JPS63139144A - メチル−９−オキソ−１１ａ，１６−ジヒドロキシ−１６−ビニル−５−シス−１３−トランス−プロスタジエノエートの前駆体及びその合成法 - Google Patents

メチル−９−オキソ−１１ａ，１６−ジヒドロキシ−１６−ビニル−５−シス−１３−トランス−プロスタジエノエートの前駆体及びその合成法

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JPS63139144A
JPS63139144A JP62250044A JP25004487A JPS63139144A JP S63139144 A JPS63139144 A JP S63139144A JP 62250044 A JP62250044 A JP 62250044A JP 25004487 A JP25004487 A JP 25004487A JP S63139144 A JPS63139144 A JP S63139144A
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アラン・ウイスナー
ケネス・イー・グリーン
フイリツプ・アール・ハマン
ジエレミイ・レビン
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/60—Preparation of compounds having groups or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はメチル−９−オキソ−１１α、１６−−ジヒド
ロキシー１６−ピニルー５−シス−１３＝トランス−プ
ロスタジェノエート、その同族体及びそのラセミ混合物
の合成において前駆物質として有利に用いられる新規な
化合物に関する。
これらのプロスタジェノエートは降圧剤（ｈｙｐｏｔｅ
ｎｓｉｖｅ　ａｇｅｎｔｓ）及び／まなは血管拡張剤と
して薬理学的に活性である。血管拡張及び降圧活性を有
するかかるプロスタジェノエートの１つ、即ち、構造式 を有するメチル−９−オキソ−１１α１１６−シヒドロ
キシー１６−ビニル−１０スター５−シス−１３−トラ
ンス−ジェノエート米国特許第４゜１．９８，５２１号
及び同第４，３１１，７０７号並びにビルンバウム（Ｊ
、　Ｅ、　Ｂｉｒｎｂａｕｍ）等により、ジャ一ナル・
オブ・メディシナル・ケミストリイ（Ｊ。
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、２５．４９２　（１９８２）
に記載されている。
また本発明は上記の薬理学的活性化合物に対する前駆物
質である新規化合物の新規な合成法に関する。
本発明の新規化合物及び製法は、従来用いられた化合物
及び製法と比較して、一般に純度の高上した薬理学的活
性プロスタジェノエートの簡単な、より速い且つ経済的
な方法を提供するものである。
メチル−９−オキソ−１１α、１６−シヒドロキシー１
６−ピニルー５−シス−１３−トランス−プロスタジェ
ノエート（１）を個々の１６Ｒ及び１６Ｓジアステレオ
マーとして製造することができる。これらのジアステレ
オマーの各々をラセミ体または各々の光学的異性体とし
て製造することができる。本発明の新規な前駆化合物、
並びに製造を行なうために用いる新規な合成法を以下の
フローチャートＡ〜Ｅに述べる。
フローチャートＡに従い、ニトリル（２〉をエ−チル中
で塩化水素及びＣ２〜Ｃ，アルコールと反応させ、次に
生ずるイミジニム塩を不活性溶媒、例えばヘキサン中で
同一０１〜Ｃ５アルコールで処理してオルトエステル（
３）を生成させる。（３）をｎ−ブチルリチウムまたは
ナトリウムアミドで金属化し、次に乾燥ホルムアルデヒ
ドガスの添加によってアルコール（４）を生成させる。
（４）を希釈酸で加水分解してエステル（５）を生成さ
せる。（５）を水素及びリンドラ−触媒で還元し、シス
−オレフィン（６）を生成させ、このものを不活性溶媒
、例えばヘキサン中で三臭化リンと反応させた際、アリ
ルブロマイド（７）を生ずる。
（７）を不活性溶媒、例えばアセトン中で過剰量のヨウ
化ナトリウムと反応させてアリルアイオダイド（８）を
生成させる。
化合物（７）及びく８）は、新規な中間体（４）を含ま
ずに、異なる方法でこれまで製造されていた［ドナルド
ソン（Ｒ，Ｅ、　Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ）等、ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリイ（Ｊ、　ＯｒＢ、
