JPS63208516A - ビタミンａ組成物含有眼科用製剤及びそれによる乾燥及び炎症を起こした眼の治療法 - Google Patents

ビタミンａ組成物含有眼科用製剤及びそれによる乾燥及び炎症を起こした眼の治療法

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JPS63208516A JP62221795A JP22179587A JPS63208516A JP S63208516 A JPS63208516 A JP S63208516A JP 62221795 A JP62221795 A JP 62221795A JP 22179587 A JP22179587 A JP 22179587A JP S63208516 A JPS63208516 A JP S63208516A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は人間及び動物用水性眼科用製剤に関する。眼
科用製剤は、ビタミンＡ及び他の遊離基清掃剤から成る
。クエン酸及びクエン酸塩を含む眼科用製剤についても
記述されている。
（従来の技術） 眼の前部分は、日中及び夜間就寝前において絶えず光及
び汚染物質を含む空気内含賽物にさらされている。この
絶えざる露出は蒸発とその結果による角膜及び結膜の外
表面の乾燥を促進し、不快感、炎症及びその結果による
視覚障害を起こす。
一般に蒸発及び波管を通して排出により失われる流体は
補充される。これは内部ムチン層、中間水層及び外部脂
質層から成る涙膜の連続的な生産によって実行される。
この三層涙膜は（１）ムチンを生産するゴブレット細胞
、（２）水層を生産する主要な及び付属の涙腺、及び（
３）脂質層を生産する瞼板腺及び他の腺の共動作用によ
り生産される。粘膜内に位置する種々な線構造の能力及
び涙膜の必要成分を生産する′狭義の眼瞼は結膜及び眼
瞼の疾患並びに分泌腺及び／又は細胞の年令に関連する
機能障害の結果損なわれる。
粘滑剤及び人工涙液のような眼科用製剤の使用により、
時には過剰な乾燥による不快な徴候を緩和し、乾燥、ｐ
！Ａ傷又はコンタクトレンズに関連する併発症に起因す
る傷害された結膜及び角膜組織の自然治癒を助けること
がある。
通常食物から得られるビタミンＡは、上皮細胞の維持と
機能及び昼夜視覚に対する適応に必須の成分として公知
である。ビタミンＡの欠亡した食物は眼の乾燥症及び角
結膜炎を引き起こす。重症且つ長期にわたる場合、ビタ
ミンＡ欠亡症はしばしば失明に至る。ビタミンＡ（レチ
ン酸）の遊離酸は、石油を基剤とする非水軟膏における
過剰の乾燥を治療するのに使用され、又、ビタミンＡパ
ルミテートは、眼の乾燥（乾燥症）を治療するため経口
的に投与される。
〔発明が解決しようとする問題点〕
乾燥の徴候は多くの生理的に調和する局所点眼治療によ
り緩和することができるが、より理想的な治療は眼の涙
を生産する腺構造、すなわちゴブレット細胞、涙腺及び
脂質腺の分泌活性を維持するため生理的物質を点眼する
ことを含むべきである。これまでビタミンＡ及び／又は
その誘導体は、水溶液で単独又は（１）眼の涙を生産す
る腺構造の維持及び保護に対する付加的効果及び／又は
（２）他の外部眼組織の維持及び保護に対する付加的効
果を持つ水溶性成分と組み合わせる点眼治療により投与
されたことはない。
〔問題点を解決するための手段〕
この発明により、水溶液中で他成分と組み合わせたビタ
ミンＡは局所的に角膜及び結膜の上皮細胞に塗ることが
できる。そのような塗抹は分泌活性の維持及び損傷され
適当に機能しなくなった部分における上皮細胞の再生に
役立つ。
又、この発明により、クエン酸イオンが眼科溶液中で使
用され、これは適切部位が多形核白血球に攻！されるの
を防ぐ機能を持つ。これらの白血球は多量の酸化的な性
質である酸素の遊１Ｉ１１基を遊離する。又クエン酸塩
