JPS63190824A - 溶液イブプロフェンコンプレックス、組成物及びその製法 - Google Patents
溶液イブプロフェンコンプレックス、組成物及びその製法Info
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- JPS63190824A JPS63190824A JP63001406A JP140688A JPS63190824A JP S63190824 A JPS63190824 A JP S63190824A JP 63001406 A JP63001406 A JP 63001406A JP 140688 A JP140688 A JP 140688A JP S63190824 A JPS63190824 A JP S63190824A
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Classifications
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- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
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- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
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- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ある攬のシクロデキストリン−イブプロフェ
ンコンプレックス及びそれらの製法に関する。更に詳細
には、本発明は、α−シクロデキストリン、メチル化−
β−デキストリン及びα−シクロデキストリンよりなる
群から選択されるシクロデキストリンとのイブプロフェ
ンのコンプレックスに関する。便宜上、α−シクロデキ
ストリン及びα−シクロデキストリンは、ここでは夫々
α−ａＤ。
ンコンプレックス及びそれらの製法に関する。更に詳細
には、本発明は、α−シクロデキストリン、メチル化−
β−デキストリン及びα−シクロデキストリンよりなる
群から選択されるシクロデキストリンとのイブプロフェ
ンのコンプレックスに関する。便宜上、α−シクロデキ
ストリン及びα−シクロデキストリンは、ここでは夫々
α−ａＤ。
並びにα−ａＤの短縮基によって時に引用される。Ｈ−
β−ａＤなる表現は、時にヘプタキス−（２，６−Ｑ−
メチル）−β−シクロデキストリンを指すのに使用され
る。
β−ａＤなる表現は、時にヘプタキス−（２，６−Ｑ−
メチル）−β−シクロデキストリンを指すのに使用され
る。
添付図面の第１図は、イブプロフェンの溶解度がＨ−β
−ａＤ及びイブプロフェンのモル比の種々の組合せに対
してプロットされているグラフであり、種々の組合せの
ｐＨが右側の垂＠軸上示されている。
−ａＤ及びイブプロフェンのモル比の種々の組合せに対
してプロットされているグラフであり、種々の組合せの
ｐＨが右側の垂＠軸上示されている。
第２図Ｈ，ｒ−ＣＤ及びイブプロフェンのモル比がプロ
ットされていることの外は、第１図と同様のグラフであ
る。
ットされていることの外は、第１図と同様のグラフであ
る。
第３図は、α−ｅＤ及びイブフルフェンのモル比がプロ
ットされていることの外は、第１図と同様のグラフであ
る。
ットされていることの外は、第１図と同様のグラフであ
る。
第４図は、示差走査熱量分析研究のグラフである；［は
イブプロフェンについての吸熱カーブであり、ｌはヘプ
タキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキス
トリンについてのカーブであり、■は、例１の方法に従
って製造されたイブプロフェン及びヘプタキス（２，６
−０−メチル−β−シクロデキストリン）の封入コンプ
レックス（１ｓｅｌｓａｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ）に
ついてのカーブである。
イブプロフェンについての吸熱カーブであり、ｌはヘプ
タキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキス
トリンについてのカーブであり、■は、例１の方法に従
って製造されたイブプロフェン及びヘプタキス（２，６
−０−メチル−β−シクロデキストリン）の封入コンプ
レックス（１ｓｅｌｓａｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ）に
ついてのカーブである。
第５図は、例１の方法に従って製造された封入コンプレ
ックス、イブプロフェン及びヘプタキス（２，６−ジ−
Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン、ヘプタキス（
