲ拌し、蒸発させて油を得、放置時に結
晶化した。固体をＨＰＬＣで精製して標記化合物の純粋
なシス（ｍｐＨ６〜１１８″Ｃ）および純粋なトランス
（ｍｐ７４〜７６’ｃ）異性体を得た。 Ｇ、　　（βＳ”　、ｒＲ”　）−４−（３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プ
ロピルチオ）−ｒ−ヒドロキシ−β−メチルベンゼンブ
タンＨｒラクトンの製造上記工程Ｆの化合物のシス−異
性体（４，５０ｇ、１６．１ミリモル）をメタノール（
１６０Ｍ）に懸濁させ、この懸濁液に２Ｎ　Ｎａ０）Ｉ
　（８０Ｍ、１６０ミリモル）を加え、混合液を５時間
還流加熱した。 混合液を室温に冷却し４−（３−ブロモプロポキシ）−
３−プロピル−２−ヒドロキシアセトフェノン（７，６
１ｇ、２４．２ミリモル）をカロえた。Ｙ昆合液を室温
で３時間攪拌し、２時間加熱還流した。 反応混合液を室温に冷却し、水（５００１１／）で希釈
し、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した（２×）
。有機抽出液を食塩水で洗浄、乾燥、濃縮して油を得た
。油を塩化メチレン（１００７Ｍ）に溶かしトリフルオ
ロ酢酸（１版）を加えた。混合液を室温で１時間攪拌し
た。その溶液を蒸発させて油を得、ＨＰＬＣで精製して
標記化合物を白色固体として得た。＋１．Ｉ）、　９２
〜９４℃。 分析、計算値：　Ｃ，６７，８４ＩＩ、６．８３　　Ｓ
、７．２５測定値：　Ｃ，６７，７５Ｈ２Ｃ，８４Ｓ、
７．４７実施例７６ （βＳ“、ＴＲ”　）４−　（３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルスル
ホニル）−γ−ヒドロキシーβ−メチルベンゼンブタン
酸Ｔラクトン 実施例７５、工程Ｇの化合物（５５０■、１．２４ミリ
モル）を塩化メチレン（５だ）に溶かし、塩化メチレン
（５Ｍ）中のｍ−クロロ過安息香酸　（６０６■、２．
９９ミリモル）の溶液を加えた。混合液を室温で１０分
間攪拌し、水酸化カルシウム（４４０■、５．９５ミリ
モル）を加えた。 混合液を室温で３０分間攪拌した。その混合液を濾過し
、固体を塩化メチレンで洗浄し、濾液を蒸発させて油を
得た。油をシリカゲルクロマトグラフィ処理して標記化
合物を白色発泡体として得た。 ＮＭＲ（１）Ｉ）ｍ）（ＣＤｃｌｚ）　：　１２．６５
（ＬＨ，ｓ）、８．０（２Ｈ，ｄ）、７．４−７．６（
３）１．　ｔ）、６．３５（１＋１　、ｄ）、５．６５
（１）１　、　ｄ）、４．１（２Ｈ１０，３，３（２Ｈ
１ｔ）、２．７−３．　Ｈ２＋１、ｍ）、２．５５（３
）１　、　ｓ）、２．１−２．７（５）１．　ｍ）、１
．１−１．６（２＋１、ｍ）、０．９（３１１、ｔ）、
０．７（３Ｈ，ｄ）。 実施例７７ （βＳ９、ＴＲ”）ナトリウム４−　（３−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロビルフエノキシ）プロ
ピルスルホニル）−γ−ヒドロキシーβ−メチルベンゼ
ンブタノエート 実施例７６の化合物（５４３■、１．１５ミリモル）を
ＴＨＦ（１７だ）に？容かし、Ｉ　Ｎ　Ｎａ０Ｉｌ（１
，ＬＷ、１．７２ミリモル）を加えた。混合液を室温で
１２時間攪拌し、濃縮乾固した。残渣をＸＡＤ−８樹脂
で精製して標記化合物をベージュ色の発泡体として得た
。 分析　計算値：　Ｃ１５８，３５ＩＩ、６．０７　　Ｓ
、６．２３α１定値；　Ｃ１５８，２８１（，６，０８
Ｓ、６．１３夫旌炎工１ （βＳ”、ＴＲ”）−ナトリウム４−　（３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プ
ロピルチオ）−γ−ヒドロキシーβ−メチルベンゼンブ
タノエート 実施例７６の化合物を等偏量の実施例７５、工程Ｇの化
合物に置き換えたほかは実施例７７の操作を行ない、標
記化合物をベージュ色の発泡体として得た。 分析　計算値：　　Ｃ，６２，２２ＩＩ、６．４８　　
Ｓ、６．６４４１す定値：　Ｃ２６２，３４Ｒ１６，２
３Ｓ、６．７４ナトリウム塩（４，６６ｇ）を水（５０
蹴）に溶かし、０°Ｃに冷却し、ＩＮＨαで酸性にした
。この混合液を酢酸エチル（１００χ）で抽出し、有機
層を食塩水で洗浄し、１ｌａ２ｓＯ４で乾燥し、真空下
に加熱せずに濃縮して約４０だの容量を得た。次にこの
溶液にさらに酢酸エチルを加えて５（１／の容量にした
。 上記遊離酸の溶液２短に水（１篇）とテトラヒドロフラ
ン（１対）中のＬｉ０Ｈ１１１□０　（１７■）の溶液
を加えた。得られた混合液を蒸発乾固し、残渣を真空下
に乾燥してリチウム塩を発泡体として得た。 分析　計算値；　Ｃ１６４，３７、１１，６，７０，Ｓ
、６．８７　；Ｌｉ　、　１．４９ 測定値：　Ｃ，６４，３５、１１，６，５２；　　Ｓ、
　６．５０　；Ｌｉ　、　１．５５ ＫＯＨ２２ｍｇを使用するほかは上記操作を行ないカリ
ウム塩−水和物を発泡体として得た。 分析　計算値：　Ｃ１５８，１２、１＋、６．４４；Ｓ
、６．２０測定値：　Ｃ１５７，９８；　　ＩＩ、６．
１８　；　　Ｓ、　６．０２酢酸エチル１諏中のＮ、Ｎ
’−ジベンジルエチレンジアミン４８■を上記で製造し
た遊離酸溶液２篇アリコートに添力ｕして数時間後Ｎ、
Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩の結晶が生じた。 ｍ、ｐ、　１１７〜１１８℃。 分析　計算値：　Ｃ１６８，２５；　Ｈ、？、２９　、
　　Ｎ、　２．４１　；Ｓ、５．５２ 測定値；　Ｃ１６８，Ｒ４；ｔ＋　、７．２２Ｓ　Ｎ、
２．５４　；Ｓ、５．８７ 酢酸エチル１７１１中のエチレンジアミン３０ｍｇを遊
離酸溶液２寂アリコートに添加し、室温で２日間放置し
て結晶性エチレンジアミン塩を得た。 ｍ、ｐ、１０４〜１０６℃。 分析　計算値：　　Ｃ，６３，６５；　ＩＩ　、７．３
９　、　　Ｎ、２．８５　ｉＳ、６．５３ 測定値：　Ｃ１６４，１４；Ｈ，７，１３；　　Ｎ、２
．５０　；Ｓ、６．６０ 実施例７５、工程Ｇで得たラクトン（４４２ｍｇ）をテ
トラヒドロフラン−メタノール−２ＮＮａＯＨ（３堀−
Ｉ　Ｍ　−０，６だ）の溶液に２５℃で３時間窒素下で
撹拌した。反応混合液を蒸発乾固し、残渣をｔｈｏ　２
．５　Ｖ　＆、：溶かし、０．５ＮＨ（？Ｚを加えテｐ
Ｈを８±０．１に調節した。得られた溶液に水（２篇）
中Ｃａα２　（５５■）を激しく攪拌しながら加えた。 １時間後得られたカルシウム塩−水和物の結晶を濾過し
て集め、乾燥した。ｍ、ｐ、　１４８〜１５０℃。 分析　計算値：　　Ｃ，６１，４５、Ｈ，６，６０、Ｓ
、　６．５６　；Ｃａ　、　４．１０ 測定値：Ｃ１６１，９２；　Ｈ、６，９２；　　Ｓ、６
．４１　；Ｃａ　、　４．０７ また同様の技術を用いてマグネシウム、アルミニウム、
Ｎ−メチルグルカミン、ジェタノールアミンおよびコリ
ン塩を製造した。 実施例７９ （βＲ１、ＴＲ”　）４−　（３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ
）−γ−ヒドロキシ−β−メチルベンゼンブタン酸Ｔラ
クトン 工程Ｆのシス−ラクトンを工程Ｆのトランス−ラクトン
に置き換えたほかは実施例７５、段階Ｇの操作を行ない
、標記化合物を油として得た。 ＮＭＲ（ｐｐｍＸＣＤＧｉ）　：　１２．７５（ＩＨ，
ｓ）、７．６（１！Ｈ，ｄ）、７．２−７．５（４＋１
、ｄｄ）　、６．４（ＬＨ，ｄ）、４．９（ＩＨ，ｄ）
、４．１５（２＋１　、ｔ）、３．１５（２Ｈ、ｔ）、
２．６（３＋１、Ｓ）、２．０−３．０　（７１１、ｍ
）、１．３−１．８（２Ｈ，ｍ）、１．２（２１１Ｓｄ
）、０．９５（３）１　　、　　ｔ）− 去止桝ｌ工 （ｒＲ”　、ｒＲ”　）４−　（３−（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルス
