JPS63104985A - 免疫調節剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な３−メチル−５，６−シヒドロイミダゾ
（２、１−ｂ　’ｌチアゾールー２−カルボキサミド誘
導体、更に詳細には、優れた免疫調節作用を有する次の
一般式（Ｉ１ ム （式中、Ａは分岐していても工い低級アルキレン基を、
Ｒ，、Ｒ□ｌ　Ｒ１及びＲ１は同−又は異なって水素原
子又は低級アルキル基ｔ、Ｒ，は水素原子、低級アルキ
ル基又はシクロアルキル基’に、ｎ個ＯＸは同−又は異
って、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基
、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基又はニ
トロ基ｔ、ｎはＯ〜５の整数？示す） で表わされる３−メチル−５，６−シヒドロイミダゾ（
２，１−ｂ）チアゾール−２−カルボキサミド誘導体又
はその塩に関する。

〔従来の技術〕

従来、イミダゾチアゾール骨格を有する多くの化合物が
合成されており、例えば次式 で表わされるイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール誘導体
（レバミゾール〕が免疫調節作用ｔＯＷすることが報告
されている（西独公開特許第２３４０６３２号）。

ま几、式 （式中、Ｒ，ｔｉｃ、〜Ｃ，のアルキルスルホニル又は
ノフルオａフェニル、トリフルオロメチルフェニル又は
トリメチルフェニルを示すが、同時に水素ではない、る
るいはＲ１，およびＲＩ４はそれらが結合する窒素原子
と一緒になってシスージメチルピロリジン？形成する、
ＲＩｏはＣＩ−Ｃｓのアルキル又はフェニル、Ｒ１１及
びＲＩｔは独立に水素又は０１〜Ｃ４のアルキル基を示
す） で表わされるイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール誘導体
〔米国特許第４２２４３３４号、ジャーナル・オブ・メ
デイシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、）２４．６０４〜６０９　（Ｉ９８１）　）
及び式（式中、Ｒ，、は置換された又は無置換のフェニ
ル基又はナフタリル基を示す） で表わされる５、６−シヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ）
チアゾール誘導体（特開昭５７−１６９４９０号）が抗
炎症作用を有することが報告されている。

〔問題点を解決する九めの手段〕

斯かる実状において、本発明者らは、種々のイミダゾ（
２、ｌ−ｂ　１チアゾール誘導体七合成し、その生理活
性を検討し友結果、特定の置換基？有する上記（Ｉ）式
で表わされる新規な３−メチル−５゜６−シヒドロイミ
ダゾ（２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキサミド誘
導体が優れ几免疫調節作用を有し、免疫疾患の予防及び
治療剤として特に有用でおることを見出し、本発明を完
成した。

すなわち１本発明は、（Ｉ）式で表わされる３−メチル
−５＋６−ジヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール
−２−カルボキサミド誘導体及びその塩を提供するもの
でおる。

本発明において、３−メチル−５，６−シヒドロイミダ
ゾ（２，Ｌ−ｂ〕チアゾール−２−カルボキサミド誘導
体の塩類としては、薬学的に許容される塩、例えば塩酸
塩、硫酸塩、炭酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩
、スルホノ酸塩、酢酸塩、／ユウ酸塩、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸
塩等の無機酸塩又は有機酸塩が挙げられる。

ま几、本発明の（Ｉ１式の化合物及びその塩は結晶水を
もっても工く、これらの水和物は何れも本発明の範囲に
含まれるものでるる。

本発明化合物（Ｉｌは、例えば次の反応式に従って、（
［１式で表わされるアミドにｆｌＩＤ式で表わされるイ
ミダゾリジン−２−チオンを反応させることにより製造
される。

（ＩＩ）　　　　　　　　　　　　　（Ｉ［Ｄ（式中、
Ａ　−Ｒ＋　、　Ｒｔ　、　Ｒｓ　、Ｒ４、Ｒｓ　、　
Ｘ及びｎは前記の意味を有する） 本反応は適当な不活性溶媒中で行うのが好１しく、溶媒
としては、例えばベンゼン、トルエン。

キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド、アセトニトリル、エーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、クロロホルム、水などが用いられる。