２゜６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン単
独及びイブプロフェン単独の赤外スペクトルであり、夫
々の材料の特性ピークが示されている。
ックス、イブプロフェン及びヘプタキス（２，６−ジ−
Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン、ヘプタキス（
２゜６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン単
独及びイブプロフェン単独の赤外スペクトルであり、夫
々の材料の特性ピークが示されている。
特に経口摂取可能な液状形態における、イブプロフェン
の治療用途は、そのきわめて低い溶解度及びその苦い味
の両方によって限定されている。この低い溶解度は又、
局所通用が意図される液状のイブプロフェンの用途を限
定している。本発明者らにより、α−ａＤ、メチル化−
β−シクロデキストリン類（例えばＨ−β−ｃＤ ）及
びγ−ｅＤよりなる群から選択されるシクロデキストリ
ンとのイブプロフェンのコンプレックスを形成させるこ
とによってイブプロフェンの溶解度を劇的に高めること
ができることが見出された。これらのコンプレックスは
、例えば、鎮痛剤、消炎剤等のよつなイブプロフェンが
便用されるのと同じ用途を有している。
の治療用途は、そのきわめて低い溶解度及びその苦い味
の両方によって限定されている。この低い溶解度は又、
局所通用が意図される液状のイブプロフェンの用途を限
定している。本発明者らにより、α−ａＤ、メチル化−
β−シクロデキストリン類（例えばＨ−β−ｃＤ ）及
びγ−ｅＤよりなる群から選択されるシクロデキストリ
ンとのイブプロフェンのコンプレックスを形成させるこ
とによってイブプロフェンの溶解度を劇的に高めること
ができることが見出された。これらのコンプレックスは
、例えば、鎮痛剤、消炎剤等のよつなイブプロフェンが
便用されるのと同じ用途を有している。
α−及びβ−シクロデキストリフ類は、ある糧の化合物
と混在化合物を形成することが知られている周知の類の
化合物である（Ａη■替、ｃｈ−鴨０国際英語版１９．
３４４〜３６２（１９８０）中ウオ／Ｉ／７ラム・セン
ゲルによる論文、「研究及び工業におけるシフロブキス
） ＩＪン封入化合物」参照）。α−１β−及びｒ−シ
クロデキストリン類は、夫々それらの環中６．７及び８
グルコ一ス単位を含有する環状少糖類である。その中に
は、寸法が５−ｓ；単位のそれらの空所中に合う成る種
の小分子と封入化合物を形成するといわれるものがめる
。
と混在化合物を形成することが知られている周知の類の
化合物である（Ａη■替、ｃｈ−鴨０国際英語版１９．
３４４〜３６２（１９８０）中ウオ／Ｉ／７ラム・セン
ゲルによる論文、「研究及び工業におけるシフロブキス
） ＩＪン封入化合物」参照）。α−１β−及びｒ−シ
クロデキストリン類は、夫々それらの環中６．７及び８
グルコ一ス単位を含有する環状少糖類である。その中に
は、寸法が５−ｓ；単位のそれらの空所中に合う成る種
の小分子と封入化合物を形成するといわれるものがめる
。
本発明の目的のために有用であるいくつかのメチル化−
β−シクロデキストリン類が先行技術において知られて
いる。例示として、ヘプタキス（２，３，６−トリー〇
−メチル）−β−シクロデキストリン及びヘプタキス（
２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリンの
ような化合物を挙げることができる。しかし、下に詳細
論じられるとおりヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル
）−β−シクロデキストリンを用いて例外的に良好かつ
予期されない結果が得られた。従って、このものは、本
発明を＊ａするため選択されるシクロデキストリンであ
る。
β−シクロデキストリン類が先行技術において知られて
いる。例示として、ヘプタキス（２，３，６−トリー〇
−メチル）−β−シクロデキストリン及びヘプタキス（
２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリンの
ような化合物を挙げることができる。しかし、下に詳細
論じられるとおりヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル
）−β−シクロデキストリンを用いて例外的に良好かつ
予期されない結果が得られた。従って、このものは、本
発明を＊ａするため選択されるシクロデキストリンであ
る。
イブプロフェンの味は、β−シクロデキストリンとの封
入化合物を形成させることによってマスクすることがで
きることが先行技術に報告されている（日本特許５６−
４６８３７．１９８１年４月２８日及び５５−９２３４
１．１９８０年７月１２日参照）。イブプロフェン−β
−ｅＤコンプレックスの溶解度は１２倍増大させること
ができる〔ダーナン、Ｄ、チョウ及びアデルＨ，カララ
、Ｉ％ｔｆｆ−ｓａｔｉｏｓａｌ Ｊ’ａｓデ％ａｌ
ｏｆＰルａｒｔｎａａｇｓｔ ｔｃａ、２８巻、９５〜
