JPS63115856A - メルカプトエタンスルホン酸の塩誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は一般式（１） ＮＯ３。

り金属、塩基性アミノ酸基又はそのアルキルエステル基
を示す）で表わされるメルカプトエタンスルホン酸の塩
（ｓａｌｉｎｅ）誘導体の製造法に関する。

（従来の技術） メルカプトエタンスルホン酸は治療面からは、気道の粘
液溶解剤（＋ａｕｃｏｌｉｔｌ＋ｉｃ）として知られて
いる。しかしその投与はエアロゾールによるしかなかっ
た。この化合物はその高い不安定性のために、遊離状態
で取扱うことは考えられず、例えばナトリウム塩のよう
な塩又は他の誘導体の形で考えられた。

この形態で、上記気道の粘液溶解剤又は抗腫瘍剤により
引き起こされる出血性膀胱炎の場合の解毒薬として提案
され用いられてきた（ドイツ公開Ｎ　ｏ、　２７５６０
１８．１９７７年１２月１４日、アスク　ヴエルケＡＧ
）。

最近の研究によれば、メルカプトエタンスルホン酸及び
メルカプトエタンスルホン酸を有機体にｉ離可能な誘導
体が膀胱がんの治療並びにシスティン性（ｃ　ｉｓｔ　
ｉｎ　ｉｃ　）腎臓結石の治療及び予防（ヨーロッパ特
許出願Ｎ　ｏ、８６，２００，５９７．２）において抗
腫瘍剤として顕著な活性を有することが見い出された。

以上より本発明の誘導体を工業的に有利な方法で、治療
用に適した純度で製造することが重要である。

（発明、が解決しようとする問題点） 従って本発明の主たる目的は一般式（１）のメルカプト
エタンスルホン酸の誘導体の製造法を提供することにあ
る。

（問題点を解決するための手段） 本発明はメルカプトエタンスルホン酸ナトリウムを一般
式＜１） 青Ｏ Ｎ　Ｈ２− り金属、塩基性アミノ酸基又はそのアルキルエステル基
を示す）で表わされる誘導体に変換するメルカプトエタ
ンスルホン酸の塩誘導体を製造する方法において、メル
カプトエタンスルホン酸ナトリウムが （、）水性溶媒中、ブロモエタンスルホン酸ナトリウム
とチオ安息香酸を、炭酸水素ナトリウムの存在下に反応
させ、 （ｂ）得られたベンゾイルチオエタンスルホン酸ナトリ
ウムとアンモニアを水溶液中で、窒素気流下、撹拌反応
させ、ベンゾイルカルボキサミドを沈殿させてメルカプ
トエタンスルホン酸ナトリウムを得ることを特徴とする
一般式（Ｉ）のメルカプトエタンスルホン酸の塩誘導体
の製造法に係る。

一般式（１）に包含される誘導体の製造法に関しては、
本願と同一出願人による上記したヨーロッパ特許出願に
記載された方法を参照されたい。該方法においてはその
ナトリウム塩からメルカプトエタンスルホン酸が遊離し
、それがアミノ酸と反応する工程を含んでいる。

一方、ブロモエタンスルホン酸ナトリツムはノブロモエ
タンと亜硫酸ナトリウムをエタノール−水溶媒中で還流
することにより得られる。本発明の方法は下記のような
反応式により示される。

（実　施　例） 以下に本発明の実施例を挙げるが、限定的に解するもの
ではない。

Ｊｍ例１　１０モエタンスルホン酸ナトリウムの製造 還流用蛇管、メカニカルスターラー、温度計及び分液ロ
ーＦを備えた１０１のフラスコに下記混合物（Ａ）から
なる成分をその順序に加えた。

混合物（Ａ） ９５％エタノール（工業用）　　　　３０５０ｍ　ｌジ
ブロモエタン　　　　　　　１５００ｍ　ｌ蒸留水　　
　　　　　　　　　１１００ａ＋１この混合物を還流温
度に加熱した。別に下記混合物（Ｂ）を作成した。

