JPH0751500B2 - ビタミンａ組成物含有眼科用製剤及びビタミンａ組成物含有眼科用溶液並びにビタミンａ組成物含有眼科用製剤による乾燥した眼の治療法 - Google Patents
ビタミンａ組成物含有眼科用製剤及びビタミンａ組成物含有眼科用溶液並びにビタミンａ組成物含有眼科用製剤による乾燥した眼の治療法Info
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- JPH0751500B2 JPH0751500B2 JP62221795A JP22179587A JPH0751500B2 JP H0751500 B2 JPH0751500 B2 JP H0751500B2 JP 62221795 A JP62221795 A JP 62221795A JP 22179587 A JP22179587 A JP 22179587A JP H0751500 B2 JPH0751500 B2 JP H0751500B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は人間及び動物用水性眼科用製剤に関する。眼
科用製剤は、ビタミンＡ及び他の遊離基清掃剤から成
る。クエン酸及びクエン酸塩を含む眼科用製剤について
も記述されている。
科用製剤は、ビタミンＡ及び他の遊離基清掃剤から成
る。クエン酸及びクエン酸塩を含む眼科用製剤について
も記述されている。
眼の前部分は、日中及び夜間就寝前において絶えず光及
び汚染物質を含む空気内含有物にさらされている。この
絶えざる露出は蒸発とその結果による角膜及び結膜の外
表面の乾燥を促進し、不快感、炎症及びその結果による
視覚障害を起こす。一般に蒸発及び涙管を通して排出に
より失われる流体は補充される。これは内部ムチン層，
中間層及び外部脂質層から成る涙膜の連続的な生産によ
って実行される。この三層涙膜は（１）ムチンを生産す
るゴブレット細胞、（２）水層を生産する主要な及び付
属の涙腺、及び（３）脂質層を生産する瞼板腺及び他の
腺の共動作用により生産される。結膜内に位置する種々
な腺構造の能力及び涙膜の必要成分を生産する狭義の眼
瞼は結膜及び眼瞼の疾患並びに分泌腺及び／又は細胞の
年令に関連する機能障害の結果損なわれる。
び汚染物質を含む空気内含有物にさらされている。この
絶えざる露出は蒸発とその結果による角膜及び結膜の外
表面の乾燥を促進し、不快感、炎症及びその結果による
視覚障害を起こす。一般に蒸発及び涙管を通して排出に
より失われる流体は補充される。これは内部ムチン層，
中間層及び外部脂質層から成る涙膜の連続的な生産によ
って実行される。この三層涙膜は（１）ムチンを生産す
るゴブレット細胞、（２）水層を生産する主要な及び付
属の涙腺、及び（３）脂質層を生産する瞼板腺及び他の
腺の共動作用により生産される。結膜内に位置する種々
な腺構造の能力及び涙膜の必要成分を生産する狭義の眼
瞼は結膜及び眼瞼の疾患並びに分泌腺及び／又は細胞の
年令に関連する機能障害の結果損なわれる。
粘滑剤及び人工涙液のような眼科用製剤の使用により、
時には過剰な乾燥による不快な徴候を緩和し、乾燥，擦
傷又はコンタクトレンズに関連する併発症に起因する傷
害された結膜及び角膜組織の自然治癒を助けることがあ
る。
時には過剰な乾燥による不快な徴候を緩和し、乾燥，擦
傷又はコンタクトレンズに関連する併発症に起因する傷
害された結膜及び角膜組織の自然治癒を助けることがあ
る。
通常食物から得られるビタミンＡは、上皮細胞の維持と
機能及び昼夜視覚に対する適応に必須の成分として公知
である。ビタミンＡの欠亡した食物は眼の乾燥症及び角
膜炎を引き起こす。重症且つ長期にわたる場合、ビタミ
ンＡ欠亡症はしばしば失明に至る。ビタミンＡ（レチン
酸）の遊離酸は、石油を基剤とする非水軟骨における過
剰の乾燥を治療するのに使用され、又、ビタミンＡパル
ミテートは、眼の乾燥（乾燥症）を治療するため経口的
に投与される。
機能及び昼夜視覚に対する適応に必須の成分として公知
である。ビタミンＡの欠亡した食物は眼の乾燥症及び角
膜炎を引き起こす。重症且つ長期にわたる場合、ビタミ
ンＡ欠亡症はしばしば失明に至る。ビタミンＡ（レチン
酸）の遊離酸は、石油を基剤とする非水軟骨における過
剰の乾燥を治療するのに使用され、又、ビタミンＡパル
ミテートは、眼の乾燥（乾燥症）を治療するため経口的
に投与される。
乾燥の徴候は多くの生理的に調和する局所点眼治療によ
り緩和することができるが、より理想的な治療は眼の涙
を生産する腺構造，すなわちゴブレット細胞，涙腺及び
脂質腺の分泌活性を維持するため生理的物質を点眼する
ことを含むべきである。これまでビタミンＡ及び／又は
その誘導体は、水溶液で単独又は（１）眼の涙を生産す
る腺構造の維持及び保護に対する付加的効果及び／又は
（２）他の外部眼組織の維持及び保護に対する付加的効
果を持つ水溶性成分と組み合わせる点眼治療により投与
されたことはない。
り緩和することができるが、より理想的な治療は眼の涙
を生産する腺構造，すなわちゴブレット細胞，涙腺及び
脂質腺の分泌活性を維持するため生理的物質を点眼する
ことを含むべきである。これまでビタミンＡ及び／又は
その誘導体は、水溶液で単独又は（１）眼の涙を生産す
る腺構造の維持及び保護に対する付加的効果及び／又は
（２）他の外部眼組織の維持及び保護に対する付加的効
果を持つ水溶性成分と組み合わせる点眼治療により投与
されたことはない。
この発明により、水溶液中で他成分と組み合わせたビタ
ミンＡは局所的に角膜及び結膜の上皮細胞に塗ることが
できる。そのような塗沫は分泌活性の維持及び損傷され
適当に機能しなくなった部分における上皮細胞の再生に
役立つ。
ミンＡは局所的に角膜及び結膜の上皮細胞に塗ることが
できる。そのような塗沫は分泌活性の維持及び損傷され
適当に機能しなくなった部分における上皮細胞の再生に
役立つ。
又、この発明によれば、クエン酸イオンが眼科溶液中に
使用されるが、この場合、その機能は、関連する部位が
多形核白血球によって傷害を受けることを防止すること
にある。この多形核白血球は、多様性の核を有する白血
球で、通常血液中に含まれており、殺菌性は大である
が、その反面、例えば感染性角膜炎の際に、それに伴っ
