JPS63222190A - 新規物質ks−502 - Google Patents
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Landscapes
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明はスポロスリックス(Sporothrix)属
に属する微生物が生産する血小板のセロトニン放出抑制
作用を有する新規物質およびその製造法に関する。
に属する微生物が生産する血小板のセロトニン放出抑制
作用を有する新規物質およびその製造法に関する。
従来の技術
微生物が生産する血小板のセロトニン放出抑制作用ある
いは凝集抑制作用を有する物質として、下記のような物
質が報告されている。
いは凝集抑制作用を有する物質として、下記のような物
質が報告されている。
・ピロジン類(pyrrothines)ケミカル・ア
ンド・ファーマス−ティカル・ブリテ4 ン(Chem
、Pharm、 Bull、)28.3157−31
62チオルチン(thiolutin) :R=C)+
3オーレオスリシン(aureothricin) :
R=C)12CH3・WF−5239 ジャーナル・オブ・アンチビオティクス(J、^nti
biot、) 37 、469−474(1984)・
WF−30581 ジャーナル・オブ・アンチビオティクス(J、Anti
biot、> 37 、1153−1160(1984
)■ 11F−30581^:R=CH2CH,CH。
ンド・ファーマス−ティカル・ブリテ4 ン(Chem
、Pharm、 Bull、)28.3157−31
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3オーレオスリシン(aureothricin) :
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)■ 11F−30581^:R=CH2CH,CH。
WF−305818:R=CH2CH2CI1.CH。
・KS−290II i−2特開昭61−195689
号公報・スタウロスポリン(staurospor 1
ne)アグリカルチュラル・アンド・バイオロジカル・
ケミストリイ(Agric、Biol、 Chem、)
50゜血小板のセロトニン放出抑制作用あるいは凝集
抑制作用を有する物質は、常に求められている。
号公報・スタウロスポリン(staurospor 1
ne)アグリカルチュラル・アンド・バイオロジカル・
ケミストリイ(Agric、Biol、 Chem、)
50゜血小板のセロトニン放出抑制作用あるいは凝集
抑制作用を有する物質は、常に求められている。
問題点を解決するための手段
医薬品またはその中間体となりうる有用な新規生理活性
物質を提供するという目的のもとに、天然界より人手し
た数多くの微生物の生産物について研究を行った結果、
新たに分離した微生物が血小板のセロトニン放出抑制作
用を示す生理活性物質を生産するという事実を見い出し
た。該生理活性物質を単離、精製し、その理化学的性質
を調べたところ新規物質であることが判明した。以下、
該物質をKS−502と称する。
物質を提供するという目的のもとに、天然界より人手し
た数多くの微生物の生産物について研究を行った結果、
新たに分離した微生物が血小板のセロトニン放出抑制作
用を示す生理活性物質を生産するという事実を見い出し
た。該生理活性物質を単離、精製し、その理化学的性質
を調べたところ新規物質であることが判明した。以下、
該物質をKS−502と称する。
以下に本発明の詳細な説明する。
本発明は、下記の理化学的性質を有する新規物質KS−
502およびその製造法を提供する。
502およびその製造法を提供する。
性 状:白色粉末
融点:119〜120℃
比旋光度 : 〔α) :” −45° (c
O,3,メタノール)溶解性: 易 溶:メタノール、n−ブタノール、アセトン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、
ピリジン、モ ノエタノールアミン、酢酸、アルカリ 性水 可 溶;クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル 不 溶:ヘキサン、四塩化炭素、ベンゼン、中性水、酸
性水 呈色反応:ヨウ素、アニスアルデヒド、塩化第二鉄の各
反応に陽性、アニリンフタル 酸、ニンヒドリン、ライドンスミスの 各反応に陰性 紫外部吸収スペクトル: 酸性および中性メタノール溶液;λ□イ(ε)252n
m(14,100)、 282nm(6600,sh)
、300nm(5400,sh) アルカリ性メタノール溶液:λ1.X(ε)234nm
(1H,900,sh)、 298nm(24,800
)赤外部吸収スペクトル:KBr 3450、2972.2940.2872.1?24.