混合物（Ｂ） 亜硫酸ナトリウム　　　　　　３０５．５ｇ脱イオン水
　　　　　　　　　１　ｆｒｏｍ　１混合物（Ｂ）をフ
ラスコに取り付けられた分液ロートに加え、既に混合物
（Ａ）を入れたフラスコ中に徐々に加えて還流させた。

反応混合物を蒸留して７８℃で留出するジブロモエタン
とエタノールの混合物を除去した。フラスコ中の溶液の
量が約１８００＋＋＋　Ｉになったとき蒸留を止め、目
的物であるメルカプトエタンスルホン酸ナトリウム、無
機塩（臭化ナトリウム）及び未反応亜硫酸ナトリウムか
らなる溶液を得た。溶液を減圧下に約６００ａ＋　ｌに
なるまで濃縮し、有機塩及び無機塩を得た。

この結晶性の混合物を９４％エタ／−ルの６１中に加え
、撹拌下に１時間遠流した。混合物を熱濾過して不溶性
塩（乾燥重量１０５ｇ）を除去し、得られたエタノール
性溶液を３時間で１５°Ｃに冷却し真珠様の白色沈殿（
乾燥型ｆｉ３３０ｇ）を得た。ブロモエタンスルホン酸
ナトリウム３００ｇに対するジブロモエタンの予測消突
量は約３００ｇである。

ジブロモエタンと共に蒸留されたアルコール溶液は回収
され、最初の反応において同量残っている必要な亜硫酸
水素塩を加えて反応を行い、更にジブロモエタンスルホ
ン酸ナトリウム２９０ｇを得た。

更に反応を少量の亜硫酸ナトリウムで行った。

収量：ブロモエタンスルホン酸ナトリワム３３０ｇ実施
例２　ベンゾイルチオエタンスルホン酸ナトリウムの製
造 還流器、スターラー及び温度計を備えた１０００ｎ＋１
のフラスコに下記混合物（１）からなる成分をその順序
に加えた。

混合物（１） 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３５０ｍ　
ｌブロモエタンスルホン酸ナトリウム　　１００ｇ別に
下記混合物（２）をビーカーに加えた。

混合物（２） 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　３５０輸１チオ安息香酸　　　　　　　　　　　　　
６９ｇ炭酸水素す）　ＩＪウム４２ｇを混合物（２）中
に加え、次いでこれを濾過してチオ安息香酸中の不純物
を除去した。

混合物（１）を含むフラスコ中に、混合物（２）を撹拌
下に一時に加え、次いで８５〜９０℃で１６時間攪袢−
した。１６時間後に約８００ｍ　ｌの僅かに黄ピンク色
の溶液を得た。これを３００＋＋＋　Ｉに濃縮して真珠
様のピンク色の結晶状のベンゾイルチオエタンスルホン
酸ナトリウム溶液を得た。

この溶液を２０℃に冷却後、減圧下に濾過し湿潤重量９
５ｇのピンク色の結晶を得た。これを重量／Ｓ′積比１
：５のアセトンに溶解し、濾過、減圧下で６０℃で乾燥
してクロマトグラフィーによると同程度の純度の目的物
７７ｇ（収率６０％）を得た。

実施例３　メルカプトエタンスルホン酸ナトリウムの製
造 スターラー、凝縮器、窒素導入管及び温度計を備えたフ
ラスコ中に、下記成分をその順序に加えた。

脱イオン水　　　　　　　　　　　４２（ｌｎ１２５％
アンモニア水溶液　　　　　　５３．３Ｆｉ反応混合物
を撹拌及び窒素気流下で内温５０’Ｃに加熱し、同温度
で３．３０時間保持した。

反応中にベンゾイルカルボキサミドの白色沈殿が多量に
生成した。反応終了後、反応液を５℃に冷却し、ベンゾ
イルカルボキサミドを枦別しで得られた水溶液を１７３
の容積に濃縮した。更にベンゾイルカルボキサミドを枦
別しで、水溶液を濃縮して、メルカプトエタンスルホン
酸ナトリウム４２．６ｇを含む水溶液６７ｇを得た。

メタノール６００＋ｅｌ（理論の１　：１５）を加えて
攪拌下に４０°Ｃに加熱し、その温度で濾過して、１液
を冷Ｊ、濾過して湿潤重量３５ｇの目的物を得た。これ
を倍量の５０℃の無水エタノール中に入れて濾過して乾
燥重量２１ｇの目的物を得た。