て起こる角膜炎症の大部分は、この多形核白血球の作用
によるこが知られている。それはこれの白血球が、酸化
性の強い多量の酸素の遊離基を遊離するからである。又
クエン酸塩は生物エネルギー的利益を生み出す正常細胞
の栄養源として働く。又クエン酸イオンは緩衝剤構成成
分としても使用される。
使用されるが、この場合、その機能は、関連する部位が
多形核白血球によって傷害を受けることを防止すること
にある。この多形核白血球は、多様性の核を有する白血
球で、通常血液中に含まれており、殺菌性は大である
が、その反面、例えば感染性角膜炎の際に、それに伴っ
て起こる角膜炎症の大部分は、この多形核白血球の作用
によるこが知られている。それはこれの白血球が、酸化
性の強い多量の酸素の遊離基を遊離するからである。又
クエン酸塩は生物エネルギー的利益を生み出す正常細胞
の栄養源として働く。又クエン酸イオンは緩衝剤構成成
分としても使用される。
この発明の第一の目的は、過剰な乾燥による不快な徴候
を緩和し、乾燥，擦傷又はコンタクトレンズ着用による
併発症に起因する傷害された結膜及び角膜組織の自然治
癒を助ける眼科用製剤を提供することである。
を緩和し、乾燥，擦傷又はコンタクトレンズ着用による
併発症に起因する傷害された結膜及び角膜組織の自然治
癒を助ける眼科用製剤を提供することである。
この発明の第二の目的は、水性液剤の形態でビタミンＡ
及び、一つ又は複数の遊離基清掃剤を提供することであ
る。
及び、一つ又は複数の遊離基清掃剤を提供することであ
る。
この発明の第三の目的は、水溶性抗酸化剤であるマンニ
トールが（１）眼の外表面（外部眼組織）すなわち、腺
を含む眼瞼及び結膜，角膜及び強膜及び（２）涙膜に存
在するヒドロキシル遊離基を減少させるのに有効な量存
在するビタミンＡ水溶液を提供することである。
トールが（１）眼の外表面（外部眼組織）すなわち、腺
を含む眼瞼及び結膜，角膜及び強膜及び（２）涙膜に存
在するヒドロキシル遊離基を減少させるのに有効な量存
在するビタミンＡ水溶液を提供することである。
この発明の他の特徴は、その抗酸化剤及び細胞栄養源と
しての効果に基づいて水性眼科用組成物中で多機能目的
で働くクエン酸イオンを含む緩衝剤の使用である。
しての効果に基づいて水性眼科用組成物中で多機能目的
で働くクエン酸イオンを含む緩衝剤の使用である。
この発明の第四の目的は、ビタミンＡを（１）一つ又は
複数の遊離基清掃剤、（２）アルカリ塩，砂糖又は他の
浸透圧を保持する構成成分及び（３）緩衝剤と共に適当
な濃度で溶液中に維持する特別な組成の眼科用水溶液を
提供することである。緩衝剤は、溶液のpHを眼科用製剤
に適した範囲に維持する。浸透圧に影響する構成成分
は、自然の涙腺のそれに等しく浸透圧バランスを維持す
るために等張性溶液が望まれる場合に使用される。
複数の遊離基清掃剤、（２）アルカリ塩，砂糖又は他の
浸透圧を保持する構成成分及び（３）緩衝剤と共に適当
な濃度で溶液中に維持する特別な組成の眼科用水溶液を
提供することである。緩衝剤は、溶液のpHを眼科用製剤
に適した範囲に維持する。浸透圧に影響する構成成分
は、自然の涙腺のそれに等しく浸透圧バランスを維持す
るために等張性溶液が望まれる場合に使用される。
この発明の好ましい実施態様においては、レチノール自
体が水溶液として局所的に眼に投与される。このことは
ビタミンＡ誘導体及び前駆物質を活性のレチノールに変
換する必要のない活性型でビタミンＡの利用性を保証す
る。
体が水溶液として局所的に眼に投与される。このことは
ビタミンＡ誘導体及び前駆物質を活性のレチノールに変
換する必要のない活性型でビタミンＡの利用性を保証す
る。
この発明のさらに別の特徴として、乾燥した眼の治療の
ための眼科用製剤は生理的に受容可能な遊離基清掃剤及
び人間及び動物の外部組織又は涙膜に存在する多価金属
カチオン用の生理的に受容可能な金属キレート剤を含む
水溶液から成る。遊離基清掃剤としてマンニトール，キ
レート剤としてエチレンジアミン四酢酸塩が好ましい。
ための眼科用製剤は生理的に受容可能な遊離基清掃剤及
び人間及び動物の外部組織又は涙膜に存在する多価金属
カチオン用の生理的に受容可能な金属キレート剤を含む
水溶液から成る。遊離基清掃剤としてマンニトール，キ
レート剤としてエチレンジアミン四酢酸塩が好ましい。
この発明において、ビタミンＡはレチノール及びレチン
酸、脂肪酸エステル誘導体を含む他のビタミンＡ誘導体
及びカロチンのようなビタミンＡ前駆物質の形で水溶液
として投与される。溶液はさらに、溶液中でのビタミン
Ａの安定性を増し、溶液の酸素の遊離基の損傷的影響を
防ぐ効果を増強する一つ又は複数の抗酸化剤（遊離基清
掃剤）を含む。この際、問題となる遊離基としては、超
酸化物、水酸基，パーオキシル基などがある。これらの
遊離基は組織又は外部の涙膜中で行われる大部分の酸化
過程で発生する。ヒドロキシル遊離基は眼の表面で起こ
る複雑な一連の化学反応の誘導体である。ヒドロキシル
遊離基は強力な酸化剤であり、細胞障害の重要な動因で
あると信じられている。
酸、脂肪酸エステル誘導体を含む他のビタミンＡ誘導体
及びカロチンのようなビタミンＡ前駆物質の形で水溶液
として投与される。溶液はさらに、溶液中でのビタミン
Ａの安定性を増し、溶液の酸素の遊離基の損傷的影響を
防ぐ効果を増強する一つ又は複数の抗酸化剤（遊離基清
掃剤）を含む。この際、問題となる遊離基としては、超
酸化物、水酸基，パーオキシル基などがある。これらの
遊離基は組織又は外部の涙膜中で行われる大部分の酸化
過程で発生する。ヒドロキシル遊離基は眼の表面で起こ
る複雑な一連の化学反応の誘導体である。ヒドロキシル
遊離基は強力な酸化剤であり、細胞障害の重要な動因で
あると信じられている。
眼科用溶液中の遊離基清掃剤は外部眼組織及び／又は涙
膜中に存在する酸素及びヒドロキシル遊離基を清掃す
る。
膜中に存在する酸素及びヒドロキシル遊離基を清掃す
る。
又、遊離基清掃剤（オキシダント）の存在は溶液中で溶
解したレチノールの酸化を最小限にする。レチノールの
酸化の防止はその生物活性にとって重要である。
解したレチノールの酸化を最小限にする。レチノールの
酸化の防止はその生物活性にとって重要である。