は生物エネルギー的利益を生み出す正常細胞の宋養源と
して働く。又クエン酸イオンは緩衝剤構成成分としても
使用される。
この発明の第一の目的は、過剰な乾燥による不快な徴銭
を緩和し、乾燥、擦傷又はコンタクトレンズ着用による
併発症に起因する傷害された結膜及び角膜組織の自然治
癒を助ける眼科用製剤を提供することである。
この発明の第二の目的は、水性液剤の形態でビタミンＡ
及び、一つ又は複数の遊離基清掃剤を提供することであ
る。
この発明の第三の目的は、水溶性抗酸化剤であるマンニ
トールが（１）眼の外表面（外部眼組ａ）すなわち、腺
を含む眼瞼及び結膜、角膜及び強膜及び（２）涙膜に存
在する水酸基を減少させるのに有効な量存在するビタミ
ンＡ水溶液を提供することである。
この発明の他の特徴は、その抗酸化剤及び！ＩＩ胞宋養
源としての効果に基づいて水性眼科用組成物中で多機能
目的で働くクエン酸イオンを含むｌ緩衝剤の使用である
。
この発明の第四の目的は、ビタミンＡを（１）一つ又は
複数の遊離基清掃剤、（２）アルカリ塩、砂糖又は他の
浸透圧を保持する構成成分及び（３）ＩＩ街剤と共に適
当な濃度で溶液中に維持する特別な組成の眼科用水溶液
を提供することである。緩衝剤は、溶液のｐｎを眼科用
製剤に適した範囲に維持する。浸透圧に影響する構成成
分は、自然の涙腺のそれに等しく浸透圧バランスを維持
するために等優性溶液が望まれる場合に使用される。
この発明の好ましい実施態様においては、レチノール自
体が水溶液として局所的に眼に投与される。このことは
ビタミン八誘導体及び前駆物質を活性のレチノールに変
換する必要のない活性型でビタミンＡの利用性を保証す
る。
この発明のさらに別の特徴として、乾燥した眼の治療の
ための眼科用製剤は生理的に受容可能な遊離基清掃剤及
び人間及び動物の外部組織又は涙１１Ｑに存在する多価
金属カチオン用の生理的に受容可能な金属キレート剤を
含む水溶液から成る。遊離基清掃剤としてマンニトール
、キレート剤としてエチレンジアミン四酢酸塩が好まし
い。
この発明において、ビタミンＡはレチノール及びレチン
酸、詣肪酸エステル誘導体を含む他のビタミンＡ３導体
及びカロチンのようなビタミンＡ前駆物質の形で水溶液
として投与される。溶液はさらに、溶液中でのビタミン
Ａの安定性を増し、溶液の酸素の遊離基の損傷的影響を
防ぐ効果を増強する一つ又は複数の抗酸化剤（遊離基清
掃剤）を含む、含まれる遊離基は超酸化物、水酸基。
バーオキシル基などである。これらの遊離基は組織又は
外部の涙膜中で行われる大部分の酸化過程で発生する。
水酸基は眼の表面で起こるａ雑な一連の化学反応の誘導
体である。水酸基は強力な酸化剤であり、細胞障害の重
要な動因であると信じられいてる。
眼科用溶液中の遊離基清掃剤は外部眼組織及び／又は涙
膜中に存在する酸素及び水酸基を清掃する。
又、遊離基清掃剤（オキシダント）の存在は溶液中で溶
解したレチノールの酸化を最小限にする。レチノールの
酸化の防止はその生物活性にとって重要である。
遊離基清掃剤は（１）遊離基から孤立電子を除去し、（
２）遊離基に電子を添加して反応性に乏しいイオンに、
又は（３）遊離基を一つ又は複数の非遊離基生産物に変
換する物質と定義される。
この発明の一つの好ましい実施態様は、遊離基清掃剤と
してマンニトールを含む眼科用溶液である。マンニトー
ルはこの発明の眼科用溶液として使用する場合、極めて
有効な水酸基の遊離基清掃剤である。好ましくはマンニ
トールは約０．９ｍｇ／ｍｌないし約３　、６　ｍｇ／
ｍｌ存在する。
この発明の他の好ましい実施態様は、生物学的に調和す
るキレート剤、眼の外部眼組織及び涙膜に存在する金属
イオン用の無毒なキレート剤を含む。特に有用と考えら
れるものは、涙液のような体液中に存在し、又大気汚染
物質から眼に入ってくるような鉄、マンガン、銅及び他
の多価金属を含む微量金属に対するキレート剤である。
これらの金属は組織を傷害する酸化を誘導する能力のあ
