DE3788698T2 - Verfahren zur Herstellung von Salzen der Mercaptoäthylsulfonsäure. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Salzen der Mercaptoäthylsulfonsäure.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Salzen der Mercaptoethylsulfonsäure der allgemeinen Formel
- worin R H,
- bedeutet, und Z das Radikal einer basischen Aminosäure oder eines Alkylesters hiervon bedeutet.
- Die Mercaptoethylsulfonsäure ist vom therapeutischen Gesichtspunkt her gesehen als schleimlösender Wirkstoff für den Atmungsbereich bekannt.
- Die Verabreichung kann jedoch nur auf aerosolem Wege erfolgen.
- Bedingt durch die deutliche Instabilität dieser chemischen Verbindung kann sie nicht in freier Form Berücksichtigung finden, sondern nur in Form eines Salzes oder anderer Derivate, wie z. B. in Form des Natriumsalzes.
- Gerade in dieser Form wurde sie als schleimlösendes Mittel für den oberen Atmungsbereich und auch als Gegenmittel für den Fall einer durch Antitumormittel bedingten blutenden Blasenentzündung (offengelegte deutsche Patentanmeldung Nr. 2756018 vom 14. Dezember 1977, im Namen von ASTA Werke AG) verwendet.
- Kürzliche Forschungsstudien haben darüber hinaus die bemerkenswerte Wirksamkeit der Mercaptoethylsulfonsäure und von Derivaten hiervon, die in der Lage sind, diese im Organismus freizusetzen, als Antitumormittel bei der Behandlung von Blasenkarzinomen als auch bei der Behandlung und Vorbeugung von cistinischen Nierensteinen (europäische Patentanmeldung Nr. 86.200.507.2) offenbart.
- Die momentane Bedeutung der Herstellung solcher Derivate auf industriell vorteilhafte Weise und mit einer für die therapeutische Anwendung geeigneten Reinheit ist somit offensichtlich.
- BE-A-842665 betrifft ein Verfahren zur Herstellung alkalischer Thioalkylsulfonate, gemäß dem ein Alkylmercaptan mit einem Haloalkylsulfonat umgesetzt wird, und das Reaktionsprodukt in saurer Umgebung und bei hoher Temperatur hydrolysiert wird, wobei das gewünschte Mercaptoethylsulfonat nach Destillation der Hydrolysemischung erhalten wird.
- Die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der Mercaptoethylsulfonsäure der Formel (I) zu schaffen.
- Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren gelöst, das durch die folgenden Schritte gekennzeichnet ist:
- (a) Umsetzen von Natriumbromethylsulfonat mit Thiobenzoesäure in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat bei einer Temperatur von 85 bis 90ºC in einem wäßrigen Lösungsmittel, das im wesentlichen aus Wasser besteht, um Natriumbenzoylthioethylsulfonat zu erhalten, und
- (b) Umsetzen des erhaltenen Natriumbenzoylthioethylsulfonats mit Ammoniak in wäßriger Lösung unter Stickstofffluß und bei einer Temperatur von ungefähr 50ºC unter Rühren, um Benzamid auszufällen und Natriummercaptoethylsulfonat zu erhalten.
- Hinsichtlich der Herstellung der anderen durch die Formel (I) umfaßten Derivate wird Bezug auf das in der obengenannten europäischen Patentanmeldung des gleichen Anmelders beschriebene Verfahren genommen, wobei das Verfahren insbesondere die Schritte umfaßt, die Mercaptoethylsulfsäure aus dem Natriumsalz freizusetzen, und diese mit der gewünschten, basischen Aminosäure umzusetzen.
- Andererseits kann das Natriumbromethylsulfonat aus Dibromethan und Natriumsulfit bei Rückfluß unter Verwendung von Ethanol und Wasser als Lösungsmittel hergestellt werden.
- Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung wird durch das folgende Schema verdeutlicht:
- Es wird nun eine Ausführungsform des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung beschrieben, wobei dieses nur illustrativen, jedoch keinen begrenzenden Charakter besitzt.
- In einen 10 l Kolben, ausgestattet mit einem Rückflußkühler, einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter, werden in der angegebenen Reihenfolge und in den folgenden Mengen folgende Reaktanten gegeben:
- 3050 ml 95%-iges Ethanol (technische Reinheit)
- 1500 ml Dibromethan
- 1100 ml destilliertes Wasser Mischung (A)
- Diese Mischung wird auf Rückflußtemperatur der Flüssigphase erhitzt.
