JPS63221112A - コレスチラミンの製造方法 - Google Patents
コレスチラミンの製造方法Info
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- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
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- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野〕
本発明はハロゲン化有機溶媒を含有していなし1コレス
チラミンの製造方法に関するものである。
チラミンの製造方法に関するものである。
交換樹脂である。このような医薬的用途はコレスチラミ
ンの経口投与を含み得るので、毒性物質、例えば不純物
を含有しないことが重要である。
ンの経口投与を含み得るので、毒性物質、例えば不純物
を含有しないことが重要である。
[従来の技術]
現在、コレスチラミンは非交換性スチレン・ジビニルベ
ンゼン共重合体ビーズのクロロメチル化剤を用いてのク
ロロメチル化と最終的には該クロロメチル化共重合体の
アミノ化とを含む方法によって製造され、そのクロロメ
チル化工程及びアミノ化工程は添加されたハロゲン化炭
化水素膨潤溶媒、例えば二塩化エチレンの存在下に行な
われる。W潤溶媒の存在は非交換性スチレン・ジビニル
ベンゼン共重合体を膨潤させ、それによってその効率的
なりロロメチル化を達成させるために必要であると考え
られてきた。/\ロロダ化炭化水素膨潤溶媒は、膨潤溶
媒とクロロメチル化に用いられるクロロメチル化剤との
間の反応を避けるために用いられてきた。
ンゼン共重合体ビーズのクロロメチル化剤を用いてのク
ロロメチル化と最終的には該クロロメチル化共重合体の
アミノ化とを含む方法によって製造され、そのクロロメ
チル化工程及びアミノ化工程は添加されたハロゲン化炭
化水素膨潤溶媒、例えば二塩化エチレンの存在下に行な
われる。W潤溶媒の存在は非交換性スチレン・ジビニル
ベンゼン共重合体を膨潤させ、それによってその効率的
なりロロメチル化を達成させるために必要であると考え
られてきた。/\ロロダ化炭化水素膨潤溶媒は、膨潤溶
媒とクロロメチル化に用いられるクロロメチル化剤との
間の反応を避けるために用いられてきた。
[発明が解決しようとする問題点]
−一、、 −g為、lレーlし瘉専咋側纜紺lキ117
1羊→ミン最終製品中に不純物として少量存在すること
が観察されており、当然このことは毒物学的な関係から
不利である。
1羊→ミン最終製品中に不純物として少量存在すること
が観察されており、当然このことは毒物学的な関係から
不利である。
したがって、最終製品中のこのようなハロゲン化溶媒の
存在を回避する方法についての要求が存在する。この要
求についての当然な対策は、コレスチラミン製品からハ
ロゲン化炭化水素溶媒を除去しようとする試みであった
。しかしながら、これは費用がかかり、かつ、達成が困
難であることが判明した。
存在を回避する方法についての要求が存在する。この要
求についての当然な対策は、コレスチラミン製品からハ
ロゲン化炭化水素溶媒を除去しようとする試みであった
。しかしながら、これは費用がかかり、かつ、達成が困
難であることが判明した。
[問題点を解決するための手段]
我々はクロロメチル化及びアミノ化の工程をハロゲン化
炭化水素膨潤溶媒の添加なしで行なう商業的に魅力のあ
る方法によりコレスチラミンを製造することが可能であ
ることを見出した。さらに驚くべきことには、この方法
がコレスチラミン製品の口当りを改善し、この特徴、は
、現在の市販製品中に存在するコレスチラミン中のハロ
ゲン化炭化水素膨潤溶媒の水準範囲とはなんら関連が見
られないものである。
炭化水素膨潤溶媒の添加なしで行なう商業的に魅力のあ
る方法によりコレスチラミンを製造することが可能であ
ることを見出した。さらに驚くべきことには、この方法
がコレスチラミン製品の口当りを改善し、この特徴、は
、現在の市販製品中に存在するコレスチラミン中のハロ
ゲン化炭化水素膨潤溶媒の水準範囲とはなんら関連が見
られないものである。
すなわち本発明は、非交換性チレン・ジビニルベンゼン
共重合体ビーズを、系内(in−situ)調製された
メチルクロロメチルを用いてクロロメチル化すること及