1595゜1463、1432.1375.1343.
1245.1161゜1135、101062C’ マススペクトル: S IMS、ネガティブm/ z
: 647(M−1)−1、 392.251NMRス
ペクトル: ’ H−NMR(400MHz、 CD、00. δ
) : 6.60 (1H,d、 J=2.3Hz)、
6.58(1H,d、 J=2. IHz)、 6.
51(IHld、 J=2.3Hz>、 6.38(1
H,d、J=2.1Hz)、 5.54(1H,d。
O,3,メタノール)溶解性: 易 溶:メタノール、n−ブタノール、アセトン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、
ピリジン、モ ノエタノールアミン、酢酸、アルカリ 性水 可 溶;クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル 不 溶:ヘキサン、四塩化炭素、ベンゼン、中性水、酸
性水 呈色反応:ヨウ素、アニスアルデヒド、塩化第二鉄の各
反応に陽性、アニリンフタル 酸、ニンヒドリン、ライドンスミスの 各反応に陰性 紫外部吸収スペクトル: 酸性および中性メタノール溶液;λ□イ(ε)252n
m(14,100)、 282nm(6600,sh)
、300nm(5400,sh) アルカリ性メタノール溶液:λ1.X(ε)234nm
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1595゜1463、1432.1375.1343.
1245.1161゜1135、101062C’ マススペクトル: S IMS、ネガティブm/ z
: 647(M−1)−1、 392.251NMRス
ペクトル: ’ H−NMR(400MHz、 CD、00. δ
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6.58(1H,d、 J=2. IHz)、 6.
51(IHld、 J=2.3Hz>、 6.38(1
H,d、J=2.1Hz)、 5.54(1H,d。
J=1.8)1z)、 4.27(1H,dd)、 C
a.4.H2H)。
a.4.H2H)。
3.76(1H,br t、J=5.9H2)、 3
.65 & 3.61(2H,八〇in ABX、
JAa=11.0. JAX:5.6. JIIX
=7.0H2)13.09(2H,br、dd)、
2.65(2M、br、dd)、 Ca. 1.6
(4H,m)、 1.2〜1.4(161()、
0.88(3H,t、J=6.6)。
.65 & 3.61(2H,八〇in ABX、
JAa=11.0. JAX:5.6. JIIX
=7.0H2)13.09(2H,br、dd)、
2.65(2M、br、dd)、 Ca. 1.6
(4H,m)、 1.2〜1.4(161()、
0.88(3H,t、J=6.6)。
0、87 (3H,t、 J=6.7)” C−NMR
(loOMHz、 CD、00. δ): 176.
6. 168.2゜164.3. 161.2. 15
7.3. 154.6. 149.6゜144.8.
116.0. 115.7. 115.6. 111.
1゜108.6. 108.4. 102.0. 85
.5. 83.5. 78.6゜72.2.64.4.
36.5.34.肌33.2.33.1゜33.0.
32.6. 31.0. 30.7. 30.5. 3
0J。
(loOMHz、 CD、00. δ): 176.