メタノール層を１７３容積に濃縮して、湿潤重量２０ｇ
、エタノールでの処理後の乾燥重量１１ｇｃの目的物を
得た。全てのエタノール層を乾燥して更に４ｇの目的物
を得た。このものは分析により良好な純度で、合計３６
ｇの目的物（理論収１４２．６ｇ）を得た。

実施例４　（ＤＬ）−リシン　メルカプトエタンスルホ
ネートの製造 クロマトグラ７カラム中、アンバーライトｌＲ１２０樹
脂を用いてメルカプトエタンスルホン酸をその無機又は
有機可溶性塩から遊離させる。具体的１こはメルカプト
エタンスルホン酸のナトリウム塩１２ｇ（１０，４ｇの
遊離酸に相当）を窒素気流下に溶解して１）Ｈ４，９の
濃度１０％の水溶液を得る。次いで、この溶液を８０Ｉ
Ｉｇ／ｈの流速でカラムに通す。ｐ）（＝１の酸の水溶
液がカラムがら流出する。分解が起こるかも知れない酸
性溶液中にメルカプトエタンスルホン酸を残さないため
に、窒素〃スを通ずると共に、遊離塩基の形態のＤＬ−
リジンの２５％水溶液を化学量論量（１０，７ｇ）添加
する。添加の速度はｐＨ値が６．５〜５．５の間となる
ように調節する。

塩の形成が完了後、塩の溶液のｐＨは５〜６の間となる
。次いで溶液を減圧下にほぼ乾燥する程度に濃縮して黄
白色の残香を得、これを９９％メタ／−ル中に入れ１５
分間還流して、次いで冷却し濾過する。１８０〜１８６
℃の融点を有する塩が１７．５ｇ得られた。メタノール
性の水相を乾燥するまで濃縮し、新しいメタノール中に
入れ、更に融、α１８０〜１８６℃の目的物を２．５ｇ
得た。２つの生成塩を合わせて９９％メタノール１００
ｍｆ中において１５分間還流した。混合物を撹拌下に冷
却し濾過後、５０℃のオーブン中で乾燥して、融、α１
９３〜１９４℃の白色結晶１７．８ｇを得た。収率は８
５％、１０％水溶液のｐＨは３．９５で水に完全に溶解
した。元素分析の結果を以下に示す。

理論値　　　　　分析値 Ｃ３３，３２％　　３２．０６％ Ｎ　　　　６，９９％　　　７．０９％Ｎ　　　　　９
．７１％　　　　９．６８％実、ＩＩＩＩ例５　　アル
ギニン　メルカプトエタンスルホネートの製造 実施例４と同様にして、カラム中、窒素〃ス気流下に、
水溶液中に１２ｇのメルカプトエタンスルホン酸のナト
リウム塩を遊離させた。カラムから流出したｐＨ＝１の
メルカプトエタンスルホン酸水溶液に、水に溶解した遊
離塩基の形態のアルギニンの化学量論量（１２，７ｇ）
を窒素気流中、ｐＨを６〜７の間に保って添加した。

塩の形成の終了後、塩の溶液のｐＨは６〜７の開となる
。次いで溶液を乾燥まで濃縮して残香を得、これを無水
エタノール２００ｎ＋１中に入れ、撹拌下、加熱して白
色結晶を得た。懸濁液を５０℃で３０分間撹件して冷却
、−Ｐ遇すると２２．８ｇの白色結晶が得られた。収率
は９８％、融、αは２１４〜２１６℃、１０％水溶液の
ｐＨは６．７で水に完全に溶解した。元素分析の結果を
以下に示す。