び得られたクロロメチル化された共重合体をアミンを用
いてアミン化することを包含し、該クロロメチル化がハ
ロゲン化炭化水素溶媒の添加なしに行なわれること、及
び該アミノ化が、アミノ化に用いられるアミンの溶媒で
、かつ、クロロメチル化共重合体中に吸収され得る無ハ
ロゲン溶媒の存在下に行なわれることを特徴とするコレ
スチラミンの製造方法を提供するものである。
共重合体ビーズを、系内(in−situ)調製された
メチルクロロメチルを用いてクロロメチル化すること及
び得られたクロロメチル化された共重合体をアミンを用
いてアミン化することを包含し、該クロロメチル化がハ
ロゲン化炭化水素溶媒の添加なしに行なわれること、及
び該アミノ化が、アミノ化に用いられるアミンの溶媒で
、かつ、クロロメチル化共重合体中に吸収され得る無ハ
ロゲン溶媒の存在下に行なわれることを特徴とするコレ
スチラミンの製造方法を提供するものである。
一種又は二種以上の無ハロゲン溶媒をアミノ化工程に存
在させることができる。アミノ化工程での使用に適した
無ハロゲン溶媒類としては、酢酸エチル、酢酸プロピル
及び酢酸ブチルのようなエステル類、エーテル類、アル
コール類、好ましくはメタノールやエタノールのような
炭素原子数が4までのアルコール、並びに水が含まれる
。アミン化工程中に存在せしめる無ハロゲン溶媒とじて
好ましいものは、 1種又はそれ以上のエステル。
在させることができる。アミノ化工程での使用に適した
無ハロゲン溶媒類としては、酢酸エチル、酢酸プロピル
及び酢酸ブチルのようなエステル類、エーテル類、アル
コール類、好ましくはメタノールやエタノールのような
炭素原子数が4までのアルコール、並びに水が含まれる
。アミン化工程中に存在せしめる無ハロゲン溶媒とじて
好ましいものは、 1種又はそれ以上のエステル。
さらに好ましくは酢酸エチルである。
本発明の方法のクロロメチル化工程において系内調製さ
れるメチルクロロメチルエーテルは、好ましくはフォル
ムアルデヒド、メタノール及びクロロスルホン酸を含む
反応混合物から製造され、その際、好ましくは反応混合
物に所望の流動性を与えるために過剰の水の存在下で行
なわれる0例えば、クロロメチル化工程で存在せしめる
水の非交換性スチレン・ジビニルベンゼン共重合体に対
するモル比は少なくともl:1で、好ましくは4.5:
lまでである。
れるメチルクロロメチルエーテルは、好ましくはフォル
ムアルデヒド、メタノール及びクロロスルホン酸を含む
反応混合物から製造され、その際、好ましくは反応混合
物に所望の流動性を与えるために過剰の水の存在下で行
なわれる0例えば、クロロメチル化工程で存在せしめる
水の非交換性スチレン・ジビニルベンゼン共重合体に対
するモル比は少なくともl:1で、好ましくは4.5:
lまでである。
非交換性スチレン・ジビニルベンゼン共重合体樹脂のク
ロロメチル化は、通常適当な触媒、例えば塩化第二鉄の
存在化に行なわれる。塩化第二鉄は水溶液の形で、例え
ば約40重量2水溶液で用いることができ、水はクロロ
メチル化反応混合物の流動性をたすける。
ロロメチル化は、通常適当な触媒、例えば塩化第二鉄の
存在化に行なわれる。塩化第二鉄は水溶液の形で、例え
ば約40重量2水溶液で用いることができ、水はクロロ
メチル化反応混合物の流動性をたすける。
本発明の実施態様において、系内クロロメチル化は、メ
チルクロロメチルエーテルはフォルムアルデヒド、メタ
ノール及びクロロスルホン酸を含む反応媒体から製造さ
れ、かくして生成したメチルクロロメチルエーテルが塩
化第二鉄水溶液の存在下にスチレン・ジビニルベンゼン
樹脂マトリックスと反応して行なわれ、その際、好まし
くは下記のパラメーターの一つ以上が適用される。
チルクロロメチルエーテルはフォルムアルデヒド、メタ
ノール及びクロロスルホン酸を含む反応媒体から製造さ
れ、かくして生成したメチルクロロメチルエーテルが塩
化第二鉄水溶液の存在下にスチレン・ジビニルベンゼン
樹脂マトリックスと反応して行なわれ、その際、好まし
くは下記のパラメーターの一つ以上が適用される。
(a)塩化第二鉄の共重合体樹脂マトリックスに対する
モル比が少なくとも0.001:1 、例えば少なくと
も0.01:1、好ましくは少なくとも0.l:lで、
好ましくは0.5:1までである。
モル比が少なくとも0.001:1 、例えば少なくと
も0.01:1、好ましくは少なくとも0.l:lで、
好ましくは0.5:1までである。