る遊離基の発生を接触する。これら金属のキレート化は
、非キレート化形態中にあるキレート化金属により接触
される遊離基形成を妨げると考えられている。この目的
にはエチレンジアミン四酢酸塩、ＥＤＴＡが最も好まし
いキレート剤である。
ＥＤＴＡは、金属が酸素環境下にさらされた場合に起こ
る金属が接触する酸素の遊離基の生成を防げるか又は制
限することにより抗酸化剤として作用する。
ＥＤＴＡは、溶液中に約０　、０５　ｍｇ／ｍｌないし
約０　、　１　ｍｇ／ｍｌ存在するのが適当である。
グルタミン酸及びアスパラギン酸のようなアミノ酸及び
ホウ酸のような他の受容し得るキレート剤を使用するこ
とができるが、必ずしも同等な結果は得られない。
さらに、この発明は緩衝剤及び／又は浸透圧を与える薬
剤の使用を含み、これは涙のそれに近いｐＨの等張性溶
液を与え、それによって溶液は″不快感を伴わず、自然
の涙膜のそれと同じ浸透圧バランスを維持しつつ適用す
ることができる。
溶液の浸透圧は個別の眼科的応用により低圧又は高圧の
眼科用溶液を作るよう変動し得るが、最も好ましいのは
涙と等張とすることである。好ましい浸透圧は、水ｋｇ
当り３００±２５　ｍ０５ｗである。最も好ましい浸透
圧は水ｋｇ当り３００±１０ｍＯｓｍである。最も高度
に好ましい浸透圧は涙の浸透圧とほぼ等しい。
この発明の眼科用溶液において、所望の浸透圧は塩化ナ
トリウム又は塩化カリウムのような生物学的に適当な（
換言すれば生理的に受容し得る又は無毒な）アルカリ塩
を利用することにより適切に得ることができる。
アルカリ塩は砂糖及びソルビトールのような他の無毒な
浸透圧を補う物質に置き換えることができる。この処方
で好ましいアルカリ塩は塩化ナトリウムであり、溶液巾
約５ないし約９　＠ｇ／ｍｌ量存在するのが適当である
。等量の砂糖を使用することも可能であり、約５０ない
し約１００　ｍｇ／ｍｌである。アルカリ塩を砂糖など
の無毒なポリヒドロキシ食品成分（砂糖及び他の炭水化
物）に置き替えることの利点は、後者が大気又は光接触
された酸素利用の結果外部の眼及び／又は涙膜中に生成
し得る水酸基による酸化を妨げる能力にある。
溶液のｐＨは一般に眼科用製剤に許容されるｐＨの範囲
に調節される。人間の涙の正常なｐｉは開いた眼では７
．５であり、閉じた眼では７．２である。従ってこの範
囲はこの発明の眼科用溶液の至適ｐＨレベルを限定する
。最も好ましいｐＨは涙膜のそれに最も近く、約７．１
ないし約７．６の範囲にある。好ましくは、この発明の
溶液は約６．６ないし約７．８の範囲のｐｏを持つ。こ
の範囲をはずれると、溶液は炎症を起こす傾向がある。
ｐＨの選択した範囲は適当な生物学的に調和する（生理
的に受容し得る）緩衝剤組生物を利用する溶液により実
現され維持される。
所望のｐＨを維持する最も高度に好ましい手段は、クエ
ン酸及びクエン酸ナトリウム又はカリウムの組合せ使用
である。リン酸二水素−ナトリウム、リン酸−水素二ナ
トリウム及び／又はリン酸−水素二カリウムのようなリ
ン酸塩も緩衝剤として使用することができる。クエン酸
−水和物の好ましい濃度は約０　、０３　ｒａｇ／ｍｌ
ないし約０　、０６　ｍｇ／ｍｌである。
他の代謝性酸、例えば乳酸、マレイン酸及びコハク酸も
クエン酸の代りに使用することができるが、しかしなが
らクエン酸が代謝性酸の中でははるかにすぐれており、
何となればクエン酸とクエン酸アルカリ塩の系は眼科用
溶液に導入した場合、以下に記述する理由により多目的
に機能するからである。
クエン酸ナトリウムは約５　ｍｇ７／ａｌないし約１０
　ｍｇ／ｍｌの濃度で使用するのが好ましい。クエン酸
及びクエン酸塩の組合せは、水溶液中で溶液の所望のｐ
）ｌを維持し組織を栄養的に支持する二つの機能を果た
す。それは又、多形核白血球による傷害された組織の侵
入を阻止する。これらの白血球は酸素の遊離基を遊離し
て組織を傷つける。その上、クエン酸はある種の炭水化
