JPS631924B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS631924B2 JPS631924B2 JP16386479A JP16386479A JPS631924B2 JP S631924 B2 JPS631924 B2 JP S631924B2 JP 16386479 A JP16386479 A JP 16386479A JP 16386479 A JP16386479 A JP 16386479A JP S631924 B2 JPS631924 B2 JP S631924B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- weight
- ftorafur
- parts
- fatty acid
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 12
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 10
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 10
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 24
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本発明は、制がん剤として有用な１−（２−テ
トラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル（以
下フトラフールという）を薬効成分として含有す
る坐薬用医薬組成物に関するものである。 フトラフールは、制がん剤として有用な化合物
であるが、坐薬として直腸に投与した際、局所刺
激性が強いという臨床薬理学上の問題があつた。 本発明者らは、フトラフールの腸管における吸
収が２倍に増大できれば、直腸に投与する量を２
分の１に減少しても従来通りの薬効を発揮するこ
とができ、直腸における局所刺激を大幅に減少で
きるという観点から、腸管においてフトラフール
が吸収されやすい状態となつている坐薬用医薬組
成物を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、特定の
界面活性剤と油状物質を組合せて用いたフトラフ
ール組成物が、この目的に適合することを見いだ
し、この知見に基づいて本発明をなすに至つた。 すなわち、本発明は、200メツシユふるい目通
過以下の粒度に粉砕した１−（２−テトラヒドロ
フリル）−５−フルオロウラシル100重量部に対
し、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル10〜15重量部、シヨ糖脂肪酸エステル５〜10重
量部、ラウリル硫酸ナトリウム１〜２重量部及び
中鎖脂肪酸トリグリセリド100〜200重量配合して
成る坐薬用医薬組成物を提供するものである。 本発明において、フトラフールは微粉末とし
て、好ましくは200メツシユのふるいを通過する
程度の微粉末として用いることが必要である。こ
れよりも大きい粒度では、吸収の促進効果が不十
分になる。 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
としては、例えばポリオキシエチレン基の分子量
が1177.48のポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエートをあげることができる。 シヨ糖脂肪酸エステルとしてはエステル基を成
形する脂肪酸としてステアリン酸、パルミチン酸
などをあげることができる。 中鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、脂肪酸に
カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン
酸等の飽和脂肪酸C8〜C12のトリグリセリドをあ
げることができる。 本発明の医薬組成物は、フトラフール100重量
部に対して、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル10〜15重量部、シヨ糖脂肪酸エステル
５〜10重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１〜２重
量部及び中鎖脂肪酸トリグリセリド100〜200重量
部の割合で均一に混合することによつて構成され
ている。各成分の割合がこの範囲をはずれると、
フトラフールの腸管における吸収が低下して本発
明の目的を達成することができない。 本発明の医薬組成物は、ソフトゼラチンカプセ
ルに充てんして坐薬として用いられる。 本発明の組成物は、腸管におけるフトラフール
の吸収が従来のフトラフール製剤に比べて約２倍
もすぐれているので、本発明の組成物を用いれ
ば、フトラフール量にして約２分の１で従来のフ
トラフール製剤と同等の薬理効果を達成すること
ができ、直腸への刺激も約半分に抑えることがで
きる。また、本発明の組成物におけるフトラフー
ル以外の成分は実質的に無害で、特別な薬理作用
はないので、本発明の組成物は、フトラフール製
剤として安全に長期連続使用することができる。 次に、実施例により本発明をさらに詳細に説明
する。 実施例 200メツシユのふるいを通過したフトラフール
微粉末375ｇ、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエート40ｇ、シヨ粉脂肪酸エステル25ｇ、
ラウリル硫酸ナトリウム及び中鎖脂肪酸トリグリ