１０１頁（１９８６））が、開本発明の詳細な説明プレ
ックスに比して低く、それがその用途を限定している。
入化合物を形成させることによってマスクすることがで
きることが先行技術に報告されている（日本特許５６−
４６８３７．１９８１年４月２８日及び５５−９２３４
１．１９８０年７月１２日参照）。イブプロフェン−β
−ｅＤコンプレックスの溶解度は１２倍増大させること
ができる〔ダーナン、Ｄ、チョウ及びアデルＨ，カララ
、Ｉ％ｔｆｆ−ｓａｔｉｏｓａｌ Ｊ’ａｓデ％ａｌ
ｏｆＰルａｒｔｎａａｇｓｔ ｔｃａ、２８巻、９５〜
１０１頁（１９８６））が、開本発明の詳細な説明プレ
ックスに比して低く、それがその用途を限定している。
ウニカマら（Ｊ、Ｐｈａｒｔｐ＋、５ｃｉａ％ａｇａ、
７４巻、８号、８４１〜８４５頁（１９８５）は、
ヘプタキス（２、６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデ
キストリン及びヘプタキス（２，３，６−）リスー〇−
メチル）−β−シクロデキストリンとのフルビプロ７エ
ンの封入コンプレックスの製造及びフルビプロフエンの
溶解度を増大させることを報告し℃いる。しかし、この
参考文献は、イブプロフェン封入化合物の形成に関して
何も述べていない。その上、下の式を検討すれば示され
るように、構造的にはフルビブロフエンとイブプロフェ
ンとは全く異なっている：β−シクロデキストリンは又
、フルフェナミン酸及びインドメタシンのような薬と封
入コンプレックスを形成すると報告されている。これに
関連してＮ、ナンブらの論文、Ｃｈａｍ、Ｐｈａｒｍ、
Ｅｓｌ １ 、２６巻、１０号、２９５２頁以下（１９
７８）が注目されろ。しかし、これは本発明を示唆して
いない。
７４巻、８号、８４１〜８４５頁（１９８５）は、
ヘプタキス（２、６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデ
キストリン及びヘプタキス（２，３，６−）リスー〇−
メチル）−β−シクロデキストリンとのフルビプロ７エ
ンの封入コンプレックスの製造及びフルビプロフエンの
溶解度を増大させることを報告し℃いる。しかし、この
参考文献は、イブプロフェン封入化合物の形成に関して
何も述べていない。その上、下の式を検討すれば示され
るように、構造的にはフルビブロフエンとイブプロフェ
ンとは全く異なっている：β−シクロデキストリンは又
、フルフェナミン酸及びインドメタシンのような薬と封
入コンプレックスを形成すると報告されている。これに
関連してＮ、ナンブらの論文、Ｃｈａｍ、Ｐｈａｒｍ、
Ｅｓｌ １ 、２６巻、１０号、２９５２頁以下（１９
７８）が注目されろ。しかし、これは本発明を示唆して
いない。
本発明のシクロデギストリンーイブブロフェンは、溶媒
（例えば水）に溶解した既知の菫のシフロブキス） Ｉ
Ｊンに所望のモル化の盆のイブプロフェンを添加するこ
とによって製造される。好適なそル比は次のとおりであ
る：（ａＪ α−シクロデキストリン約９モル対イブ
プロフェア１モル； ＋６１ メチル化−β−シクロデキストリン（例えば
ヘプタキス２．６−０−メチル−β−シクロデキストリ
ン）約１モル対イブプロフェン約１モル； ｔｃｌ γ−シクロデキストリン約１モル対イブプロ
フェン約２モル。
（例えば水）に溶解した既知の菫のシフロブキス） Ｉ
Ｊンに所望のモル化の盆のイブプロフェンを添加するこ
とによって製造される。好適なそル比は次のとおりであ
る：（ａＪ α−シクロデキストリン約９モル対イブ
プロフェア１モル； ＋６１ メチル化−β−シクロデキストリン（例えば
ヘプタキス２．６−０−メチル−β−シクロデキストリ
ン）約１モル対イブプロフェン約１モル； ｔｃｌ γ−シクロデキストリン約１モル対イブプロ
フェン約２モル。
この混合物を長時間高温において（例えば５５℃におい
て一夜）混合し、冷却（例えば２５℃に）シ、好適には
Ｆ遇する。透明な溶液を回転蒸発（デｏｔａｗａｐ ）
させ、固体を集める。
て一夜）混合し、冷却（例えば２５℃に）シ、好適には
Ｆ遇する。透明な溶液を回転蒸発（デｏｔａｗａｐ ）
させ、固体を集める。
本発明のイブプロフェン−シクロデキストリンコンプレ
ックスは、鎮痛／消炎薬として有用であり、いずれの適
当な投薬形態中にも配合することができる。それらに、
経口投与液（例えばエレキシル、シロップ、懸濁液）、
局所用液、クリーム、軟膏、ローション、坐剤等として
処方することができる。これらコン−プレックスは、乾
燥した材料として単離されており、この形態において顆
粒、カプセル、カブレット、錠剤等のよりな投薬形態で
配合することができる。これらの投薬形態中に含まれる
コンプレラスの１は、選択される特定の投薬形態によっ
て変ってよい。しかし、通常本発明のコンプレックスに
対する１日の平均用ｉｌは、２００Ｍ９７日〜約９．０
００１！９／日の範囲であり、好適な用ｔは約ｓｏｏダ
／日〜約６．０００９／日である。
ックスは、鎮痛／消炎薬として有用であり、いずれの適
当な投薬形態中にも配合することができる。それらに、