　　Ｃｈｅｍ、）　、　ご１．−−モト−一、　　２１
６７　　（１９８３）　　コ　。　本発明の方法は全体
に高収率で（８）を生じ、これは改善された製法を表わ
している。
式（１４）によって表わされる所望のプロスタグランジ
ンは下記の７０−チャー）Ｂに示した如く、（８）から
製造することができる。
７０−チャー）Ｈに従い、シクロベンテノン（９）、但
し、Ｐは酸不安定なヒドロキシ保護基、例えばテトラヒ
ドロピラニルまたはＣ，−Ｃ，）リアルキルシリルを表
わす、をエーテル様溶媒中にて低温（−１００°Ｃ乃至
−２０℃）で式（１０）、但し、基−Ｃｕ−Ｌ−は１個
またはそれ以上のフルキニル、ビニルまたはトリアルキ
ルホスフィンリガンド（Ｒ’＝Ｃ，〜Ｃｓ　）で配位し
た銅原子を表わす、によって表わされるビニルクプレー
ト試薬と反応させ、式（１１）によって表わされる銅工
／レートを生成させる。（１１）を式（１２）、但し、
Ｒ１はフェニル環または随時Ｃ３〜Ｃ５アルキル基で置
換されていてもよいフェニル環である、によって表わさ
れる塩化トリアリールスズで金属転移させ、式（１３）
で表わされるトリアリールスズエノールエーテルを生成
させる。（１３）を活性化剤、例えばヘキサメチルホス
ホルアミド（ＨＭＰＡ）の存在下において過剰量のアリ
ルアイオグイド（８）でアルキル化し、次に保護基を希
釈酸で、またはＰがシリル基である場合には、テトラヒ
ドロフラン中の７ツ化水索−ピリジンで除去し、式（１
４）によって表わされる所望の１６−ビニルプロスタグ
ランジンを生成させる。
出発シクロベンテノン（９）がラセミ体である場合、生
ずる中間体並びに最終生成物（１１）、（１３）及び（
１４）は各々ノアステレオマ−の混合物として得られ、
その各々はラセミ体である。（１４）の場合、２種のジ
アステレオマーをＨＰ　Ｌ　Ｃによって分離することが
できる。
出発シクロベンテノン（９）が光学的活性である場合、
生ずる中間体並びに最終生成物（１１）、（１３）及び
（１４）は各々ジアステレオマーの混合物として得られ
、その各々は光学的活性である。（１４）の場合、２種
のシアステレオマーヲＨＰ　Ｌ　Ｃによって分離するこ
とがで外、光学的活性型において化合物が得られる。
ラセミ型及び光学的活性型の双方における（９）の製造
はディビス（Ｒ９Ｄａｖｉｓ）及びアンチ（Ｋ、Ｇ。
Ｕ　ｎｔｃｈ）によりＪ、Ｏｒｇ、ＣｈｅＩ６．ｙ　　
４４．３７５５（１９７９）、並びにスズキ（Ｍ　、Ｓ
　ｕｚｕｋｉ）等により、ジャーナル・オブ・ジ・アメ
リカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅ
ｗ、Ｓｏｃ、）、１０７．３３４８（１９８５）にすで
に記載されている。
これまでの方法［Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　、ＬＬ
ｓ　４９２（１９Ｂ　２）］と比較して、本発明の上記
具体例の多くの利点は、炭素原子５及び６闇の二重結合
に関して、高度に立体選択的に得られることである。こ
れまでの方法においては、炭素原子５及び６間の二重結
合はビツテイヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応を介して形成され
る；この結果として、生成物プリスタグランノンはかな
りの量の２種の５−トランス異性体に汚染される。２種
の５−トランスジアステレオマーから２種の５−シスジ
アステレオマーの分離は極めて困難であり、分析用高速
りシマトゲラフイーを用いて小規模でのみ行うことがで
きる１本方法においては、炭素原子５及び６間の二重結
合はビツテイヒ反応を介して形成されず、中間体（５）
のアセチレン結合の部分的水素添加によって形成される
。この反応は高度に立体選択的である；従来の方法は５
−トランス異性体不純物３００％以上を含むプロスタグ
ランクン（１４）を生成する。
式（１４）によって表わされるプロスタグランジンを製
造する他の方法を下記の７０−チャー）Ｃ１Ｄ及びＥに
述べる；該７０−チャートにおいて、Ｐ、Ｒ，及びＲ＃
は上に定義した通りであり、モしてＸは硫黄またはセレ
ンである。
フローチャートＣに述べた如く、シクロベンテノン（９
）と試薬（１５）（）ツメチルアルミニウム１当量とチ
オフェノールまたはフェニルセレノールとを混合して製
造したもの）とを反応させ、次に低温で不活性溶媒、例
えば塩化メチレンまたはテトラヒドロ７ラン中のアルキ
ニルアルデヒド（１６）を加え、水性処理後、ジアステ
レオマーの混合物として、式（１７）によって表わされ