物を炭酸ガスに酸化して同時にエネルギーを遊離する組
織代謝に含まれる成分である。またこの過程において重
要な細麿代謝産物を生産する。従って、付加的なりエン
酸の存在は、組織を代謝的に支持すると信じられている
。又、クエン酸イオンはカルシウム及び鉄イオンのよう
なある種のイオンをキレート化された形態に維持し、そ
れによって有害な金属の接触する酸化反応を妨げる機能
を持つ。従ってこの発明の一つの好ましい実施態様にお
いては、溶液はクエン酸並びにクエン酸ナトリウム及び
／又はクエン酸カリウムを含み、クエン酸は約０　、０
３　ｍｇ／＠ｌないし約０．０６ｍｇ／ｓｌ　ｆｆｉ存
在し、又クエン酸塩は約５　ｍｇ／ｍｌないし約１０ｍ
ｇ／ｍｌ量存在する。
従って、眼科用水溶液に（１）クエン酸及び（２）クエ
ン酸ナトリウム、クエン酸カリウム又はクエン酸ナトリ
ウム及びクエン酸カリウムの混合物の組合せを使用して
、上に反復した多くの効果を実現することはこの発明の
重要な特徴である。
生理的に調和し得る界面活性剤、すなわち適切に乳化性
及び湿潤性を持つ水溶性界面活性剤、好ましくはへキシ
トールアンヒドリド部分長鎮詣肪酸エステルのポリオキ
シアルキレン誘導体のような無毒の界面活性剤は、水性
分散媒中で溶液にレチノールを溶解し維持するのに必要
な最小量存在するのが最も好ましい。界面活性剤のより
高い水準も許容されるが、この溶液成分はレチノールを
溶解するに要する最小量を使用するのが好ましい。好ま
しい界面活性剤はアメリカ合衆国、プラウエア（Ｄｅｌ
ａｗａｒｅ）　、ウイルミントン（豐ｉ１ｓｉｎｇｔｏ
ｎ）　、に所在するアイ、シー、アイ、（１，Ｃ。
１、）で製造されたツイーン■（ＴｗｅｅｎＲ）　−８
０、ツイーン［株］−６０及びツイーン■−４０が好ま
しく、いずれもポリオキシアルキレンソルビタン誘導体
である。これらの界面活性剤は（１）その可溶化活性及
び乳化活性によって水溶液中で医薬的に有効なビタミン
Ａの濃度を実現し、（２）ある程度遊離基清掃剤として
機能する二つの目的を果たすと信じられるが故に好まし
い。好ましい界面活性剤は存在する水を基準として約０
．１重量％量以下存在するのが好ましく、約０．０５ｍ
ｇ／ｍｌないし約０　、　１　ａ＋ｇ／ｍｌ量であるの
が最も好ましい。水を基準として約０．８５重量％以上
の水準では、ツイーン０という商標の非イオン性界面活
性剤は油性を増し、溶液を眼に入れた場合一時的にぼん
やりした視覚を起こすことがある。
従って、そのような水準の界面活性剤ゐ存在は組織障害
又は他の有害な生理的結果をもたらすことなく許容され
るが、好ましくない結果（ぼんやりした視覚）が起こる
可能性は、界面活性剤使用はレチノールを溶解させる最
小必要量とすべきことを示している。
又、任意にプロピルメチルセルロース又は他の同様なセ
ルロース誘導体を眼科用溶液に添加することができる。
これらの構成成分はレチノールの溶解を助け、涙の正常
な機能成分であるムチンの効果に似た湿潤剤としての機
能を果たす。プロビルメチルセルロースは約０　、　５
　ａ＋ｇ／ｍｌないし１　、５ａｇ／ｎ＋ｌ　量存在す
るのが好ましい。
プロピルメチルセルロース及び他の同様なセルロース誘
導体のレチノールを溶解する能力は、レチノールの眼科
用溶液についてレチノールの溶解に使用した界面活性剤
成分を溶液の必要性により全部又は一部分を置き替える
ように処方することを許容する。
従って他の特徴として、この発明はレチノール、レチノ
ール誘導体（レチン酸を含む）又はレチノール前駆物質
から成る群より選ばれる水不溶性化合物を含む眼科用水
溶液にプロピルメチルセルロース及び／又は同等のセル
ロース誘導体を使用することを含む。
〔実施例〕
この発明のレチノール含有溶液の四つの実施例につき、
以下にその組成とそのような溶液の製造法を示す。
夫旌億ユ 溶液製造のための出発物質は下表の通りである。