経口投与液（例えばエレキシル、シロップ、懸濁液）、
局所用液、クリーム、軟膏、ローション、坐剤等として
処方することができる。これらコン−プレックスは、乾
燥した材料として単離されており、この形態において顆
粒、カプセル、カブレット、錠剤等のよりな投薬形態で
配合することができる。これらの投薬形態中に含まれる
コンプレラスの１は、選択される特定の投薬形態によっ
て変ってよい。しかし、通常本発明のコンプレックスに
対する１日の平均用ｉｌは、２００Ｍ９７日〜約９．０
００１！９／日の範囲であり、好適な用ｔは約ｓｏｏダ
／日〜約６．０００９／日である。
単位用量中吉１れる本発明のコンプレックスの盪も変っ
てよい。これらの単位用量は、使用者によって便利に摂
取することができるコンプレックスの治療上有効な用量
を与えることができるように設計される。一般則として
、各単位用量は、単位用ｔめたり約２００′１９〜約３
，０００ｍｇの範囲の本コンプレックスを含有し、好適
な範囲は、単位用量あたり約４００■〜約１．５００■
である。
てよい。これらの単位用量は、使用者によって便利に摂
取することができるコンプレックスの治療上有効な用量
を与えることができるように設計される。一般則として
、各単位用量は、単位用ｔめたり約２００′１９〜約３
，０００ｍｇの範囲の本コンプレックスを含有し、好適
な範囲は、単位用量あたり約４００■〜約１．５００■
である。
上に示したとおり、本発明の１つの特徴は、イブプロフ
ェンをある種のシクロデキストリン類とコンプレックス
をつくらせることによってイブプロフェンを漕足できる
水溶解度特性を有する形態に変換することである。この
点において結果は、使用のために選択される特定のデキ
ストリンによって、例えば良好から優秀ないし異例の範
囲である。
ェンをある種のシクロデキストリン類とコンプレックス
をつくらせることによってイブプロフェンを漕足できる
水溶解度特性を有する形態に変換することである。この
点において結果は、使用のために選択される特定のデキ
ストリンによって、例えば良好から優秀ないし異例の範
囲である。
かくしてγ−シクロデ中ストリンがコンプレックス形成
剤として使用される時にＦｉ（例えばｒ−シクロデキス
トリン：イブプロフェンモル比ｌ：２）、イブプロフェ
ン水溶解度において約２倍の増大がある。イブプロフェ
ン−ｒ−シクロデキストリンコンプレックスの溶解特性
は、他のデキストリン類を用いて得られるもの程劇的で
はないが、このような；／プレックスの形成を示唆する
ものは先行技術中側もない。コンプレックス形成剤とし
てα−シクロデキストリンが選ばれる場合には（例えば
α−シクロデキストリン：イブプロフェンモル比９ ：
１ ）、水溶解度において優秀な２０倍の増大が招来
される。ヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−
シクロデキストリンが選択される場合には（例えばヘプ
タキス（２，６−ジ−Ｑ−メチル）−β−シクロデ中ス
トリン：イブプロフェンモル比１ ： １ ）、イブプ
ロフェンの水溶解度において異例の１８０倍の増大があ
る。
剤として使用される時にＦｉ（例えばｒ−シクロデキス
トリン：イブプロフェンモル比ｌ：２）、イブプロフェ
ン水溶解度において約２倍の増大がある。イブプロフェ
ン−ｒ−シクロデキストリンコンプレックスの溶解特性
は、他のデキストリン類を用いて得られるもの程劇的で
はないが、このような；／プレックスの形成を示唆する
ものは先行技術中側もない。コンプレックス形成剤とし
てα−シクロデキストリンが選ばれる場合には（例えば
α−シクロデキストリン：イブプロフェンモル比９ ：
１ ）、水溶解度において優秀な２０倍の増大が招来
される。ヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−
シクロデキストリンが選択される場合には（例えばヘプ
タキス（２，６−ジ−Ｑ−メチル）−β−シクロデ中ス
トリン：イブプロフェンモル比１ ： １ ）、イブプ
ロフェンの水溶解度において異例の１８０倍の増大があ
る。
例 １゜
ヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデ
＄ストＩＪ：／６．５８ｆ（４，８５Ｘ１０”％ル）を
１００１１１１（７）水に溶解した。この溶液にイブプ
ロフェンＩ？（４，８５Ｘ１０°１％ル）を添加した。
＄ストＩＪ：／６．５８ｆ（４，８５Ｘ１０”％ル）を
１００１１１１（７）水に溶解した。この溶液にイブプ
ロフェンＩ？（４，８５Ｘ１０°１％ル）を添加した。
この溶液を磁気撹拌機によって混合した。この溶液を５
０℃の水浴に入れ、−夜撹拌した。
０℃の水浴に入れ、−夜撹拌した。
２４時間後、溶液を２５℃に冷却し、２時間保ち、次に
２５０１の丸底フラスコに移し、ブチ（Ｂｕｓｈｉ）モ
デル１１０回転蓋発装置を使用して回転蒸発させた。
２５０１の丸底フラスコに移し、ブチ（Ｂｕｓｈｉ）モ
デル１１０回転蓋発装置を使用して回転蒸発させた。