ルホニル）−丁−ヒドロキシ−β−メチルベンゼンブタ
ン酸Ｔラクトン 実施例７５の化合物を等酒量の実施例７９の化合物に置
き換えたほかは実施例７６の操作を行ない標記化合物を
白色発泡体として得た。 ＮＭＲ（＋）ｐｍ）（ＣＤ（Ｊｚ）　：　１２．７５（
ＩＨ，ｓ）、８．０５（２Ｈ、ｄ）、７．６（３Ｈ，ｄ
）、６．４（ＬＨｌｄ）、５．０５（１）１　、　ｄ）
、４．１５（２＋１　　、　　ｔ）、３．４（２）１．
　　ｔ）、２．６５（３ｔｌ　　、　　ｓ）、２．１−
２．９（７１１、ｍ）、１．２５−１．７（２Ｈ、ｍ）
、１．２５（３１１、ｄ）、０．９（３Ｈ，ｔ）。 実施例８１ ナトリウム（ｒＲ“、ｒＲ”　）　　４−　（３−（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ
）プロピルスルホニル）−γ−ヒドロキシーβ−メチル
ベンゼンブタノエート 実施例７６の化合物を等酒量の実施例８０の化合物に置
き換えたほかは実施例７７の操作を行ない、標記化合物
をベージュ色の発泡体として得た。 分析　計算値：　Ｃ１５８，２８ｕ、６．０８　　Ｓ、
６．１３測定値二　〇、５８．１０　　）１．６．０７
　　Ｓ、６．３７実施例８２ ナトリウム（ｒＲ”　、ｒＲ”　）　−４−（３−（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ
）プロピルチオ）−ｒ−ヒドロキシ−β一実施例７５、
工程Ｇの化合物を等酒量の実施例７９の化合物に置き換
えたほかは実施例７８の操作を行ない標記化合物をベー
ジュ色の発泡体として得た。 分析　計算値：　Ｃ，６２，３４１１，６，２３Ｓ、６
．７４測定値：　Ｃ，６２，４０ｌ１６．３ＯＳ、６．
８７実施例８３ （αＳ″、ｒＲ”、ｒＲ“）−４−（３−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピ
ルチオ）−丁−ヒドロキシ−α、β−ジメチルーベンゼ
ンブタン酸γラクトンＡ、　　（αＳ＊、ｒＲ”）４−
（３−ブロモプロピルチオ＞−ｒ−オキソ−α、β−ジ
メチル−ベンゼンブタン酸 ３−ブロモプロピルチオベンゼン（４，６２ｇ、２０．
０ミリモル）とメゾ−２，３−ジメチルコハク酸無水物
（２，５６ｇ、２０．Ｏミリモル）をジクロロエタン（
１００Ｍ）に溶かし、０℃に冷却した。その溶液に塩化
アルミニウム（５，３２ｇ、４０、０　ミリモル）を加
え反応混合液を室温で１２時間攪拌した。混合液を氷水
（３００Ｍ）に注入し、６ＮＩＩα（３（１）で酸性に
した。塩化メチレン（２０（ｌｆ）を加え混合液を２時
間攪拌した。 有機層を集めた。水層を塩化メチレンで抽出し、有機分
を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ２）濃縮
して標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ｐｐｍ）（ＣＤａｚ）　：　１．２３（３Ｈ、
ｄ）、１．３０（３＋１　、ｄ）、２．２３（２Ｈ、ｍ
）、２．８−３．３（３Ｈ，ｍ）、３．４−３．８（３
Ｈ、ｌ１１）、７．３７（２Ｈ、ａ）、７．９３（２Ｈ
、ｄ）、１０．３（ＩＨ。 ｂｒｏａｄ）　。 Ｂ、　　（αＳ＊、ｒＲ”　、ｒＲ”　）　−４−（３
−ブロモプロピルチオ）−γ−ヒドロキシーα、β−ジ
メチルベンゼンブタン酸Ｔラクトンジオキサン（２０Ｍ
）と水（５Ｍ）中の上記工程Ａの化合物（５，２ｇ、１
４．７ミリモル）の溶液にＩＮ　ＮａＯＨ（１５Ｔｈｆ
）を０℃で加えた。水素化ホウ素ナトリウム（０，６ｇ
、１５．０ミリモル）を加え、混合液を室温で１時間攪
拌した。塩化セシウム（２０■）を加え混合液を１０時
間撹拌した。 反応混合液を濃塩酸で酸性にし、エーテルで抽出した。 有機抽出液を濃縮し、塩化メチレン（２０だ）に溶かし
、トリフルオロ酢酸（２滴）を加えた。その溶液を室温
で３０分攪拌し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯｔ
）　シた。得られたラクトンをＨＰＬＣで分離して（ａ
ｌ標記化合物の極性の小さい方のラクトン（αＲ８、β
Ｒ”、ＴＲ”）異性体および（ｂ）極性の大きい方のラ
クトンを得た。ＮＭＲ分析は標記化合物として極性の大
きい方のラクトン生成物（ｂ）を確認した。 ＮＭＲ（ｐｐｍ）　（ＣＤｃｌ：＋）　：　０．５３（
３１１、ｄ）、１．２３（３Ｈ、ｄ）、２．１７（２１
１、ｍ）、２．６７−３．１７（４Ｈ，ｍ）、３．５３
（２Ｈ、ｔ）、５．５０（Ｉｌｌ　、ｄ　、　Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、７．２３（２Ｈ、ｄ）、７．４０（２１１、ｄ）
。 Ｃ，ナトリウム（αＳ１、βＲ１、ＴＲ“）−４−（３
−ブロモプロピルチオ）−Ｔ−ヒドロキシ−α、β−ジ
メチルベンゼンブタノエートの製造 上記工程Ｂの極性の大きい方のラクトン（８２２■、２
．４０ミリモル）をＴＨＦ（２０だ）に溶かし、室温で
１５時間２Ｎ　ＮａＯＨ（１，３Ｔｈ／、２．６ミリモ
ル）で処理した。溶媒を真空中に除去した。残渣をメタ
ノールに溶かし、再び真空中に濃縮して標記化合物を発
泡体として得た。この化合物を精製または特性指摘せず
に次の工程で使用した。 Ｄ、　　（αＳ１、βＲ０、ＴＲ”　）−４−（３−（
４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキ
シ）プロピルチオ）−Ｔ−ヒドロキシ−α、β−ジメチ
ルベンゼンブタン酸Ｔラクトン ２．４−ジヒドロキシ−３−プロピルアセトフェノン（
４５０■、２．３２ミリモル）、上記工程Ｃの化合物（
８９０■、２．３２ミリモル）および炭酸カリウム（１
，０９ｇ、７．２４ミリモル）をメチルエチルケトン（
３（１）で４時間還流した。 混合液を室温に冷却し、氷水に注入した。混合液を６Ｎ
Ｈαで酸性にし、塩化メチレンで抽出した。 抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、真空中に濃縮した。 残渣を塩化メチレン（２０υ）に溶かし、トリフルオロ
酢酸（５滴）を加えた。５後頭水、０、　Ｉ　Ｎ　Ｎａ
０１１および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２
ＳＯｔ）　シ、真空中に濃縮した。残渣をシリカゲルに
よるクロマトグラフィで精製して標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ｐｐｍ）　（ＣＤα：＋）　：　０．５７（３
Ｈ，ｄ）、０．９３（３Ｈ、ｔ）、１．２３（３＋１　
、ｄ）、１．３７−１．６７（２Ｈ，ｍ）、２．０−２
．３（２Ｈ１ｍ）、２．５７（３１１、ｓ）、２．５−
３．０（４■、ｍ）、３．１３（２Ｈ。 ｔ）、４．１３（２ｕ　、ｔ）、５．４５（ＩＨ、ｄ　
、　　Ｊ　＝５Ｈｚ）、６．３７（ＩＩＩ　、ｄ　、　
Ｊ＝９１１ｚ）、７．１７（２１１，、ｄ　、　Ｊ＝８
Ｈｚ）、７．３３（２１１、ｄ　、　Ｊ＝８１１ｚ）、
７．５３（ＬＨ、ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ）、１２．７０（
ＬＨ，ｓ）。 犬施炭工↓ ナトリウム（αＳ＊、βＲ１、ＴＲ”）−４（３−（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ
）プロピルチオ）−γ−ヒドロキシーα、β−ジメチル
ヘンゼンブタノエート実施例８３、工程Ｄ（４８７■、
１．０ロアミリモル）のラクトンをＴＨＦ（ＩＯＭ）と
メタノール（２ｖ１１）ニ溶かした。この溶液ニＩＮ　
ＮａＯＨ（２Ｗ＞を加え、反応混合液を室温で２１時間
撹拌した。混合液を真空中に濃縮して残渣をＸＡＤ−８