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＩＬ塩化ナ
トリウム、クエン酸三ソーダ、クエン酸−水和物、エチ
レンジアミン四酢酸二ナトリウム及びマンニトールの上
に記載の量を１リツトルの水に添加してレチノール含有
溶液を製造する。
前述の構成成分を溶解し、６．８１Ｋｇ（１５ボンド）
の圧力（温度は１２０℃）で高圧殺菌し、４℃に冷却し
た。１２０ａ＋Ｈのレチノールを５００ｍｇのツイーン
■−８０に約５０℃で穏やかに加温しながら溶解し２手
で振盪し、絶えず磁気攪拌しながら１リツトルの上記混
合物に定量的に移した。
混合物は一夜攪拌し、透明な溶液が得られた。この溶液
を使用するまで冷蔵庫巾約４℃で保存した。レチノール
最終濃度はＣ−１８カラム上の高圧液体クロマトグラフ
により、９５％メタノール、５％水の混合物を溶離用溶
媒として使用し、溶離液を２９０及び３２８ナノメータ
で監視することにより測定した。レチノールの濃度は少
なくとも６週間は安定であった。溶液は、暗色びん中４
℃で保存した。
又ム１ユ 溶液製造のための出発物質は下表の通りである。
エチレンジアミン四酢酸 二ナトリウム　　　　　　　　０．０５０ｇ水　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　ＩＬ塩化ナトリウム、
クエン酸三ソーダ、クエン酸−水和物、エチレンジアミ
ン四酢酸二ナトリウム、マンニトール及びプロピルメチ
ルセルロースの上に記載の量を１リツトルの水に添加し
てレチノール含有溶液を製造する。前述の構成成分を溶
解し、６．８１Ｋｇ（１５ボンド）の圧力（温度は１２
０℃）で高圧殺菌し、４℃に冷却した。
１２０ａ＋Ｈのレチノールを５００　ｍｇのツイーン０
−８０に約５０℃で穏やかに加温しながら溶解し、手で
振盪し、絶えず磁気攪拌しながら１リツトルの上記混合
物に定量的に移した。混合物は一夜攪拌し、透明な溶液
が得られた。この溶液を使用するまで冷蔵庫巾約４℃で
保存した。レチノール最終濃度はＣ−１８カラム゛上の
高圧液体クロマトグラフにより、９５％メタノール、５
％水の混合物を溶離用溶媒として使用し、溶離液を２９
０及び３２８ナノメータで監視することにより測定した
。レチノールの濃度は少なくとも６週間は安定であった
。溶液は、暗色びん中４℃で保存した。
夾ム孤ｌ 溶液製造のための出発物質は下表の通りである。
砂糖　　　　　　　　　　　　７６　　　　ｇクエン酸
三ナトリウム　　　　７．３５　ｇクエン酸−水和物　
　　　　　０．０３５ｇ砂糖、クエン酸三ソーダ、クエ
ン酸−水和物。
ニレチンジアミン四酢酸二ナトリウム及びマンニトール
の上に記載の量を１リツトルの水に添加してレチノール
含有溶液を製造する。前述の構成成分を溶解し、６．８
１Ｋｇ（１５ポンド）の圧力（温度は１２０℃）で高圧
殺菌し、４℃に冷却した。１２０ｍｇのレチノールを５
００ｍｇのツイーン＠１−ａｏに約５０℃で穏やかに加
温しながら溶解し、手で振盪し、絶えず磁気攪拌しなが
ら１リツトルの上記混合物に定量的に移した。混合物は
一夜攪拌し、透明な溶液が得られた。この溶液を使用す
るまで冷蔵庫巾約４℃で保存した。
及直班Ａ 溶液製造のための出発物質は下表の通りである。
砂糖　　　　　　　　　　　　　　７６　　　　ｇエチ
レンジアミン四酢酸 二ナトリウム　　　　　　　　　　　０゜０５０ｇマン
ニトール　　　　　　　　　　Ｉ．８　　ｇプロピルメ
チルメチルセルロース　Ｉ．００ｇ水　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　ＩＬ砂糖、クエン酸三ソー
ダ、クエン酸−水和物。
ニレチンジアミン四酢酸二ナトリウム、マンニトール及
びプロピルメチルセルロースの上に記載の量を１リツト
ルの水に添加してレチノール含有溶液を製造する。前述
の構成成分を溶解し、６．８１Ｋｇ（Ｉｓボンド）の圧
力（温度は１２０℃）で高圧殺菌し、４℃に冷却した。