固体の白色の材料な乳鉢中粉砕した。
示差走査熱量分析研究（第４図）は、イブプロフェン単
独（Ｉｌ及びシフロブキストリ／物理的混合物［相］が
吸熱カーブヲ示スが、イププロフエンーシグロデキスト
リン封入化合物Φ）が示さず、シクロデキストリン空所
によるイブプロフェン分子の完全なカプセル封入を含意
することを示す。
独（Ｉｌ及びシフロブキストリ／物理的混合物［相］が
吸熱カーブヲ示スが、イププロフエンーシグロデキスト
リン封入化合物Φ）が示さず、シクロデキストリン空所
によるイブプロフェン分子の完全なカプセル封入を含意
することを示す。
フーリエ変形赤外スペクトルにおける１６ｃｍ−’のシ
フト（第５図）も、イブプロフェンがシクロデキストリ
ンによってエントラップされていることを示す。
フト（第５図）も、イブプロフェンがシクロデキストリ
ンによってエントラップされていることを示す。
例 ２゜
の製造
Ｔ−シクロデキストリン３００１１１１７（２−３２Ｘ
１０−’モル２を５−の水に溶解した。この溶液にイ
ブプロフェン９７．４（４，７２Ｘ１０−’モル）を添
加した。この混合物を耐水性のジャーに人ね、５０℃の
水浴に入れ、２４時間回転させた。２４時間後２５℃に
冷却し、そこに２４時間保った。
１０−’モル２を５−の水に溶解した。この溶液にイ
ブプロフェン９７．４（４，７２Ｘ１０−’モル）を添
加した。この混合物を耐水性のジャーに人ね、５０℃の
水浴に入れ、２４時間回転させた。２４時間後２５℃に
冷却し、そこに２４時間保った。
この溶液を濾過し、イブプロフェンの濃度を吸光スペク
トル分析で決定した。この溶液を回転蒸発させ、固体を
得た。
トル分析で決定した。この溶液を回転蒸発させ、固体を
得た。
の製造
α−シクロデキストリン６１３■（６，３４Ｘ１０−’
モル）を蒸溜水に溶解した。これにイブプロフェン１４
．３１１９（６，９３Ｘ１０−’モル）を添加した。こ
の混合物を耐水性のジャーに入れ、次にこれを５０℃の
水浴に入れた。−夜回転させた。２４時間後この溶液を
２５℃に冷却し、濾過し、回転蒸発させた。白色の固体
が得られた。
モル）を蒸溜水に溶解した。これにイブプロフェン１４
．３１１９（６，９３Ｘ１０−’モル）を添加した。こ
の混合物を耐水性のジャーに入れ、次にこれを５０℃の
水浴に入れた。−夜回転させた。２４時間後この溶液を
２５℃に冷却し、濾過し、回転蒸発させた。白色の固体
が得られた。
本発明に従って形成されたコンプレックスの溶解度を測
定するため、又化学量論を決定するため連続変動のジョ
ブの方法（Ｊｏｂ’ｓ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｃｏ５ｇ
１ｘｓａｓａ Ｖａｒｉａ−１ｉｏｓａ ）Ｙ用いた
（Ｐ、ジョブ ルｓｓ、ｃＡｆｓ、９巻、１１３頁（１
９２８）参照。又Ｐｋ ｙ ＃ （ｅ ａ ｌ Ｐｈａ
ｒｍａａｙ＋Ａ、マーチンら、１３章；３２５頁以下参
照）。
定するため、又化学量論を決定するため連続変動のジョ
ブの方法（Ｊｏｂ’ｓ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｃｏ５ｇ
１ｘｓａｓａ Ｖａｒｉａ−１ｉｏｓａ ）Ｙ用いた
（Ｐ、ジョブ ルｓｓ、ｃＡｆｓ、９巻、１１３頁（１
９２８）参照。又Ｐｋ ｙ ＃ （ｅ ａ ｌ Ｐｈａ
ｒｍａａｙ＋Ａ、マーチンら、１３章；３２５頁以下参
照）。
方法
この方法のために、全モル数が＝定であるが、化合物の
モル比がすべてのシクロデキストリンからすべてのイブ
プロフェンまで変るようにイブプロフェンと各シフロブ
キストリ／の組合せを製造した。これらの組合せを蒸留
水５１Ｒｔ中分散させ、２４時間５０℃において平衡化
させ、室温まで冷却し、０．０４５μのフィルターを通
して濾過し、イブプロフェンの濃度を、ヒユーレット−
パラカード８４５０Ａ吸光分″ｊｆ、ｔｔを用いて２６
３及び２２２％鶴において決定した。イブプロフェンの
溶解度が最大である組合せ中イブプロフェン対シクロデ
キストリンの比がこのコンプレックスの化学量論を定め
る。
モル比がすべてのシクロデキストリンからすべてのイブ
プロフェンまで変るようにイブプロフェンと各シフロブ
キストリ／の組合せを製造した。これらの組合せを蒸留
水５１Ｒｔ中分散させ、２４時間５０℃において平衡化
させ、室温まで冷却し、０．０４５μのフィルターを通
して濾過し、イブプロフェンの濃度を、ヒユーレット−
パラカード８４５０Ａ吸光分″ｊｆ、ｔｔを用いて２６
３及び２２２％鶴において決定した。イブプロフェンの
溶解度が最大である組合せ中イブプロフェン対シクロデ
キストリンの比がこのコンプレックスの化学量論を定め
る。
各溶液のｐＨを組合せ電極をもつオリオンモデル７０１
ｐＨ計を使用して測定した。
ｐＨ計を使用して測定した。
ストリン
下の第１表は、研究された組成物及びイブプロフェンの
ヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデ
キストリンとの組合せについて得られた溶液の濃度及び