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32.6. 31.0. 30.7. 30.5. 3
0J。
23.74. 23.70. 14.46. 14.4
3次に、各種展開剤によるKS−502の薄層クロマト
グラフィーのRf値を第1表に示す。
3次に、各種展開剤によるKS−502の薄層クロマト
グラフィーのRf値を第1表に示す。
検出は、253.7Hm の紫外線照射により行った
。
。
第 1 表
展開溶剤 Rf値濃アンモニア水
=19:5:1 (V/V/V) 0:00
アセトン 0.12展開:室
温、上昇法、15〜30分 KS−502は血小板セロトニン放出抑制作用を有する
。
アセトン 0.12展開:室
温、上昇法、15〜30分 KS−502は血小板セロトニン放出抑制作用を有する
。
次に、KS−502の製造法について説明する。
KS−502は、スポロスリックス(Sporothr
ix)属に属し、KS−502生産能を有する微生物を
培地に培養し、培養物中、主に菌体にKS−502を生
成蓄積させ、該培養物からKS−502を採取すること
により製造される。
ix)属に属し、KS−502生産能を有する微生物を
培地に培養し、培養物中、主に菌体にKS−502を生
成蓄積させ、該培養物からKS−502を採取すること
により製造される。
KS−502生産性微生物としてはスポロスリックス(
Sporothrix)属に属し、KS−502生産能
を有するものであればいずれの微生物でもよい。具体的
に好適な一例として、神奈川県足柄上郡山北町において
採集された落葉より、本発明者により分離されたスポロ
スリックス・スピーシーズ(5porothrix
sp、 ) K A C−1985株(以下KAC−
1985と称す)があげられる。
Sporothrix)属に属し、KS−502生産能
を有するものであればいずれの微生物でもよい。具体的
に好適な一例として、神奈川県足柄上郡山北町において
採集された落葉より、本発明者により分離されたスポロ
スリックス・スピーシーズ(5porothrix
sp、 ) K A C−1985株(以下KAC−
1985と称す)があげられる。
KAC−1985の菌学的性質は次の通りである。
(1)各培地における生育状態
麦芽エキス寒天培地上およびバレイショ・ブドウ糖寒天
培地上とも、下記に示したような生育状態を示す。
培地上とも、下記に示したような生育状態を示す。
生育は比較的遅く、20℃、30日間の培養で集落の直
径は29〜33mmに達する。集落は、ドーム状を呈し
、集落表面および裏面とも白色あるいはクリーム色を呈
す。
径は29〜33mmに達する。集落は、ドーム状を呈し
、集落表面および裏面とも白色あるいはクリーム色を呈
す。
菌糸は隔壁を有し、培地中および培地上を伸長する。菌
糸は、直径1〜6μmで無色、平滑で良く分岐し、時折
菌糸−融合が見られる。
糸は、直径1〜6μmで無色、平滑で良く分岐し、時折
菌糸−融合が見られる。
分生子柄は、無色、平滑で長さ4.5〜26μm1m1
.5〜2.5μmで、隔壁を存する場合もある。分生子
柄先端部において分生子をシンポジアルに形成し、その
後分生子柄を伸長させる場合も見られる。分生子は、単
細胞で無色、平滑、長楕円形を呈し、長さ4〜7μmで
稀に10μmに至り、幅1〜2μmである。なお、本菌
株の完全世代は見られない。
.5〜2.5μmで、隔壁を存する場合もある。分生子
柄先端部において分生子をシンポジアルに形成し、その
後分生子柄を伸長させる場合も見られる。分生子は、単
細胞で無色、平滑、長楕円形を呈し、長さ4〜7μmで
稀に10μmに至り、幅1〜2μmである。なお、本菌
株の完全世代は見られない。
(2)生理的性質
生育温度25〜25℃
至適生育温度:15〜25℃
生育pH23■〜11
至適生育pH:4〜9
以上の菌学的性質から、KAC−1985の分類学上の
位置をザ・ジェネラ・オブ・ファンジャイ・スポルレイ
ティング・イン壷ピュア・カルチャー第2版(The
Genera of Fun);iSporulati
