JPS631406A - 蛋白質非吸着性親水性半透膜およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、製薬工業等（二おける各種薬品よりなる注射
薬、輸液、バルク原液、又は用水等の除菌、除パイロジ
エン精製に好適な親水性半導膜文びその製造方法（一関
する。

〔従来の技術〕

従来、製薬工業においては、その製造された各種薬液よ
り菌又はパイロジエンを除去するにあたり、多くの限外
戸過膜が使用されている。

それらの限外戸過膜としては一般（−ポリスルホン（ポ
リエーテルスルホン等も含む）が材料として使用される
が、これはポリスルホンが比較的耐熱性にすぐれており
、かつ製膜され易いからである。

−方、ポリスルホンは例えばポリアクリ口ニトリル、ボ
リアミド等と異なり比較的疎水性であるので、膜をその
まま乾燥させると、再び水｛＝浸漬しても容易にその元
の戸過性能（一回復しない。

さらに、ポリスルホンは、製膜技術だけで分画分子量を
下げる事が難かしく、スルホン化、カルボキシル化等の
処理を必要とした。

さらにスルホン化又はカルボキンル化は、水の戸過（脱
塩機能）用（＝は有効であるが、この膜で蛋白質製剤液
を精製した場合、往々にして蛋白質の吸着又は変質が見
られる。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明は製薬工業等の輸液、注射液又はプσセス用水よ
り、菌やパイロジェン状物質を除芙するに際し、膜カ゛
乾燥しても再び戸過性能が容易に回復出来、かつＰ液が
変質しない有用な半透膜を提供するものである。

さら１二、極めて小分子量の蛋白質もカット出来るポリ
スルホン系半透膜を提供するものである。

〔問題点を解決するための手段〕

ここに本発明者は、上記課題を解決する半透膜を鋭意研
究した結果、以下の手段により達成されることが判った
。

すなわち、基材膜の材質がポリスルホンである半透膜に
、中性ヒドロキシル基を含む側鎖がグラフトされ、かつ
中性ヒドロキシル基含有率が膜７グラム当り０．１ない
し！ミリ当置である、球状蛋白（二よる分画分子獣が１
００万以下の非吸着性親水性膜によって、極めて効果的
に課題が解決されることが判った。

以下本発明について更に具体的詳細（−説明する。

本発明においてグラフト処理される基材膜は、ポリスル
ホン膜であることが必要で、これは半透膜材料としての
充分な機械的性質を保持しているからである。

次｛−、この疎水性ポリスルホン膜にグラフトされるモ
ノマーとしては、／個以上の中性ヒドロキシル基（アル
コール性水酸基）あるいはその前駆体となる官能基を有
し、かつ、グラフト可能でなくてはならない。具体的に
は、２−ヒドロキシェチルーアクリレート、２−ヒドロ
キンエチルーメタクリレ−１・等のアクリル酸又はメタ
クリル酸と多価アルコールのエステル類、及びアリルア
ルコール等の不飽和結合を有するアルコール類、及び酢
酸ビニル、ブロビオン酸ビニル等のエノールエステル類
が挙げられる。特；二好ましいのは不飽和結合を有する
アルコール類及びエノールエステル類である。例えばア
リルアルコール等を前記疎水性膜へグラフトすること（
二より、又、酢酸ビニル等をグラフトし、その後加水分
解させることにより、所望とする中性水酸基を含む側鎖
をもつ非吸々性親水性膜を得ることができる。しがも、
このよう《ニして得られたも゛のについてはコーヒドロ
キシエチルーアクリレート等を用いた場合と異なり、エ
ステル結合を有しないため、側鎖は化学的に極めて安定
であり、酸、アルカリ等の条件下（二おいても容易｛二
は化学変化を起こさない。

かくして得られた側鎖中でのヒドロキシル基は任意にそ
の濃度を調節できるが、本発明の効果として、Ｍ！／グ
ラム当り０．１ないしょミリ当量、好ましくは／ないし
３ミリ当量が必要である。