ｐＨ測定を列記する。添付図面の第１図は、出発物質の
モル比とイブプロフェン溶液の濃度及びｐＨ双方との関
係を示す。
ヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデ
キストリンとの組合せについて得られた溶液の濃度及び
ｐＨ測定を列記する。添付図面の第１図は、出発物質の
モル比とイブプロフェン溶液の濃度及びｐＨ双方との関
係を示す。
この図から、ヘブタギス（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−
β−シクロデキストリン及びイブブｏ７エン谷１モルに
よるコンプレックスを示す。ｌ：１のモル比において濃
度が最大でおり、ｐＨが最小であることがわかる。この
コンプレックスの最大濃度は、５ｊｌｊ中約５３１１９
に相当し、この薬単独の飽和濃度の１８０倍に近い。イ
ブプロフェンの飽和溶液のｐＨより約１単位低いｐＨは
、この酸性の薬の濃度の増大に白米した可能性がある。
β−シクロデキストリン及びイブブｏ７エン谷１モルに
よるコンプレックスを示す。ｌ：１のモル比において濃
度が最大でおり、ｐＨが最小であることがわかる。この
コンプレックスの最大濃度は、５ｊｌｊ中約５３１１９
に相当し、この薬単独の飽和濃度の１８０倍に近い。イ
ブプロフェンの飽和溶液のｐＨより約１単位低いｐＨは
、この酸性の薬の濃度の増大に白米した可能性がある。
この化学を論は、イブプロフェン１分子がヘプタキス（
２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−メチル）−！−シクロ
デキストリンの空所中エンドラップされていることを示
す。
２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−メチル）−！−シクロ
デキストリンの空所中エンドラップされていることを示
す。
γ−シクロデキストリン
イブプロフェンのｒ−ａＤとの組合せについてのデータ
を下の第１表に列記する。添付図面の第２図は、出発物
質のモル比とイブプロフェン溶液の濃度及びｐＨ双方と
の関係を示す。この図から、ｒ−シクロデキストリンの
比較的大きい空所中エントラップされたイブプロフェア
２分子とのコンプレックスを示す。１：２のモル比にお
いて濃度が最大であることがわかる。このコンプレック
スの最大濃度は、５１１Ｌｔ中イブプロフェン０．６９
■に相当し、この薬単独のａ和濃度の約２倍である。こ
の１：２コンプレツクスのザは、研究された最も近い他
の混合物のｐＨよりわずかに尚い。この時にはこの現象
に対する説明を本発明者らは持たない。
を下の第１表に列記する。添付図面の第２図は、出発物
質のモル比とイブプロフェン溶液の濃度及びｐＨ双方と
の関係を示す。この図から、ｒ−シクロデキストリンの
比較的大きい空所中エントラップされたイブプロフェア
２分子とのコンプレックスを示す。１：２のモル比にお
いて濃度が最大であることがわかる。このコンプレック
スの最大濃度は、５１１Ｌｔ中イブプロフェン０．６９
■に相当し、この薬単独のａ和濃度の約２倍である。こ
の１：２コンプレツクスのザは、研究された最も近い他
の混合物のｐＨよりわずかに尚い。この時にはこの現象
に対する説明を本発明者らは持たない。
α−シクロデキストリン
イブプロフエ／のα−ａＤとの組合せについてのデータ
を下の第１表に列記する。添付図面の第３図は、出発物
質のモル比とイブプロフェン溶液の濃度及びｐＨ双方と
の関係を示す。この図から、約９：１のモル比において
濃度が最大であり、ｐＨが最小であることを示す。この
大過剰のα−６Ｄは、比較的小さい内部空所中封入はな
いが、多分、「鐵型」のコンプレックスが形成されるこ
とを含意する。
を下の第１表に列記する。添付図面の第３図は、出発物
質のモル比とイブプロフェン溶液の濃度及びｐＨ双方と
の関係を示す。この図から、約９：１のモル比において
濃度が最大であり、ｐＨが最小であることを示す。この
大過剰のα−６Ｄは、比較的小さい内部空所中封入はな
いが、多分、「鐵型」のコンプレックスが形成されるこ
とを含意する。
それにもかかわらず、イブプロフェンの溶解度における
かなりの増大、約２０倍が観察される。
かなりの増大、約２０倍が観察される。
添付図面の第１図は、イブプロフェンの溶解度がＨ−β
−ｃＤとイブプロフェンとのモル比の種々の組合せに対
してプロットされているグラフであり、種々の組合せの
ｐＨが右側の垂直軸土足されている。 第２図は、γ〜６Ｄとイブグロ７工／とのモル比がプロ
ットされていることの外は、２％１図と同様のグラフで
ある。 第３図は、α−ａＤとイブプロフェンとのモル比がプロ
ットされていることの外は、第１図と同様のグラフであ
る。 第４図は、示差走査熱量分析研究のグラフである；Ｉは
イブプロフェンについての吸熱カーブでおり、塁はヘプ
タキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキス
トリンについてのカーブでめり、■は、例■の方法に従
って製造されたイブプロフェン及びヘプタキス（２，６