ng in Pure Cu1ture、 2nd e
d Cramer。
位置をザ・ジェネラ・オブ・ファンジャイ・スポルレイ
ティング・イン壷ピュア・カルチャー第2版(The
Genera of Fun);iSporulati
ng in Pure Cu1ture、 2nd e
d Cramer。
Vaduz、 J、人、van Arx、 1974年
)に従って検索した。その結果本菌株は、スポロスリッ
クス・スピーシーズ(Sporothrix sp、)
に属することが認められた。本発明者は、本菌株を
スポロスリックス・スピーシーズKAC−1985と命
名し、微工研条寄第1278号(寄託臼:昭和62年2
月4日)として、工業技術院微生物工業技術研究所に寄
託されている。
)に従って検索した。その結果本菌株は、スポロスリッ
クス・スピーシーズ(Sporothrix sp、)
に属することが認められた。本発明者は、本菌株を
スポロスリックス・スピーシーズKAC−1985と命
名し、微工研条寄第1278号(寄託臼:昭和62年2
月4日)として、工業技術院微生物工業技術研究所に寄
託されている。
微生物の培養に際しては菌類の培養に用いられる通常の
培養方法が適用される。用いられる培地は菌の資化しう
る炭素源、窒素源、無機物などを程よく含有する培地で
あれば天然培地、合成培地いずれでも用いつる。
培養方法が適用される。用いられる培地は菌の資化しう
る炭素源、窒素源、無機物などを程よく含有する培地で
あれば天然培地、合成培地いずれでも用いつる。
炭素源としてはグルコース、フラクトース、スタビロー
ス、サッカロース、ラクトース、澱粉、デキストリン、
マンノース、マルトース、糖蜜、マツシ;ポテトの素な
どの炭水化物、クエン酸、リンゴ酸、酢酸、フマール酸
などの有機酸、グルタミン酸などのアミノ酸あるいはグ
リセロール、綿実油などが用いられる。
ス、サッカロース、ラクトース、澱粉、デキストリン、
マンノース、マルトース、糖蜜、マツシ;ポテトの素な
どの炭水化物、クエン酸、リンゴ酸、酢酸、フマール酸
などの有機酸、グルタミン酸などのアミノ酸あるいはグ
リセロール、綿実油などが用いられる。
窒素源としては塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、
硝酸アンモニウム、リン酸アンモニウムなどのアンモニ
ウム塩、アスパラギン酸、グルタミン、シスチン、アラ
ニンなどのアミノ酸、尿素、麦芽エキス、ペプトン、肉
エキス、酵母エキス、乾燥酵母、コーン・スチープ・リ
カー、大豆粉、綿実粕、大豆カゼイン、カザミノ酸、フ
ァーマメディア、ソルブル・ベンジタプル・プロティン
、野菜、果実のジュースなどが用いられる。
硝酸アンモニウム、リン酸アンモニウムなどのアンモニ
ウム塩、アスパラギン酸、グルタミン、シスチン、アラ
ニンなどのアミノ酸、尿素、麦芽エキス、ペプトン、肉
エキス、酵母エキス、乾燥酵母、コーン・スチープ・リ
カー、大豆粉、綿実粕、大豆カゼイン、カザミノ酸、フ
ァーマメディア、ソルブル・ベンジタプル・プロティン
、野菜、果実のジュースなどが用いられる。
無機物としてはリン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナ
トリウム、硫酸マグネシウム、硫酸第一鉄、硫酸マンガ
ン、硫酸コバルト、硫酸亜鉛、パントテン酸カルシウム
、モリブデン酸アンモニウム、硫酸アルミニウムカリウ
ム、炭酸バリウム、炭酸カルシウム、塩化コバルト、塩
化ナトリウム、リン酸マグネシウムなどが用いられる。
トリウム、硫酸マグネシウム、硫酸第一鉄、硫酸マンガ
ン、硫酸コバルト、硫酸亜鉛、パントテン酸カルシウム
、モリブデン酸アンモニウム、硫酸アルミニウムカリウ
ム、炭酸バリウム、炭酸カルシウム、塩化コバルト、塩
化ナトリウム、リン酸マグネシウムなどが用いられる。
その他必要に応じて培地にビタミン、サイアミンなど菌
体の増殖あるいはKS−502の生産を促進する物質を
加えることができる。
体の増殖あるいはKS−502の生産を促進する物質を