ここで、膜／グラムとは、膜のかなりマクロ的な重量を
基準（ニシた値のことであり、例えば膜表面の一部、又
は内部の一部だけを収り出した重量のことではない。基
材膜の優れた機械的性質を保持したまま親水化処理され
る（＝は、でさるだけ孔の表面により優先的にグラフト
されたほうが目的を達しやすい。したがって、ここで言
う基材膜／グラムと言う意味は膜の全面；二わたって平
等（＝加味測定された値を示しており、ごく微視的な観
点での重量を意味していない。

本発明（二よって得られるグラフト化ポリスルホン膜は
、球状蛋白質の分子量で約／θθ万以下の分画分子量を
有している。

こ＼で球状蛋白質とは、水中又は血液中等でほぼ球形を
示すものを指し、例えばインシュリン（分子ｔａｇ千）
、シトクσムＣ（同／万３千）、γグロプリン（同！万
）、ヘモグロビン（同コ万）、アボフエリチン（同ダ♂
万）、免液グロプリン（沈降常数／９Ｓ、分子黴デ０万
）等を指している。

分画分子量の測定は、規格として一律化されていないが
、ここでは蛋白質濃度０．０　２　ｊ％の原液を圧力／
（伺で半透膜に通し、そのカット率がタｊ％以上になる
蛋白質の最少分子量を指す。

ポリスルホン基材膜の形状は、平膜状、チューブ状、中
空糸膜状のいずれも適用可能であるが、本発明の目的と
して内径０．／ないし／０　ミリ、厚み０．０！ないし
ｊミリなる形状を有する中空糸タイプのものが好ましい
。

本発明の親水性膜の官能基を基材膜にグラフトさせる方
法には、化学処理法等の方法もあるが、電離性放射線を
基材膜に照射する方法が最も良い。

この方法では基材膜を化学的に劣化させることが少ない
、フリーの重合体が出来にくい、及びこのようにして製
造された半透膜が磯琳的、化学的にも優れており、戸過
性能が良いという利点がある。

用いられる電離性放射線は、α線、β線、γ線、加速竜
子線、Ｘ線などであるが、実用的（−は電子線又はｒ線
が好ましい。グラフト重合させる方法としては、ポリス
ルホンの基材膜とモノマーの共存下：二放射線を照射し
、グラフト重合させる同時照射法と，ポリスルホン基材
膜のみ（ユあらかじめ放射線を照射し、その後ポリスル
ホン基材膜｛＝モノマーを接触反応させてグラフト重合
させる前照射法がある。同時照射法ではポリスルホン基
材膜へのモノマーのグラフト重合が進行すると同時に、
グラフト重合に関与しないモノマーのみが単独重合し、
ポリスルホン基材膜の空孔を閉塞するという問題が生じ
るので前照射法が好ましい。前照射′法では、ポリスル
ホン基材膜にモノマーを接触させる以前に基材膜にあら
かじめ放射線を照射し、モノマーと接触させるまでの間
マイナス７０℃以下に保ち、５０℃以下、好ましくは／
！℃〜！Ｏ℃の低温でモノマーと接触させてグラフト重
合を行なう。放射線を照射したのちにポリスルホン基材
膜を低温保存しない場合は、生成ラジカルが急速に減衰
し、室温（コタ℃）で３θ分経過するとその数は半分に
なる。更（二、それと同時に生成ラジカルがａｌｌの吸
着酸素と反応し、目的物質の耐熱耐薬品性を損なうとい
う欠陥を生じる。又、グラフト重合温度が６０℃以上に
なると、グラフよ重合にあずからないモノマーの単独熱
重合物が生成し、ポリスルホン膜の微孔を閉塞するとか
、反応後の後処理工程では抽出されない単独熱重合物が
親水化の後（二流出してきて二次公害の原因となる、と
いった問題が生じる。更に必要に応じて、グラフト後、
架橋剤の存在下又は非存在下状態で、さら（＝電子線又
はγ線照射させる事が出来る。