セリド（飽和脂肪酸C8〜C12のトリグリセリド）
555mgを70℃に加温しながらよく混合し練り合せ
たのち、ホモジナイザーを用いて完全に分散させ
て得られた懸濁油状物を200メツシユのふるいで
篩過した。ふるいを通過した懸濁油状物をカプセ
ル充てん機によつて１カプセル1000mg（フトラフ
ールとして375mg）含有するゼラチンソフトカプ
セル坐薬を製造した。 このようにして製造した坐薬（以下本発明品と
称する）と市販のフトラフール坐薬であるフトラ
フールスボ（商標、大鵬薬品工業社製、１カプセ
ル当りフトラフールとして750mg含有、以下市販
品と称する）をうさぎに投与してフトラフールの
血漿中の濃度を測定してフトラフールの腸管にお
ける吸収されやすさを調べた。 すなわち、NZW雌うさぎ10羽（体重2.6〜3.2
Kg）を５羽ずつＡ群とＢ群の２群に分け、第１表
に示したクロスオバー法により、本発明品と市販
品をフトラフールとしてうさぎの体重１Kg当り30
mgあて正確に直腸に挿入投入し、投与後0.5、１、
２、４、８及び12時間後に耳介静脈より採血し、
血漿中のフトラフールを定量した。フトラフール
の定量は高速液体クロマトグラフイー法により行
つた。
トラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル（以
下フトラフールという）を薬効成分として含有す
る坐薬用医薬組成物に関するものである。 フトラフールは、制がん剤として有用な化合物
であるが、坐薬として直腸に投与した際、局所刺
激性が強いという臨床薬理学上の問題があつた。 本発明者らは、フトラフールの腸管における吸
収が２倍に増大できれば、直腸に投与する量を２
分の１に減少しても従来通りの薬効を発揮するこ
とができ、直腸における局所刺激を大幅に減少で
きるという観点から、腸管においてフトラフール
が吸収されやすい状態となつている坐薬用医薬組
成物を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、特定の
界面活性剤と油状物質を組合せて用いたフトラフ
ール組成物が、この目的に適合することを見いだ
し、この知見に基づいて本発明をなすに至つた。 すなわち、本発明は、200メツシユふるい目通
過以下の粒度に粉砕した１−（２−テトラヒドロ
フリル）−５−フルオロウラシル100重量部に対
し、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル10〜15重量部、シヨ糖脂肪酸エステル５〜10重
量部、ラウリル硫酸ナトリウム１〜２重量部及び
中鎖脂肪酸トリグリセリド100〜200重量配合して
成る坐薬用医薬組成物を提供するものである。 本発明において、フトラフールは微粉末とし
て、好ましくは200メツシユのふるいを通過する
程度の微粉末として用いることが必要である。こ
れよりも大きい粒度では、吸収の促進効果が不十
分になる。 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
としては、例えばポリオキシエチレン基の分子量
が1177.48のポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエートをあげることができる。 シヨ糖脂肪酸エステルとしてはエステル基を成
形する脂肪酸としてステアリン酸、パルミチン酸
などをあげることができる。 中鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、脂肪酸に
カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン
酸等の飽和脂肪酸C8〜C12のトリグリセリドをあ
げることができる。 本発明の医薬組成物は、フトラフール100重量
部に対して、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル10〜15重量部、シヨ糖脂肪酸エステル
５〜10重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１〜２重
量部及び中鎖脂肪酸トリグリセリド100〜200重量
部の割合で均一に混合することによつて構成され
ている。各成分の割合がこの範囲をはずれると、
フトラフールの腸管における吸収が低下して本発
明の目的を達成することができない。 本発明の医薬組成物は、ソフトゼラチンカプセ
ルに充てんして坐薬として用いられる。 本発明の組成物は、腸管におけるフトラフール
の吸収が従来のフトラフール製剤に比べて約２倍
もすぐれているので、本発明の組成物を用いれ
ば、フトラフール量にして約２分の１で従来のフ
トラフール製剤と同等の薬理効果を達成すること
ができ、直腸への刺激も約半分に抑えることがで
きる。また、本発明の組成物におけるフトラフー
ル以外の成分は実質的に無害で、特別な薬理作用
はないので、本発明の組成物は、フトラフール製
剤として安全に長期連続使用することができる。 次に、実施例により本発明をさらに詳細に説明
する。 実施例 200メツシユのふるいを通過したフトラフール
微粉末375ｇ、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエート40ｇ、シヨ粉脂肪酸エステル25ｇ、
ラウリル硫酸ナトリウム及び中鎖脂肪酸トリグリ
セリド（飽和脂肪酸C8〜C12のトリグリセリド）
555mgを70℃に加温しながらよく混合し練り合せ
たのち、ホモジナイザーを用いて完全に分散させ
て得られた懸濁油状物を200メツシユのふるいで
篩過した。ふるいを通過した懸濁油状物をカプセ
ル充てん機によつて１カプセル1000mg（フトラフ