反応温度は、−５℃〜ｌＯＯ℃、好ましくは２０℃〜８
０℃でろり、１〜６時間の反応により高収率、高純度で
本発明の化合物を得ることができる。

このようにして得られる塩酸塩から遊離の一般式（Ｉ）
の化合物？得るためＫは、塩基、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、アンモニアなどの無機塩基、ピリ
ジン、トリエチルアミ／などの有機塩基で処理すれば工
い。ま九個の塩類に導び〈九めには、相当する酸、向え
ば硫酸、炭酸、硝酸、臭化水素酸、＋）７酸、スルホン
酸、酢酸、ンユウ酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ駿、グ
ルタミン酸、アスパラギン酸などで上記塩酸塩めるいは
遊離の化合物を処理すればよい。

本方法の原料として使用される１１０式の化合物は、例
えば、次の反応式に従って、ジケテンｔｌＶｌにアミン
類（Ｖ）ｋ反応させて（■式の化合物となし、次いでこ
れをスルフリルクロリド〔、ケミカル拳アプストラクン
（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　）　１９．
４３　（Ｉ９２５）　）又はＮ−クロロコハク酸イミド
等でクロル化することにより製造される。

（Ｆｖ＋）　　　　　　　　　　（Ｖ）Ｒｓ　　　　　
　　　　　Ｒツ （’！１ｌＩ）　　　　　　　　　　　（Ｉ［）（式中
、Ａ、Ｒ８，Ｘ及びｎは前記の意味を有する）また、も
う一つの原料化合物（Ｂは、Ｕ」えばオーガニック・シ
ンセシス（Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ、　）、Ｃｏ１１．３
゜３９４頁に記載の方法に従って、次の方法で製造され
る。

（糖：１９７〜１９８℃） ■ （Ｒ点二　９８〜９９℃り （融点：１１６℃） 次に上記の方法に従って製造した化合物ｔ’ｆｆＬ−１
及び表１−２に示す。

〔作用〕

次に、本発明化合物（Ｉ）及びその塩の薬理効果につい
て説明する。

試験例１ マウス牌細胞を用いた試験管内プラーク形成細胞応答に
対する作用： ＢＡＬＢ／（！マウスの牌細胞Ｉ　Ｘ　１０’個を羊赤
血球（ＩＸＩＯ’）及び供試化合物（ｌお工び５μｇ／
ｍｌ　）と共に、１０％牛脂児血清を含むＲＰＭＩ−１
６４０培地にてＣＯｔインキュベーター（３７℃）中５
日間培養し〔ミノエル。アール、アイ（Ｍｉｓｃｈｅｌ
Ｌ、　Ｒ，Ｉ　）ら； （Ｊ、　Ｅｘｐ、Ｍｅｄ、）　１２６：４２３　　（Ｉ
９６７）の変法〕、出現するプラーク形成細胞数をイエ
ルネ・アンド・ノルディｙ　（Ｊｅｒｎｅ　ａｎｄ　Ｎ
ｏｒｄｉｎ　）の方法〔サイエンス（５ｃｉｅｎｃｅ　
）　１４０：４０５　　（Ｉ９６３）　）で測定した。

その結果を表２に示す。

表　　２ （支）　「−」は測定しなかったことを意味する（以下
同じ）。

〔効果〕

鋲止の試験結果から明らかな如く、本発明化合物（Ｉ）
は優れた免疫調節作用を有するので、免疫疾患の有効な
予防及び治療薬として、例えば慢性関節リウマチ、全身
性エリテマトーデス、コラーゲン病、慢性腎炎、自己免
疫性溶血性貧血などの自己免疫疾、獣、即時型及び遅延
型アレルギー症、あるいは悪性腫瘍、重症感染症等の治
療及び予防に使用することができる。

本発明化合物は、経口的あるいは非経口的（例えば、筋
肉内、皮下、静脈内、肛門部、皮膚〕にそのままあるい
は種々の投与単位形態で投与することができる。その剤
型としては、錠剤、糖衣錠、フィルム錠、硬質又は軟質
カプセル、トローチ、丸剤、顆粒剤、散剤等の固型製剤
；坐剤、貼布剤、軟膏等の半固型製剤；注射剤、シロッ
プ剤、吸入剤、乳剤、懸濁剤等の液状製剤とすることが
できる。本発明化合物はそれ単独で上記製剤とすること
もできるが、他の薬効成分、列えば非ステロイド性鎮痛
、消長剤等に併用して配合しても工い。

〔実施例〕

次に、参考例及び実施例を挙げて説明する。

参考例　１ Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−１０ロアセトアセ
タミドの製造： ４−フルオロベンジルアミンＣ２，５９，０，０２モル
）ｔトルエンに溶解し、触媒量のピリジンを加え、水冷
下ジケテ７　（Ｉ，８ｇ、　０．０２２モル）を滴下し
友。反応液を室温にて３時間攪はんし念抜水に投入し、
トルエンにて抽出後、塩酸水、水たて洗浄精製し、オイ
ル状のＮ−（４−フルオロベンジル）アセト了セタミド
″’ｆｆ３．Ｂ９得た。