る化合物が得られる。（１７）のメチルスルホニルクロ
ライＹ及びピリジンによる脱水で共役した化合物（１８
）を生ずる。（１８）を遊離基反応開始剤、例えばアゾ
ビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を用いて、不活性
溶媒、例えばトルエン中で水素化トリアルキルスズで還
元するか、或いは酢酸及びイソプロパツールの混合物中
の亜鉛で還元し、式（１９）によって表わされるシクロ
ベンテノンを生成させる。
フロートチャートＣ Ｐ−０”　　（１９） 中間体（１９）の式（１４）によって表わされるプロス
タグランジンへの軟化を下記の７０−チヤートＤに述べ
る。
フローチャートＤに従い、化合物（１９）における三重
結合の部分触媒的水素添加は好ましくは炭化水素溶媒中
にて一１０℃乃至＋２５℃で、水素１気圧下にて、触媒
毒したパラジウム触媒またはその当量によって行われる
。好ましくい触媒は鉛−触媒毒した炭酸カルシウム担持
パラジウム（リンドラ−触媒）である。
生成物、シス−オレフィン（２０）、但し、Ｐはトリノ
チルシリルであり、そしてＲＩはメチルである、は式（
１４）の有用なプロスタジェノエートエステルの製造に
対する公知４の中間体である。最終的に生成物（１４）
を生ずる必要な転移はフローチャートＤに示され、そし
てＪ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｗｏ、玄５，４９２（１９８２
）に記載されている。
本発明の具体例の大きな利点は、調節された部分触媒的
水素添加の作用によって、アセチレン基のシス−オレフ
ィン基への転化における高度の立体選択性である。
プロスタジェノエートエステル、例えば（１）の他の製
造方法を７０−チャー）Ｅに示す；該７０−チャー）Ｅ
において、Ｐ及びＲ１は上に定義して通りである。
７０−チャー）Ｅに従い、フローチャートＣに述べた如
くして製造したブロックされたシクロベンテノン（１９
）をリチオークプレート試薬（１０ａ）と反応させる。
生ずるブロックされたプロスタジェノエートエステル（
２２）を保護基の温和な酸触媒された加水分解に付す。
好ましい条件は２５〜４０℃で水性テトラヒドロ７ラン
中の酢酸、またはテトラヒドロ７ラン中の７ツ化水素及
びピリジンを用いることである。生ずるアセチレン性ジ
オール（２３）を部分触媒的水素添加に付し、有用なプ
ロスタジェノエートエステル（１４）が得られる。
好ましい条件は２５〜４０℃で水素１気圧下にて炭化水
素溶媒を用いることである。有用な触媒は鉛−触媒毒し
た炭酸カルシウム担持パラジウム（リンドラ−触媒）で
ある。
上記方法及び７０−チャー）Ｅに概要を示した方法によ
り、従来の方法と比較して、Ｃ３−Ｃ６二重結合に関し
て高度の立体選択性をもってプロスタグランノン生成物
（１４）が得られる。
出発シクロペンテ７ン（９）がラセミ性である場合、生
ずる中間体（１７〜２３）及び最終生成物（１４）は各
々ノアステレオマ−の混合物として得られ、その各々は
ラセミ性である。（１４）の場合、２種のジアステレオ
マーをＨＰＬＣによって分離することができる。
出発シクロベンテノン（９）が光学的活性である場合、
生ずる中間体（１７〜２３）及び最終生成物（１４）は
各々ジアステレオマーの混合物として得られ、その各々
は光学的活性である。（１４）の場合、２種のノアステ
レオマ−をＨＰＬＣによって分離することができ、光学
的活性型における化合物が得られる。
ラセミ型及び光学的活性型の双方における（９）の製造
は上に引用した文献に記載されている。
７０−チヤートＥ 本発明を以下の非限定実施例によって更に詳細に説明す
る。
実施例１ ６　６．６−）１メトキシ−１−ヘキシン乾燥エーテル
５００＊１中の５−シア／−１−ペンチン１００ｇの溶
液に、窒素雰囲気下で無水メタノール４４．２ｉｊ！を
加えた。０℃に冷却後、この溶液に溶融したガス管を通
して、塩化水素ガスを通した。ＴＬＣ（２０％酢酸エチ
ルヘキサン）が出発物質のほとんど完全な消費を示した
後、更に無水メタノール２２，１＊ｆを加えた。溶液が
飽和するまで塩化水素ガスの添加を続けた。反応混合物
をヘキサンで希釈し、次に冷凍庫中で一夜保存した。結
晶を生ヒぬために、混合物を減圧下でストリッピングし
た。生じた固体を一夜高真空下でポンプ吸引し、次に窒
素下でヘキサン５００ｄに懸濁させ、無水メタノール１
２０ａ／！を加えた。混合物を６０時間はげしく攪拌し
、次に濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサンに再溶解し、