(b)フォルムアルデヒドの共重合体樹脂マトリックス
に対するモル比が少なくとも2:11例えば少なくとも
2.5:1 、好ましくは少なくとも3:1で、好まし
くは5:lまでであり1例えば3:1である。
に対するモル比が少なくとも2:11例えば少なくとも
2.5:1 、好ましくは少なくとも3:1で、好まし
くは5:lまでであり1例えば3:1である。
(C)メタノールの共重合体樹脂マトリックスに対する
モル比が少なくとも2:1、例えば少なくとも3:lで
あり、好ましくは5:1までであり1例えば3.5:1
である。
モル比が少なくとも2:1、例えば少なくとも3:lで
あり、好ましくは5:1までであり1例えば3.5:1
である。
(d)クロロスルホン酸の共重合体樹脂マトリックスに
対するモル比が少なくとも2:1、例えば少なくとも3
:lであり、好ましくは5:1までであり、例えば3:
1である。
対するモル比が少なくとも2:1、例えば少なくとも3
:lであり、好ましくは5:1までであり、例えば3:
1である。
クロロメチル化工程から得られた反応生成物は、過剰の
メチルクロロメチルエーテルを除去するための水及び水
酸化ナトリウム水溶液による洗滌、及び/又はスチーム
ストリッピング、及び/又は有機溶剤抽出による、共重
合体に吸着された。スチレンのような有機物質の除去に
付すことができる。
メチルクロロメチルエーテルを除去するための水及び水
酸化ナトリウム水溶液による洗滌、及び/又はスチーム
ストリッピング、及び/又は有機溶剤抽出による、共重
合体に吸着された。スチレンのような有機物質の除去に
付すことができる。
クロロメチル化の間に触媒として塩化第二鉄が使用され
る場合には、このものは塩酸処理及び加熱により除去す
ることができ、このような処理は通常アミノ化工程の後
に行なわれる0例えば、約32%の濃度を有する塩酸を
反応生成物に添加し、得られた混合物を約90℃に加熱
することができる。
る場合には、このものは塩酸処理及び加熱により除去す
ることができ、このような処理は通常アミノ化工程の後
に行なわれる0例えば、約32%の濃度を有する塩酸を
反応生成物に添加し、得られた混合物を約90℃に加熱
することができる。
本発明の方法におけるアミン化工程は第三アミン、好ま
しくはトリメルアミンを用いて行なわれる。
しくはトリメルアミンを用いて行なわれる。
アミノ化工程で使用される無ハロゲン溶媒は、水による
洗滌により、スチームストリッピングにより又は化学的
・生化学的な分解・加水分解により、アミノ化反応生成
混合物から除去可能であることが好ましい。
洗滌により、スチームストリッピングにより又は化学的
・生化学的な分解・加水分解により、アミノ化反応生成
混合物から除去可能であることが好ましい。
アミノ化反応生成混合物は以下の処理(a)及び(b)
の一方又は両方の処理に付すことできる。
の一方又は両方の処理に付すことできる。
(a)蒸留、この蒸留は反応生成混合物から有機物及び
、若し存在するならば、水を除去する。
、若し存在するならば、水を除去する。
(b)スチームストリッピング、例えば約2時間、この
スチームストリッピングは反応生成混合物から有機物、
例えば無ハロゲン有機溶媒を除去する。
スチームストリッピングは反応生成混合物から有機物、
例えば無ハロゲン有機溶媒を除去する。
アミン化工程で得られた生成物は、例えば85〜37℃
の高温度の水で洗滌される。
の高温度の水で洗滌される。
本発明による方法の好ましい態様は次の工程を包含する
。
。
(1)塩化第二鉄水溶液の存在下にフォルムアルデヒド
、メタノール及びクロロスルホン酸を反応させるメチル
クロロメチルエーテルを系内調製すること (2)非交換性スチレン・ジメチルベンゼン共重合体樹
脂マトリックスを添加すること (3)上記(2)で得られたクロロメチル化樹脂マトリ
ックスを洗滌し、過剰のメチルクロロメチルエーテルを
除去すること (4)アミン、好ましくはトリメチルアミン、を用いて
、該アミンの溶媒であり、かつ、クロロメチル化共重合
体ビーズ中に吸収され得る無ハロゲン有機溶媒、好まし
くは酢酸エチル、の存在下においてクロロメチル化樹脂
マトリックスをアミノ化すること (5)上記(4)で得られた反応生成物から無ハロゲン
有機溶媒を、例えば蒸留により除去すること (6)上記(5)で得られた樹脂を、例えば約2時間、
スチームストリッピングすること (7)上記(6)で得られた樹脂を塩酸で洗滌し酸性化