樹脂によるクロマトグラフィで精製して標記化合物を得
た。 分析　計算値：　Ｃ１６２，８８Ｒ１６，７０Ｓ、６．
４６測定値：　Ｃ，６３，０２１１，６，８６Ｓ、６．
３７去淘」Ｌ針ｉ Ｄ、Ｌ−４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−γ−ヒドロ
キシベンゼンブタン酸γラクトンＡ、４−メルカプト−
Ｔ−オキソベンゼしブタン酸メチルエステルの製造 ナトリウム（２８０ｍｇ、１２．１８ミリモル）を無水
メタノール（５（１）に溶かした。得られた溶液に実施
例７５、工程りの化合物（５，０ｇ）を加えた。混合液
を室温で１２時間攪拌し、水（３０だ）と濃塩酸（７Ｍ
）の混合液に注入した。生じた黄色固体を濾過して集め
、水洗、乾燥して標記化合物を得た。ｍ、ｐ、　８３〜
８４℃８．４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−γ−オ
キソベンゼンブタン酸の製造 ２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−（３−ブロモプロ
ピルオキシ）アセトフェノン（０，７６ｇ、２、４　ミ
ＩＪモル）と上記工程Ａの化合物（０，６ｇ、２．４ミ
リモル）をＴＨＦ（５０ν）に溶かし、１．０当量の炭
酸カリウムの存在下で４８時間加熱還流した。反応混合
液を濾過し、真空中に濃縮した。 残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィで精製し、メ
タノールと水の混合液（２５だ、１０：１）中水酸化カ
リウム（ｌ、５当量）でけん化した。反応混合液を真空
中に濃縮し、残渣を水に溶かし、クエン酸で酸性にした
。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄
し、乾燥（ＮａｚＳＯａ）、蒸発乾固した。残渣をヘキ
サンで粉砕し、固体を濾過して集めて標記化合物を得た
。 分析　計算値：　Ｃ１６４，９８ＩＩ、６．１４　　Ｓ
、７．２３測定値二　Ｃ２６５，０９１１，６，０９Ｓ
、７．２８Ｃ，Ｄ、Ｌ−４−（３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ
）−Ｔ−ヒドロキシーヘンゼンプタンＭｒラクトン 上記工程Ｂの化合物（４，０ｇ、８．９９ミリモル）を
ＴＨＦとエタノールの混合液（１１０だ、１０：１）に
溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（４４０■、１１．６
３ミリモル）を加えた。反応混合液を２４時間攪拌し、
真空中に濃縮した。濃縮物をクロロホルム（４０２１１
／）で処理し、トリフルオロ酢酸で酸性にした。２時間
後反応混合液を真空中に濃縮し残渣をＨＰＬＣで精製し
て標記化合物を得た。 分析　計算値：　Ｃ，６７，２７１１，６，５９Ｓ、７
．４１測定値二　〇、６７．４９　　Ｈ，６，９０Ｓ、
７．８１天１」Ｌし見 り、Ｌ−４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−Ｔ−
ヒドロキシベンゼンブタン酸ＴラクＡ、４−　（３−（
４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキ
シ）プロピルスルホニル）−γ−オキソベンゼンブタン
酸の製造実施例８５工程Ｂて製造したエステル（１，８
３ｇ、４ミリモル）を塩化メチレン（５（１）に溶解し
、ｍ−クロロ過安息香酸（１，７３ｇ、２．５当量）で
２時間室温で処理した。反応混合液を真空中に濃縮し、
シリカゲルによるクロマトグラフィで精製して標記化合
物のメチルエステルを得、メタノール中ＮａＯＨでけん
化した際、標記化合物を得た。 分析　計算値二　〇、６０．４８　　）１．５．９２　
　Ｓ、６．７２測定値：　Ｃ１６０，５１Ｈ２Ｓ、９Ｏ
Ｓ、６．４８Ｂ、Ｄ、Ｌ−４−（３−（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルス
ルホニル）−Ｔ−ヒドロキシベンゼンブタン酸Ｔラクト
ンの製造 上記工程Ａの化合物（５，０ｇ、１０．５ミリモル）を
ＴＨＦ−エタノールの混合液（１０５諏、２０：１）に
溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（４４０■、１１．６
３ミリモル）を加え、反応混合液を室温で１６時間攪拌
した。混合液を真空中に濃縮し、トリフルオロ酢酸（２
だ）を含むクロロホルム（ｆｏｏｌ）に溶かした。この
溶液を室温で２時間攪拌し、真空中に濃縮した。残渣を
ＨＰＬＣで精製して標記化合物を得た。ｍ、ｐ、１３１
〜１３３°Ｃ０分析　計算値：　　（、，６２，５９Ｈ
，６，１３Ｓ、６．９６測定値：　Ｃ，６２，６２Ｈ１
６，０９Ｓ、６．７４また上述の方法を用い適当に置換
された２、４−ジヒドロキシアセトフェノンで出発して
次の化合物を製造した。 実施±工１ ４−　（（３−（４−アセチル−６−フルオロ−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）
−ｒ−オキソベンゼンブタン酸実施例８８ ４−　（（３−（４−アセチル−６−クロロ−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）γ
−オキソベンゼンブタン酸 実施例８９ ４−　（３−（４−アセチル−６−クロロ−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）
−Ｔ−オキソベンゼンブタン酸実施例９０ ４−　（（３−（４−アセチル−６−ブロモ−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）−
ｒ−オキソベンゼンブタン酸 実施例９１ ４−　（３−（４−アセチル−６−ブロモー３−ヒドロ
キシ−プロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−γ
−オキソヘンゼンブタン酸 実施例９２ ４−　（（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−６−
メチル−２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）−
ｒ−オキソベンゼンブタン酸 去施±ユニ （βＳ”　、ｒＲ”　）４−　（３−（４−アセチル−
６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキ
シ）プロピルチオーγ−ヒドロキシ−β−メチルベンゼ
ンブタン酸 ナトリウム塩、分析 計算値：　Ｃ１５９，９９ｉ　　Ｈ，６，０４；　’Ｆ
、３．８０　；Ｓ、　６．４１ 測定値：　Ｃ１５９，２５、Ｉ（，６，０３；Ｆ、３．
７２　；Ｓ、　６．５３ 実施例９４ （βＳ”　、ｒＲ”　）４−　（３−（４−アセチル−
５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ
）プロピルチオ）−ｒ−ヒドロキシ−β−メチルベンゼ
ンブタン酸 大施狙主】 （βＳ〜、ｒＲ”　）４−　（３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−６−メチル−２−プロピルフェノキシ）
プロピルチオ）−丁−ヒドロキシ−β−（βＳ　１１、
ｒＲ”　）４−　（３−（４−アセチル−６−エチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチ
オ）−γ−ヒドロキシーβ−メチルベンゼンブタン酸 実施例９７ ４−　（３−（４−アセチル−６−フルオロ−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルオキシ）−
