JPS63208585A

JPS63208585A - ジヒドロベンゾフラン及びその新規製造法

Info

Publication number: JPS63208585A
Application number: JP4221087A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Harada; 紘原田; Mitsuaki Yodo; 淀　光昭; Norihiro Matsushita; 松下　至博; Hiroshi Itazaki; 板崎　弘
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1987-02-24
Filing date: 1987-02-24
Publication date: 1988-08-30

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は次式：［但し式中、Ｒは低級アルキルまたは置換基を有しても
よいフェニルもしくはナフチルを表わす］で示される６
、７−ジクロロ−２−置換チ才メチル−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン（Ｉ）およびその新規な製造法を提供す
る。該化合物は、尿酸排泄性の降圧利尿薬として有用な
一連の６．７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン系化合物の中間体として極めて有用である。

［従来の技術］式：［式中、Ｒ１は低級アルキルを表わす］で示されるカル
ボン酸エステル（Ｌ）から、尿酸排泄性の優れた降圧利
尿活性を有する一連の６．７−ジクロロ−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン系化合物が合成されている０例えば、
ウィリアム・エフ・ホフマン等によってジャーナル・才
プ・メデイシーナルケミストリ−［Ｗｉｌｌｉａｍ　Ｆ
、Ｈｏｆｆｍａｎ　ｅｔａｌ；　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈ
ｅｍ、　２４．８６５−８７３　（１９８１）］に］２
．３−ジクロロフェノーを出発原料にしてカルボン酸エ
ステル（ＩＩ）に導（方法が開示されてい゛る。また、
特開昭６ｌ−６３６７ｔでは該エステル（１）を原料と
して数多くの６．７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン系化合物を合成し、これらの化合物が尿酸排泄
性の優れた降圧利尿活性を有している事を確認している
。

［発明が解決しようとする問題点］前述のホフマン等のカルボン酸エステル（ＩＩ）の合成
法は、反応に高温を要し、大量生産時には製造コストが
かさむ事、また、反応に有機過酸を使用するので爆発の
危険性が高い事等、工業化には種々の問題があった。

本発明者等は以上の点に鑑み、反応工程が短く、経済的
かつ安全性の高い製造方法を鋭意検討し、本発明を完成
した。更に詳しくは、本発明が提供する６、７−ジクロ
ロ−２−置換チオメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ンを中間体として利用すれば、経済的かつ安全性の高い
方法で前記カルボン酸エステル（１）を製造できる。

［問題点を解決する為の手段］本発明に於ては、６−アリル−２，３−ジクロロフェノ
ール（１）に式：［但し式中、Ｒは低級アルキルまたは置換基を有しても
よいフェニルもしくはナフチルを表わす］で示されるス
ルフェニルクロリドを反応させ、次いでアルカリ処理し
て（第１工程）式：［但し式中、Ｒは前記と同意義を表
わす］で示されるスルフィド（Ｉ）を得てもよいし、ま
た、化合物（１）をハロゲン化反応に付した後、アルカ
リ処理して閉環させて、一旦式：［式中、Ｈａｌはハロ
ゲンを表わす］で示される６、７−ジクロロ−２−ハロメチル−２，３
−ジヒドロベンゾフラン（１）を得、式：［式中、Ｒは
前記と同意義］で示されるチオールによる交換反応（第１゛工程）に付
して、目的のスルフィド（１）を得てもよい。

該スルフィド（１）の用途の一例を以下に示す、該スル
フィドは以下に示す工程によって有用なベンゾフラン系
降圧利尿剤に導く事ができる。

該スルフィド（Ｉ）をα−ハロゲン化して（第２工程）
α−ジハロスルフィドとした後、水性アルコール中、加
水分解して（第３工程）目的の式：［式中、Ｒは前記と
同意義］で示される６、７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−２−カルボン酸エステル（ＩＩ）を得る事がで
きる。該エステル（ＩＩ）は前記公知文献（Ｊ、　Ｍａ
ｄ、　Ｃｈｅｍ、　２４．８６５−８７３　（１９８１
））や特開昭６１−６３６７１に記載されており、該文
献記載の方法によって目的とする有用なベンゾフラン系
降圧利尿剤に変換する事ができる。

本発明に於て、低級アルキルとはＣ１〜Ｃ４の直鎖また
は分岐状アルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル等が例示される。