- Getrennt hiervon wird die folgende Lösung zubereitet:
- 305,5 g Natriumsulfit
- 1100 ml deionisiertes Wasser Mischung (B)
- Diese Lösung (Mischung B) wird in den Scheidetrichter gegeben, der an dem Reaktionskolben befestigt ist, und wird langsam zu dem Kolben hinzugegeben, der schon die Flüssigkeit (Mischung A) unter Rückfluß enthält.
- Die Reaktionsmischung wird mit Dämpfen, die eine Temperatur von 78ºC erreichen, und die durch eine Mischung von überschüssigem Dibromethan und Ethylalkohol dargestellt sind, destilliert.
- Die Destillation wird beendet, wenn in dem Kolben eine Lösung zurückbleibt, die ungefähr 1800 ml beträgt und das Produkt, Natriummercaptoethylsulfonat, mit anorganischen Salzen, Natriumbromid und nicht reagiertem Natriumsulfit enthält.
- Die Lösung wird zur Trockne im Vakuum eingeengt, indem man das Volumen auf ungefähr 600 ml reduziert, und dieses Volumen wird von organischen und anorganischen Salzen eingenommen.
- Diese kristalline Phase der Mischung wird mit 6 Litern 94%-igem Ethanol aufgenommen, und die Mischung wird unter Rühren auf Rückfluß eine Stunde lang erhitzt. Die Mischung wird durch Heißfiltration von dem ungelösten Salz (105 g in Bezug auf Trockenbasis) und ethanolischem Wasser getrennt, auf 15ºC 3 Stunden lang abgekühlt, wobei man einen weißen Niederschlag mit perlenförmigem Aussehen und mit einem Gewicht von 330 g (auf Trockenbasis) erhält, der als solcher für die nächste Phase verwendet wird.
- Der voraussichtliche Verbrauch an Dibromethan für 300 g Natriumbromethylsulfonat ist ungefähr 300 g.
- Die mit dem Dibromethan zusammen destillierte alkoholische Lösung wird völlig wiedergewonnen und in der anschließenden Reaktion unter einer proportionalen Zugabe des benötigten Bisulfits, das in identischer Menge im Hinblick auf die erste Reaktion übrig geblieben ist, verwendet, und es werden hierbei weitere 290 g Natriumdibromethylsulfonat erhalten.
- Dann wird eine weitere Reaktion mit geringeren Mengen an Natriumsulfit durchgeführt.
- Reaktionsausbeute: 330 g Natriumbromethylsulfonat.
- In einen 1000 ml Kolben, ausgestattet mit einem Rückflußkühler, Rührer und Thermometer, werden die folgenden Mengen in der angegebenen Reihenfolge gegeben:
- Wasser 350 ml
- Natriumbromethylsulfonat 100 g Mischung (1)
- Getrennt hiervon werden die folgenden Verbindungen in einen Becher gegeben:
- Wasser 350 ml
- Thiobenzoesäure 69 g Mischung (2)
- 42 g Natriumhydrogencarbonat werden anteilsmäßig zu der Mischung (2) hinzugegeben.
- An dieser Stelle wird die aus der Mischung (2) erhaltene Lösung filtriert, um alle in der Thiobenzoesäure enthaltenen Verunreinigungen zu entfernen.
- Zu dem die Mischung (1) enthaltenden Kolben wird die Mischung (2) unter Rühren auf einmal hinzugegeben, und die Mischung wird unter Rühren auf eine Temperatur von 85 bis 90ºC während 16 Stunden erhitzt.
- Hierbei wird eine Lösung mit einer leicht gelblichen-rosa Farbe erhalten, die am Ende der 16-stündigen Zeitdauer insgesamt ungefähr 800 ml beträgt und direkt durch Fällen eines rosafarbenen Produkts in Form von perlenförmigen Kristallen von Natriumbenzoylthioethylsulfonat eingeengt wird.
- Die Lösung wird nach dem Abkühlen auf 20ºC im Vakuum filtriert, und ein kristallines, rosafarbenes Produkt mit einem Naßgewicht von 95 g wird erhalten.
