JPS63225344A - ノルピナン誘導体の製造法 - Google Patents

ノルピナン誘導体の製造法

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JPS63225344A
JPS63225344A JP22288587A JP22288587A JPS63225344A JP S63225344 A JPS63225344 A JP S63225344A JP 22288587 A JP22288587 A JP 22288587A JP 22288587 A JP22288587 A JP 22288587A JP S63225344 A JPS63225344 A JP S63225344A
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bromo
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norpinane
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JP22288587A
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ルネ　バロネ
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BERII BARUZATSUKU SOC
BERRI BALZAC
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BERII BARUZATSUKU SOC
BERRI BALZAC
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/196—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 〔式中Ｒ１及びＲ２はそれぞれアルキル基を示す。また
このＲ１及びＲ２は隣接する窒素原子と共に三員又は六
員の複素環基を形成してもよい。該複素環基は他のへテ
ロ原子を有していてもよい。〕 で表わされるノルビナン誘導体の製造法に関する。
本発明によれば、上記一般式（ｎ）のノルビナン誘導体
は、一般式 ［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記に同じである。］で表わ
されるベンジルアミン誘導体と２−　（２−（２−ブロ
モエトキシ）エチル）−６，６−シメチルノルビナンと
を、溶媒の存在下もしくは非存在下に、常温乃至用いる
溶媒の還流温度で反応させることにより製造される。
上記一般式（Ｉ）及び（ｎ）において、複素環基とは特
にピペリジノ基、ピロリジノ基又はモルホリノ基である
。
一般式（Ｉ）の化合物は、式ＮＨＲＩ　Ｒ２に対応する
第２級アミンと２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンジ
ルハライドとを適当な溶媒中加熱及び攪拌下に反応させ
ることにより製造される。適当な溶媒とは例えばベンゼ
ンのような芳香族炭化水素である。反応は４０〜８０℃
の加熱下及び攪拌下に行われる。
２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンジルクロライドは
、例えば２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンジルアル
コールのクロル化又は１−ブロモ−３，４−ジメトキシ
ベンゼンのタロルメチル化により製造される。
同様にして、例えばホルムアルデヒド、モルホリン及び
１−ブロモ−３，４−ジメトキシベンゼンの反応による
Ｎ−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンジル）モル
ホリンのようにして一般式（１）の化合物を製造するこ
とができる。
こうして得られる一般式（Ｉ）の化合物を、溶媒の存在
下もしくは非存在下に常温乃至用いる溶媒の還流温度で
、好ましくは攪拌下に、２−〔２−（２−ブロモエトキ
シ）エチル）−６，６−シメチルノルビナンと反応させ
て第４級アンモニウム化させることにより、一般式（Ｉ
Ｉ）のノルビナン誘導体が製造される。
上記溶媒としてはアセトン、メチルエチルケトン等のケ
トン、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、酢酸エ
チル、エタノール等のアルコール、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素、エチルエーテル、テト
ラヒドロフラン等のエーテル、ヘキサン等を例示し得る
。
一般式（ｎ）のノルビナン誘導体は、フランス国特許第
２０９７０３２号明細書に鎮痙活性を有する旨記載され
ている。
上記特許明細書には２−（２−ジ置換アミノエトキシ）
エチル−６，６−ジメチルノルピナン誘導体と２−ブロ
モ−４，５−ジメトキシベンジルブロマイドとを反応さ
せて一般式（ＩＩ）の化合物を製造する方法が記載され
ている。しかしながらこの第４級アンモニウム化には、
出発物質として用いる２−ブロモ−４，５−ジメトキシ
ベンジルブロマイドが長時間安定ではなく、その上、感
受性の高い取扱者に刺激、アレルギー及び皮膚病を引起
こすという支障を来たす欠点がある。
本発明の方法によれば、一般式（ｎ）の化合物の合成に
用いられる一般式（Ｉ）のベンジルアミン誘導体は、２
−ブロモ−４，５−ジメトキシベンジルブロマイドとは
異なり、取扱う際にアレルギーの進行も皮膚病の発症も
なく、その上長期間安定であるという利点を有する。
以下、参考例及び実施例を掲げて、本発明をより詳しく
説明する。参考例は、本発明の製造法における出発物質
である一般式（Ｉ）のベンジルアミン誘導体の製造例を