加えることができる。
用いられる微生物が生育に特定の物質を要求する場合は
生育に必要な物を加えることが必要である。
生育に必要な物を加えることが必要である。
培養は振盪培養法、通気撹拌培養法などにより15〜2
5℃の温度で中性付近のpHで行われる。3〜15日の
培養によってKS−502の蓄積が最大に達し、培養は
完了する。
5℃の温度で中性付近のpHで行われる。3〜15日の
培養によってKS−502の蓄積が最大に達し、培養は
完了する。
蓄積したKS−502を菌体から単離採取するに際して
は、通常の生理活性物質を菌体から採取する方法が適用
される。
は、通常の生理活性物質を菌体から採取する方法が適用
される。
即ち、濾過、遠心分離などによる菌体の取得、メタノー
ル、アセトンなどの有機溶剤による菌体からの抽出、水
または二種以上の有機溶剤による分配、吸着樹脂、シリ
カゲル、シラナイズドシリカゲル、アルミニウム、セル
ロース、珪藻上、珪酸マグネシウム、ゲル濾過剤などを
用いるカラムクロマトグラフィーもしくは薄層クロマト
グラフィーによる活性物質の吸脱着処理などによってK
S−502を単離することができる。
ル、アセトンなどの有機溶剤による菌体からの抽出、水
または二種以上の有機溶剤による分配、吸着樹脂、シリ
カゲル、シラナイズドシリカゲル、アルミニウム、セル
ロース、珪藻上、珪酸マグネシウム、ゲル濾過剤などを
用いるカラムクロマトグラフィーもしくは薄層クロマト
グラフィーによる活性物質の吸脱着処理などによってK
S−502を単離することができる。
菌体からKS−502を単離する1例は次の通りである
。
。
培養液を濾過もしくは遠心分離することによって菌体を
取得する。得られた菌体にメタノールなどの有機溶剤を
添加し、充分撹拌した後、再度濾過もしくは遠心分離に
よって菌体とp液もしくは上清液とを分離する。得られ
たP液もしくは上清液から溶剤を減圧下で蒸発させて濃
縮し、水溶液とする。ついで、この水溶液から酢酸エチ
ルなどの水と混和しない適当な溶剤を用いて抽出する。
取得する。得られた菌体にメタノールなどの有機溶剤を
添加し、充分撹拌した後、再度濾過もしくは遠心分離に
よって菌体とp液もしくは上清液とを分離する。得られ
たP液もしくは上清液から溶剤を減圧下で蒸発させて濃
縮し、水溶液とする。ついで、この水溶液から酢酸エチ
ルなどの水と混和しない適当な溶剤を用いて抽出する。
抽出液を減圧濃縮した後、クロロホルム−メタノールの
混合溶媒を展開溶媒としてシリカゲルクロマトグラフィ
ーを行う。
混合溶媒を展開溶媒としてシリカゲルクロマトグラフィ
ーを行う。
メタノールの含量を段階的にふやすことによりKS−5
02を溶出する。KS−502を含む両分を集めて減圧
下で濃縮し、セファデックスLH−20(ファルマシア
社製)のカラムクロマトグラフィーを行う。KS−50
2を含む両分を集めて減圧下で濃縮乾固することにより
KS−502の白色粉末を得る。
02を溶出する。KS−502を含む両分を集めて減圧
下で濃縮し、セファデックスLH−20(ファルマシア
社製)のカラムクロマトグラフィーを行う。KS−50
2を含む両分を集めて減圧下で濃縮乾固することにより
KS−502の白色粉末を得る。
上記精製工程中のKS−502の検出はシリカゲル薄層
クロマトグラフィー、ついでヨウ素1反応または253
.7nmの紫外線照射法により行った。
クロマトグラフィー、ついでヨウ素1反応または253
.7nmの紫外線照射法により行った。
以下に実施例を示す。
実施例
種菌としてスポロスリックス・スピーシーズ(Spor
othrix sp、)KAC−1985を用いる。
othrix sp、)KAC−1985を用いる。
該菌株をグルコース1.0g/dl、ペプトン(極東製
薬工業社製)0.5g/〃、乾燥酵母エビオス(朝日麦
酒社製) 0.6 g#l!、 V −8野菜ジユース
(キャンペル社製’) 0.2 dl/dl、炭酸カル
シウム0.3g、#l!5pH6,0の組成の種培地4
Qmlに植菌した。ついで25℃で菌が充分生育する