以下、実施例により本発明の構成及び効果を具体的（＝
述べるが、いずれも本発明を限定するものではない。

〔実施例〕

実施例／及び比較例／ ＤＭＡＣを主溶剤として紡糸し、水中で凝固された外径
ｉ．３　ｍ、内径０．６−のポリスルホン（銘柄Ｐ−３
！θθ。米Ｕ．Ｃ．Ｃ，社ｔＭ）半透性中空糸膜な凍結
乾燥させ、電子加速器（加圧電圧／．夕ＭｏＶ、電子線
電流／　ｍＡ　）を用いて窒素雰囲気下／θＯＫＧＹで
電子線を照射した後、あらかじめ溶存酸素をｊ　ｐｐｍ
以下にした酢酸ビニール蒸気にあててグラフトさせた。

このグラフト膜をさらに♂０℃の苛性ソーダ３０％水溶
液で合計コグ時間反応させ、分画分子１　ｔ，ｏ　ｏ　
ｏ、グラフト率３ミリ当量／グラム膜の限外戸過膜（実
施例膜−／）を得た。

一方、同じポリスルホン基材膜に同じく屯子線を照射さ
せたのち、アクリル酸をグラフトさせて限外戸過膜（分
画分子ｔｔ　ｔ，ｏ　ｏ　ｏ、グラフト率２．５ミリ当
量／グラム膜）を得た（比較例膜一／見なお、上記限外
戸過膜は乾燥萌にさら（二硫千課をコθＭｒ照射し、そ
の後架橋させた。

さらに比較のため（二、未処理のポリスルホン膜（分画
分子！ｆｉ　／　３，０　０　０　）を比較例膜−２と
した。

これらの膜の戸過速度、及び水に浸漬した後いったん乾
燥させて再び水に浸漬したときの透水速度保持率を以下
に示す。

実施例　比較例　比較例 膜一／　膜−／　膜−コ さらに上記３種の膜の０．／％ビタミンＢ一７２液の吸
看性を測定したところ、膜の蛋白への吸着性は以下のよ
うであった。

実施例　比較例　比較例 膜−／　膜一／　膜一コ ＊）一定時間ｉｄ後の液中の蛋白の減少率なお、浸漬液
は浸漬後、比較例膜−２においてｐＨが酸性側１二０．
７変化した。

実施例コおよび比較例ユ 実施例／とほぼ同じような方法で得られたポリスルホン
の中空糸状半透膜（外径八〇閣、内径０．ｊｔｍ）に、
アリルアルコールを実施例／と同様な方法で電子線照射
後グラフトさせ、実施例膜−２を得た。

また、実施例／の方法において溶剤および添加剤を調節
することにより、各種の分画分子量を有する比較例膜−
３、グを得た。これらの膜の透水速度及び、ビタミンＢ
−ノコ（分子量／，ｏ　ｏ　ｏ　）の阻止率を以下に示
す。

実施例　比較例　比較例 膜−２　膜−３　膜−グ 上記の結果は、膜の透水速度を極端｛＝落しても、低い
分子量を有する蛋白質を高程度に阻止出来る性能を有す
る半透膜は、ポリスルホン単独では困難であり、本発明
｛＝よれば実現される事を示している。

なお、上記実施例／、２と比較例／におけるグラフト率
は、すべて重量法によった。

〔発明の効果〕

本発明の膜は、そのままドライ状態で使用が可能であり
、ナニタリー性その他の多くの点で従来の製薬工業用水
をはじめとする液精製用限外Ｆ過膜としてすぐれている
。

さら（二本発明によれば、透水速度を極端｝二落すこと
な《分画分子達の低いポリスルホン膜が製造できるので
、業界の品質向上、収率アツブ｛一役立つＯ 特許出願人　旭化成工業株式会社 −４′．