すること、該塩酸は塩化第二鉄触媒及び関連副生物を未
反応アミンと共に除去する。
、メタノール及びクロロスルホン酸を反応させるメチル
クロロメチルエーテルを系内調製すること (2)非交換性スチレン・ジメチルベンゼン共重合体樹
脂マトリックスを添加すること (3)上記(2)で得られたクロロメチル化樹脂マトリ
ックスを洗滌し、過剰のメチルクロロメチルエーテルを
除去すること (4)アミン、好ましくはトリメチルアミン、を用いて
、該アミンの溶媒であり、かつ、クロロメチル化共重合
体ビーズ中に吸収され得る無ハロゲン有機溶媒、好まし
くは酢酸エチル、の存在下においてクロロメチル化樹脂
マトリックスをアミノ化すること (5)上記(4)で得られた反応生成物から無ハロゲン
有機溶媒を、例えば蒸留により除去すること (6)上記(5)で得られた樹脂を、例えば約2時間、
スチームストリッピングすること (7)上記(6)で得られた樹脂を塩酸で洗滌し酸性化
すること、該塩酸は塩化第二鉄触媒及び関連副生物を未
反応アミンと共に除去する。
勿論、上記の工程(1)と(2)とは逆の順序で行なう
ことができることは明らかである。すなわち、フォルム
アルデヒド、メタノール、クロロスルホン酸及び塩化第
二鉄水溶液(つまり、メチルクロロメチルエーテルの系
内調製のための反応物及びクロロメチル化触媒)を非交
換性スチレン・ジビニルベンゼン共重合体に添加しても
よい。
ことができることは明らかである。すなわち、フォルム
アルデヒド、メタノール、クロロスルホン酸及び塩化第
二鉄水溶液(つまり、メチルクロロメチルエーテルの系
内調製のための反応物及びクロロメチル化触媒)を非交
換性スチレン・ジビニルベンゼン共重合体に添加しても
よい。
上記蒸留工程(5)の間に、所望の流動性を維持するた
めに水を添加することができる。
めに水を添加することができる。
[発明の効果]
本発明の方法は、ハロゲン化有機溶媒の添加使用がない
という利点があり、また、得られたコレスチラミン製品
は、ハロゲン化有機膨潤溶媒を用いる公知方法によって
製造されたコレスチラミン製品と比較したとき、その日
出りが改善されているという予想外の利点を有するので
、特に医薬的用途のためのコレスチラミン製品に適して
いる。
という利点があり、また、得られたコレスチラミン製品
は、ハロゲン化有機膨潤溶媒を用いる公知方法によって
製造されたコレスチラミン製品と比較したとき、その日
出りが改善されているという予想外の利点を有するので
、特に医薬的用途のためのコレスチラミン製品に適して
いる。
このことに関連して、本発明の方法で得られたコレスチ
ラミン製品の口当りが改善される正確な理由については
知らないが、ハロゲン化溶媒類は、市販されているコレ
スチラミン中に通常の水準(事実上検出されない)で存
在する場合、最終製品の口当りには何等の効果も有しな
いことが知られている。すなわち、本発明により製造さ
れたコレスチラミン製品の改善された口当りは、ハロゲ
ン化有機溶媒の添加が本発明方法では欠けていることに
よるとすることはできないものである。
ラミン製品の口当りが改善される正確な理由については
知らないが、ハロゲン化溶媒類は、市販されているコレ
スチラミン中に通常の水準(事実上検出されない)で存
在する場合、最終製品の口当りには何等の効果も有しな
いことが知られている。すなわち、本発明により製造さ
れたコレスチラミン製品の改善された口当りは、ハロゲ
ン化有機溶媒の添加が本発明方法では欠けていることに
よるとすることはできないものである。
以下の実施例及び比較例は本発明を説明するものであり
、本発明を制限するものではない、記載された2は特記
しない限り全て重量駕であり、実施例中で使用された試
薬は特記しない限り良好な品質の市販品である。
、本発明を制限するものではない、記載された2は特記
しない限り全て重量駕であり、実施例中で使用された試
薬は特記しない限り良好な品質の市販品である。
比較例1
本比較例は二塩化エチレン(EDG)や二塩化メチレン
(MDC)のようなりロロメチル化炭化水素膨潤溶媒を
用いるりqロメチル化を包含する、先行技術の方法によ
るコレスチラミン樹脂の製造を説明するものである。
(MDC)のようなりロロメチル化炭化水素膨潤溶媒を
用いるりqロメチル化を包含する、先行技術の方法によ
るコレスチラミン樹脂の製造を説明するものである。
フォルムアルデヒド8E1g、メタノール42g、水1