まで振盪培養した。この種培養液IQmlを下記の組成
の発酵培地10 Qmlに植菌した。
薬工業社製)0.5g/〃、乾燥酵母エビオス(朝日麦
酒社製) 0.6 g#l!、 V −8野菜ジユース
(キャンペル社製’) 0.2 dl/dl、炭酸カル
シウム0.3g、#l!5pH6,0の組成の種培地4
Qmlに植菌した。ついで25℃で菌が充分生育する
まで振盪培養した。この種培養液IQmlを下記の組成
の発酵培地10 Qmlに植菌した。
発酵培地;グルコース1.Og/dl、ペプトン0.5
g/d1、乾IAn母y−ビtxO,5g/a。
g/d1、乾IAn母y−ビtxO,5g/a。
V−8野菜ジュースo、 2a/a、リンゴジュース(
明治屋社製)0.2dl/d1、炭酸カルシウム0、5
g/diSp 86.0 培養は25℃で12日間振盪下に行った。培養終了後、
培養液1.31を遠心分離(日立製作所社製RPR−9
−2型ローター、700 Qrpm)した。ついで、菌
体に1.31のメタノールを添加し、充分撹拌した。そ
の後、濾過によって菌体を除去した。得られたメタノー
ル抽出液から減圧下でメタノールを留去し水溶液(約1
00m1)にした。これを2N塩酸でpH2に調整した
後、i o Qmlずつの酢酸エチルで3回抽出した。
明治屋社製)0.2dl/d1、炭酸カルシウム0、5
g/diSp 86.0 培養は25℃で12日間振盪下に行った。培養終了後、
培養液1.31を遠心分離(日立製作所社製RPR−9
−2型ローター、700 Qrpm)した。ついで、菌
体に1.31のメタノールを添加し、充分撹拌した。そ
の後、濾過によって菌体を除去した。得られたメタノー
ル抽出液から減圧下でメタノールを留去し水溶液(約1
00m1)にした。これを2N塩酸でpH2に調整した
後、i o Qmlずつの酢酸エチルで3回抽出した。
酢酸エチル抽出液を減圧下で濃縮した後、少量のクロロ
ホルムに溶解した。これをクロロホルムを用いて充填し
た2 5 QmlのシリカゲルC−200(和光紬薬社
製)カラムを用いて50 Qmlずつのクロロホルム、
5%メタノール/クロロホルム(V/V) 、10%メ
タノール/クロロホルム(V/V)さらに20%メタノ
ール/クロロホルム(V/V)を展開溶媒として順次溶
出を行った。溶出画分を18gずつ分取すると、フラク
ション番号160から201にKS−502が溶出して
くる。この両分を集め減圧下で濃縮した後、少量のメタ
ノールに溶解した。これをメタノールを用いて充填した
100IlllのセファデックスLH−20(ファルマ
シア社製)カラムを用いて、メタノールを展開溶媒とし
て溶出を行った。溶出画分を4.4mMずつ分取すると
フラクション番号19から28にKS−502が溶出し
てくる。この両分を集め減圧下で濃縮乾固することによ
り、92mgのKS−502の白色粉末を得た。なお、
上記精製工程中のKS−502の検出はシリカゲル薄層
クロマトグラフィー、ついでヨウ素反応または253.
7nm紫外線照射法により行った。
ホルムに溶解した。これをクロロホルムを用いて充填し
た2 5 QmlのシリカゲルC−200(和光紬薬社
製)カラムを用いて50 Qmlずつのクロロホルム、
5%メタノール/クロロホルム(V/V) 、10%メ
タノール/クロロホルム(V/V)さらに20%メタノ
ール/クロロホルム(V/V)を展開溶媒として順次溶
出を行った。溶出画分を18gずつ分取すると、フラク
ション番号160から201にKS−502が溶出して
くる。この両分を集め減圧下で濃縮した後、少量のメタ
ノールに溶解した。これをメタノールを用いて充填した
100IlllのセファデックスLH−20(ファルマ
シア社製)カラムを用いて、メタノールを展開溶媒とし
て溶出を行った。溶出画分を4.4mMずつ分取すると
フラクション番号19から28にKS−502が溶出し
てくる。この両分を集め減圧下で濃縮乾固することによ
り、92mgのKS−502の白色粉末を得た。なお、
上記精製工程中のKS−502の検出はシリカゲル薄層
クロマトグラフィー、ついでヨウ素反応または253.