再び濾過し、ストリッピングし、クーゲルロール（Ｋ　
ｕｇｅｌｒｏｌ＋ｒ）上で速かに蒸留しく約０．１５　
Ｔｏｒｒ、　６０℃）、所望の化合物１６０ｇを得た。
ＮＭＲ：３．２０ｐｐＩ１１（９ＨＳｓ、ＯＭｅ）、２
　、２０　ｐｐ＋ｏ（２ＨＳｔｄ、　７　Ｈｚ。
２Ｈｚ１（ＣＣＨ２）、１．９５ｐｐｍ（Ｉ　ＨＳｄ、
　２Ｈ２，ＣＣＨ）、１．９５−１．３５（４ＨＳｍ。
ＣＨ２ＣＨ２）。
実施例２ ８−ヒ′ロ　シー５−へ０　ノン　　メ　ルエスーを− 乾燥テトラヒドロ７ラン１０００ｚ１中の６，６゜６−
ドリメトキシー１−ヘキシン６０．の溶液に、窒素下に
て一１５℃で５．５３Ｍｎ−ブチルリチウム１４ｘ１を
加えた。次にこの溶液にゆるい窒素気流下で、ガス状ホ
ルムアルデヒド（バラホルムアルデヒド２０ｇから製造
したもの）２０ｇを通した。
リドマス紙が酸性になるまで、塩化水素酸ガスで反応を
止め、次に塩水で希釈した。１時間後、もはやガスが発
生しなくなるまで、固体の重炭酸ナトリウムを加えた。
有機相を分離し、そして保存した。水相を等容量の酢酸
エチルで抽出した。有槻相を合液し、乾燥し、濃縮し、
クーゾルロールによって速かに蒸留しく約０．ＩＴｏｒ
ｒ、９０℃）、所望の化合物４８．８ｇを得た。ＮＭＲ
：４，２５ｐｐｍ（２Ｈ，ｂｒ、　ｓ、　０ＣＨ２）、
３　、７５　ｐｐｍ（変動する、ＩＨ，またはｓ、ＯＨ
）、３．６０ｐｐ１１１（３Ｈ，ｓ。
ＯＭｅ）、２．４０ｐｐ＋ｎ（２Ｈ，７Ｈｚ、０＝ＣＣ
Ｈ２）、２．３０ｐｐＪ２Ｈ，■、ＣＣＨ２）、１．８
０ｐｐＬ１１（２Ｈ，ｑ、ＣＨ２）。
実施例３ ８−ヒドロキシ−５−ヘプテノン　、ト１メ　ルオルト
エスール 本化合物は、実施例２におけるホルムアルデヒド反応を
飽和塩化アンモニウム水溶液で止め、塩化ナトリウムで
飽和し、酢酸エチルで抽出することによって単離するこ
とができた。粗製の生成物の蒸留を試みたが、分解をも
たらすが、しかし、分析試料はシリカゲル上で、トリエ
チルアミン（１％、１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン
）の存在下において、不純な留出物をクロマトグラフィ
ーにかけて得ることができた。ＮＭＲ：４．１５ｐｐｍ
（２Ｈ，Ｉ　Ｈｚ、ＯＣＲ２）、３．２０ｐｐＩ１１（
９Ｈ，ｓ、　　ＯＭｅ）、２．６５ｐｐｍ（Ｉ　Ｈ，ｂ
ｒ、　　ｓ、　　ＯＨ）、２．３０ｐｐＬ１１（２ＨＳ
　　鎗、ＣＣＨ２）、２．０−１．４ｐｐｍ（４Ｈ。
ｔｏ、　　ＣＨ２ＣＨ２）。
実施例４ シス−７−ヒドロキシ−５−ヘプテノン　、メチルエス
テル ８−ヒドロキシ−５−ヘプテノン酸、メチルエステル及
びヘキサン４０ｗ１の混合物にキノリン（合成）７，２
１□１及びリンドラ−触媒７５０ＩＩ１ｇを加えた。
反応用フラスコに水素を吹き込み、次に反応混合物を水
素１気圧下で（ガス気球を介して供給）２４時間はげし
く攪拌した。反応混合物を、１０％塩酸及び塩水を加え
、酢酸エチルで２回抽出することによって処理した。合
液した有機層を飽和重炭酸す）　＋７ウム水溶液で１回
洗浄し、次に該水溶液を酢酸エチルで１回逆抽出した。
酢酸エチル混合物を乾燥し、そして濃縮した。粗製の生
成物を、水５００社に溶解し、ヘキサンで洗浄して無極
性不純物を除去することによって精製した。ヘキサン層
を水で１回逆抽出し、水相を塩化ナトリウムで飽和させ
、酢酸エチルで２回抽出した。乾燥し、そして濃縮し、
所望の化合物が得られた。ＮＭＲ：５．７５−５．３１
）Ｉ）＋１１（２Ｈ，［１１，オレフィン）、４゜１５
ｐｐｍ（Ｉ　Ｈ％ｂｒ、　５ＳＯＨ）、４．１ｐｐＪ２
Ｈ。
ｂｒ、　ｄ、　６Ｈ２，０ＣＨ２）、３．６５ｐｐｍ（
３Ｈ，ｓ。
ＯＭｅ）、２．５５　１．９５（４Ｈ，Ｉａｇ、ＣＨ２
−−−ＣＨ２）、１　、７５　ｐｐｍ（２Ｈ，ｑ、　７
　Ｈ２，ＣＨ２）。
実施例５ シス−７−ロモー５−へ°チアン　、メチルニス−を− シスー７−ヒドロキシ−５−へブテノン酸、メチルエス
テル２３．７ｇ及びヘキサン１５０１１１に窒素下にて
０℃で、三臭化リンフ、０５１□１を滴下した。
２時間後、反応を氷で止め、ヘキサンで希釈し、水で１
回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄し、乾燥し
、減圧下でストリッピングした。粗製の生成物をエーテ
ルに溶解し、シリカゾルのつめ物を通して濾過した。エ
ーテルを減圧下で除去し、所望の化合物３１．４ｇを得
た。ＮＭＲ：５．９５−５．３５ｐｐｍ（２Ｈ１ｍ１　
オレフィン）、３．９５ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ、　　７　Ｈ