ールとして375mg）含有するゼラチンソフトカプ
セル坐薬を製造した。 このようにして製造した坐薬（以下本発明品と
称する）と市販のフトラフール坐薬であるフトラ
フールスボ（商標、大鵬薬品工業社製、１カプセ
ル当りフトラフールとして750mg含有、以下市販
品と称する）をうさぎに投与してフトラフールの
血漿中の濃度を測定してフトラフールの腸管にお
ける吸収されやすさを調べた。 すなわち、NZW雌うさぎ10羽（体重2.6〜3.2
Kg）を５羽ずつＡ群とＢ群の２群に分け、第１表
に示したクロスオバー法により、本発明品と市販
品をフトラフールとしてうさぎの体重１Kg当り30
mgあて正確に直腸に挿入投入し、投与後0.5、１、
２、４、８及び12時間後に耳介静脈より採血し、
血漿中のフトラフールを定量した。フトラフール
の定量は高速液体クロマトグラフイー法により行
つた。
【表】
結果を図に示す。
図において、縦軸は血漿１ml中のフトラフール
の量をμｇで示し、横軸は薬剤投与後の経過時間
を時間で示している。曲線及びは第１次試験
の結果で、曲線は本発明品を投与した場合、曲
線は市販品を投与した場合であるが、本発明品
を投与した場合は、市販品を投与した場合より約
２倍も血滌中のフトラフール量が多いことがわか
る。また曲線及びは第２次試験の結果である
が、曲線は本発明品を投与した場合、曲線は
市販品を投与した場合である。第２次試験の場合
も本発明品を投与した場合に市販品を投与した場
合よりも約２倍も血漿中のフトラフール量が多い
ことがわかる。 これらの結果から、うさぎの固体差に関係な
く、本発明品の方が市販品よりも腸管におけるフ
トラフールの吸収がすぐれており、本発明品を用
いれば従来のフトラフール製剤を用いる場合の約
半分にフトラフール量を減少させることができる
ことがわかる。
の量をμｇで示し、横軸は薬剤投与後の経過時間
を時間で示している。曲線及びは第１次試験
の結果で、曲線は本発明品を投与した場合、曲
線は市販品を投与した場合であるが、本発明品
を投与した場合は、市販品を投与した場合より約
２倍も血滌中のフトラフール量が多いことがわか
る。また曲線及びは第２次試験の結果である
が、曲線は本発明品を投与した場合、曲線は
市販品を投与した場合である。第２次試験の場合
も本発明品を投与した場合に市販品を投与した場
合よりも約２倍も血漿中のフトラフール量が多い
ことがわかる。 これらの結果から、うさぎの固体差に関係な
く、本発明品の方が市販品よりも腸管におけるフ
トラフールの吸収がすぐれており、本発明品を用
いれば従来のフトラフール製剤を用いる場合の約
半分にフトラフール量を減少させることができる
ことがわかる。
図面は本発明の組成物を坐剤としてうさぎに投
与した場合のフトラフールの血中濃度の経時変化
を示したグラフである。
与した場合のフトラフールの血中濃度の経時変化
を示したグラフである。
Claims (1)
- １ 200メツシユふるい目通過以下の粒度に粉砕
した１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオ
ロウラシル100重量部に対し、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル10〜15重量部、シヨ
糖脂肪酸エステル５〜10重量部、ラウリル硫酸ナ
トリウム１〜２重量部及び中鎖脂肪酸トリグリセ
リド100〜200重量を配合して成る坐薬用医薬組成
物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16386479A JPS5686114A (en) | 1979-12-17 | 1979-12-17 | Pharmaceutical composition for suppository |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16386479A JPS5686114A (en) | 1979-12-17 | 1979-12-17 | Pharmaceutical composition for suppository |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5686114A JPS5686114A (en) | 1981-07-13 |
| JPS631924B2 true JPS631924B2 (ja) | 1988-01-14 |
Family
ID=15782210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16386479A Granted JPS5686114A (en) | 1979-12-17 | 1979-12-17 | Pharmaceutical composition for suppository |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5686114A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02173424A (ja) * | 1988-11-08 | 1990-07-04 | Uni Cardan Ag | 摩擦結合または制動の調整方法および該方法の実施装置 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4578391A (en) * | 1982-01-20 | 1986-03-25 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Oily compositions of antitumor drugs |