また置換基を有しても良いフェニルもしくはナフチルと
は１〜２個の低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
またはニトロなどで置換されていても良いフェニルまた
はナフチルを意味する。

以下に、各工程毎に反応を説明する。

本工程はスルフェニルクロリドを付加する反応とアルカ
リ処理による閉環反応とからなる。

６−アリル−２，３−ジクロロフェノール（１）にスル
フェニルクロリドを溶媒中で反応させると容易に反応は
進行する０反応は無水条件下で行なうのが好ましく、０
℃〜室温で数分〜数時間で反応は完結する。その後、た
だちにアルカリ処理して閉環させても良いが、目的の５
員環生成物を高収率で得るには、先の付加体を含水溶媒
中で数分〜数時間加熱後、アルカリ処理すれば良い、使
用するアルカリは特に限定されないが、炭酸カリウム、
重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど
が好適である。

本工程は６−アリル−２，３−ジクロロフェノール（１
）にハロゲンを付加する反応、ついでアルカリ処理によ
る閉環反応、およびチオフェノールによる交換反応から
゛なる。

ハロゲン付加は常法に従って行なえば良い、使用される
ハロゲンはＣ１、Ｂｒ％　Ｉであり、とりわけＣ１、Ｂ
ｒが好ましい１反応は急速に進行するので０℃以下で行
なうのが好ましい、得られたハロゲン化物は単離するこ
となく次の反応に付すことができる。化合物（■゛）は
アルカリの存在下で容易に閉環して６．７−ジクロロ−
２−ハロメチル−２゜３−ジヒドロベンゾフラン（Ｉ［
）を与える。使用するアルカリは特に限定されないが、
炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭
酸ナトリウムなどが好適である。化合物（１）は塩基の
存在下、チオールとの交換反応に付して目的のスルフィ
ド（Ｉ）を得る０反応は加温下または無加温下で行ない
、数分〜数時間で完了する。室温下に於ても、数時間で
高収率に目的物が得られる。

［式中、ＨａｌおよびＲは前記と同意義を表わす］本工
程は先で得たスルフィド（１）をα−ハロゲン化する反
応である。ハロゲン化剤としてはスルフリルクロリド、
Ｎ−クロロコハク酸イミド、３−ヨードピリジン塩素付
加物などが好ましく、反応には２当量以上を用いる０反
応の制御および後処理の点からスルフリルクロリドが最
も好ましい。

［式中、Ｒ１は前記と同意義を表わすコ本工程は先の工
程で得たα−ジハロスルフィド（■゛）を水性アルコー
ル中加水分解してカルボン酸エステル（１Ｋ）を得る反
応である。アルコールとしては、メタノール、エタノー
ル、プロパツール、ｎ−ブタノール、−一ブタノールな
どが例示される。アルコールの選択により、容易に目的
のエステルを得る事ができる。

以下に実施例を示し本発明を更に詳しく説明するが、こ
れらは本発明を同等限定するものではない。

（以下余白）実施例実施例　１６．７−ジクロロ−２−フェニルチオメチル−２，３−
ジヒドロベンゾフラン（１−ａ）の製造（第１工程）：６−アリルー２．３−ジクロロフェノール１８１ｇ（０
，８９１ｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（４００Ｉ１１
１）溶液に攪拌下１５〜２０℃でベンゼンスルフィニル
クロリド１２８．８ｇ（０，８９１ｍｏｌ）を３０分間
かけて滴下した０反応液にベンゼンスルフェニルクロリ
ドによる着色が認められるようになってから滴下を止め
、水１００ｍ１を加え８０℃で２時間攪拌を続ける。そ
の後、粉末状無水重炭酸ナトリウム８２．４ｇ（０，９
８１ｍｏｌ）を少しずつ加え８０°Ｃで２．５時間攪拌
反応後濾過し不溶物を除く、不溶物はアセトニトリルで
洗い、濾液および洗液は合して減圧濃縮する。酢酸エチ
ル１．５ｅに溶解し、水洗（５回）後無水硫酸マグネシ
ウム乾燥後減圧で溶媒を留去し、結晶性残渣をエーテル
／ｎ−ヘキサンで処理して粗結晶２０７．２ｇを得る０
本品を同溶媒から再結晶して目的化合物（Ｉ−ａ）２０
４ｇを得る。収率７３．５％、叩６８〜７０℃。