遊離基清掃剤は（１）遊離基から孤立電子を除去し、
（２）遊離基に電子を添加して反応性に乏しいイオン
に、又は（３）遊離基を一つ又は複数の非遊離基生産物
に変換する物質と定義される。
（２）遊離基に電子を添加して反応性に乏しいイオン
に、又は（３）遊離基を一つ又は複数の非遊離基生産物
に変換する物質と定義される。
換言すれば、遊離基清掃剤は、超酸化物、水酸化物、過
酸化物などに起因する活性の酸素あるいは水酸基などの
活性の遊離基に作用して、これらを除去するものであ
る。これによって眼の細胞に対する障害を防止すると共
に、この発明の眼科用製剤の一成分であるレチノール等
の酸化を防止する効果がある。
酸化物などに起因する活性の酸素あるいは水酸基などの
活性の遊離基に作用して、これらを除去するものであ
る。これによって眼の細胞に対する障害を防止すると共
に、この発明の眼科用製剤の一成分であるレチノール等
の酸化を防止する効果がある。
この発明の一つの好ましい実施態様は、遊離基清掃剤と
してマンニトールを含む眼科用溶液である。マンニトー
ルはこの発明の眼科用溶液として使用する場合、極めて
有効なヒドロキシル遊離基の遊離基清掃剤である。好ま
しくはマンニトールは約0.9mg/mlないし約3.6mg/ml存在
する。
してマンニトールを含む眼科用溶液である。マンニトー
ルはこの発明の眼科用溶液として使用する場合、極めて
有効なヒドロキシル遊離基の遊離基清掃剤である。好ま
しくはマンニトールは約0.9mg/mlないし約3.6mg/ml存在
する。
この発明の他の好ましい実施態様は、生物学的に調和す
るキレート剤、眼の外部眼組織及び涙膜に存在する金属
イオン用の無毒なキレート剤を含む。特に有用と考えら
れるものは、涙液のような体液中に存在し、又大気汚染
物質から眼に入ってくるような鉄，マンガン，銅及び他
の多価金属を含む微量金属に対するキレート剤である。
これらの金属は組織を傷害する酸化を誘導する能力のあ
る遊離基の発生を接触する。これら金属のキレート化
は、非キレート化形態中にあるキレート化金属により接
触される遊離基形成を妨げると考えられている。この目
的にはエチレンジアミン四酢酸塩,EDTAが最も好ましい
キレート剤である。EDTAは、金属が酸素環境下にさらさ
れた場合に起こる金属が接触する酸素の遊離基の生成を
防げるか又は制限することにより抗酸化剤として作用す
る。
るキレート剤、眼の外部眼組織及び涙膜に存在する金属
イオン用の無毒なキレート剤を含む。特に有用と考えら
れるものは、涙液のような体液中に存在し、又大気汚染
物質から眼に入ってくるような鉄，マンガン，銅及び他
の多価金属を含む微量金属に対するキレート剤である。
これらの金属は組織を傷害する酸化を誘導する能力のあ
る遊離基の発生を接触する。これら金属のキレート化
は、非キレート化形態中にあるキレート化金属により接
触される遊離基形成を妨げると考えられている。この目
的にはエチレンジアミン四酢酸塩,EDTAが最も好ましい
キレート剤である。EDTAは、金属が酸素環境下にさらさ
れた場合に起こる金属が接触する酸素の遊離基の生成を
防げるか又は制限することにより抗酸化剤として作用す
る。
EDTAは、溶液中に約0.05mg/mlないし約0.1mg/ml存在す
るのが適当である。
るのが適当である。
グルタミン酸及びアスパラギン酸のようなアミノ酸及び
ホウ酸のような他の受容し得るキレート剤を使用するこ
とができるが、必ずしも同等な結果は得られない。
ホウ酸のような他の受容し得るキレート剤を使用するこ
とができるが、必ずしも同等な結果は得られない。
さらに、この発明は緩衝剤及び／又は浸透圧を与える薬
剤の使用を含み、これは涙のそれに近いpHの等張性溶液
を与え、それによって溶液は不快感を伴わず、自然の涙
膜のそれと同じ浸透圧バランスを維持しつつ適用するこ
とができる。
剤の使用を含み、これは涙のそれに近いpHの等張性溶液
を与え、それによって溶液は不快感を伴わず、自然の涙
膜のそれと同じ浸透圧バランスを維持しつつ適用するこ
とができる。
溶液の浸透圧は個別の眼科的応用により低圧又は高圧の
眼科用溶液を作るよう変動し得るが、最も好ましいのは
涙と等張とすることである。好ましい浸透圧は、水kg当
り300±250mOsmである。最も好ましい浸透圧は水kg当り
300±10mOsmである。最も高度に好ましい浸透圧は涙の
浸透圧とほぼ等しい。
眼科用溶液を作るよう変動し得るが、最も好ましいのは
涙と等張とすることである。好ましい浸透圧は、水kg当
り300±250mOsmである。最も好ましい浸透圧は水kg当り
300±10mOsmである。最も高度に好ましい浸透圧は涙の
浸透圧とほぼ等しい。
この発明の眼科用溶液において、所望の浸透圧は塩化ナ
トリウム又は塩化カリウムのような生物学的に適当な
（換言すれば生理的に受容し得る又は無毒な）アルカリ
塩を利用することにより適切に得ることができる。
トリウム又は塩化カリウムのような生物学的に適当な
（換言すれば生理的に受容し得る又は無毒な）アルカリ
塩を利用することにより適切に得ることができる。
アルカリ塩は砂糖及びソルビトールのような他の無毒な
浸透圧を補う物質に置き換えることができる。この処方
で好ましいアルカリ塩は塩化ナトリウムであり、溶液中
約５ないし約9mg/ml量存在するのが適当である。等量の
砂糖を使用することも可能であり、約50ないし約100mg/
mlである。アルカリ塩を砂糖などの無毒なポリヒドロキ
シ食品成分（砂糖及び他の炭水化物）に置き替えること
の利点は、後者が大気又は光接触された酸素利用の結果
外部の眼及び／又は涙膜中に生成し得る水酸基による酸
化を妨げる能力にある。
浸透圧を補う物質に置き換えることができる。この処方
で好ましいアルカリ塩は塩化ナトリウムであり、溶液中
約５ないし約9mg/ml量存在するのが適当である。等量の
砂糖を使用することも可能であり、約50ないし約100mg/
mlである。アルカリ塩を砂糖などの無毒なポリヒドロキ
シ食品成分（砂糖及び他の炭水化物）に置き替えること
の利点は、後者が大気又は光接触された酸素利用の結果
外部の眼及び／又は涙膜中に生成し得る水酸基による酸
化を妨げる能力にある。
溶液のpHは一般に眼科用製剤に許容されるpHの範囲に調