理論値　　　　　　　分析値 Ｃ３０，３７％　　３０．Ｉ　Ｇ〜３０．４０％Ｈ６，
３７％　　　　６．４３〜　６．４８％Ｎ　　　　１７
．７１％　　　１７．５４〜１７．６９％ＫｊＩＡ例６
　　Ｌ−オルニチン　メルカプトエタンスルホネートの
製造 実施例４と同様にして、カラム中、窒素〃ス気流下に、
水溶液中にＯ，Ｓ、、のメルカプトエタンスルホン酸の
ナトリウム塩を遊離させた。カラムから流出したｐＨ＝
１のメルカプトエタンスルホン酸水溶液に、カスチル（
Ｋａｓｔｅｌ）Ａ３００樹脂に通して塩酸塩から遊離さ
せた水に溶解したし一オルニチンの化学量論量（０，６
４ｇ）を窒素気流下に添加した。

添加はｐＨ６〜７の開で行った。

塩の形成の終了後、塩の溶液のｐＨは５〜６の間である
。次いで溶液をほぼ乾燥まで濃縮して無色の油状物を得
、これを９９％メタ／−ル１０社中に入れ加熱して白色
結晶を得た。混合物を濾過、オープン中で減圧下に乾燥
して１，１１７ｇの塩を得た。

収率８５％、融点は１８７〜１９２℃、１０％水溶液の
ｐＨは４．２で水に完全に溶解した。元素分析の結果を
以下に示す。

理論値　　　　　　　分析値 Ｃ３０，６４％　　３０．３９〜３０．６５％Ｈ６，６
１％　　　６．６７〜６．７６％Ｎ　　　１０．２１％
　　１０．０４〜１０．２０％実施例７　メルカプトエ
タンスルホン酸のシスティンメチルエステルの製造 上記実施例と同様にして、０．５ｇのメルカプトエタン
スルホン酸のナトリウム塩を遊離させた。カラムから流
出したメルカプトエタンスルホン酸にＬ−システィンメ
チルエステル塩酸塩の化学量論量（０，５３ｇ）を加え
て塩を形成し、純粋なメタノールに溶解し、メタノール
に溶解した水酸化ナトリウムを加える。生成した塩化ナ
トリウムを濾過により分離し、同時にアルコール性溶液
をメルカプトエタンスルホン酸の水溶液に添加する。塩
の形成はｐＨ５〜６の間で行われた。

塩の形成の終了後、塩の溶液のｐｌ−１は４．５〜５の
間であった。アルコール性水溶液を乾燥まで濃縮して清
澄な無色油状物を得、これを無水エタノール中に入れ撹
拌下１５分間還流して白色の結晶０．６２６ｇを得た。

収率７３％、水溶性、１０％水溶液のｐＨは４．６であ
った。生成物を２８０℃迄加熱したとき変化したため融
点は測定不可能であった。

（以　上）

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）メルカプトエタンスルホン酸ナトリウムを一般式
   （ I ） ＨＳ−（ＣＨ＿２）＿２−ＳＯ＿３＾■　▲数式、化学
   式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒは水素又は▲数
   式、化学式、表等があります▼Ｚはアルカ リ金属、塩基性アミノ酸基又はそのアルキルエステル基
   を示す）で表わされる誘導体に変換するメルカプトエタ
   ンスルホン酸の塩誘導体を製造する方法において、メル
   カプトエタンスルホン酸ナトリウムが （ａ）水性溶媒中、ブロモエタンスルホン酸ナトリウム
   とチオ安息香酸を、炭酸水素ナトリウムの存在下に反応
   させ、 （ｂ）得られたベンゾイルチオエタンスルホン酸ナトリ
   ウムとアンモニアを水溶液中で、窒素気流下、攪拌反応
   させ、ベンゾイルカルボキサミドを沈殿させてメルカプ
   トエタンスルホン酸ナトリウムを得ることを特徴とする
   一般式（ I ）のメルカプトエタンスルホン酸の塩誘導
   体の製造法。
2. （２）原料のブロモエタンスルホン酸ナトリウムがエタ
   ノールと水の混合溶媒中でジブロモエタンと亜硫酸ナト
   リウムを反応させることにより得られる特許請求の範囲
   第１項記載の製造法。
3. （３）（ａ）工程の反応を約８５〜９０℃で行い、（ｂ
   ）工程の反応を約５０℃で行う特許請求の範囲第１項記
   載の製造法。
4. （４）反応を還流温度で行う特許請求の範囲第２項記載
   の製造法。