JPS629096B2

JPS629096B2 -

Info

Publication number: JPS629096B2
Application number: JP9540278A
Authority: JP
Inventors: Seiji Furukawa; Masaaki Kamyama; Takayuki Oowaki; Yoshinobu Shinoda; Yasuo Myake
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1978-08-07
Filing date: 1978-08-07
Publication date: 1987-02-26
Also published as: JPS5522632A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は本発明に係るプレニルケトン系化合物
含有組成物を製造するに当たり、トコフエロール
類、本発明に係るフエノール類を添加することに
よつて安定なプレニルケトン系化合物含有組成物
を製造する方法に関するものである。消化性潰瘍の治療分野において近来著しく注目
すべき手段として、いわゆる攻撃因子を抑えて自
覚症状の改善をはかりながら、他方では防御因子
を増強する治療方法が有力となつてきた。この傾
向を受けて、防御因子の増強に寄与する薬剤の重
要性が強調されるようになり、特にイソプレン系
薬剤に注目が集まるようになつた。そもそも、イ
ソプレン単位には胃粘膜中の粘液成分である酸性
ムコ多糖類の合成を促進し、胃粘膜を修復する防
御因子を高める作用がある。この粘膜再生能亢進
作用を利用して、まずゲラニルフアルネシルアセ
テートの有効性が認められ、引き続き各種のイソ
プレン系薬剤の開発が求められている。しかる
に、これらイソプレン系薬剤は空気中酸素により
酸化分解を受けて失活しやすい欠点があり、これ
がイソプレン系薬剤の完全な実用化を阻害する結
果を招いている。特に、本出願で提示するプレニ
ルケトン系化合物は特願昭52−60427（特開昭53
−145922）に示されるごとく顕著な抗潰瘍作用が
発見されたにもかかわらず、酸化により経時的に
残存率が低下する欠点があり、実用化の溢路とな
つている。とりわけ、プレニルケトン系化合物の
多くは油状であるために、これを内服用固形製剤
に適するように表面積の大きな粉体に吸着せしめ
る機会が多く、いつそう酸化を受けやすい状態と
なつて、品質保証が難かしい。これに対する一つ
の解決手段として気密容器に保存する方法がある
が、これも完全ではない。本発明はかかる事情にかんがみ当該プレニルケ
トン系化合物を安定な組成物として長期に保存し
得るようにする方法を提供することにある。本発
明者らは各種の安定化方法を検討した結果、当該
プレニルケトン系化合物にトコフエロール類およ
び本発明に係るフエノール類の群から選ばれるい
ずかを添加することを特徴として得られる組成物
が安定であることを見出して本発明を完成した。本発明で対象となるプレニルケトン系化合物は
次の一般式〔〓〓は飽和または不飽和結合を表わす。 R₁は低級アルキル基を表わす。 R₂は水素原子、低級アルキル基または低級ア
ルキルカルボニル基を表わす。 R₃は次式のプレニル基を表わす。ｌ、ｍ、ｎは０または１の数を表わす。但し、ｌ＋ｍ＋ｎ≧２である。ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆは水素原子または、ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆで各々結合手を形成す
る場合のある事を表わす。但し〓〓が飽和結合である場合は、ａ、ｂ、
ｃ、ｄ、ｅ、ｆは水素原子である。〕で表わされる化合物であり、例えば６，10，14−トリメチル−５，９，13−オクタデ
カトリエン−２−オン６，10，14，18−テトラメチル−５，９，13，17
−ノナデカテトラエン−２−オン２，７，11，15，19−ペンタメチル−６，10，
14，18−エイコサテトラエン−３−オン６，10，14，18−テトラメチル−５−ノナデカエ
ン−２−オン６，10，14，18−テトラメチル−５−ノナデカン
−２−オン８，12，16，20−テトラメチル−７，11，15，19
−ヘネイコサテトラエン−４−オン３−アセチル−６，10，14，18−テトラメチル−
５，９，13，17−ノナデカテトラエン−２−オン６，10，14−トリメチル−５，９，13−ペンタデ
カトリエン−２−オン６，10，14−トリメチル−５，９−ペンタデカジ
エン−２−オン６，10，14−トリメチル−５−ペンタデカエン−
２−オン６，10，14−トリメチル−ペンタデカン−２−オ
ン７，11，15−トリメチル−ヘキサデカン−３−オ
ン８，12，16−トリメチル−ヘプタデカン−４−オ
ン８，12，16−トリメチル−７−ヘプタデカエン−
４−オン２，７，11，15−テトラメチル−６−ヘキサデカ
エン−３−オン６，10，14，18−テトラメチル−５，９，13，17
−ノナデカテトラエン−２−オン６，10，14，18−テトラメチル−５−ノナデカエ
ン−２−オン６，10，14，18−テトラメチル−ノナデカン−２
−オン７，11，15，19−テトラメチル−６−エイコサエ
ン−３−オンである。特に前記薬理作用が顕著に現われる化合物は、
６，10，14，18−テトラメチル−５，９，13，17
−ノナデカテトラエン−２−オン、６，10，14，
18−テトラメチル−３，５，９，13，17−ノナデ
カペンタエン−２−オンおよび４，８，12，16−
テトラメチル−３，７，11，15−ヘプタデカテト
ラエン−２−オンである。安定組成物を得るために加えられるトコフエロ
ール類は遊離トコフエロール又はトコフエロール
誘導体であつて、それらはα，β，γ，δ等のい
づれの同族体でもよい。要はトコフエロールのク
ロマン骨格が必須の構造であり、特に好もしい例
はdl−α−トコフエロール、ｄ−δ−トコフエロ
ール、天然トコフエロールである。またトコフエ
ロール類の添加量は、プレニルケトン系化合物１
重量部に対して0.05〜1.0重量部がよく、当該範
囲以下では効果がなく、また当該範囲以上では逆
に外観的変色が見られるようになる。同じく、安定組成物を得るために加えられる本
発明に係るフエノール類はブチル化ヒドロキシト
ルエン（BHT）、ブチル化ヒドロキシアニソール
（BHA）、没食子酸プロピルエステルであり、添
加量はプレニルケトン系化合物１重量部に対して
0.05−1.0重量部がよい。本発明における安定な組成物とはいかなる製剤
上の剤型でもよく、例えば、粉末剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤、懸濁液剤、溶液剤、軟膏剤、ペ
ースト剤等が包含される。次に本発明によるプレニルケトン系化合物含有
組成物の安定化効果を具体的な実験例をもつて示
す。効果例 (1) ６，10，14，18−テトラメチル−５，９，13，
17−ノナデカテトラエン−２−オン１ｇにdl−α
−トコフエロール、ｄ−δ−トコフエロールまた
は天然トコフエロールの各２mgを溶解して、小型
のガラス容器に入れ、55℃で一定時間放置後、ガ
ス液クロマトグラフイー内部標準法により測定し
た。結果は表１に残存率として示した。安定化剤無添加に比らべ、トコフエロール類の
添加の場合には残存率低下が認められない。