節される。人間の涙の正常なpHは開いた眼では7.5であ
り、閉じた眼では7.2である。従ってこの範囲はこの発
明の眼科用溶液の至適pHレベルを限定する。最も好まし
いpHは涙膜のそれに最も近く、約7.1ないし約7.6の範囲
にある。好ましくは、この発明の溶液は約6.6ないし約
7.8の範囲のpHを持つ。この範囲をはずれると、溶液は
炎症を起こす傾向がある。
節される。人間の涙の正常なpHは開いた眼では7.5であ
り、閉じた眼では7.2である。従ってこの範囲はこの発
明の眼科用溶液の至適pHレベルを限定する。最も好まし
いpHは涙膜のそれに最も近く、約7.1ないし約7.6の範囲
にある。好ましくは、この発明の溶液は約6.6ないし約
7.8の範囲のpHを持つ。この範囲をはずれると、溶液は
炎症を起こす傾向がある。
pHの選択した範囲は適当な生物学的に調和する（生理的
に受容し得る）緩衝剤組生物を利用する溶液により実現
され維持される。
に受容し得る）緩衝剤組生物を利用する溶液により実現
され維持される。
所望のpHを維持する最も高度に好ましい手段は、クエン
酸及びクエン酸ナトリウム又はカリウムの組合せ使用で
ある。リン酸二水素一ナトリウム，リン酸一水素二ナト
リウム及び／又はリン酸一水素二カリウムのようなリン
酸塩も緩衝剤として使用することができる。クエン酸一
水和物の好ましい濃度は約0.03mg/mlないし約0.06mg/ml
である。
酸及びクエン酸ナトリウム又はカリウムの組合せ使用で
ある。リン酸二水素一ナトリウム，リン酸一水素二ナト
リウム及び／又はリン酸一水素二カリウムのようなリン
酸塩も緩衝剤として使用することができる。クエン酸一
水和物の好ましい濃度は約0.03mg/mlないし約0.06mg/ml
である。
他の代謝性酸、例えば乳酸，マレイン酸及びコハク酸も
クエン酸の代りに使用することができるが、しかしなが
らクエン酸が代謝性酸の中でははるかにすぐれており、
何となればクエン酸とクエン酸アルカリ塩の系は眼科用
溶液に導入した場合、以下に記述する理由により多目的
に機能するからである。
クエン酸の代りに使用することができるが、しかしなが
らクエン酸が代謝性酸の中でははるかにすぐれており、
何となればクエン酸とクエン酸アルカリ塩の系は眼科用
溶液に導入した場合、以下に記述する理由により多目的
に機能するからである。
クエン酸ナトリウムは約5mg/mlないし約10mg/mlの濃度
で使用するのが好ましい。クエン酸及びクエン酸塩の組
合せは、水溶液中で溶液の所望のpHを維持し組織を栄養
的に支持する二つの機能を果たす。それはまた、他の病
症等によってすでに損傷を受けている組織が、さらに多
形核白血球から遊離される活性の酸素により、損傷を受
けることを阻止する機能を果たす。その上、クエン酸は
ある種の炭水化物を炭酸ガスに酸化して同時にエネルギ
ーを遊離する組織代謝に含まれる成分である。またこの
過程において重要な細胞代謝産物を生産する。従って、
付加的なクエン酸の存在は、組織を代謝的に支持すると
信じられている。又、クエン酸イオンはカルシウム及び
鉄イオンのようなある種のイオンをキレート化された形
態に維持し、それによって有害な金属の接触する酸化反
応を妨げる機能を持つ。従ってこの発明の一つの好まし
い実施態様においては、溶液はクエン酸並びにクエン酸
ナトリウム及び／又はクエン酸カリウムを含み、クエン
酸は約0.03mg/mlないし約0.06mg/ml量存在し、又クエン
酸塩は約5mg/mlないし約10mg/ml量存在する。これによ
って前記のとおり、約6.6ないし7.8の、眼科用薬剤とし
て適切なpH値に維持するための緩衝剤としての機能を果
す。同時に多形核白血球の作用を阻止する抗酸化剤とし
ての機能をも果すものである。
で使用するのが好ましい。クエン酸及びクエン酸塩の組
合せは、水溶液中で溶液の所望のpHを維持し組織を栄養
的に支持する二つの機能を果たす。それはまた、他の病
症等によってすでに損傷を受けている組織が、さらに多
形核白血球から遊離される活性の酸素により、損傷を受
けることを阻止する機能を果たす。その上、クエン酸は
ある種の炭水化物を炭酸ガスに酸化して同時にエネルギ
ーを遊離する組織代謝に含まれる成分である。またこの
過程において重要な細胞代謝産物を生産する。従って、
付加的なクエン酸の存在は、組織を代謝的に支持すると
信じられている。又、クエン酸イオンはカルシウム及び
鉄イオンのようなある種のイオンをキレート化された形
態に維持し、それによって有害な金属の接触する酸化反
応を妨げる機能を持つ。従ってこの発明の一つの好まし
い実施態様においては、溶液はクエン酸並びにクエン酸
ナトリウム及び／又はクエン酸カリウムを含み、クエン
酸は約0.03mg/mlないし約0.06mg/ml量存在し、又クエン
酸塩は約5mg/mlないし約10mg/ml量存在する。これによ
って前記のとおり、約6.6ないし7.8の、眼科用薬剤とし
て適切なpH値に維持するための緩衝剤としての機能を果
す。同時に多形核白血球の作用を阻止する抗酸化剤とし
ての機能をも果すものである。
従って、眼科用水溶液に（１）クエン酸及び（２）クエ
ン酸ナトリウム，クエン酸カリウム又はクエン酸ナトリ
ウム及びクエン酸カリウムの混合物の組合せを使用し
て、上に反復した多くの効果を実現することはこの発明
の重要な特徴である。
ン酸ナトリウム，クエン酸カリウム又はクエン酸ナトリ
ウム及びクエン酸カリウムの混合物の組合せを使用し
て、上に反復した多くの効果を実現することはこの発明
の重要な特徴である。
生理的に調和し得る界面活性剤、すなわち適切に乳化性
及び湿潤性を持つ水溶性界面活性剤、好ましくはヘキシ
トールアンヒドリド部分長鎖脂肪酸エステルのポリオキ
シアルキレン誘導体のような無毒の界面活性剤は、水性
分散媒中で溶液にレチノールを溶解し維持するのに必要
な最小量存在するのが最も好ましい。界面活性剤のより
高い水準も許容されるが、この溶液成分はレチノールを
溶解するに要する最小量を使用するのが好ましい。好ま
しい界面活性剤はアメリカ合衆国、デラウエア（Delawa
re）、ウイルミントン（Wilmington）、に所在するア
イ．シー．アイ．（I.C.I.）で製造されたツイーン