2g及びEDo 120gをフラスコ内で混合し、クロ
ロスルホン11200gを温度が40℃を超えないよう
にゆっくり加えてクロロメチル化試薬を製造する。
2g及びEDo 120gをフラスコ内で混合し、クロ
ロスルホン11200gを温度が40℃を超えないよう
にゆっくり加えてクロロメチル化試薬を製造する。
この混合物にスチレン・ジビニルベンゼン共重合体ビー
ズ(ジビニルベンゼン含量的0.5〜2%)100g及
び共重合体に対して塩化第二鉄が0.01:1から0.
5:1までの比になるに十分な量の塩化第二鉄の40%
水溶液を仕込む0反応混合物の温度を18〜30℃に
6〜14時間維持する。得られたビーズは水で洗滌され
、苛性液で中和される。
ズ(ジビニルベンゼン含量的0.5〜2%)100g及
び共重合体に対して塩化第二鉄が0.01:1から0.
5:1までの比になるに十分な量の塩化第二鉄の40%
水溶液を仕込む0反応混合物の温度を18〜30℃に
6〜14時間維持する。得られたビーズは水で洗滌され
、苛性液で中和される。
クロロメチル化された共重合体ビーズは、この時点でま
だ塩素化炭化水素膨潤溶剤で膨潤しており、その状態で
水でスラリー化し、トリメチルアミン40%水溶液20
0gを3時間かけてゆっくりと添加し、その間温度を3
〜35℃に維持することによりアミン化される。
だ塩素化炭化水素膨潤溶剤で膨潤しており、その状態で
水でスラリー化し、トリメチルアミン40%水溶液20
0gを3時間かけてゆっくりと添加し、その間温度を3
〜35℃に維持することによりアミン化される。
過剰のトリメチルアミン及び塩素化炭化水素膨潤溶媒は
蒸留によって混合物から除去され、ビーズは水切りされ
、熱水で洗滌されて第二鉄イオン及び残留トリメチルア
ミンが除かれる。得られたビーズは強塩基性陰イオン交
換樹脂で、kg当り4.0塩基当量の交換容量を有する
。
蒸留によって混合物から除去され、ビーズは水切りされ
、熱水で洗滌されて第二鉄イオン及び残留トリメチルア
ミンが除かれる。得られたビーズは強塩基性陰イオン交
換樹脂で、kg当り4.0塩基当量の交換容量を有する
。
比較例2
本比較例は、膨潤溶媒をすべて取除く他の処理によるコ
レスチラミンの製造方法を説明するものである。この処
理法は得られる破砕ビーズの割合が許容しがたい程の大
きいので不満足なものである。
レスチラミンの製造方法を説明するものである。この処
理法は得られる破砕ビーズの割合が許容しがたい程の大
きいので不満足なものである。
攪拌機、温度計及び冷却器を備えたフラスコ内で、フォ
ルムアルデヒド12Ei、5g、メタノール80.5g
及び水23gを混合してクロロメチル化試薬を調製した
。この試薬に追加のメタノール74g及び水Bigを加
えた。4〜6時間かけてクロロスルホン酸480gが添
加され、その間温度は37〜41℃に維持された。
ルムアルデヒド12Ei、5g、メタノール80.5g
及び水23gを混合してクロロメチル化試薬を調製した
。この試薬に追加のメタノール74g及び水Bigを加
えた。4〜6時間かけてクロロスルホン酸480gが添
加され、その間温度は37〜41℃に維持された。
比較例1で用いたスチレン・ジビニルベンゼン共重合体
試料100gを、上記のクロロメチル化混合した。中和
されたクロロメチル化ビーズを脱イオン水でスラリー化
し、塩化ナトリウム74g及び水酸化ナトリウム50%
水溶液15.を加え、塩化ナトリウムが溶解するまで攪
拌した。温度を0〜20℃に維持してトリメチルアミン
40%水溶液200gを 2時間かけて添加した。
試料100gを、上記のクロロメチル化混合した。中和
されたクロロメチル化ビーズを脱イオン水でスラリー化
し、塩化ナトリウム74g及び水酸化ナトリウム50%
水溶液15.を加え、塩化ナトリウムが溶解するまで攪
拌した。温度を0〜20℃に維持してトリメチルアミン
40%水溶液200gを 2時間かけて添加した。
混合物を蒸留して未反応アミンを除去し、ビーズを熱水
で2回洗滌した。得られた強塩基性陰イオン交換樹脂は
4.1塩基当量/kg樹脂の交換容量を有するが、製品
中には破砕されない全形ビーズは認められなかった。
で2回洗滌した。得られた強塩基性陰イオン交換樹脂は
4.1塩基当量/kg樹脂の交換容量を有するが、製品
中には破砕されない全形ビーズは認められなかった。
実施例1
本実施例は、アミン化において膨潤溶媒としての塩素化
炭化水素に代えて無塩素化アルキルエステルを用いる方