１２０ｍｇのレチノールを５００＋ａｇのツイーン０−
８０に約５０℃で穏やかに加温しながら溶解し、手で振
盪し、絶えず磁気攪拌しながら１リツトルの上記混合物
に定量的に移した。混合物は一夜攪拌し、透明な溶液が
得られた。この溶液を使用するまで冷蔵庫巾約４℃で保
存した。
夾ム勇１ １４．７８ａ＋１（０，５容量オンス）の点眼液びんを
下表の物質を含む無菌水溶液の１５ｓｌで満たした。
エチレ′ジアミ′四酢酸　　　。、０５ｍｇ二ナトリウ
ム マンニトール　　　　　　　　Ｉ．８　　　ｍｇ十分量
の水で全ｆ１１　ｍ　ｌにする。
溶液の２滴を乾燥し、炎症を起こした人間の一つの眼に
１日２回、すなわち朝１回及び夕方１回、計３０分間に
わたって点眼した。保存していない正常な食塩溶液を対
照の目的で同一の計画で他の眼に点眼した。治療した眼
は食塩溶液で処理した眼と比較して、患者の快適性と外
観に顕著な改善が認められた。
萌述の明細書中の用語“溶液”の使用は純粋に技術的な
定義による真の溶液の意味に解釈すべきでない。むしろ
、肉眼で溶液に見える混合物の意味に解釈すべきであり
、従って用語”溶液“は可溶化されたレチノール、その
誘導体及び前駆物質の透明なエマルジョンを含むと解釈
すべきである。
上述の詳細な明細書はこの発明を説明し例証する目的で
記述した。この発明は、発表した詳細な情報に限定され
ず、種々な変更が可能であることを理解すべきである。
当該技術分野で習熟した者が考えつき得るような、又特
許請求の範囲にもとることなく先行技術の状態と矛盾し
ないような変更及び変化を含めるものである。
〔発明の効果〕
実施例５に示すようにレチノール、非イオン性界面活性
剤としてツイーン＠−８０、浸透圧保持成分として塩化
ナトリウム、緩衝剤及び抗酸化剤としてクエン酸及びク
エン酸三ソーダ、金属キレート削としてエチレンアミン
四酢酸二ナトリウム。
抗酸化剤としてマンニトールを含む眼科用水溶液を乾燥
し、炎症を起こした患者に点眼投与して快適性と外観に
顕著な改善が認められた。

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）乾燥又は炎症を起こした眼を治療するための眼科
    用製剤であって、レチノール、レチン酸、レチノール誘
    導体、レチノール前駆物質及びそれらの混合物から成る
    群より選ばれる可溶化されたビタミンＡ組成物と、生理
    的に受容し得る遊離基清掃剤と、人間及び動物の外部眼
    組織又は涙膜に存在する多価金属イオンのための生理的
    に受容し得る金属キレート剤とを含む水溶液から成るこ
    とを特徴とするビタミンＡ組成物含有眼科用製剤。
  2. （２）可溶化されたビタミンＡ組成物は、プロピルメチ
    ルセルロースを含有することを特徴とする特許請求の範
    囲第１項記載のビタミンＡ組成物含有眼科用製剤。
  3. （３）水溶液は、その浸透圧を塩化ナトリウム、塩化カ
    リウム、砂糖及びそれらの混合物から成る群より選ばれ
    る化合物の添加により、溶液ｋｇ当り３００±２５ｍＯ
    ｓｍの範囲に調節されることを特徴とする特許請求の範
    囲第１項記載のビタミンＡ組成物含有眼科用製剤。
  4. （４）水溶液は、クエン酸とクエン酸ナトリウム、クエ
    ン酸カリウム及びそれらの組合せから成る群より選ばれ
    るクエン酸塩とから成る緩衝剤を含むことを特徴とする
    特許請求の範囲第１項記載のビタミンＡ組成物含有眼科
    用製剤。
  5. （５）水溶液は、クエン酸とクエン酸ナトリウム、クエ
    ン酸カリウム及びそれらの組合せから成る群より選ばれ
    るクエン酸塩とから成る緩衝剤を含むことを特徴とする
    特許請求の範囲第３項記載のビタミンＡ組成物含有眼科
    用製剤。
  6. （６）緩衝剤は、水溶液のｐＨを約６．６ないし約７．