元素分析：　Ｃｒ　ａ　Ｈ＋　ｓ　ＣＱ　ｓ　ＯＳとし
て計算値（Ｘ）　：　Ｃ，５７，８９；　Ｈ，３，８９
：　Ｃ１，２２，７８ｉＳ、　１０．３０実験値ｍ　：　Ｃ，５７，７９；　Ｈ，３，８９：Ｃ１
，ｚｓ、ｏｔ；Ｓ、　１０．０６ＮＭＲ８（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ：　３．０９（１Ｍ、
’　ｄｄ、　Ｊ＝１３．５゜８、ＩＨ２）、　３．１２
（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１６．１．７．０Ｈ２）、　３．
４０（ＩＬ　ｄｄ、　Ｊ＝１６．１．８．７Ｈｚ＞、　
３．４４（１）１．　ｄｄ。

Ｊ＝１３．５．４．５Ｈｚ）、　５．０４（ＩＨ，ｍ）
、　６．９３（２Ｂ、　ｓ）。

７．１＝７．５（５）１．　ｍ）。

実施例　２６．７−シクロロー２−フェニルチオメチル−２，３−
ジヒドロベンゾフラン（１−ａ）の製造（第１゜工程〉
：６−アリルー２．３−ジクロロフェノール３．０８ｇ（
１５，２ｍｍｏｌ）をクロロホルム１５ｍ１に溶解し、
−２５℃に冷却して攪拌下、臭素２．４５ｇ（１５，３
ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍｌ）溶液を２０分間
で滴下した０滴下終了後−２０℃〜−３０℃で５０分間
攪拌を続けた後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を
加え室温で１０分間攪拌した０反応液はエーテルで抽出
し、エーテル層は飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシ
ウムで脱水乾燥、減圧留去する。ここに得られた粗製の
６−（２，３−ジブロモプロピル）−２，３−ジロロフ
ェノール（ＩＩｏ−ａ）（５，５３ｇ、定量的）をアセ
トニトリル３０ｍ１に溶解して氷水浴上冷却攪拌下無水
炭酸カリウム２．１７ｇ（１５，７ｍｍｏｌ）を加え、
０℃で９０分間攪拌した後反応液を減圧濃縮する。残渣
に水を加えエーテル１５０ｍ１で抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥、減
圧留去する。残渣をエーテル／ｎ−ヘキサンで処理し６
：７−ジクロロ−２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン（ｎ［−ａ）の粗結晶２．３１ｇを得る。

母液はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エテル／ｎ−ヘキサン（１：６）で溶出して更に１．
４５ｊｌの該化合物を得る０両者は合してエーテル／ｎ
−ヘキサンから再結晶して該化合物（ＩＩ−ａ）３．６
８ｇを得る。収率８５．９％、　ｍｐ　６６〜７０．５
℃。

元素分析：　Ｃ＊　Ｈｙ　Ｂ　ｒＣ１１０として計算値
（％）　：　Ｃ，３８，３４；　Ｈ，２，５（ｌ　Ｂｒ
、　２８．３４；Ｃ１，２５，１５実験値（χ）：　Ｃ，３ｇ、１７；　Ｈ，２，６６：　
Ｂｒ、　２ｇ、３４；Ｃ１，２５，０１゜ＮＭＲ８（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ：　３．１８（１Ｍ、
　ｄｄ、　ＪＪ６．５゜７．１Ｈｚ）、　３．４７（Ｌ
Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝１６．５．９．０Ｈｚ）、　３．５３
（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１０．５．７．１Ｈｚ）、　３．
６７（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１０．５．４．５Ｈｚ）、　５．１４（１Ｂ、　ｄ
ｄｔ、　Ｊ：９．０．４．５゜７．１Ｈｚ）、　６．９
７（２）１．　ｓ）。

得られた化合物（ＩＩＩ　−ａ）　４８５　ｍｇ（１、
７ｍｍｏｌ）およびチオフェノールの０．１８＋ａｌ（
１，７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４ｍｌに溶かし、
トリエチルアミン２６０ｍｇ（２，６ｍｍｏｌ）を加え
室温下３．５時間攪拌した６反応液は減圧濃縮し残渣を
エーテルにとかし、水、１０％水酸化ナトリウム水溶液
、次いで飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで脱水乾燥、減圧留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトクラフィーに付し塩化メデレン／ｎ−ヘキ
サン（１：３）で溶出して目的化合物（Ｉ−８）４５０
ｍｇを得る。収率８５．１％（ＩＩ［−ａから）。