法による、本発明のコレスチラミン樹脂の製造を説明す
るものである。
炭化水素に代えて無塩素化アルキルエステルを用いる方
法による、本発明のコレスチラミン樹脂の製造を説明す
るものである。
比較例2の方法に従ってクロロメチル化スチレン・ジビ
ニルベンゼン共重合体ビーズを調製した。該クロロメチ
ル化ビーズを水と苛性液で洗滌l 膨潤前渡と1.での
触酩工千ル150ズ中でスラリー化した。1時間かけて
該ビーズを膨潤させ、トリメチルアミン40%水溶液2
00gを2時間かけて添加し、その間温度を0〜20℃
に保った。
ニルベンゼン共重合体ビーズを調製した。該クロロメチ
ル化ビーズを水と苛性液で洗滌l 膨潤前渡と1.での
触酩工千ル150ズ中でスラリー化した。1時間かけて
該ビーズを膨潤させ、トリメチルアミン40%水溶液2
00gを2時間かけて添加し、その間温度を0〜20℃
に保った。
混合物を蒸留して膨潤溶媒及び未反応トリエチルアミン
を除去し、得られた樹脂を水で洗滌し。
を除去し、得られた樹脂を水で洗滌し。
スチーム噴霧により臭気を消した。樹脂は約4.4当量
/kgの交換容量を有し、本質的にすべてのビーズが全
形であった。
/kgの交換容量を有し、本質的にすべてのビーズが全
形であった。
実施例2
本実施例は先行技術のコレスチラミン樹脂と比較したと
き、本発明のコレスチラミン樹脂の口当りが驚くほど改
善されていることを説明する。
き、本発明のコレスチラミン樹脂の口当りが驚くほど改
善されていることを説明する。
ハロゲン化炭化水素膨潤溶媒を用いないで製造し、続い
て既知濃度の二塩化エチレンを含有せしめた数種のコレ
スチラミン試料を、コレスチラミンの口当りを継続的に
検査している3人からなる経験ある食味テストパネルに
付した。
て既知濃度の二塩化エチレンを含有せしめた数種のコレ
スチラミン試料を、コレスチラミンの口当りを継続的に
検査している3人からなる経験ある食味テストパネルに
付した。
該テストパネルは0から8までの尺度で試料の格付けす
るよう求められた。数字の大きいほどコレスチラミンの
口当りが悪いことを示す、得られた結果を次表に示す。
るよう求められた。数字の大きいほどコレスチラミンの
口当りが悪いことを示す、得られた結果を次表に示す。
対象試料A1
試料A+EDC本2.5ppm 1試料A
+EDC零10pp腸 1試料A+EDC1
50ppm 1准−二塩化エチレン 上の表から、コレスチラミンの口m41は、ハロゲン化
溶媒(この場合では二塩化エチレン)の水準を変化させ
ることによって影響を受けないことが判る。
+EDC零10pp腸 1試料A+EDC1
50ppm 1准−二塩化エチレン 上の表から、コレスチラミンの口m41は、ハロゲン化
溶媒(この場合では二塩化エチレン)の水準を変化させ
ることによって影響を受けないことが判る。
公知の方法で製造されたコレスチラミンは、上記の格付
は尺度で、典型的に1から2に格付けされ、一方、本発
明により製造されたコレスチラミンは同じ基準で0から
1に格付けされる。このことは、本発明により製造され
たコレスチラミンの口当りが、市販のコレスチラミンと
比較したとき、顕著に改善されていることを表わす。
は尺度で、典型的に1から2に格付けされ、一方、本発
明により製造されたコレスチラミンは同じ基準で0から
1に格付けされる。このことは、本発明により製造され
たコレスチラミンの口当りが、市販のコレスチラミンと
比較したとき、顕著に改善されていることを表わす。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 非交換性スチレン・ジビニルベンゼン共重合体ビー
ズを、系内調製されたメチルクロロメチルを用いてクロ
ロメチル化すること及び得られたクロロメチル化された
共重合体をアミンを用いてアミノ化することを包含し、
該クロロメチル化がハロゲン化炭化水素溶媒の添加なし
に行なわれること、及び該アミノ化が、アミノ化に用い
られるアミンの溶媒で、かつ、クロロメチル化共重合体
中に吸収され得る無ハロゲン溶媒の存在下に行なわれる
ことを特徴とするコレスチラミンの製造方法。 2 メチルクロロメチルエーテルが、フォルムアルデヒ
ド、メタノール及びクロロスルホン酸を含む反応混合物
から系内調製され、該メチルクロロメチルエーテルの調
製が過剰の水の存在下に行なわれる、請求項1に記載の
方法。 3 メチルクロロメチルエーテルの系内調製が水の存在