−０−メチル）−β−シクロデキストリン）の封入コン
プレックスについてのカーブである。 第５図は、例１の方法に従って製造された釣人コンプレ
ックス、イフフロフエ／及びヘプタキス（２，６−ジ−
０−メチル）−β−シクロデキストリン、ヘプタキス（
２゜６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン単
独及びイブプロフェン単独の赤外スペクトルであり、夫
々の材料の特性ピークが示されている。 特許出願人 ブリストルーマイヤーズ カンパニー化
理 人 弁理士 斉 藤 武 彦代 理 人
弁理士 川 瀬 艮 治 く□゛゛（１
・− 図面のｔ’７＋’＝（白゛１゛γに五更なし）第１図 モル［シｚ 第２図 モル毘ｒ 第４図 Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ （’Ｃ） ＤＩＦＦＥＲＥＮＴＩＡＬ ５ＣＡＮＦＪＩＮ＆ （、
ＡＬＯＲＩＭＥＴＲＹ波長（Ｃｍ一つ 手続補正書 昭和６３年２月２３日 特許庁長官 小 川 邦 夫 殿 １事件の表示 昭和６３年特許願第１４０６号 ２発ψ３の名称 溶液イブプロフェンコンプレックス、組成物及びその製
法３補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 ブリストルーマイヤーズ カンパニー４代理人 氏名 弁理士 （７１７５） 斉 藤 弐 彦１′
−八ミ・′・１．−′４ ５袖正の対象 ６補正の内容
−ｃＤとイブプロフェンとのモル比の種々の組合せに対
してプロットされているグラフであり、種々の組合せの
ｐＨが右側の垂直軸土足されている。 第２図は、γ〜６Ｄとイブグロ７工／とのモル比がプロ
ットされていることの外は、２％１図と同様のグラフで
ある。 第３図は、α−ａＤとイブプロフェンとのモル比がプロ
ットされていることの外は、第１図と同様のグラフであ
る。 第４図は、示差走査熱量分析研究のグラフである；Ｉは
イブプロフェンについての吸熱カーブでおり、塁はヘプ
タキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキス
トリンについてのカーブでめり、■は、例■の方法に従
って製造されたイブプロフェン及びヘプタキス（２，６
−０−メチル）−β−シクロデキストリン）の封入コン
プレックスについてのカーブである。 第５図は、例１の方法に従って製造された釣人コンプレ
ックス、イフフロフエ／及びヘプタキス（２，６−ジ−
０−メチル）−β−シクロデキストリン、ヘプタキス（
２゜６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン単
独及びイブプロフェン単独の赤外スペクトルであり、夫
々の材料の特性ピークが示されている。 特許出願人 ブリストルーマイヤーズ カンパニー化
理 人 弁理士 斉 藤 武 彦代 理 人
弁理士 川 瀬 艮 治 く□゛゛（１
・− 図面のｔ’７＋’＝（白゛１゛γに五更なし）第１図 モル［シｚ 第２図 モル毘ｒ 第４図 Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ （’Ｃ） ＤＩＦＦＥＲＥＮＴＩＡＬ ５ＣＡＮＦＪＩＮ＆ （、
ＡＬＯＲＩＭＥＴＲＹ波長（Ｃｍ一つ 手続補正書 昭和６３年２月２３日 特許庁長官 小 川 邦 夫 殿 １事件の表示 昭和６３年特許願第１４０６号 ２発ψ３の名称 溶液イブプロフェンコンプレックス、組成物及びその製
法３補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 ブリストルーマイヤーズ カンパニー４代理人 氏名 弁理士 （７１７５） 斉 藤 弐 彦１′
−八ミ・′・１．−′４ ５袖正の対象 ６補正の内容
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、シクロデキストリンがα−シクロデキストリン、メ
チル化−β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキス
トリンよりなる群から選択されたものからなることを特
徴とするイブプロフエン−デキストリンコンプレツクス
組成物。 ２、該シクロデキストリンがα−シクロデキストリンで
ある特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３、該コンプレツクス中α−シクロデキストリン対イブ
プロフエンのモル比が約９：１である特許請求の範囲第
２項記載の組成物。 ４、シクロデキストリンがヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ
−メチル）−β−シクロデキストリンである特許請求の
範囲第１項記載の組成物。 ５、該コンプレツクス中ヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−
メチル）−β−シクロデキストリン対イブプロフエンの