ｚ、ＢｒＣＨ２）、　３．６５ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ、ＯＭ
ｅ）、　２．４５−２．０５ｐｐｍ（４ＨＳ　ｍ。
ＣＨ２−−−ＣＨ２）、　１．８ｐｐｍ（２Ｈ，ｑ、７
Ｈｚ。
ＣＨ７）。
実施例６ と計７−ヨード−５−へ°−ノン　、メチルエステル− 全量の炭酸ナトリウムを含むアセトン２６０ｙＮ中のシ
ス−７−プロモー５−ヘプテ７ン酸、メチルエステル３
１．４ｇの溶液にアセトン２６Ｏｚｆｆｉ中のヨウ化ナ
トリウム２４．７ｇの溶液を加えた。直ちに沈殿物を生
じた。２分後、溶液をエーテル８５０肩ｐで希釈し、そ
してｌｔ過した。濾液に微量の炭酸ナトリウムを加え、
次にストリッピングし、エーテルに再溶解し、再濾過し
、炭酸ナトリウムを加え、濾液をストリッピングし、光
に敏感な生成物３７．９ｇを得た。この生成物を微量の
炭酸ナトリウムを含むエーテルまたはテトラヒドロフラ
ン中の１Ｍ溶液として冷時保存し、光線から保護した。
ＮＭＲ：５，９５−５．２ｐｐｍ（２Ｈ１印、オレフィ
ン）、３．５ｓｐｐ加（２ＨＳｄ、　　７　Ｈｚ、　　
Ｉ　ＣＨ２）、３．６５ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ、　　ＯＭｅ
）、２．４５−２．Ｏｐｐｍ（４ＨＳＩｌｌ、　　ＣＨ
２−ＣＨ２）、１　、８　ｐｐｍ（２Ｈ，ｑ、７　Ｈ２
Ｓ　ＣＨ２）。
実施例７ し テトラヒドロ７ラン１１１１中の１−Ｅ−）ソーｎ−ブ
チル−スタニル−４−トリメチルシリルオキシ−４−ビ
ニル−１−オクテン２４２．１ｚＮの溶液にアルゴン雰
囲気下にて一７８°Ｃでヘキサン中のローブチルリチウ
ムの２．５Ｍ溶液０．１９ｚ１を滴下した。この溶液を
１時間にわたって一４０°Ｃに加温し、次に一７８℃に
再冷却した。ジエチルエーテル５１１中の銅ペンチン６
１．３４Ｂ及び）’Ｊ−ｎ−ブチルホスフィン０．２６
＊ｆの均等溶液を滴下した。−７８°Ｃで１時間攪拌し
た後、テトラヒドロフラン０゜２ｄ中の４−［［（１，
１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−
シクロペンテン−１−オン１００Ｈの溶液を加え、３０
分間攪拌を続け、所望の化合物の一７８℃溶液を得た。
実施例８ 制 実施例７による最終溶液にテトラヒドロフラン０　、２
　ｗｌ中のクロロトリフェニルスズ１８１．４ｍＨの溶
液を加えた。１０分間攪拌し、所望の化合物の一７８℃
溶液を得た。
実施例９ 壬フＡこ−し ？）ジヒドロフラン中のシス−７−ヨード−５−へ″ブ
テノン酸、メチルエステルの１Ｍ溶液を実施例８による
一７８℃の最終溶液に加えた。−２０℃に加温し、１５
時間攪拌した後、溶液を一７８℃に再冷却し、飽和塩化
アンモニウム水溶液で反応を止めた。この混合物を室温
に加温し、次にエーテル及び水を加えた。エーテル層を
分離し、塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。残
渣をテトラヒドロ７ラン５１！！溶解し、７ツ化水素−
ピリジン（ピリジン中の７０％７ツ化水素６．５ｇ、ピ
リジン１５．５１□１及びテトラヒドロ７ラン５０１１
１を混合して製造した溶液の状態）を作用させた。
室温で２時間攪拌した後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム
水溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル層を塩水
で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲ
ル上で、溶媒系酢酸エチル二石油エーテル（６０：４０
）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精
製し、所望の化合物２７．７ｍｇを得た。
実施例１０ ７−３−１１−シメチルエ　ルジメ　ルシ１ルオ　シー
５−オ　ソー２−フェニルオシ　ロジメチルアルミニウ
ムベンゼンチオレートの０゜７Ｍ溶液８．０８ｔｊ！の
溶液に一７８℃でジクロロメタン４．８　ｘｌ中の４−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル１オキ
シ］−２−シクロペンテン−１−オン１ｇの溶液を加え
た。反応混合物を一７８℃で２０分間攪拌し、次に乾燥
テトラヒドロ７ラン２４Ｗ、１で希釈した。−７８℃に
再冷却した後、乾燥テトラヒドロ７ラン４．８　ｚｌ中