得うしたＮ−（４−フルオロベンジルコアセトアセタミ
ドｃ２．１ｇ、ｏ、ｏｔモル）、Ｎ−クロロコハク酸イ
ミド（Ｉ，３ｐ、Ｏ，０１モル）及び少量のぺ／シイル
バーオキサイドを四塩化炭素に懸濁させ、一時間加熱還
流を行った。こｆ′Ｌ？水に投入し、四塩化炭素で抽出
後、水洗、乾燥、濃縮しオイル状の生成物ケ得た。この
物？ノリ力ゲル力ラム（Ｃ−３００，ｎ−へキサン−酢
酸エチル）にて精製し、オイル状のＮ−（４−フルオロ
ベンジル）−２−クロロアセトアセタミドに１．８ｇｍ
た。

実施例　１ Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−５，６−
ジヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−２−カル
ボキサミド塩酸塩の製造： 参考例１で得られたＮ−（４−フルオロベンジル）−２
−クロロアセトアセタミド（Ｉ，８！？。

０．００７４モル）とイミダゾリジ／−２−チオン（０
，８ｇ、０．００８モル）をメチルエチルケトンに懸濁
させ、３時間加熱還流し冷却後、生じた析出物をろ集し
、エタノールにて結晶を行い、Ｎ−（４−フルオロベン
ジル）−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ（２，
１−ｂ）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩（化合
物４）（融点２３９−２４３℃、白色粉末結晶）１．８
．９ａ：得た。

実施例　２ Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル〕エチル）−Ｎ
、３．６．６−チトラメチルー５゜６−ジヒドロイミダ
ゾ（２，１−ｂ）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸
塩の製造：参考列ｌと同様にして得られたＮ−メチル−
Ｎ−（３，４−ジクロロフェネチル）−２−クロロアセ
トアセタミド５．６１！（０，ＯＬ　７モル）ｒ１５０
Ｍのメチルエチルケトンに溶解させ、次に４．４−ジメ
チルイミダゾリジン−２−チオン２．２．！７（０，０
１７モル）を加える。反応混合物ケ３時間還流を行う。

冷却後反応溶液にｎ−ヘキサン？刀口え生じたシラツブ
を集めエーテルで固化させる。この物ｔインプロビルア
ルコール／イソプロピルエーテルより再結晶上行いＮ−
（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−Ｎ、３
．６．６−テトラメチル−５，６−シヒドロイミダゾ（
２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩（
化合物１６）（融点１９６〜１９８℃　無色粉末結晶）
４、３９　ｋ得た。

実施例　３ Ｎ−（３−７二二ルプロビル）−Ｎ、３，６゜６−テト
ラメチル−５，６−シヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）チ
アゾール−２−カルボキサミドの製造： 参考例１と同様にして得られ六Ｎ−メチル−Ｎ−（３−
フェニルプロピル）−２−クロａアセトアセタミド１．
９ｇ（０，００９モル）？１５０ｄのメチルエチルケト
ンに溶解し１次に４，４−ジメチルイミダゾリジン−２
−千オ７１．２ｇ（ｏ、ｏｏ９モル）を加え３時間還流
を行う。終了後メチルエチルケトンを留去し、生じたシ
ラツブを水に溶かす。

水に不溶のオイル金酢酸エチルで抽出除去１−る。

水層を炭酸カリにてアルカリ性にし酢酸エチルにて抽出
全行い、無水硫酸マグネジ斗ウムにて乾燥後＠縮を行う
。得られ九シランプｔカラムクロマトにてＮ製全行い（
シリカゲルＣ３００＊　ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）Ｎ
−（３−フェニルプロピル）−Ｎ、３．６．６−テトラ
メチル−５，６−ジヒドａイミダゾ（２，１−ｂ）チア
ゾール−２−カルボキサミド（化合物２６）（屈折率ｎ
Ｄ＝１．５７６０淡褐色粘稠液体）　１．７　、ゾを得
た。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａは分岐していてもよい低級アルキレン基を、
   Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は同一又は異なつて
   水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ＿５は水素原子、低
   級アルキル基又はシクロアルキル基を、ｎ個のＸは同一
   又は異つて、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメ
   チル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基
   又はニトロ基を、ｎは０〜５の整数を示す） で表わされる３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔
   ２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキサミド誘導体又
   はその塩。