示すものである。実施例は、本発明の製造法の一例を示
すものであり、本発明はこれに限定されるものではない
。
参考例１　：　Ｎ−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ
ベンジル）モルホリンの製造 ２−（ブロモ−４，５−ジメトキシベンジルブロマイド
６．２ｇをベンゼン２０或に溶かし、これに炭酸ナトリ
ウム２．１ｇを加え、次いで３０分にわたってモルホリ
ン１．８ｇをベンゼン１０或に溶かした溶液を滴下する
。滴下終了後、反応混合物を１乃至２時間５０〜７０℃
で攪拌する。
不溶物を炉別し、炉液を少量の水で洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下にベンゼンを留去すると、６．３ｇ
の淡黄色油状物が得られる。この油状物をエタノールに
溶かし、これにフマール酸２．４ｇを含有するエタノー
ル溶液ついでイソプロピルエーテルを加えてフマール酸
塩とすることができる。析出した結晶８．２ｇをエタノ
ールとイソプロピルエーテルとの混合溶液から再結晶す
ると、融点１２７〜１２８℃（分解）の無色結晶６．８
ｇが得られる。このフマール酸塩を炭酸水素ナトリウム
溶液に溶かし、ベンゼンで抽出すると、無色油状物（遊
離塩基、５．５ｇｓ　ｎｉ　　−１，５６４９）が得ら
れる。
実施例１　：　Ｎ−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ
ベンジル）−Ｎ−（２−（２−（６゜６−ジメチルノル
ピナンー２−イル） エトキシ〕エチル〕モルホリニウムブ ロマイドの製造 ａ）２−　（２−（６，６−ジメチルノルピナンー２−
イル）エトキシ〕エタノールの製造６．６−シメチルー
２−ノルピナンエタノール（ヒドロノポール）８４ｇを
水酸化ナトリウム４０ｇの水溶液４０１１１Ｑとともに
激しく攪拌する。攪拌溶液を８０〜８５℃に加熱し、こ
れに２−クロロエタノール８０．５ｇを同温度に保ちつ
つ３時間にわたって滴下する。滴下終了後、混合物をさ
らに１００〜１０５℃で１時間加熱する。
ついで、反応混合物を冷却し、クロロホルム１５０或を
加える。有機層を分離し、数回水で洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮する。得られた油状物を減圧下に
蒸留すると、第一留分として未反応の６．６−シメチル
ー２−ノルピナンエタノール（沸点１１０〜１１５℃／
４ｍ＊Ｈｇ）、ついで、中間の留分の後、反応生成物（
沸点１３５〜１４０℃／４＋ｇｍＨｇ）が得られる。
ｂ）２−　（２−（２−ブロモエトキシ）エチル〕−６
，６−シメチルノルビナンの製造 ａ）工程で得られた生成物１．７ｇを石油エーテル１０
ｍ１２に溶かし、これに三臭化リン１．１ｇを石油エー
テル１〜２１１１ｉ２に溶かした溶液を室温から４０℃
で攪拌下に滴下する。滴下後、１〜２時間攪拌を続ける
。次に少量の水を加えて、分液漏斗で振盪し、有機層を
分取する。これを炭酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下に濃縮すると、約１．５ｇの
無色油状物が得られる。展開溶媒としてｎ−へキサンを
用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
すると、屈折率ｎＵ　　”１．４９６８の油状物が得ら
れる。
ｃ）Ｎ−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ）−Ｎ−（
２−（２−（６，６−ジメチルノルピナンー２−イル）
エトキシ〕エチル）モルホリニウムブロマイドの製造 上記ｂ）工程で得られた生成物２７．　５ｇ（０，１モ
ル）およびＮ−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシベン
ジル）モルホリン３１．　６ｇ（０，１モル）を無水メ
チルエチルケトン１２０厳に溶かし、これを攪拌下７時
間還流する。ついで反応混合物を氷冷し、得られた析出
物を濾過により集め、少量の冷メチルエチルケトン、つ
いでイソフロビルエーテルで洗うと、融点１６０〜１６
１℃（分解）の標記化合物５３．２ｇ（収率９０％）が
無色結晶として得られる。
これをベンゼンとエタノールとの混合溶媒（２０：１）
５３０戎で再結晶すると、融点１６２〜１６３℃（分解
）の生成物が得られる。
（以　上）

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）２−〔２−（２−ブロモエトキシ）エチル〕−６
    ，６−ジメチルノルピナンと一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２はそれぞれアルキル基を示す。 またこのＲ＿１及びＲ＿２は隣接する窒素原子と共に五
    員又は六員の複素環基を形成してもよい。該複素環基は
    他のヘテロ原子を有していてもよい。〕 で表わされるベンジルアミン誘導体とを、溶媒の存在下
    もしくは非存在下常温乃至用いる溶媒の還流温度で反応
    させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２は前記に同じ。」 で表わされるノルピナン誘導体の製造法。
  2. （２）溶媒がケトン、芳香族炭化水素、酢酸エチル、ア
    ルコール、エーテル又はヘキサンである特許請求の範囲
    第１項記載の製造法。
JP22288587A 1978-06-20 1987-09-04 ノルピナン誘導体の製造法 Pending JPS63225344A (ja)

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FR2429213A1 (fr) 1980-01-18

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