の７−オキソ−５−ヘプチノン酸、メチルエステル０．
８ｇの溶液を５分間にわたって滴下した。反応混合物を
一７８℃で更に３０分間攪拌し、次に飽和塩化アンモニ
ウム２００ｚ１及び酢酸エチル４０Ｍ１のはげしく攪拌
された混合物に注いで反応を止めた。有機層を分離し、
水及び塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し、この残
渣を次の実施例１１に用いた。
実施例１１ ７−３−　　１．１−ツメチルエチルジメチルシリ乾燥
ピリジン２０＊ｌ中の実施例１０による粗製のエステル
の０℃に冷却した溶液にメシルクロライド１．５＊１（
２，２２ｇ）を滴下した。反応混合物を０℃で３時間攪
拌し、次に室温に加温し、水１５０１１１で希釈した。
生じた懸濁液をクロロホルムで抽出し、合液した有機抽
出液を水及び塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した
。残渣をシリカゲル上で、酢酸エチル：ヘキサン（ｉ：
ｉｏ）系を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにか
け、淡黄色油として所望の化合物１．７１ｇを得た。ｌ
）（−ＮＭＲ：（ｃｐｃ１３．３００ＭＨｚ）、７．６
２（＋ｏ。
２Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、６．７２（ｍ、ＩＨ）
、４．４９（ｓ、ＩＨ）、４．４５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝４
．７７Ｈｚ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｄｄ
、ＩＨ。
Ｊ＝４．７　８Ｈｚ、　　１　７．９　７Ｈｚ）、　２
．６３（＋ａ、　４Ｈ）、２．３９（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝
１．８６．１７．８Ｈｚ９．２．０２（ｍ、２Ｈ）、０
．８９（ｓ、９Ｈ）、０．１２（ｓ、６Ｈ）、ＩＲ（溶
液）２２１０．１７４〇、１７２０．１６１５．１０７
０　ａｍ−’；Ｍ　Ｓ　（ＥＩ）ｍ／ｅ４０１．２５５
．１５５゜ 実施例１２ インプロパツール２０ｘｌ中の７−［３−［［（１，１
−ジメチルエチル）ジメチルシリル１オキシ］−５−オ
キソ−２−（フェニルチオ）シクロペンチリデン］、メ
チルエステル０．２ｇの溶液に酢酸６２μｌ及び亜鉛末
０．２８５ｇを加えた。懸濁液を室温で２４時間攪拌し
、次にケイソウ土のパッドを通して濾過しこれを酢酸エ
チル１２５ｉ１で洗浄した。溶液及び洗液を合液し、飽
和重炭酸す）　＋７ウム溶液、水及び塩水で洗浄し、乾
燥し、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：酢酸エチ
ル（１５：１）系を用いて分取型ＴＬＣにがけ、淡黄色
油として所望の化合物が得らｊｔｌ。’Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１，，３゜ＯＭＨｚ）、７．３０（ｍ、ＩＨ）、４
．９１（ｍ、ＩＨ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．０４
（Ｉｌｌ、２Ｈ）、２．７９（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．８
３．１８．２９Ｈｚ）、２．４５（ｔ、ＩＨＳ　Ｊ＝７
．４０Ｈｚ）、２．２７（ｍ、３Ｈ）、１．８４ｈ、２
Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、０゜１４（ｓＸＨ）、０
．１３（ｓ、３Ｈ）：ＩＲ（溶液）２２１０．１７４０
．１７２０．１６４０．１６２０゜１０８５　ｃｍ−’
：Ｍ　Ｓ　（Ｅ　Ｉ　）＋ｎ／ｅ３１９、２５３．２１
９゜

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿５の分枝鎖状または直鎖状
    アルキルである、 の化合物から選ばれる化合物。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｐはテトラヒドロピラニルまたはトリアルキルシ
    リル（Ｃ＿１〜Ｃ＿６の直鎖状または分枝鎖状）であり
    、そして部分−Ｃｕ−Ｌは１個またはそれ以上のアルキ
    ニル、ビニルまたはトリアルキルホスフィン（Ｃ＿１〜