    ８に調節することを特徴とする特許請求の範囲第４項又
    は第５項のいずれか一項に記載のビタミンＡ組成物含有
    眼科用製剤。
  7. （７）緩衝剤は、水溶液のｐＨを約７．１ないし約７．
    ４に調節し、クエン酸は、約０．０３ｍｇ／ｍｌないし
    約０．０６ｍｇ／ｍｌのクエン酸−水和物であり、クエ
    ン酸塩は、約５ｍｇ／ｍｌないし約１０ｍｇ／ｍｌのク
    エン酸三ナトリウムであることを特徴とする特許請求の
    範囲第４項又は第５項のいずれか１項に記載のビタミン
    Ａ組成物含有眼科用製剤。
  8. （８）水溶液は、代謝性酸とクエン酸ナトリウム、クエ
    ン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム及び
    それらの組合せから成る群より選ばれる化合物とから成
    る緩衝剤を含むことを特徴とする特許請求の範囲第１項
    又は第３項のいずれか一項に記載のビタミンＡ組成物含
    有眼科用製剤。
  9. （９）リン酸ナトリウムは、リン酸二水素−ナトリウム
    とリン酸−水素二ナトリウムから成る群より選ばれ、リ
    ン酸カリウムはリン酸二水素−カリウム、リン酸−水素
    二カリウムから成る群より選ばれることを特徴とする特
    許請求の範囲第８項記載のビタミンＡ組成物含有眼科用
    性剤。
  10. （１０）ビタミンＡ組成物は、約１０００Ｉ．Ｕ．／ｍ
    ｌ以下のレチノールであり、遊離基清掃剤は、約０．９
    ｍｇ／ｍｌないし約３．６ｍｇ／ｍｌのマンニトールで
    あり、金属キレート剤は、約０．０５ｍｇ／ｍｌないし
    約０．１ｍｇ／ｍｌのエチレンジアミン四酢酸塩であり
    、浸透圧を調節する化合物は、約５ｍｇ／ｍｌないし約
    １０ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウム又は塩化カリウムであ
    り、緩衝剤は、約０．０３ｍｇ／ｍｌないし約０．０６
    ｍｇ／ｍｌのクエン酸と約５ｍｇ／ｍｌないし約１０ｍ
    ｇ／ｍｌのクエン酸ナトリウム又はクエン酸カリウムで
    あり、水溶液は約０．０５ｍｇ／ｍｌないし約０．１ｍ
    ｇ／ｍｌのツイーン＾■−８０を含有することを特徴す
    る特許請求の範囲第５項記載のビタミンＡ組成物含有眼
    科用製剤。
  11. （１１）塩化物は塩化ナトリウムであり、クエン酸化合
    物はクエン酸ナトリウムであり、エチレンジアミン四酢
    酸塩はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムであること
    を特徴とする特許請求の範囲第１０項記載のビタミンＡ
    組成物含有眼科用製剤。
  12. （１２）水溶液は約０．５ｍｇ／ｍｌないし約１．５ｍ
    ｇ／ｍｌのプロピルメチルセルロースを含有することを
    特徴とする特許請求の範囲第１０項記載のビタミンＡ組
    成物含有眼科用製剤。
  13. （１３）水溶液は約０．５ｍｇ／ｍｌないし約１．５ｍ
    ｇ／ｍｌのプロピルメチルセルロースを含有することを
    特徴とする特許請求の範囲第１１項記載のビタミンＡ組
    成物含有眼科用製剤。
  14. （１４）乾燥又は炎症を起こした眼を治療するための眼
    科用製剤であって、レチノール、レチン酸、レチノール
    誘導体、レチノール前駆物質及びそれらの混合物から成
    る群より選ばれる可溶化されたビタミンＡ組成物と、生
    理的に受容し得る遊離基清掃剤と、人間及び動物の外部
    眼組織又は涙膜に存在する多価金属イオンのための生理
    的に受容し得る金属キレート剤と、クエン酸とクエン酸
    ナトリウム、クエン酸カウリム、及びそれらの組合せか
    らなる群より選ばれるクエン酸塩とからなる緩衝剤を含