7nm紫外線照射法により行った。
次に、KS−502の血小板セロトニン放出抑制作用を
実験例により説明する。
実験例により説明する。
実験例
血小板からのセロトニン放出に及ぼす影響(1)方法
白色家兎血液9,25VOIを頚動脈より、77mM
EDTAo、75vol 中に採取し、200Xg、
15分遠心して、多血小板血漿(PRP)を得た。
EDTAo、75vol 中に採取し、200Xg、
15分遠心して、多血小板血漿(PRP)を得た。
このPRPを〔IC〕−セロトニン(2μCi/100
m1PRP)と37℃、1時間インキュベートして (
+4(::)−セロトニン放出す込ませた。その後、6
50Xgで15分遠心して血小板沈査を得た。この血小
板沈査をトリス緩衝生理食塩水(pH7,4,1mME
DTAを含む)で洗浄後、最後に、Ca”−free
Tyrode液10 ’cells/mlになるように
浮遊させた。
m1PRP)と37℃、1時間インキュベートして (
+4(::)−セロトニン放出す込ませた。その後、6
50Xgで15分遠心して血小板沈査を得た。この血小
板沈査をトリス緩衝生理食塩水(pH7,4,1mME
DTAを含む)で洗浄後、最後に、Ca”−free
Tyrode液10 ’cells/mlになるように
浮遊させた。
このようにして調製した(14c)−セロトニン放射化
血小板浮遊液0.475m1に被検薬物溶液5薦を入れ
て37℃で3分インキ二ベート後、刺激薬トロンビン(
終濃度0.25 V/ml )または、A23187
(終濃度2 AI M) + CaCj! 2(0,
5mM)を加え、さらに3分インキニベートシた。ただ
ちに、反応液Q、3mlを取り、氷冷した0、1Mホル
ムアルデヒド−5mM EDTA液30液中0d中、反
応を停止した。3.00Orpmで10分間、0℃で遠
心後、上清250誠を取って液体シンチレーションカウ
ンターで放射活性を測定した。
血小板浮遊液0.475m1に被検薬物溶液5薦を入れ
て37℃で3分インキ二ベート後、刺激薬トロンビン(
終濃度0.25 V/ml )または、A23187
(終濃度2 AI M) + CaCj! 2(0,
5mM)を加え、さらに3分インキニベートシた。ただ
ちに、反応液Q、3mlを取り、氷冷した0、1Mホル
ムアルデヒド−5mM EDTA液30液中0d中、反
応を停止した。3.00Orpmで10分間、0℃で遠
心後、上清250誠を取って液体シンチレーションカウ
ンターで放射活性を測定した。
(2)実験成績
第 2 表
濃度(u/ml) セロトン放出抑制率(%)10
、 O2,7 30、028,9 50、051,4 第2表に示すようにKS−502は濃度俟存的に血小板
のセロトニン放出を抑制した。
、 O2,7 30、028,9 50、051,4 第2表に示すようにKS−502は濃度俟存的に血小板
のセロトニン放出を抑制した。
発明の効果
本発明は、血小板のセロトニン放出抑制作用を有する新
規物質KS−502を特徴する特許出願人 (102)
協和醗酵工業株式会社)。
規物質KS−502を特徴する特許出願人 (102)
協和醗酵工業株式会社)。
手続補正書(自発)
昭和62年4月13日
Claims (3)
- (1)下記の理化学的性質を有する新規物質KS−50
2。 性状:白色粉末 融点:119〜120℃ 比旋光度:〔α〕^2^3_■−45°(c0.3,メ
タノール)溶解性: 易溶:メタノール、n−ブタノール、アセトン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、 ジメチルスルホキシド、ピリジン、モノエタノールアミ
ン、酢酸、アルカリ性水 可溶:クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル 不溶:ヘキサン、四塩化炭素、ベンゼン、中性水、酸性
水 呈色反応:ヨウ素、アニスアルデヒド、塩化第二鉄の各
反応に陽性、アニリンフタル酸、ニンヒドリン、ライド
ンスミスの各反応に陰性 紫外部吸収スペクトル:酸性および中性 メタノール溶液:λmax(ε) 252nm(14,100)、282nm(6600,
sh)、300nrB(5400,sh) アルカリ性メタノール溶液:λmax(ε) 234nm(18,900,sh)、298nm(24
,800) 赤外部吸収スペクトル:KBr 3450、2972、2940、2872、1724、
1595、1463、1432、1375、1343、
1245、1161、1135、1062cm^−^1 マススペクトル:SIMS、ネガティブ m/z:647(M−1)^−^1、392、251 NMRスペクトル: ^1H−NMR(400MHz,CD_3OD,δ):