（TweenR）−80,ツイーン −60及びツイーン −40
が好ましく、いずれもポリオキシアルキレンソルビタン
誘導体である。これらの界面活性剤は（１）その可溶化
活性及び乳化活性によって水溶液中で医薬的に有効なビ
タミンＡの濃度を実現し、（２）ある程度遊離基清掃剤
として機能する二つの目的を果たすと信じられるが故に
好ましい。好ましい界面活性剤は存在する水を基準とし
て約0.1重量％量以下存在するのが好ましく、約0.05mg/
mlないし約0.1mg/ml量であるのが最も好ましい。水を基
準として約0.85重量％以上の水準では、ツイーン とい
う商標の非イオン性界面活性剤は油性を増し、溶液を眼
に入れた場合一時的にぼんやりした視覚を起こすことが
ある。従って、そのような水準の界面活性剤の存在は組
織障害又は他の有害な生理的結果をもたらすことなく許
容されるが、好ましくない結果（ぼんやりした視覚）が
起こる可能性は、界面活性剤使用はレチノールを溶解さ
せる最小必要量とすべきことを示している。
及び湿潤性を持つ水溶性界面活性剤、好ましくはヘキシ
トールアンヒドリド部分長鎖脂肪酸エステルのポリオキ
シアルキレン誘導体のような無毒の界面活性剤は、水性
分散媒中で溶液にレチノールを溶解し維持するのに必要
な最小量存在するのが最も好ましい。界面活性剤のより
高い水準も許容されるが、この溶液成分はレチノールを
溶解するに要する最小量を使用するのが好ましい。好ま
しい界面活性剤はアメリカ合衆国、デラウエア（Delawa
re）、ウイルミントン（Wilmington）、に所在するア
イ．シー．アイ．（I.C.I.）で製造されたツイーン
（TweenR）−80,ツイーン −60及びツイーン −40
が好ましく、いずれもポリオキシアルキレンソルビタン
誘導体である。これらの界面活性剤は（１）その可溶化
活性及び乳化活性によって水溶液中で医薬的に有効なビ
タミンＡの濃度を実現し、（２）ある程度遊離基清掃剤
として機能する二つの目的を果たすと信じられるが故に
好ましい。好ましい界面活性剤は存在する水を基準とし
て約0.1重量％量以下存在するのが好ましく、約0.05mg/
mlないし約0.1mg/ml量であるのが最も好ましい。水を基
準として約0.85重量％以上の水準では、ツイーン とい
う商標の非イオン性界面活性剤は油性を増し、溶液を眼
に入れた場合一時的にぼんやりした視覚を起こすことが
ある。従って、そのような水準の界面活性剤の存在は組
織障害又は他の有害な生理的結果をもたらすことなく許
容されるが、好ましくない結果（ぼんやりした視覚）が
起こる可能性は、界面活性剤使用はレチノールを溶解さ
せる最小必要量とすべきことを示している。
又、任意にプロピルメチルセルロース又は他の同様なセ
ルロース誘導体を眼科用溶液に添加することができる。
これらの構成成分はレチノールの溶解を助け、涙の正常
な機能成分であるムチンの効果に似た湿潤剤としての機
能を果たす。プロピルメチルセルロースは約0.5mg/mlな
いし1.5mg/ml量存在するのが好ましい。
ルロース誘導体を眼科用溶液に添加することができる。
これらの構成成分はレチノールの溶解を助け、涙の正常
な機能成分であるムチンの効果に似た湿潤剤としての機
能を果たす。プロピルメチルセルロースは約0.5mg/mlな
いし1.5mg/ml量存在するのが好ましい。
プロピルメチルセルロース及び他の同様なセルロース誘
導体のレチノールを溶解する能力は、レチノールの眼科
用溶液についてレチノールの溶解に使用した界面活性剤
成分を溶液の必要性により全部又は一部分を置き替える
ように処方することを許容する。
導体のレチノールを溶解する能力は、レチノールの眼科
用溶液についてレチノールの溶解に使用した界面活性剤
成分を溶液の必要性により全部又は一部分を置き替える
ように処方することを許容する。
従って他の特徴として、この発明はレチノール，レチノ
ール誘導体（レチン酸を含む）又はレチノール前駆物質
から成る群より選ばれる水不溶性化合物を含む眼科用水
溶液にプロピルメチルセルロース及び／又は同等のセル
ロース誘導体を使用することを含む。
ール誘導体（レチン酸を含む）又はレチノール前駆物質
から成る群より選ばれる水不溶性化合物を含む眼科用水
溶液にプロピルメチルセルロース及び／又は同等のセル
ロース誘導体を使用することを含む。
この発明のレチノール含有溶液の四つの実施例につき、
以下にその組成とそのような溶液の製造法を示す。
以下にその組成とそのような溶液の製造法を示す。
実施例１ 溶液製造のための出発物質は下表の通りである。
塩化ナトリウム 6.55 g クエン酸三ナトリウム 7.35 g クエン酸一水和物 0.035g エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム 0.050g マンニトール 1.8 ｇ 水 １ Ｌ レチノール 120 mg ツイーン −80 500 mg 塩化ナトリウム，クエン酸三ソーダ，クエン酸一水和
物，エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム及びマンニト
ールの上に記載の量を１リットルの水に添加してレチノ
ール含有溶液を製造する。前述の構成成分を溶解し、6.
81kg（15ポンド）の圧力（温度は120℃）で高圧殺菌
し、４℃に冷却した。120mgのレチノールを500mgのツイ
ーン −80に約50℃で穏やかに加温しながら溶解し、手
で振盪し、絶えず磁気撹拌しながら１リットルの上記混
合物に定量的に移した。混合物は一夜撹拌し、透明な溶
液が得られた。この溶液を使用するまで冷蔵庫中約４℃
で保存した。レチノール最終濃度はＣ−18カラム上の高
圧液体クロマトグラフにより、95％メタノール、５％水
の混合物を溶離用溶媒として使用し、溶離液を290主び3
28ナノメータで監視することにより測定した。レチノー
ルの濃度は少なくとも６週間は安定であった。溶液は、
暗色びん中４℃で保存した。
物，エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム及びマンニト
ールの上に記載の量を１リットルの水に添加してレチノ
ール含有溶液を製造する。前述の構成成分を溶解し、6.