    み、緩衝剤は水溶液のｐＨを約６．６ないし約７．８に
    調節する水溶液からなるビタミンＡ組成物含有眼科用製
    剤を当該治療を必要とする人間又は動物に投与すること
    を特徴とするビタミンＡ組成物含有眼科用製剤による乾
    燥又は炎症を起こした眼の治療法。
  15. （１５）水溶液は、その浸透圧を塩化ナトリウム、塩化
    カリウム、砂糖、及びそれらの混合物から成る群より選
    ばれる化合物の添加により、溶液Ｋｇ当り３００±２５
    ｍＯｓｍの範囲に調節されることを特徴とする特許請求
    の範囲第１４項記載のビタミンＡ組成物含有眼科用製剤
    による乾燥又は炎症を起こした眼の治療法。
  16. （１６）緩衝剤は水溶液のｐＨを約７．１ないし約７．
    ４に調節しクエン酸は、約０．０３ｍｇ／ｍｌないし約
    ０．０６ｍｇ／ｍｌのクエン酸−水和物であり、クエン
    酸塩は約５ｍｇ／ｍｌないし約１０ｍｇ／ｍｌのクエン
    酸ナトリウムであることを特徴とする特許請求の範囲第
    １４項記載のビタミンＡ組成物含有眼科用製剤による乾
    燥又は炎症を起こした眼の治療法。
  17. （１７）緩衝剤は水溶液のｐＨを約７．１ないし約７．
    ４に調節し、クエン酸は、約０．０３ｍｇ／ｍｌないし
    約０．０６ｍｇ／ｍｌのクエン酸−水和物であり、クエ
    ン酸塩は約５ｍｇ／ｍｌないし約１０ｍｇ／ｍｌのクエ
    ン酸ナトリウムでありことを特徴とする特許請求の範囲
    第１５項記載のビタミンＡ組成物含有眼科用製剤による
    乾燥又は炎症を起こした眼の治療法。
  18. （１８）ビタミンＡ組成物は、約１０００Ｉ．Ｕ．／ｍ
    ｌ以下のレチノールであり、遊離基清掃剤は、約０．９
    ｍｇ／ｍｌないし約３．６ｍｇ／ｍｌのマンニトールで
    あり、金属キレート剤は、約０．０５ｍｇ／ｍｌないし
    約０．１ｍｇ／ｍｌのエチレンジアミン四酢酸塩であり
    、浸透圧を調節する化合物は、約５ｍｇ／ｍｌないし約
    １０ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウム又は塩化カリウムであ
    り、緩衝剤は、約０．０３ｍｇ／ｍｌないし約０．０６
    ｍｇ／ｍｌのクエン酸と約５ｍｇ／ｍｌないし約１０ｍ
    ｇ／ｍｌのクエン酸ナトリウム又はクエン酸カウリムで
    あり、水溶液は、約０．５ｍｇ／ｍｌないし約１ｍｇ／
    ｍｌのツイーン＾■−８０を含有することを特徴する特
    許請求の範囲第１５項記載のビタミンＡ組成物含有眼科
    用製剤による乾燥又は炎症を起こした眼の治療法。
  19. （１９）塩化物は塩化ナトリウムであり、クエン酸化合
    物はクエン酸ナトリウムであり、エチレンジアミン四酢
    酸塩はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムであること
    を特徴する特許請求の範囲第１８項記載のビタミンＡ組
    成物含有眼科用製剤による乾燥又は炎症を起こした眼の
    治療法。
  20. （２０）水溶液は約０．５ｍｇ／ｍｌないし約１．５ｍ
    ｇ／ｍｌのプロピルメチルセルロースを含有することを
    特徴する特許請求の範囲第１５項記載のビタミンＡ組成
    物含有眼科用製剤による乾燥又は炎症を起こした眼の治
    療法。
  21. （２１）水溶液は約０．５ｍｇ／ｍｌないし約１．５ｍ
    ｇ／ｍｌのプロピルメチルセルロースを含有することを
    特徴する特許請求の範囲第２０項記載のビタミンＡ組成
    物含有眼科用製剤による乾燥又は炎症を起こした眼の治
    療法。
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