- Dieses wird als solches mit Aceton in einem Verhältnis 1 : 5 Gewicht/Volumen aufgenommen, filtriert und im Vakuum bei 60ºC getrocknet, wobei man 77 g eines chromatografisch reinen, kristallinen Produkts mit einer Ausbeute von 60% hinsichtlich des theoretischen Werts erhält.
- In einen Kolben, ausgerüstet mit einem Rührer, einer Kühlvorrichtung, einem kontinuierlichen Stickstofffluß, einem Thermometer, wurden die folgenden Mengen in der angegebenen Reihenfolge gegeben:
- deionisiertes Wasser 420 ml
- Natriumbenzoylthioethylsulfonat 70 g
- Ammoniak als 25%-ige Lösung in Wasser 53,3 g
- Die Reaktionsmischung wird auf eine innere Temperatur von 50ºC unter Rühren und unter Stickstoffstrom gebracht, und wird bei dieser Temperatur insgesamt 3,30 Stunden gehalten.
- Während der Reaktion wird ein reichlicher Niederschlag eines weißen Produkts erhalten, das Benzamid entspricht.
- Am Ende der Reaktion wird die Mischung auf 5ºC gekühlt, von Benzamid abfiltriert, und die wäßrige Lösung wird auf 1/3 des Volumens eingeengt.
- Sie wird von der weiteren Menge an Benzamid filtriert, und dann wird die wäßrige Lösung, die das Natriumthioethylsulfonat enthält, zur Trockne eingeengt. Die theoretische Ausbeute des aktiven Grundbestandteils beträgt 42,6 g, und in dem Kolben verbleibt zusammen mit Wasser eine Gesamtmenge von 67 g.
- Weiterhin werden 600 ml Ethanol (1 : 15, hinsichtlich des theoretischen Werts) hinzugegeben, die Mischung wird auf 40ºC unter Rühren erhitzt und bei dieser Temperatur filtriert, und das Produkt bleibt in Lösung; es wird durch Abkühlen und Filtern gesammelt, wobei man 21 g auf Trockenbasis (35 g auf Naßbasis) erhält, die bei 50ºC in einem Verhältnis von 1 : 2 in absolutem Ethanol gegeben werden und filtriert werden, wobei man 21 g auf Trockenbasis erhält.
- Aus der Einengung des methanolischen Wassers auf 1/3 des Volumens werden 20 g (auf Naßbasis) erhalten, die, nach Behandlung mit Ethanol, 11 g auf Trockenbasis ergeben.
- Alle für das Waschen verwendeten, ethanolischen Wasser ergeben beim Trocknen weitere 4 g eines Produkts, das sich bei der Analyse als gut erwies, wobei insgesamt 36 g erhalten werden (im Vergleich mit einer theoretischen Ausbeute von 42,6 g).
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von
Natriummercaptoethylsulfonat, gekennzeichnet durch die
Schritte:
(a) Umsetzen von Natriumbromethylsulfonat mit Thiobenzoesäure in
Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat bei einer Temperatur von 85 bis
90ºC in einem wäßrigen Lösungsmittel, um Natriumbenzoylthioethylsulfonat
zu erhalten, und
(b) Umsetzen des erhaltenen Natriumbenzoylthioethylsulfonats mit
Ammoniak in wäßriger Lösung unter Stickstofffluß und bei einer Temperatur
von ungefähr 50ºC unter Rühren, um Benzamid auszufällen, und um
Natriummercaptoethylsulfonat zu erhalten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß das Natriumbromethylsulfonat
hergestellt wird, indem man Dibromethan und Natriumsulfit in einer
Lösungsmittelmischung, die im wesentlichen aus Ethanol und Wasser
besteht, umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung von Salzen der
Mercaptoethylsulfonsäure der allgemeinen Formel
wobei R H,
bedeutet, und
Z das Radikal einer basischen Aminosäure oder eines Alkylesters hiervon
ist, dadurch gekennzeichnet, daß
Mercaptoethylsulfonsäure aus dem Natriumsalz hiervon, erhalten gemäß den
Ansprüchen 1 und 2, in an sich bekannter Weise freigesetzt wird, und die
Säure in an sich bekannter Weise mit einer basischen Aminosäure umgesetzt
wird.
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