γ−ヒドロキシーβ、β−ジメチルベンゼンブタン酸 実施例９８ ４−（３−（４−アセチル−６−クロロ−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ）プロピルオキシ）−γ−
ヒドロキシーβ、β−ジメチルベンゼンブタン酸 実施例９９ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−６−メ
チル−２−プロピルフェノキシ）プロピルオキシ）−Ｔ
−ヒドロキシ−β、β−ジメチルベンゼンブタン酸 実施例１００ ４−　（３−（４−アセチル−６−フルオロ−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−Ｔ
−ヒドロキシ−β、β−ジメチルベンゼンブタン酸 実施例１０１ ４−　（３−（４−アセチル−５−クロロ−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−Ｔ−
ヒドロキシ−β、β−ジメチルベンゼ尖】賢（し１１ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−６−メ
チル−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−γ−
ヒドロキシーβ、β−ジメチルヘンゼンブタン酸 実施例１０３ ナトリウム（βＳ１、ＴＲ“）４−　（３−（４−アセ
チルＪ−３−ヒドロキシー２−プロピルフェノキシ）プ
ロピルオキシ）−γ−ヒドロキシーβ−メチルベンゼン
ブタノエート Ａ、メチル４−ヒドロキシ−γ−オキソーβ−メチルベ
ンゼンブタノエートの製造 実施例７０のＡ工程で得たエステル（８，１５ｇ）、４
８％１ｌＢｒ　（４０Ｍ）および酢酸（８（１）からな
る混合液を４日間還流した後、水（２５０ｊｌｆ）に注
入し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥（Ｎ
ａ、５Ｏ４）、蒸発し油を得、これを塩酸１０％を含む
メタノール（１５（１）で１８時間処理した。揮発分を
蒸発除去し残渣を塩化メチレンに溶かし、水、次いで食
塩水で洗浄し、乾燥後蒸発乾固し、シリカゲルによるク
ロマトグラフィで精製して標記化合物を得た。ｍｐ８９
〜９１°ｃ０Ｂ、メチル４（３−ブロモプロポキシ）−
丁−オキソ−β−メチルベンゼンブタノエートの製造 Ａ工程で得たフェノール（４，０ｇ）　、１．３−ジブ
ロモプロパン（１８，２１Ｍ）、炭酸カリウム（７，５
ｇ）およびメチルエチルケトン（１００Ｍ）からなる混
合物を１時間還流した後、濾過、真空濃縮し、濃縮物を
シリカゲルによるクロマトグラフィで精製して標記化合
物を油として得た。 Ｃ，（βＳ”、ｒｓ”）および（βＳ”、ｒＲ”）４−
（３−ブロモプロピルオキシ）−γ−ヒドロキシーβ−
メチルベンゼンブタン酸γ−ラクトンの製造 Ｂ工程で得たケトン（５，０ｇ）をメタノール（７０Ｍ
）中で塩化第二セリウム−水和物（５０ｍｇ）で処理し
、この混合液を一２０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリ
ウム（２７７■）を加えた。 −２０℃で２時間攪拌後、この混合物を室温に加熱し、
水（１５０諏）とＩＮＩＩα（１０７Ｍ）とで希釈した
後塩化メチレンで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、
蒸発させて油を得、これをメタノール（５（１）と２　
Ｎ　Ｎａ０ＩＩ　（２２Ｍ）中で１時間処理し、得られ
た混合液を水（７５０ｔＩｄ）で希釈し、酸性にした後
、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を食塩水で洗浄、
乾燥（ＮａｚＳＯ４）、蒸発させて油を得、これをジク
ロロメタン（ｔｏ（１）とトリフルオロ酢酸（１Ｍ）に
熔かした。３０分後頭合液を蒸発乾固して残渣をシリカ
ゲルによるクロマトグラフィで精製して標記化合物の（
βＳ９、γＳ”）−異性体（極性の小さい方） ＮＭＲ（ＣＤα３）　：　１．１５（３ｏ　、ｄ）、２
．１−２．９（５１１Ｓｍ）、３．５５（２１＋　、　
ｔ）、４．１（２Ｈ，ｔ）、４．８５（ＩＩＩ　、　ｄ
）、６．９（２＋１　、ｄ）、７．２５（２Ｈ、ｄ）と
標記化合物の（βＳ″″、ＴＲ“）異性体（極性の大き
い方） ＮＭＲ（ＣＤα３）　：　０．７（３１１、ｄ）、２．
２−２．９　（５１１、ｍ）、３．６（２１１、ｔ）、
４．１（２Ｈ，ｓ）、５．５（１８Ｓｄ）、６．９（２
）１．　ｄ）、７．１（２Ｈ，ｄ）。 を得た。 Ｄ、　　（βＳ”　、７Ｒ”　）４−　（３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プ
ロピルオキシ）−γ−ヒドロキシーβ−メチルベンゼン
ブタン酸γ−ラクトンの製搭告 工程Ｃで得た極性の大きい方の異性体（１，２ｇ）と２
，４−ジヒドロキシ−３−プロピルアセトフェノン（１
，１９ｇ）をメチルエチルケトン（２０ＴＭ）と炭酸カ
リウム（２ｇ）中で２時間還流した。 その混合液を濾過、濃縮し、シリカゲルによるクロマト
グラフィで精製して標記化合物を油として得た。 ＮＭＲ（ＣＤα１３）　７０．７（３Ｈ，ｄ）、０．９
（３ｎ、ｔ）、１．５　（２１１。 ｍ）、２．１−２．９（７Ｈ，、ｍ）、２．５（３１１
、Ｓ）、４．０５−４．３（４１１。 ｍ）、５．５（１８，ｄ）、６．４（Ｉｌｌ　ｄ）、６
．８５（２ｎ　、ｄ）、７．１（２Ｈ，、ｄ）、７．５
５（１）１　、　ｄ）、１２．６５（ＩＩＩ、ｓ）。 巳、ナトリウム（βＳ”　、ｒＲ”　）４−　（３−（
４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキ
シ）プロピルオキシ）−Ｔ−ヒドロキシ−β−メチルベ
ンゼンブタノエートの製造 工程りで得たラクトン（１，１９ｇ）をＩ　Ｎ　Ｎａ０
ＩＩ（４Ｖ）、ＴＨＦ　（１５Ｖ）とメタノール（２７
１１／）中で１２時開けん化した。混合液を真空濃縮し
、濃縮物を水に溶かし、ＸＡＤ−８樹脂により精製して
標記化合物を発泡体として得た。 分析　計算値：　Ｃ１６４，３６）１．６．７０測定値
：　Ｃ，６４，２６Ｒ１６，９３また工程りで得たラク
トンを用い実施例７８の操作を行ないエチレンジアミン
塩を製造した。 分析　計算値：　Ｃ１６５，８０；　　１１．７．６５
；Ｎ、２．９５測定値：　Ｃ１６５，５８；　　）Ｉ、
？、５０；　　ＩＪ、３．０９また上記方法に基づいて
次の化合物を製造した。 実施例１０４ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルチオ）−３−プロピル−Ｔ
−オキソ−ベンゼンブタン酸ｍ、ｐ、１４８−１４９　
℃ 分析　計算値：　Ｃ１６６，６４１１、？、０４　　Ｓ
、６．５９測定値：　Ｃ１６６，８９Ｒ１７，２２Ｓ、
６．２５実施例１０５ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−３−プロピ
ル−γ−オキソーベンゼンブタン酸ｍ、ｐ、　１５６〜
１５８℃ 分析　計算値：　Ｃ，６２，５３ＩＪ、６．６１　　Ｓ
、６．１８測定値：　　Ｃ，６２，３５Ｒ１６，６２Ｓ
、５．９９大施勇上■工 （βＲ”、ｒｓ”）ナトリウム４−　（３−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロ
ピルチオ）−３−フルオロ−Ｔ−ヒドロキシ−β−メチ
ルベンゼンブタノエート実施例１０７ （βＲ１、γＳ”）ナトリウム４−　（３−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロ
ピルチオ）−３−ブロモ−Ｔ−ヒドロキシ−β−メチル
ベンゼンブタノエート実施例１０８ （βＲ’、ｒｓ”）ナトリウム４−　（３−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロ
ピルチオ）−３−クロロ−Ｔ−ヒドロ４−　（３−（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ
）プロピルスルホニル）−Ｔ−オキソ−β、β−ジメチ
ルベンゼンブタン酸実施例１１０ Ｄ、　　Ｌ−ナトリウム４−　（３−（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルス
ルホニル）−丁−ヒドロキシ−β、β−ジスｊｒｌｌ　
ｉ　ｔ　ｔ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルチオ）−３−プロピル−Ｔ
−オキソ−β、β−ジメチルベンゼンブタン酸 実施例１１２ Ｄ、Ｌ−ナトリウム４−　（３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）
−３−プロピル−γ−ヒドロキシーβ。 β−ジメチルベンゼンブタノエート 実施例１１３ ナトリウム４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−３−フ
ルオロ−Ｔ−オキソ−β、β−ジメチルＤ、Ｌ−ナトリ
ウム４　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−３−フルオロ−
Ｔ−ヒドロキシ−β。 β−ジメチルベンゼンプクノエー１・ 実施例１１５ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルチオ）−３−クロロ−Ｔ−
オキソ−β、β−ジメチルベンゼンブタン酸 実施例１１６ Ｄ、　　Ｌ−ナトリウム４−　（３−（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチ
オ）−３−クロロ−Ｔ−ヒドロキシ−β。 β−ジメチルベンゼンブタノエート 実施例１１７ Ｄ、　　Ｌ−ナトリウム４−　（３−（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチ
オ）−３−ブロモ−Ｔ−ヒドロキシ−β。 β−ジメチルベンゼンブタノエート 実施例１１８ Ｄ、　　Ｌ−ナトリウム４−（３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルオキ
シ）−３−フルオロ−Ｔ−ヒドロキシ−β、β−ジメチ
ルベンゼンブクノエート実施例１１９ Ｄ、　　Ｌ−ナトリウム４−　（３−（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルオ
キシ）−３−ｒ−ヒドロキシ−β、β−ジメチルベンゼ
ンブタノエート 実施例１２０ Ｄ、Ｌ−ナトリウム４−　（１−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルオキシ
）−３−クロロ−Ｔ−ヒドロキシ−β。 去）ｆ！ｉ（＋ｌ＋　１２１ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルオキシ−３−フルオロ−γ
−オキソーβ、β−ジメチルベンゼンブタン酸 実施例１２２ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２＝プ
ロピルフエノキシ）プロピルオキシ）−３−クロロ−Ｔ
−オキソ−β、β−ジメチルベンゼンブタン酸 夫ｊｆＥ（＋ｌＩ　１２３ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルオキシ）−３−ブロモ−Ｔ
−オキソ−β、β−ジメチルベンゼンブタン酸 実施例１２４ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルオキシ）−３−プロピル−
Ｔ−オキソ−β、β−ジメチルベンゼンブタン酸 実施例１２５ ナトリウム−（βＲ”、ｒｓ”）３−　（３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プ
ロピルチオ）−ｒ−ヒドロキシ−β−メチルベンゼンブ
タノエート 実施例１２６ Ｄ、Ｌ−ナトリウム３−　（３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）
−ｒ−ヒドロキシ−β、β−ジメチル−ベンゼンブタノ
エート 実施例１２７ Ｄ、Ｌ−ナトリウム３−　（３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルオキシ
）−丁−ヒドロキシ−β、β−ジメヂルヘンゼンブタノ
エート 実施例１２Ｂ ３−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルチオ）−γ−オキソベンゼ
ンブタン酸 実施例１２９ ３−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルチオ）−γ−オキソーβ、
β−ジメチルベンゼンブタン酸実施例１３０ ３−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルオキシ）−丁−オキソ−β
、β−ジメチルベンゼンブタン酸去１蹄１１１３上 （βＲ”、ｒｓ”）ナトリウム４−　（３−（１−７セ
チルー３−ヒドロキシ−２−プロとルフエノキシ）プロ
ピルチオ）−γ−ヒドロキシーβ−メチルベンゼンブタ
ノエート−ｓ−オキシド実施例１３２ （βＲ“、ｒｓ”　）４−　（３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ
）−３−プロピル−γ−ヒドロキシーβ−メチルベンゼ
ンブタン酸 実施例１３３ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−γ−オキソ
ーβ、β−ジメチルベンゼンブタン酸実施例１３４ Ｄ、Ｌ−４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−Ｔ−
ヒドロキシ−β、β−ジメチルベンゼンブタン酸 実施例１３５ Ｄ、Ｌ−４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−３−プロピ
ル−γ−オキソーβ、β−ジメチルヘンゼンブタン酸メ
チルエステル 実施例１３６ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルチオ）−３−フルオロ−γ
−オキソーβ、β−ジメチルベンゼンブタン酸 実施例１３７ Ｄ、Ｌ−４−（４’−（３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−３
−フルオロ−Ｔ−ヒドロキシ−β、β−ジメチルベンゼ
ンブタン酸 実施例１３８ （３Ｒ１１，４Ｓ”）４−　Ｃ４−（３−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピ
ルチオツー３−フルオロフェニル〕−３−メチル−γ−
ブチロラクトン 実施例１３９ （３Ｒ”　、４Ｓ”　）４−　（４−（３−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロ
ピルチオツー３−クロロフェニル〕−３−メチル−γ−
ブチロラクトン 実施例１４０ （３Ｒ”　、４Ｓ”　）４−　（４−（３−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロ
ピルチオ〕−３−ブロモフェニル〕−３−メチル−Ｔ−
ブチロラクトン 実施例１４１ （３Ｒ“、４Ｒ”　）４−　（４−（３−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピ
ルチオツー３−フルオロフェニル〕−３−メチル−Ｔ−
ブチロラクトン 実施例１４２ （３Ｒ”、４Ｒ“）４−　（４−Ｃ３−（４−アセチル
−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル
チオ〕−３１−プ°ロモフェニル〕−３−メチル−γ−
ブチロラクトン 実施例１４３ （３Ｒ”、４Ｒ”　）４−（４−（３−（４−アセチル
−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル
チオ〕−３−クロロフェニル〕−３−メチル−Ｔ−ブチ
ロラクトン 実施例１４４ ＜３Ｒ“、４Ｓ”　）４−　（４−（３−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピ
ルオキシ〕フェニル〕−３−メチル−ブチ去１麩１１１
４足 （βＲ１、γＳ’　）４−　（３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルオキ
シ）−３−プロピル−Ｔ−ヒドロキシ−β−メチルヘン
ゼンブタン酸 実施例１４６ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェニルチオ）プロピルオキシ）−３夾践桝土土
１ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェニルチオ）プロとルオキシ）−３−フルオロ
−Ｔ−オキソ−ベンゼンブタン酸Ｓ−ヱ土！エーーーー
ーーーー−一一一一−−−−−−ｍ、ｐ、１５６〜１５
７°Ｃ 実施例１４８ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェニルスルホニル）プロピルオキシ）実施例１
４９ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェニルチオ）プロピルチオ）−γ−鵠、ｐ、８
７〜８８．５℃ 実施例１５０ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェニルチオ）プロピルスルホニル）実施例１５
１ ナトリウム（βＳ“、ｒＲ”　）　　４−　（３−（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ
）プロピルオキシ）−γ−ヒドロキシーβ−メチルベン
ゼンブタノエートの（＋）異性体および（−）異性体分
割 実施例７５で得たラクトンを実施例１０３、工程りのラ
クトンに置き換えたほかは実施例７４の操作を行ない、
標記化合物の（＋）および（−）異性体を得た。 ス１ｕ江上１」− ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ）−γ−オキソーβ−メ
チルベンゼンブタン酸ナトリウム塩分析　計算値：　Ｃ
，６２，４８）１，６．０Ｂ　　Ｓ、６．６７測定（Ｉ
！！：ｃ、６２．２２　　）１，６．０５　　Ｓ、６．
７９実施例１５３ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルチオ）−δ−ヒドロキシ−
Ｔ−メチルヘンゼンブタノール実施例１５４ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルチオ）−Ｔ−オキソ−β−
メチルヘンゼンブタンＨ−ｓ−オキシドナトリウム塩塩
水水和 物析　計算値：　Ｃ１５６，３８Ｒ１６，２５Ｓ、６．
０２測定値：　Ｃ１５６，１２Ｒ１６，０６Ｓ、６．０
９去籐拠上】立 ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−γ−オキソ
ーβ−メチルヘンゼンブタン酸ナトリウム塩三水和物 分析　計算値：　Ｃ１５３，０３Ｉ＋、６．１３　　Ｓ
、６．００測定値：　　Ｃ，５２，９９Ｈ，６，２３Ｓ
、５．６６実施例１５６ ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２＝プロ
ピルフエノキシ）プロピルスルホニル）一実施例１５７ ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ）−Ｔ−ヒドロキシブタ
ン酸 ｍ、ｐ、１４２〜１４３℃ 分析　計算値：　Ｃ１６４，５７Ｒ１６，７２Ｓ、７．
１７測定値：　Ｃ１６４，６１１＋、６．７１　　Ｓ、
７．１８実施例１５８ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルチオ）−δ−ヒドロキシベ
ンゼンブタノール 分析　計算値：　Ｃ１６６，６４１１，７，４６Ｓ、７
．４１測定値二　Ｃ１６６，６５Ｈ，７，４ＯＳ、７．
３０実施例１５９ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−Ｔ−ヒドロ
キシベンゼンブタン酸ナトリウム塩半ｍ、ｐ、　ｓ　ｏ
〜９０°Ｃ（分解） 分析　計算漬水　〇、５６．４６　　Ｒ１５，９２測定
値：　　Ｃ，５６，０９Ｈ，６，０３去ＪＩ９＋１１６
０ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−δ−ヒドロ
キシベンゼンブタノール 分析　計算値：　Ｃ１６２，０５Ｒ１６，９４Ｓ、６．
９０測定値：　　Ｃ，６２，０７）１，６．９２　　Ｓ
、６．７２実施例１６１ （βＲ９、γＳ”　）４−　（３−（４−アセチル−６
−クロロ−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）
プロピルチオ）−Ｔ−ヒドロキシ−β−メチルベンゼン
ブタン酸ナトリウム塩１．ＳＯ２０分析　計算値：　Ｃ
１５５，１９Ｒ１６，１１α、６．５２Ｓ、　５．８９ 測定値：　Ｃ１５５，３５Ｈ，５，８１ＣＩ、６．８２
Ｓ、　６．２３ 天負雌Ｉ＋　１６２ （βＲ１β５）４−　（３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−Ｔ
−オキソ−β−メチル−２−カルボキシベンゼンブタン
酸二ナトリウム塩 Ａ、２−ブロモ−４−メチルチオプロピオフェノンの製
造 ３−ブロモチオアニソール（８，３９ｇ）と塩化プロピ
オニル（８，７８ｇ）を二硫化炭素（２５０ｃｃ）中で
冷却（−５℃）した溶液に塩化アルミニウム（２７ｇ）
を１時間にわたって滴下しその）懸濁液をＲ，Ｔ、　（
室温）で４５分間攪拌した。二硫化炭素を傾瀉し、ジク
ロロメタン（２５０ｃ、ｃ、）に置き換え、その溶液を
０°Ｃに冷却し、氷衣に水を加え、有機層を分離し、Ｎ
ａ、ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し主として標記化合
物を含む残渣を得、いくらかの異性体４−ブロモ−２−
メチルチオプロピオフェノンをシリカゲルによるクロマ
トグラフィで除去して標記化合物を得た。 Ｎ、Ｍ、Ｒ，’Ｈ−２５０ＭＨ２／Ｃ６Ｄ６δ（ｐ、ｐ
、ｍ、）　　Ｈの数　　ｍ　　　　　Ｊ　（）Ｉｚ）７
．２　　　　　　　１　　　　　　ｄ　　　　　　　１
．８６．７１　　　　１　　　　ｄ、ｄ、　　　８．１
および１゜８６．９　　　　　　　１　　　　　　ｄ　
　　　　　　８．１２．５２　　　　　２　　　　　　
ｑ　　　　　　　７．２１．６８　　　　　　３　　　
　　　ｓｌ、０７　　　　　　３　　　　　　ｔ　　　
　　　　７．２Ｂ、　　（βＲ１βＳ）メチル２−ブロ
モー４−メチルチオ−γ−オキソーβ−メチルベンゼン