| WO1989002732A1 (en) * | 1987-09-25 | 1989-04-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Oily rectal instillation |
-
1979
- 1979-12-17 JP JP16386479A patent/JPS5686114A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02173424A (ja) * | 1988-11-08 | 1990-07-04 | Uni Cardan Ag | 摩擦結合または制動の調整方法および該方法の実施装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5686114A (en) | 1981-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4722941A (en) | Readily absorbable pharmaceutical compositions of per se poorly absorbable pharmacologically active agents and preparation thereof | |
| DE69720985T3 (de) | Verabreichung von nikotin im dickdarm zur behandlung von entzündlicher eingeweidenerkrankung | |
| Loeb et al. | Activity of a new antimalarial agent, chloroquine (SN 7618): Statement approved by the Board for coordination of malarial studies | |
| EP0659410B1 (de) | Verwendung des Wirkstoffs Flupirtin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Muskelverspannungen | |
| ES2117642T3 (es) | Preparado farmaceutico que contiene n-glicofuroles y n-etilen glicoles. | |
| JPS63174922A (ja) | 有効成分の投与のための医薬製剤 | |
| KR880002515A (ko) | 흡수 및 작용이 빠른 설린다크 또는 나트륨 설린다크와 염기의 혼합물 | |
| UA59388C2 (uk) | Препарат, який містить парацетамол у вигляді таблетки для ковтання або капсули, та спосіб його виготовлення | |
| JPH07196512A (ja) | 医薬組成物 | |
| Beskid et al. | Enteral, oral, and rectal absorption of ceftriaxone using glyceride enhancers | |
| JPH02157220A (ja) | 徐放性坐剤 | |
| JPS63406B2 (ja) | ||
| JPS631924B2 (ja) | ||
| DE3602577A1 (de) | 9,10-dihydrogenierte ergotalkaloide enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| JPH01121212A (ja) | 油性基剤の薬物放出用無水液状懸濁剤 | |
| US3852454A (en) | Treatment of rheumatoid arthritis | |
| US4146648A (en) | Chemotherapeutic composition | |
| US4391809A (en) | Methods for treating psoriasis | |
| PT94372A (pt) | Processo de producao de um sistema de distribuicao de droga em suspensao em liquido nao aquoso, a base de, entre outros, clorazepato dipotassico | |
| JPH0136442B2 (ja) | ||
| CA1143658A (en) | Skeletal muscle relaxant | |
| JPH044300B2 (ja) | ||
| DE2619756A1 (de) | Pharmazeutische zubereitungen von penicillinverbindungen zum rektalen gebrauch | |
| US3198703A (en) | Method of producing sympathomimetic activity by isopropyl-2'-phenoxymethyl-2-imidazoline | |
| Eisenberg et al. | The effect of ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) and ascorbic acid on tetracycline blood serum concentrations |