    Ｃ＿６）リガンドと配位した銅原子を表わす、 の化合物から選ばれる光学的活性またはラセミ型におけ
    る化合物。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｐはテトラヒドロピラニルまたはトリアルキルシ
    リル（Ｃ＿１〜Ｃ＿６の直鎖状または分枝鎖状）であり
    、そしてＲ″はフェニル環状または随時１個もしくはそ
    れ以上のＣ＿１〜Ｃ＿５のアルキル基で置換されていて
    もよいフェニル環である、 の化合物から選ばれる光学的活性またはラセミ型におけ
    る化合物。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｐはテトラヒドロピラニルまたはトリアルキルシ
    リル（Ｃ＿１〜Ｃ＿６の直鎖状または分枝鎖状）であり
    、Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿５の分枝鎖状または直鎖状アル
    キルであり、そしてＸは硫黄またはセレンである、 の化合物から選ばれる光学的活性またはラセミ型におけ
    る化合物。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｐはテトラヒドロピラニルまたはトリアルキルシ
    リル（Ｃ＿１〜Ｃ＿６の直鎖状または分枝鎖状）であり
    、Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿５の分枝鎖状または直鎖状アル
    キルであり、そしてＸは硫黄またはセレンである、 の化合物から選ばれる光学的活性またはラセミ型におけ
    る化合物。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のニトリルをエーテル中で塩化水素及びＣ＿１〜Ｃ＿５
    アルコール［Ｒ＿１ＯＨ（Ｒ＿１＝Ｃ＿１−Ｃ＿５）］
    と反応させ、生ずるイミジニウム塩を不活性溶媒、例え
    ばヘキサン中にて同一Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルコールで処理
    して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿５アルキルである、のオル
    トエステルを生成させ、次いで該オルトエステルのｎ−
    ブチルリチウムまたはナトリウムアミドによる金属化、
    そして乾燥ホルムアルデヒドガスの添加において所望の
    生成物を生成させることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿５の分枝鎖状または直鎖状
    アルキルである、 の化合物の製造方法。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｐは酸不安定なヒドロキシ保護基、 例えばテトラヒドロピラニルまたはＣ＿１〜Ｃ＿６トリ
    アルキルシリルである、 の光学的活性またはラセミ性シクロペンタノンをエーテ
    ル様溶媒中にて−１００℃乃至−２０℃で式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、基−Ｃｕ−Ｌは１個またはそれ以上のアルキニル
    、ビニルまたはトリアルキルホスフィンリガンド［Ｒ′
    ＿３Ｐ（Ｒ′＝Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）］と配位した
    銅原子を表わす、 のビニルクプレート試薬と反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の銅エノレートを生成させ、次にこのものを塩化トリア
    リールスズＲ″＿３ＳｎＣｌ（但し、Ｒ″はフェニル環
    または随時Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキル基で置換されていて
    もよいフェニル環である）と反応させて式▲数式、化学
    式、表等があります▼ のトリアリールスズエノールエーテルを生成させ、次に
    このものを活性化剤、例えばヘキサメチルホスホルアミ
    ドの存在下において式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿５アルキルである、のヨウ
    化アリルの過剰量でアルキル化し、次いで保護基を希酸
    で除去するか、或いはＰがシリル基である場合には、テ