6.60(1H,d,J=2.3Hz)、6.58(1
H,d,J=2.1Hz)、6.51(1H,d,J=
2.3Hz)、6.38(1H,d,J=2.1Hz)
、5.54(1H,d,J=1、8Hz)、4.27(
1H,dd)、Ca.4.1(2H)、3.76(1H
,br t,J=5.9Hz)、3.65&3.61(
2H,ABinABX,J_A_E=11.0,J_A
_X=5.6,J_B_X=7.0Hz)、3.09(
2H,br,dd)、2.65(2H,br,dd)、
ca.1.6(4H,m)、1.2〜1.4(16H)
、0.88(3H,t,J=6.6)、0.87(3H
,t,J:6.7)^1^3C−NMR(100MHz
,CD_3OD,δ):176.6、168.2、16
4.3、161.2、157.3、154.6、149
.6、144.8、116.0、115.7、115.
6、111.1、108.6、108.4、102.0
、85.5、83.5、78.6、72.2、64.4
.36.5、34.9、33.2、33.1、33.0
、32.6、31.0、30.7、30.5、30.3
、23.74、23.70、14.46、14.43 - (2)スポロスリックス(Sporothrix)属に
属し、KS−502生産能を有する微生物を培地に培養
し、培養物中にKS−502を生成蓄積させ、該培養物
からKS−502を採取することを特徴とするKS−5
02の製造法。 - (3)該微生物がスポロスリックス・スピーシーズ(S
porothrlx sp.)KAC−1985微工研
条寄第1278号である特許請求の範囲第2項記載の製
造法。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62054366A JPH0633308B2 (ja) | 1987-03-10 | 1987-03-10 | 新規物質ks−502 |
US07/165,738 US4868159A (en) | 1987-03-10 | 1988-03-09 | Novel substances KS-501 and KS-502 and process for their preparation |
DE3850276T DE3850276T2 (de) | 1987-03-10 | 1988-03-10 | Serotonin-Inhibitoren und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und mikrobielle Verfahren und Organismen für ihre Herstellung. |
EP88302122A EP0282322B1 (en) | 1987-03-10 | 1988-03-10 | Novel serotonin inhibitors and pharmaceutical compositions containing them, and microbiological processes and organisms for the production thereof |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62054366A JPH0633308B2 (ja) | 1987-03-10 | 1987-03-10 | 新規物質ks−502 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63222190A true JPS63222190A (ja) | 1988-09-16 |
JPH0633308B2 JPH0633308B2 (ja) | 1994-05-02 |
Family
ID=12968655
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62054366A Expired - Lifetime JPH0633308B2 (ja) | 1987-03-10 | 1987-03-10 | 新規物質ks−502 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0633308B2 (ja) |
-
1987
- 1987-03-10 JP JP62054366A patent/JPH0633308B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0633308B2 (ja) | 1994-05-02 |
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