下に行なわれ、非交換性スチレン・ジビニルベンゼン共
重合体に対するモル比が1〜4.5:1である、請求項
2に記載の方法。 4 非交換性スチレン・ジビニルベンゼン共重合体のク
ロロメチル化が触媒の存在下で行なわれる請求項2に記
載の方法。 5 クロロメチル化工程で得られた反応生成物が、水及
び水酸化ナトリウム水溶液での洗滌による過剰のクロロ
メチルエーテル除去、及び/又はスチームストリッピン
グ及び/又は溶媒抽出によるコポリマービースに吸着さ
れた有機物の除去に付される、請求項1に記載の方法。 6 系内クロロメチル化が、フォルムアルデヒド、メタ
ノール及びクロロスルホン酸を含む反応混合物からのメ
チルクロロメチルエーテルの調製、それにより生成した
メチルクロロメチルエーテルの塩化第二鉄水溶液の存在
下でのスチレン・ジビニルベンゼン共重合体との反応、
及び下記(a)〜(d)のパラメーターの1つ以上の適
用によって行なわれる請求項1に記載の方法。 (a)塩化第二鉄の共重合体に対するモル比が0.00
1:1から0.5:1まで、 (b)フォルムアルデヒドの共重合体に対するモル比が
2:1から5:1まで、 (c)メタノールの共重合体に対するモル比が2:1か
ら5:1まで、及び (d)クロロスルホン酸の共重合体に対するモル比が2
:1から5:1まで。 7 無ハロゲン溶媒が、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢
酸ブチル等のエステル類、エーテル類、炭素原子数が4
以下のアルコール類、及び水の1種以上を含む、請求項
1に記載の方法。 8 アミノ化工程で用いられるアミンが第三アミンであ
る請求項1に記載の方法。 9 アミノ化反応生成混合物が下記の処理(a)と(b
)の一方又は両方に付される請求項1に記載の方法。 (a)反応生成混合物から有機物及び水を除去する蒸留
処理 (b)反応生成混合物から有機物を除去するスチームス
トリッピング処理 10 下記の(1)〜(8)を包含する請求項1の方法
。 (1)(i)塩化第二鉄水溶液の存在下にフォルムアル
デヒド、メタノール及びクロロスルホ ン酸を反応させてメチルクロロメチルエー テルを系内調製し、次いで得られた反応混 合物に非交換性チレン・ジビニルベンゼン 共重合体を加え、それによってクロロメチ ル化共重合体を生成せしめるか、又は (ii)非交換性チレン・ジビニルベンゼン共重合体に
フォルムアルデヒド、メタノー ル、クロロスルホン酸及び塩化第二鉄水溶 液を加え、それによりメチルクロロメチル エーテルを系内生成させ、それが非交換性 共重合体と反応してクロロメチル化共重合 体を生成せしめるか、 のいずれか (2)上記(1)で得られたクロロメチル化共重合体を
洗滌して過剰のメチルクロロメチルエーテルを除去する
こと (3)アミノ化に用いられるアミンの溶媒であり、かつ
、クロロメチル化共重合体中に吸収され得る無ハロゲン
有機溶媒の存在下で、該アミンを用いてクロロメチル化
共重合体をアミノ化すること (4)上記(3)で得られた反応生成物から無ハロゲン
有機溶媒を除去すること (5)上記(4)で得られた樹脂をスチームストリッピ
ングすること (6)上記(5)で得られた樹脂を塩酸で洗滌して酸性
化し、塩酸が塩化第二鉄及び関連副生物を未反応アミン
と共に除去すること。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8702318 | 1987-02-03 | ||
GB878702318A GB8702318D0 (en) | 1987-02-03 | 1987-02-03 | Preparation of cholestyramine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63221112A true JPS63221112A (ja) | 1988-09-14 |
JPH0717700B2 JPH0717700B2 (ja) | 1995-03-01 |
Family
ID=10611606
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63022664A Expired - Lifetime JPH0717700B2 (ja) | 1987-02-03 | 1988-02-02 | コレスチラミンの製造方法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0277795A3 (ja) |