モル比が約１：１である特許請求の範囲第４項記載の組
成物。 ６、該シクロデキストリンがγ−シクロデキストリンで
ある特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ７、γ−シクロデキストリン対イブプロフエンのモル比
が約１：２である特許請求の範囲第６項記載の組成物。 ８、イブプロフエン及びシクロデキストリンを溶液中高
温においてイブプロフエン−シクロデキストリンコンプ
レツクスを形成する時間混合し、それを回収する（該シ
クロデキストリンは、α−シクロデキストリン、メチル
化−β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリ
ンよりなる群から選択される）ことを特徴とするイブプ
ロフエン−シクロデキストリンコンプレツクスの製法。 ９、該溶液が水溶液である特許請求の範囲第８項記載の
方法。 １０、該溶液が約５５℃の温度において一夜混合される
特許請求の範囲第９項記載の方法。 １１、該混合物を約２５℃の温度に冷却し、該冷却され
た溶液を濾過して透明な溶液を形成させ、該透明な溶液
から液体を除去し、該コンプレックスを固体として集め
ることによつて該コンプレツクスが回収される特許請求
の範囲第１０項記載の方法。 １２、該シクロデキストリンがα−シクロデキストリン
である特許請求の範囲第８、９、１０、或いは１１記載
の方法。 １３、該シクロデキストリンがα−シクロデキストリン
であり、該α−シクロデキストリン及び該イブプロフエ
ンが該溶液中約９：１のモル比で存在する特許請求の範
囲第８、９、１０、或いは１１記載の方法。 １４、該シクロデキストリンがメチル化−β−シクロデ
キストリンである特許請求の範囲第８、９、１０、或い
は１１記載の方法。 １５、該シクロデキストリンがヘプタキス（２，６−Ｏ
−メチル）−β−シクロデキストリンである特許請求の
範囲第８、９、１０、或いは１１記載の方法。 １６、該シクロデキストリンがヘプタキス（２，６−Ｏ
−メチル）−β−シクロデキストリンであり、該ヘプタ
キス（２，６−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン
及びイブプロフエンが該溶液中約１：１のモル範囲で存
在する特許請求の範囲第８、９、１０、或いは１１記載
の方法。 １７、該シクロデキストリンがγ−シクロデキストリン
である特許請求の範囲第８、９、１０、或いは１１記載
の方法。 １８、該シクロデキストリンがγ−シクロデキストリン
であり、該γ−シクロデキストリン及びイブプロフエン
が該溶液中約１：２のモル範囲で存在する特許請求の範
囲第８、９、１０、或いは１１記載の方法。 １９、治療上有効量の、特許請求の範囲第１、２、３、
４、５、６又は７中定義されたコンプレツクスがその中
に配合されている医薬として使用可能な担体よりなる治
療用組成物。 ２０、治療上有効量の、特許請求の範囲第１、２、３、
４、５、６又は７中定義されたコンプレツクスがその中
に配合されている医薬として使用可能な担体よりなり、
該コンプレツクスがその中に約２００ｍｇ／日〜約９，
０００ｍｇ／日の有効／日用量で存在している治療用組
成物。 ２１、治療上有効量の、特許請求の範囲第１、２、３、
４、５、６又は７中定義されたコンプレツクスがその中
に配合されている医薬として使用可能な担体よりなり、
該コンプレツクスが該組成物中単位用量あたり２００ｍ
ｇ〜約３，０００ｍｇの範囲で存在している単位投薬形
態の治療用組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US172087A | 1987-01-09 | 1987-01-09 | |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| JPH09501421A (ja) * | 1993-08-10 | 1997-02-10 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 薬物／β−シクロデキストリン複合物を酸−塩基カップルと組み合わせて含有する医薬組成物 |
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- 1988-01-08 JP JP63001406A patent/JPS63190824A/ja active Pending
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|---|---|---|---|---|
| JPH09501421A (ja) * | 1993-08-10 | 1997-02-10 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 薬物／β−シクロデキストリン複合物を酸−塩基カップルと組み合わせて含有する医薬組成物 |
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