ブタノエートの製造 ０．６５４Ｍカリウムへキサメチルジシラザンをトルエ
ン（１６５ｃ、ｃ、）　とＴＨＦ　（１５０ｃ、ｃ、）
中で冷却（−７８°ｃ）した溶液に工程Ａで得たケトン
を４５分間にわたって滴下した。さらに−７８℃で２０
分ｍ７ｌ（Ｆ　（２５ｃ、ｃ、）中のメチルブロモアセ
テート（１８ｇ）の溶液を滴下し、−７８℃で１時間反
応させた。次に反応混合液を水冷却ＬＮＨＣｆ（１００
０ｃ、ｃ、　）に注入し、有機分ヲ酢酸エチル（２’Ｏ
ＯＣ，Ｃ，ｘ　３回）で抽出した後食塩水とＮａ２５Ｏ
，で乾燥した。真空中で溶媒を除去し、残渣をシリカゲ
ルにより精製して標記化合物を油として得た。 Ｎ、Ｍ、Ｒ，’Ｈ−２５０Ｍ）Ｉｚ／　ＣＤＣ／。 δ（ｐ、ｐ、ｍ、）　　　Ｈの数　　　ｍ　　’　　　
Ｊ（ｌｌｚ）７．１７−７．５２　　　３　　　　　ｍ
　　　　　−３，６７−３，８４ｍ　　　　　− ２，８−３，０１ｍ　　　　　− ２，４−２，５４ｍ　　　　　− １，１−１，２３ｄ　　　　　　５ Ｃ，＜βＲ１βＳ）メチル２−プロモー′４−メルカプ
トーγ−オキソ−β−メチルベンゼンブタノエートの製
造 工程Ｂで得た硫化物（３，５９ｇ）をクロロホルム（３
０ｃ、ｃ、）中で冷却（０°Ｃ）した溶液にｍ−クロロ
パーオキシ安息香酸（１，８７ｇ）を加え懸濁液を１時
間攪拌した。次に室温まで加熱し、Ｃａ（０１１）ｚ　
　（１，１１ｇ）を加え、４５分間で攪拌した。不溶分
を濾去し濾液をトリフルオロ酢酸無水物（１０ｇ）を加
え混合物を１時間加熱還流した。 揮発分を真空下に除去し、残渣を得、ＭｅＯＨ（５０ｃ
、ｃ、）とトリエチルアミン（５０ｃ、ｃ、）のｔ容液
を加えた。次に混合液を真空濃縮乾固し、これを３回繰
り返した。残渣を最後に酢酸エチル（１００ｃ、ｃ、）
に溶かし、Ｉ　ＮＨ（Ｊ　（２５ｃ、ｃ、　Ｘ　３回）
次に食塩水で洗浄し、乾燥、蒸発乾固して標記化合物を
油として得、直接次の段階で使用した。 Ｄ、（βＲ１βＳ）メチル４−　（３−（４−アセチル
−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル
チオ）−丁−オキソ−β−メチル−２−ブロモベンゼン
ブタノエートメチルエチルケトン（２５ｃ、ｃ、）中の
、工程Ｃで得たチオール（２，９ｇ）と３−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロ
ピルプロミド（３，７４ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（
３，７８ｇ、粉砕したもの）を加え懸濁液を２ｚ時間還
流し、次に室温で１２時間攪拌した。 混合液を酢酸エチル（２５ｃ、ｃ、）で希釈し、不溶分
を濾去した。濾液を真空下に濃縮乾固し、残渣をシリカ
ゲルで精製して標記化合物を油として得た。 Ｎ、Ｍ、Ｒ，’）Ｉ−２５０Ｍ）ｌｚ／ＣＤａ。 δ（ｐ、ｐ、ｍ、）　　　Ｈの数　　”　　　　Ｊ　（
Ｈｚ）１２．７３　　　　　　　　１　　　　　　ｓ　
　　　　−７，５９−７，６３１ｄ　　　　８．３７．
２５−７．５５　　　　　３　　　　　　ｍ　　　　　
−６，４−６，４７１ｄ　　　　　８．３４．１〜４．
２　　　　　　２　　　　　　ｔ　　　　　５．５３．
６５−３．７　　　　　　４　　　　　　ｍ　　　　　
−３，１８−３，２４２ｔ　　　　　５．５２．１−３
．０　　　　　　９　　　　　　ｍ　　　　　−１，５
−１，６５２ｎ＋　　　　　− １、１５−２，１２３ａ　　　　　６．５０．９−１．
０　　　　　　３　　　　　　ｔ　　　　　５．５Ｅ、
　　（βＲ１βＳ）メチル４−　（３−（４−アセチル
−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル
チオ）−γ−オキソーβ−メチルー２−シアノベンゼン
ブタノエートの製造 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｃ、ｃ
、　）中の、工程りで得た臭化物（１，６５ｇ）とシア
ン化銅（１，３４ｇ）の）懸濁液を１８時間９０℃に加
熱した。Ｄ　Ｍ　Ｆを真空中に除去し、残渣をシリカゲ
ルで精製して標記化合物を油として得た。 Ｎ、Ｍ、Ｒ，’１ｌ−２５０ＭＨ２／　ＣＤ［Ｊ：１δ
（ｐ、ｐ、ｍ、）　　　Ｈの数　　　ｍ　　　、　　Ｊ
（ｔｌｚ）１２．７４１ｓ− ７，８５−７，９５１ｄ　　　　　８．３７．５−７．
６５　　　　３　　　　　ｍ　　　　　−６，４−６，
４５１ｄ　　　　　Ｂ、３４．１５−４．２５、　　２
　　　　　Ｌ　　　　　５．０３．７５−３．９　　　
　１　　　　　ｍ　　　　　−３，６５３ｓ　　　　　
− ３，２０−３，３０２ｔ　　　　　５．０２．１−３．
１　　　　　９　　　　　ｒａ　　　　　−１，４７−
１，６５２ｍ　　　　　− １，２−１，２８３ｄ　　　　　６．５０．９−１．０
　　　　３　　　　　ｔ　　　　　５．５Ｆ、　　（β
Ｒ１β５）４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−ｒ−オ
キソ−β−メチル−２−カルポキシヘンゼンブタン酸二
ナトリウム塩の製造 ＴＨＦ　（３ｃ、ｃ、）　、ＭｅＯＨ（ｌｃ、ｃ、）　
、Ｒ２０（１ｃ、ｃ、）および２Ｎ　Ｎａ０ＩＩ　（６
７０μｌ’）中の、工程Ｅで得たエステル（１３３■）
の懸濁液を１８時間還流した。次に室温に冷却し、真空
下に濃縮乾固した。残渣を水中ＸＡＤ−８中性樹脂に吸
収させ、水洗し、エタノールで溶出した。溶媒をエタノ
ール性画分から除去し標記化合物を発泡体として得た。 Ｎ、Ｍ、Ｒ，Ｊ−２５０ＭＨｚ／　ＤｚＯδ（ｐ、ｐ、
ｍ、）　　　Ｈの数　　　ｍ　　　　　Ｊ（Ｉｌｚ）７
．５５−７．６５　　　　１　　　　　ｄ　　　　　Ｂ
、３７．２５−７．５　　　　３　　　　　ｍ　　　　
　−６，３５−６，４５１ｄ　　　　　８．３４．０−
４．１　　　　　２　　　　　ｔ　　　　　−３，４−
３，５１ｍ　　　　　− ３，１−３，２２ｔ　　　　　− ２，０−２，５５９ｒ＠− １，２５−１，４０２ｍ　　　　　− １，０−１，１３ｄ　　　　　　　　６．５０．７５−
０．８５　　　　　３　　　　　　　　　　　　　　５
．５天Ｆ！；（＋ＩＩ　ｌ　６３ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロポキシ）−３−フル４−　（３
−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェ
ノキシ）プロポキシ）−丁−オキソベンゼンブタン酸 実施例１６５ ４−　（３−（４−アセチル−６−クロロ−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ）−２−メチリデンプロ
ポキシ）−γ−オキソヘンゼンブタン酸 実施例１６６ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルチオ）−γ−ヒドロキシー
β−メチルベンゼンブタン 実施例１６７ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−３−プロピ
ル−Ｔ−オキソベンゼンブタン酸メチ４−　（３−（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ
）プロピルチオ）−３−プロピル−γ−オキソベンゼン
ブタン酸メチルエステル 実施例１６９ （βＳ０、γＲ”　）４−　（３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルスル
ホニル−３−フルオロ−γ−ヒドロキシーβ−メチルヘ
ンゼンブタン酸Ｔ−ラクトン実施例１７０ （βＳ”　、ｒＲ”　）４−　（３−（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ
）−３−ブロモ−Ｔ−ヒドロキシ−β−メチルベンゼン
ブタン酸γ−ラクトン 実施例１７１ （ｒＲ”　、ＴＳ”　）４−（３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルスル
ホニル）−３−クロロ−γ−ヒドロキシーβ−メチルベ
ンゼンブタン酸γ−ラクトン実施例１７２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I ｃ 〔式中 Ｒ″は各々独立にＨ；直鎖または分枝鎖であってよい１
   〜６個の炭素原子を有するアルキル；直鎖または分枝鎖
   であってよい２〜６個の炭素原子を有するアルケニル；
   トリフルオロメチル；直鎖または分枝鎖であってよい１
   〜６個の炭素原子を有するアルコキシ；直鎖または分枝
   鎖であってよい１〜６個の炭素原子を有するチオアルキ
   ル；フェニル；１〜３個の炭素原子を有するアルキルま
   たはハロゲンで置換されたフェニル；ベンジル；２〜４
   個のアルキル炭素原子を有するフェナルキル；ハロゲン
   ；ＣＨ＿２ＯＲ＿４（Ｒ＿４はＨまたは直鎖または分枝
   鎖であってよい１〜６個の炭素原子を有するアルキルで
   ある）；ＣＯＯＲ＿４；ホルミル；ＣＮ；トリフルオロ
   メチルチオ；またはニトロである。 Ｙは酸素である。 Ｙ′は酸素、イオウ、スルホキシド、スルホン、アミノ
   またはシアナミドである。〕 で表わされる式Ｘ I またはＸIIの化合物。 ２、Ｒ＿２が▲数式、化学式、表等があります▼であり
   ； ＺがＯ、Ｓ、ＨおよびＯＨ、またはＮ−Ｒ＿１＿４であ
   りｒおよびｑが各々独立に０〜５である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３、化合物名 ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
   ピルフェノキシ）プロピルチオ）−γ−オキソ−β−メ
   チルベンゼンブタン酸、ナトリウム塩； ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
   ピルフェノキシ）プロピルチオ）−δ−ヒドロキシ−γ
   −メチルベンゼンブタノール；４−（３−（４−アセチ
   ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピ
   ルチオ）−γ−オキソ−β−メチルベンゼンブタン酸−
   Ｓ−オキシド、ナトリウム塩二水和物； ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
   ピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−γ−オキソ−
   β−メチルベンゼンブタン酸、ナトリウム塩三水和物； ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
   ピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−δ−ヒドロキ
   シ−γ−メチルベンゼンブタノール； ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
   ピルフェノキシ）プロピルチオ）−γ−ヒドロキシベン
   ゼンブタン酸； ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
   ピルフェノキシ）プロピルチオ）−δ−ヒドロキシベン
   ゼンブタノール； ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
   ピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−γ−ヒドロキ
   シベンゼンブタン酸ナトリウム塩半水和物； ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
   ピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−δ−ヒドロキ
   シベンゼンブタノール； （βＲ＾＊，γＳ＾＊）４−（３−（４−アセチル−６
   −クロロ−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）
   プロピルチオ）−γ−ヒドロキシ−β−メチルベンゼン
   ブタン酸ナトリウム塩１．５Ｈ＿２Ｏ； （βＲ，βＳ）４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロ
   キシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−γ−
   オキソ−β−メチル−２−カルボキシベンゼンブタン酸
   、ジナトリウム塩；（βＲ，βＳ）メチル４−（３−（
   ４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキ
   シ）プロピルチオ）−γ−オキソ−β−メチル−２−ブ
   ロモベンゼンブタノエート；または （βＲ，βＳ）メチル４−（３−（４−アセチル−３−
   ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）
   −γ−オキソ−β−メチル−２−シアノベンゼンブタノ
   エート を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、（βＳ＾＊，γＲ＾＊）−４−（３−（４−アセチ
   ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピ
   ルオキシ）−γ−ヒドロキシ−β−メチルベンゼンブタ
   ン酸ナトリウム塩の（＋）異性体。 ５、（βＳ＾＊，γＲ＾＊）−４−（３−（４−アセチ
   ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピ
   ルオキシ）−γ−ヒドロキシ−β−メチルベンゼンブタ
   ン酸ナトリウム塩の（−）異性体。 ６、特許請求の範囲第１項の化合物の有効量および医薬
   的に許容される担体を含有する哺乳類特にヒトのロイコ
   トリエン類を拮抗するための医薬組成物。 ７、特許請求の範囲第１項の化合物の有効量を包含し、
   さらに非ステロイド系抗炎症剤、末梢鎮痛剤、シクロオ
   キシゲナーゼ抑制剤、ロイコトリエン拮抗物質、抗ヒス
   タミン剤、プロスタグランジン拮抗物質およびトロンボ
   キサン拮抗物質からなる群から選択される第２有効成分
   の有効量を包含している補乳類のロイコトリエン類を拮
   抗するための医薬組成物。 ８、第２有効成分が非ステロイド系抗炎症剤である特許
   請求の範囲第７項記載の医薬組成物。 ９、特許請求の範囲第１項の化合物を包含し、さらに非
   ステロイド系抗炎症剤、末梢鎮痛剤、シクロオキシゲナ
   ーゼ抑制剤、ロイコトリエン拮抗物質、抗ヒスタミン剤
   、プロスタグランジン拮抗物質およびトロンボキサン拮
   抗物質からなる群から選択される第２有効成分の有効量
   を包含し、特許請求の範囲第１項の該化合物と該第２有
   効成分との重量比が約２００：１〜１：２００の範囲で
   ある医薬組成物。 １０、特許請求の範囲第１項の化合物を、ロイコトリエ
   ン作用を防止し、あるいはロイコトリエン合成を阻害す
   るのに有効な量で、哺乳類に投与することを特徴とする
   哺乳類のロイコトリエン作用を拮抗する方法。