81kg（15ポンド）の圧力（温度は120℃）で高圧殺菌
し、４℃に冷却した。120mgのレチノールを500mgのツイ
ーン −80に約50℃で穏やかに加温しながら溶解し、手
で振盪し、絶えず磁気撹拌しながら１リットルの上記混
合物に定量的に移した。混合物は一夜撹拌し、透明な溶
液が得られた。この溶液を使用するまで冷蔵庫中約４℃
で保存した。レチノール最終濃度はＣ−18カラム上の高
圧液体クロマトグラフにより、95％メタノール、５％水
の混合物を溶離用溶媒として使用し、溶離液を290主び3
28ナノメータで監視することにより測定した。レチノー
ルの濃度は少なくとも６週間は安定であった。溶液は、
暗色びん中４℃で保存した。
実施例２ 溶液製造のための出発物質は下表の通りである。
塩化ナトリウム 6.55 g クエン酸三ナトリウム 7.35 g クエン酸一水和物 0.035g エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム 0.050g マンニトール 1.8 ｇ プロピルメチルセルロース 1.00 g 水 １ Ｌ レチノール 120 mg ツイーン −80 500 mg 塩化ナトリウム，クエン酸三ソーダ，クエン酸−水和
物，エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、マンニトー
ル及びプロピルメチレルセルロースの上に記載の量を１
リットルの水に添加してレチノール含有溶液を製造す
る。前述の構成成分を溶解し、6.81kg（15ポンド）の圧
力（温度は120℃）で高圧殺菌し、４℃に冷却した。120
mgのレチノールを500mgのツイーン −80に約50℃で穏
やかに加温しながら溶解し、手で振盪し、絶えず磁気撹
拌しながら１リットルの上記混合物に定量的に移した。
混合物は一夜撹拌し、透明な溶液が得られた。この溶液
を使用するまで冷蔵庫中約４℃で保存した。レチノール
最終濃度はＣ−18カラム上の高圧液体クロマトグラフに
より、95％メタノール,5％水の混合物を溶離用溶媒とし
て使用し、溶離液を290及び328ナノメータで監視するこ
とにより測定した。レチノールの濃度は少なくとも６週
間は安定であった。溶液は、暗色びん中４℃で保存し
た。
物，エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、マンニトー
ル及びプロピルメチレルセルロースの上に記載の量を１
リットルの水に添加してレチノール含有溶液を製造す
る。前述の構成成分を溶解し、6.81kg（15ポンド）の圧
力（温度は120℃）で高圧殺菌し、４℃に冷却した。120
mgのレチノールを500mgのツイーン −80に約50℃で穏
やかに加温しながら溶解し、手で振盪し、絶えず磁気撹
拌しながら１リットルの上記混合物に定量的に移した。
混合物は一夜撹拌し、透明な溶液が得られた。この溶液
を使用するまで冷蔵庫中約４℃で保存した。レチノール
最終濃度はＣ−18カラム上の高圧液体クロマトグラフに
より、95％メタノール,5％水の混合物を溶離用溶媒とし
て使用し、溶離液を290及び328ナノメータで監視するこ
とにより測定した。レチノールの濃度は少なくとも６週
間は安定であった。溶液は、暗色びん中４℃で保存し
た。
実施例３ 溶液製造のための出発物質は下表の通りである。
砂糖 76 ｇ クエン酸三ナトリウム 7.35 g クエン酸一水和物 0.035g エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム 0.050g マンニトール 1.8 ｇ 水 １ Ｌ レチノール 120 mg ツイーン −80 500 mg 砂糖，クエン酸三トーダ，クエン酸一水和物，エレチン
ジアミン四酢酸二ナトリウム及びマンニトールの上に記
載の量を１リットルの水に添加してレチノール含有溶液
を製造する。前述の構成成分を溶解し、6.81kg（15ポン
ド）の圧力（温度は120℃）で高圧殺菌し、４℃に冷却
した。120mgのレチノールを500mgのツイーン −80に約
50℃で穏やかに加温しながら溶解し、手で振盪し、絶え
ず磁気撹拌しながら１リットルの上記混合物に定量的に
移した。混合物は一夜撹拌し、透明な溶液が得られた。
この溶液を使用するまで冷蔵庫中約４℃で保存した。
ジアミン四酢酸二ナトリウム及びマンニトールの上に記
載の量を１リットルの水に添加してレチノール含有溶液
を製造する。前述の構成成分を溶解し、6.81kg（15ポン
ド）の圧力（温度は120℃）で高圧殺菌し、４℃に冷却
した。120mgのレチノールを500mgのツイーン −80に約
50℃で穏やかに加温しながら溶解し、手で振盪し、絶え
ず磁気撹拌しながら１リットルの上記混合物に定量的に
移した。混合物は一夜撹拌し、透明な溶液が得られた。
この溶液を使用するまで冷蔵庫中約４℃で保存した。
実施例４ 溶液製造のための出発物質は下表の通りである。
砂糖 76 ｇ クエン酸三ナトリウム 7.35 g クエン酸一水和物 0.035g エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム 0.050g マンニトール 1.8 ｇ プロピルメチルメチルセルロース 1.00 g 水 １ Ｌ レチノール 120 mg ツイーン −80 500 mg 砂糖，クエン酸三ソーダ，クエン酸一水和物，エレチン
ジアミン四酢酸二ナトリウム，マンニトール及びプロピ
ルメチルセルロースの上に記載の量を１リットルの水に
添加してレチノール含有溶液を製造する。前述の構成成
分を溶解し、6.81kg（15ポンド）の圧力（温度は120
℃）で高圧殺菌し、４℃に冷却した。120mgのレチノー
ルを500mgのツイーン −80に約50℃で穏やかに加温し
ながら溶解し、手で振盪し、絶えず磁気撹拌しながら１
リットルの上記混合物に定量的に移した。混合物は一夜
撹拌し、透明な溶液が得られた。この溶液を使用するま
で冷蔵庫中約４℃で保存した。
ジアミン四酢酸二ナトリウム，マンニトール及びプロピ
ルメチルセルロースの上に記載の量を１リットルの水に
添加してレチノール含有溶液を製造する。前述の構成成
分を溶解し、6.81kg（15ポンド）の圧力（温度は120
℃）で高圧殺菌し、４℃に冷却した。120mgのレチノー
ルを500mgのツイーン −80に約50℃で穏やかに加温し
ながら溶解し、手で振盪し、絶えず磁気撹拌しながら１
リットルの上記混合物に定量的に移した。混合物は一夜
撹拌し、透明な溶液が得られた。この溶液を使用するま
で冷蔵庫中約４℃で保存した。
実施例５ 14.78ml（0.5容量オンス）の点眼液びんを下表の物質を
含む無菌水溶液の15mlで満たした。
含む無菌水溶液の15mlで満たした。
レチノール 120 μｇ ツイーン −80 0.5 mg 塩化ナトリウム 6.85 mg クエン酸三ナトリウム 7.35 mg クエン酸一水和物 0.031mg エチレンジアミン四酢酸 二ナトリウム 0.05 mg マンニトール 1.8 mg 十分量の水で全量1mlにする。
溶液の２滴を乾燥し、炎症を起こした人間の一つの眼に