JP (1) | JPH0717700B2 (ja) |
GB (1) | GB8702318D0 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5460725A (en) * | 1994-06-21 | 1995-10-24 | The Dow Chemical Company | Polymeric adsorbents with enhanced adsorption capacity and kinetics and a process for their manufacture |
DE19817679A1 (de) | 1998-04-21 | 1999-10-28 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung osmotisch und mechanisch stabiler gelförmiger Anionenaustauscher |
US6756462B2 (en) | 2001-07-03 | 2004-06-29 | Rohm And Haas Company | Method for preparation of anion exchange resins |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5310386A (en) * | 1976-05-25 | 1978-01-30 | Buiridei Ets | Fineeporous ion resins*its manufacture and lowwcholestrolizing agents therefrom |
GB2166140A (en) * | 1984-10-27 | 1986-04-30 | Ion Exchange | Polymeric adsorbents for use in the purification of water and other chemicals |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD89006A (ja) * | ||||
US2900352A (en) * | 1955-12-28 | 1959-08-18 | Chemical Process Company | Anion exchange resins and method of preparation thereof |
-
1987
- 1987-02-03 GB GB878702318A patent/GB8702318D0/en active Pending
-
1988
- 1988-02-01 EP EP88300832A patent/EP0277795A3/en not_active Withdrawn
- 1988-02-02 JP JP63022664A patent/JPH0717700B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5310386A (en) * | 1976-05-25 | 1978-01-30 | Buiridei Ets | Fineeporous ion resins*its manufacture and lowwcholestrolizing agents therefrom |
GB2166140A (en) * | 1984-10-27 | 1986-04-30 | Ion Exchange | Polymeric adsorbents for use in the purification of water and other chemicals |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB8702318D0 (en) | 1987-03-11 |
EP0277795A2 (en) | 1988-08-10 |
EP0277795A3 (en) | 1990-05-02 |
JPH0717700B2 (ja) | 1995-03-01 |
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