    トラヒドロフラン中のフッ化水素−ピリジンで除去し、
    所望の化合物を生成させることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿５の分枝鎖状または直鎖状
    アルキルである、 の化合物から選ばれる光学的活性またはラセミ型におけ
    る化合物の製造方法。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｐは酸不安定なヒドロキシ保護基例えばテトラヒ
    ドロピラニルまたはＣ＿１〜Ｃ＿６トリアルキルシリル
    である、 の光学的活性またはラセミ性シクロペンタノンを式（Ｃ
    Ｈ＿３）＿２ＡｌＸＣ＿６Ｈ＿５、但し、Ｘは硫黄また
    はセレンである、の試薬と反応させ、次に不活性溶媒、
    例えば塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中にて低
    温で式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿５アルキルである、のアル
    キニルアルデヒドを付加し、次いで水性処理して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を生成させ、このものをメチルスルホニルクロ
    ライド及びピリジンで脱水して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の共役した化合物を生成させ、次にこのものを不活性溶
    媒、例えばトルエン中にて遊離基反応開始剤、例えばア
    ゾビスイソブチロニトリルを用いて、水素化トリアルキ
    ルスズＲ″＿３ＳｎＨ、但し、Ｒ″はフェニル環または
    随時Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキル基で置換されていてもよい
    フェニル環である、で還元するか、或いは酢酸及びイソ
    プロパノールの混合物中の亜鉛で還元して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のシクロペンタノンを生成させ、このものを炭化水素溶
    媒中にて−１０℃乃至＋２５℃で触媒、例えばリンドラ
    ー触媒を用いて、１気圧の水素下で部分水素添加して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のシス−オレフインを生成させ、該化合物を共役付加に
    よってリチオークプレート試薬、例えば▲数式、化学式
    、表等があります▼ と反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を生成させ、該化合物を加水分解して所望の生
    成物を生成させることを特徴とする式▲数式、化学式、
    表等があります▼ 式中、Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿５の分枝鎖状または直鎖状
    アルキルである、 の化合物から選ばれる光学的活性またはラセミ型におけ
    る化合物の製造方法。
JP62250044A 1986-10-06 1987-10-05 メチル−９−オキソ−１１ａ，１６−ジヒドロキシ−１６−ビニル−５−シス−１３−トランス−プロスタジエノエートの前駆体及びその合成法 Pending JPS63139144A (ja)

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US06/915,432 US4762935A (en) 1986-10-06 1986-10-06 Precursors and synthesis of methyl-9-oxo-11α,16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis-13-trans-prostadienoates

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US4762935A (en) 1988-08-09
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EP0266533A3 (en) 1988-07-20

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