１日２回、すなわち朝１回及び夕方１回、計30分間にわ
たって点眼した。保存していない正常な食塩溶液を対照
の目的で同一の計画で他の眼に点眼した。治療した眼は
食塩溶液で処理した眼と比較して、患者の快適性と外観
に顕著な改善が認められた。
１日２回、すなわち朝１回及び夕方１回、計30分間にわ
たって点眼した。保存していない正常な食塩溶液を対照
の目的で同一の計画で他の眼に点眼した。治療した眼は
食塩溶液で処理した眼と比較して、患者の快適性と外観
に顕著な改善が認められた。
前述の明細書中の用語“溶液”の使用は純粋に技術的な
定義による真の溶液の意味に解釈すべきでない。むし
ろ、肉眼で溶液に見える混合物の意味に解釈すべきであ
り、従って用語“溶液”は可溶化されたレチノール、そ
の誘導体及び前駆物質の透明なエマルジョンを含むと解
釈すべきである。
定義による真の溶液の意味に解釈すべきでない。むし
ろ、肉眼で溶液に見える混合物の意味に解釈すべきであ
り、従って用語“溶液”は可溶化されたレチノール、そ
の誘導体及び前駆物質の透明なエマルジョンを含むと解
釈すべきである。
上述の詳細な明細書はこの発明を説明し例証する目的で
記述した。この発明は、発表した詳細な情報に限定され
ず、種々な変更が可能であることを理解すべきである。
当該技術分野で習熟した者が考えつき得るような、又特
許請求の範囲にもとることなく先行技術の状態と矛盾し
ないような変更及び変化を含めるものである。
記述した。この発明は、発表した詳細な情報に限定され
ず、種々な変更が可能であることを理解すべきである。
当該技術分野で習熟した者が考えつき得るような、又特
許請求の範囲にもとることなく先行技術の状態と矛盾し
ないような変更及び変化を含めるものである。
実施例５に示すようにレチノール，非イオン性界面活性
剤としてツイーン −80、浸透圧保持成分として塩化ナ
トリウム，緩衝剤及び抗酸化剤としてクエン酸及びクエ
ン酸三ソーダ，金属キレート剤としてエチレンジアミン
四酢酸二ナトリウム，抗酸化剤としてマンニトールを含
む眼科用水溶液を乾燥し、炎症を起こした患者に点眼投
与して快適性と外観に顕著な改善が認められた。
剤としてツイーン −80、浸透圧保持成分として塩化ナ
トリウム，緩衝剤及び抗酸化剤としてクエン酸及びクエ
ン酸三ソーダ，金属キレート剤としてエチレンジアミン
四酢酸二ナトリウム，抗酸化剤としてマンニトールを含
む眼科用水溶液を乾燥し、炎症を起こした患者に点眼投
与して快適性と外観に顕著な改善が認められた。
この発明で使用されるツイーン−80は、周知の乳化剤
であるが、これを大気中にさらした場合、ツイーン−
80は脂質、ヒドロペルオキシドおよび他の形の活性酸素
（酸素基）などの有害物質を作り出す。これはまた、ツ
イーン−80は自身の酸の形成を伴う。かくして、ツイ
ーン−80が単独で乳化剤として利用出来るとの知識
は、点眼剤の調合の際にそれを乳化剤として利用するこ
とには不適当である。その状況においては、ツイーン
−80は有害物質となる虞れがある。従って、ツイーン
−80が脂質、ヒドロペルオキシド、それ自身の酸を作り
出すのを防げるようなその他の生理学的に融和性のある
化合物と共に使用されねばならない。このような要件や
構想は、「ツイーン−80でレチノール誘導品を」いか
に乳化するかという単純な問題ではない。この発明は、
ツイーン−80の酸化を防ぐ薬品を配合している。これ
を説明すると、分子酸素を金属触媒により反應性のより
大きい通常酸素基と呼ばれるもの（超酸化物、超酸化水
素、ヒドロキシル基）に転換することにより、酸化分解
が通常開始される。従って、ツイーン−80の金属触媒
分野を防ぐ成分が調合される。これらの成分としてはED
TA,クエン酸塩，マンニトールがある。EDTAおよびクエ
ン酸塩は遍在する鉄などのような金属をキレート化する
ことにより金属触媒分解を防ぐ。しかし、キレート化金
属は更にキサンチンやキサンチンオキシダーゼのような
角膜の中に存在するある種の生理学的還元剤の存在の下
で酸素基を作り出す。この場合のもとの基は超酸化物で
あり、これがもっとも活性かつもっとも有害な酸化剤で
あるヒドロキシル基の生成を押し進める。
であるが、これを大気中にさらした場合、ツイーン−
80は脂質、ヒドロペルオキシドおよび他の形の活性酸素
（酸素基）などの有害物質を作り出す。これはまた、ツ
イーン−80は自身の酸の形成を伴う。かくして、ツイ
ーン−80が単独で乳化剤として利用出来るとの知識
は、点眼剤の調合の際にそれを乳化剤として利用するこ
とには不適当である。その状況においては、ツイーン
−80は有害物質となる虞れがある。従って、ツイーン
−80が脂質、ヒドロペルオキシド、それ自身の酸を作り
出すのを防げるようなその他の生理学的に融和性のある
化合物と共に使用されねばならない。このような要件や
構想は、「ツイーン−80でレチノール誘導品を」いか
に乳化するかという単純な問題ではない。この発明は、
ツイーン−80の酸化を防ぐ薬品を配合している。これ
を説明すると、分子酸素を金属触媒により反應性のより
大きい通常酸素基と呼ばれるもの（超酸化物、超酸化水
素、ヒドロキシル基）に転換することにより、酸化分解
が通常開始される。従って、ツイーン−80の金属触媒
分野を防ぐ成分が調合される。これらの成分としてはED
TA,クエン酸塩，マンニトールがある。EDTAおよびクエ
ン酸塩は遍在する鉄などのような金属をキレート化する
ことにより金属触媒分解を防ぐ。しかし、キレート化金
属は更にキサンチンやキサンチンオキシダーゼのような
角膜の中に存在するある種の生理学的還元剤の存在の下
で酸素基を作り出す。この場合のもとの基は超酸化物で
あり、これがもっとも活性かつもっとも有害な酸化剤で
あるヒドロキシル基の生成を押し進める。
この発明におけるマンニトールの存在はこの基を清掃す
ることを意味し、従って有害脂質およびヒドロペルオキ
シドの結果によるツイーン−80の酸化を最終的に防ぐ
ものとなる。有害物質を作り出すツイーン−80の物性
を考慮せず単独で使用した場合は、ツイーン−80は角
膜に有害なものとなるであろう。
ることを意味し、従って有害脂質およびヒドロペルオキ
シドの結果によるツイーン−80の酸化を最終的に防ぐ
ものとなる。有害物質を作り出すツイーン−80の物性
を考慮せず単独で使用した場合は、ツイーン−80は角
膜に有害なものとなるであろう。
また、ツイーン−80はそれのみで角膜を含む眼有害な
作用を産み出すことで知られている。このためレチノー
ル誘導品の乳化のためにツイーン−80の乳化作用にや
みくもに固執し、請求される発明で使用されている生理
学、生化学的に融和性のある金属基レート剤及び遊離基
清掃剤を併用しない場合には、それは非常に有害な、時
には事実上視力を奪う点眼薬になる虞れがある。レチノ
ールに対するツイーン−80の乳化性に関する既存の技
術は、この発明に対し不適切に適用されている。
作用を産み出すことで知られている。このためレチノー
ル誘導品の乳化のためにツイーン−80の乳化作用にや
みくもに固執し、請求される発明で使用されている生理
学、生化学的に融和性のある金属基レート剤及び遊離基
清掃剤を併用しない場合には、それは非常に有害な、時