実施例　３〜９以下の一般的製造法に従って表１及び２に示すスルフィ
ド（Ｉ［［）を得た。

（一般的製造法）６−アリル−２，３−’；クロロフェノールの１゜０１
５　（５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４ｍｌに溶解し、
水冷却下、該溶液にＲ５Ｃｌの５　、５　ｍｍｏｌを滴
下して４〜６０℃にて０．１５〜１．７５時間攪拌する
（第１段階反応）０次いで、水２ｍｌを加えて８０℃に
て０．７５〜３時間加熱攪拌を行なう（第２段階反応）
、更に、ＮａＨＣＯｓの５　、５〜６　、６　ｍｍｏｌ
を加えて８０°Ｃにて１．２〜５時間加熱攪拌を行なう
（第３段階反応）０反応混合物を減圧留去して得られる
残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出する。有機層は水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。得
られた生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
カラム）で分離精製して目的物を得る。

（以下余白）参考例１６．７−シクロロー２−［ジクロロ（フェニルチオ）メ
チル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン（！°−ａ）の
製造（第２工程）：実施例１で得られた６、７−ジクロロ−２−フェニルチ
オ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（■−ｇ）　２０４
ｇ（０，６５６ｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（４５０ｍ
１）溶液に窒素気流下３０〜３５℃で乾燥しながらスル
フリルクロリド１９４ｇ（１，４４１ｓｎｏｌ）の塩化
メチレン（２００■１）溶液を４５分間で滴下する１滴
下終了後も３５℃で４５分間攪拌を続けた後、反応液に
塩化メチレン８００ｍ＋１を加え水洗（２回）する、更
に水を加え洗浄後に重炭酸ナトリウムを加えｐＨを約５
に合わせ洗浄した後水洗を行ない有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、減圧留去する。得られたシロップ状残
渣（２５４ｇ）はそのまま次の反応に供した０本品（１
’−ａ）は少量のメタノールから結晶化し、５ｐ７１〜
７２°Ｃを示した。

参考例　２６．７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２
−カルボン酸メチルエステル（Ｉ［−ａ）　（第３工程
）：参考例１で得られたシロップ−状の６．７−ジクロロ−
２−［ジクロロ（フェニルチオ）メチル］−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン（１’−ａ）２５４ｇにメタノール
１１を加えて加熱溶解し、水１２ｍ１（０，６６７ｍｏ
ｌ）を加えて窒素気流下室温にて１８時間攪拌する０反
応液は減圧留去し残渣を酢酸エチル２Ｎに溶かし水洗（
２回）、冷５％水酸化ナトリウム溶液（２００ｍｌずつ
３回）洗浄後、水洗（２回）し、無水硫酸ナトリウムで
脱水乾燥後減圧留去する。得られた結晶性残渣はｎ−ヘ
キサンで処理し化合物（ＩＩ−ａ）の粗結晶１３８．５
ｇを得る０本品はベンゼンより再結晶し、表題化合物（
ＩＩ−ａ）１３６．７ｇ（８４，４％）を得る＊　ｍｐ
　１１５〜１１６℃。

元素分析：　ＣＩｍＨｓＣｌ　ｓｏ　ｎとして計算値（
Ｘ）　：　Ｃ，４ｇ、６１：　Ｈ，３，２６；　Ｃ１，
２８，７０実験値（Ｘ）　：　Ｃ，４８，２７：　Ｈ，
３，３１ｉ　Ｃ１，２８，７６ＮＭＲ８（ＣＤＣ１ｓ）
　ｐｐ＠＋　３．３９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１６．３゜
７．０Ｈｚ）、　　３．６３（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１６
．３．　９．８Ｈｚ）、　　３．８０（３Ｂ、　ｓ）、
　５．３２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝９Ｊ、　　７．０Ｈｚ
）、　　６．９９（２Ｈ＋　　ｓ’）ａ

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下式で示される化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し式中、Ｒは低級アルキルまたは置換基を有しても
よいフェニルもしくはナフチルを表わす］（２）６−ア
リル−２，３−ジクロロフェノールに式：ＲＳＣｌ［但し式中、Ｒは低級アルキルまたは置換基を有しても
よいフェニルもしくはナフチルを表わす］で示されるス
ルフェニルクロリドを反応させ、次いでアルカリ処理し
て式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し式中、Ｒは前記と同意義を表わす］で示される化合物を得ることを特徴とするジヒドロベン
ゾフランの製造法。