には事実上視力を奪う点眼薬になる虞れがある。レチノ
ールに対するツイーン−80の乳化性に関する既存の技
術は、この発明に対し不適切に適用されている。
角膜それ自身に対する酸素基の影響に関する限りにおい
ては、先行技術の問題は完全に無関係である。前述の酸
化防止剤はツイーン−80を、危険な酸化剤の発生を妨
げるだけでなく、角膜及び結膜を、ツイーン−80の酸
化による独自の反應で作り出されるそのような基の有害
な効果から守るものとなる。この点についての先行技術
は存在しない。
ては、先行技術の問題は完全に無関係である。前述の酸
化防止剤はツイーン−80を、危険な酸化剤の発生を妨
げるだけでなく、角膜及び結膜を、ツイーン−80の酸
化による独自の反應で作り出されるそのような基の有害
な効果から守るものとなる。この点についての先行技術
は存在しない。
レチノール自身は酸素基の存在の下では不安定である。
レチノールのヒドロキシルによる酸化を防止するための
マンニトールの利用は、それをツイーン−80の酸化を
防止することに加えて、先行技術の一部としては見当た
らない。
レチノールのヒドロキシルによる酸化を防止するための
マンニトールの利用は、それをツイーン−80の酸化を
防止することに加えて、先行技術の一部としては見当た
らない。
非イオン性界面活性剤としてのツイーン−80が乳化剤
としてのみでなく、他の成分と組み合わせて角膜上の活
性酸素の壊死的効果を妨げるのに役立つことを請求する
ことが出来る説明が先行技術にはない。
としてのみでなく、他の成分と組み合わせて角膜上の活
性酸素の壊死的効果を妨げるのに役立つことを請求する
ことが出来る説明が先行技術にはない。
また、クエン酸塩：クエン酸塩は多形核白血球（PMN）
による組織への侵入を抑止するものとして周知である。
PMNは超酸化物やヒドロキシル基を作り出すものとして
知られている。通常の先行技術は、この目的に合致する
クエン酸を含んでいない。クン酸塩のPMN抑制物性は、
研究文献においてのみ実施されてきたにすぎず、従って
それは一般の知識の問題ではない。
による組織への侵入を抑止するものとして周知である。
PMNは超酸化物やヒドロキシル基を作り出すものとして
知られている。通常の先行技術は、この目的に合致する
クエン酸を含んでいない。クン酸塩のPMN抑制物性は、
研究文献においてのみ実施されてきたにすぎず、従って
それは一般の知識の問題ではない。
さらに、この発明によれば、殆どの点眼薬は有害なもの
として知られる防腐剤を含んでいるが、この発明にはそ
のような防腐剤のないことは、大きな特徴があり、新規
なことである。
として知られる防腐剤を含んでいるが、この発明にはそ
のような防腐剤のないことは、大きな特徴があり、新規
なことである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．104（９）： 66464ｂ
Claims (12)
- 【請求項１】レチノール、レチノール誘導体、及びそれ
らの混合物からなる群より選ばれ、非イオン性界面活性
剤により水に可溶化されたビタミンＡ組成物と、生理的
に調和する遊離基清掃剤と、人間及び動物の外部眼組織
又は涙膜に存在する多価金属イオンのための生理的に受
容し得る金属キレート剤と、多形核白血球の作用の阻止
するためのクエン酸イオンを含有する薬品とから成るビ
タミンＡ組成物含有眼科用製剤。 - 【請求項２】水溶液の浸透圧は塩化ナトリウム、塩化カ
リウム、砂糖及びそれらの混合物から成る群より選ばれ
る化合物の添加により、溶液kg当り300±250mOsmの範囲
に調節される特許請求の範囲第１項記載のビタミンＡ組
成物含有眼科用製剤。 - 【請求項３】多形核白血球の作用を阻止するためのクエ
ン酸イオンを含有する薬品は、クエン酸とクエン酸ナト
リウム、クエン酸カリウム及びそれらの組合せから成る
群より選ばれるクエン酸塩とから成る特許請求の範囲第
１項記載のビタミンＡ組成物含有眼科用製剤。 - 【請求項４】多形核白血球の作用を阻止するためのクエ
ン酸イオンを含有する薬品は、クエン酸とクエン酸ナト
リウム、クエン酸カリウム及びそれらの組合せから成る
群より選ばれるクエン酸塩とから成る特許請求の範囲第
２項記載のビタミンＡ組成物含有眼科用製剤。 - 【請求項５】pHは約6.6ないし約7.8に調節する特許請求
の範囲第３項記載のビタミンＡ組成物含有眼科用製剤。 - 【請求項６】pHは約7.1ないし約7.4に調節し、クエン酸
は約0.03mg/mlないし約0.06mg/mlのクエン酸一水和物で
あり、クエン酸塩は約5mg/mlのクエン酸アルカリないし
約10mg/mlのクエン酸三ナトリウムである特許請求の範
囲第５項記載のビタミンＡ組成物含有眼科用製剤。 - 【請求項７】水に可溶化されたビタミンＡ組成物はレチ
ノールであり、pHは代謝性酸とクエン酸ナトリウム、ク
エン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム及
びそれらの組合せから成る群より選ばれる化合物から成
る緩衝剤により調節する特許請求の範囲第５項記載のビ
タミンＡ組成物含有眼科用製剤。 - 【請求項８】リン酸ナトリウムはリン酸に水素一ナトリ
ウムとリン酸一水素二ナトリウムとそれらの混合物から
成る群より選ばれ、リン酸カリウムはリン酸二水素一カ
リウム、リン酸一水素二カリウムとそれらの混合物から
成る群より選ばれる特許請求の範囲第７項記載のビタミ
ンＡ組成物含有眼科用製剤。 - 【請求項９】ビタミンＡ組成物は水溶液中で約1000I.U.
/ml以下のレチノールであり、遊離基清掃剤は約0.9mg/m
lないし約3.6mg/mlのマンニトールであり、金属キレー
ト剤は約0.05mg/mlないし約0.1mg/mlのエチレンジアミ
ン四酢酸塩であり、浸透圧を調節する化合物は約5mg/ml
ないし約10mg/mlの酸化ナトリウム又は塩化カリウムで
あり、多形核白血球の作用を阻止するためのクエン酸イ
オンを含有する薬品は約0.03mg/mlないし約0.06mg/mlの
クエン酸と約5mg/mlないし約10mg/mlのクエン酸ナトリ
ウム又はクエン酸カリウムであり、水溶液は約0.5mg/ml
ないし約1mg/mlのツイーン−80を含有する特許請求の
範囲第４項記載のビタミンＡ組成物含有眼科用製剤。 - 【請求項１０】塩化物は塩化ナトリウムであり、クエン
酸化合物はクエン酸ナトリウムであり、エチレンジアミ
ン四酢酸塩はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムであ
る特許請求の範囲第９項記載のビタミンＡ組成物含有眼
科用製剤。 - 【請求項１１】水溶液は約0.5mg/mlないし約1.5mg/mlの
プロピルメチルセルロースを含有する特許請求の範囲第
９項記載のビタミンＡ組成物含有眼科用製剤。 - 【請求項１２】水溶液は約0.5mg/mlないし約1.5mg/mlの
プロピルメチルセルロースを含有する特許請求の範囲第
10項記載のビタミンＡ組成物含有眼科用製剤。
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