【表】効果例 (2) 効果例(1)において、トコフエロール類の代わり
にBHTおよびBHAの各１mgを添加して、同様に
実験をおこなつた。結果は表２に残存率として示
した。安定化剤無添加に比らべ、フエノール類の添加
の場合には残存率低下が認められない。

【表】効果例 (3) ６，10，14，18−テトラメチル−５，９，13，
17−ノナデカテトラエン−２−オン50重量部に天
然トコフエロール0.025部を加え、無水ケイ酸40
重量部に均一に吸着させた後、ゼラチン10重量部
を溶解した水溶液で練合し、造粒し、60℃で12時
間熱風乾燥した。乾燥後、約200ミクロンの粒径
に整粒して、試料とした。同様に天然トコフエロ
ールの添加量だけを変えた試料をつくり、各試料
を55℃で４カ月放置後、ガス液クロマトグラフイ
ー内部標準法により測定した。結果は表３に残存
率として示した。粉体に吸着し、表面積を大きくして酸化を受け
易い状態にしても、天然トコフエロール含有率が
0.05重量部あれば安定化の効果が現われることが
認められる。

【表】効果例 (4) 効果例(3)において、天然トコフエロールの代わ
りにdl−α−トコフエロールおよびｄ−δ−トコ
フエロール0.2部を添加して、同様に実験をおこ
なつた。結果は表４に残存率として示した。

【表】効果例 (5) ６，10，14，18−テトラメチル−５，９，13，
17−ノナデカテトラエン−２−オン50重量部に天
然トコフエロール0.1部を加え、無水ケイ酸40重
量部に均一に吸着させた後、ゼラチン10部を溶解
した水溶液で練合し、造粒し、60℃で12時間熱風
乾燥し、乾燥後、約200ミクロンの粒径に整粒し
た。得られた顆粒100mgを４号硬カプセルに充填
し、PTP包装して室温で２年間保管した。保管
期間中における残存率を表５に示す。

【表】本発明の安定化剤添加品は一般的な包装形態で
も２年間安定であることが認められる。次に、下記実施例を参照して更に本発明を説明
する。実施例１硬カプセル剤８，12，16，20−テトラメチル−７，11，15，19
−ヘネイコサテトラエン−４−オン 50ｇ天然トコフエロール 0.025ｇ無水ケイ酸 40ｇゼラチン 10ｇ主薬に天然トコフエロールを加え、無水ケイ酸
に均一に吸着させ、ゼラチン水溶液で練合し、造
粒し、60℃で12時間乾燥した。乾燥後200ミクロ
ンの粒径に整粒した。これを硬カプセル充填し
た。実施例２顆粒剤６，10，14−トリメチル−５，９，13−オクタデ
カトリエン−２−オン 50ｇ BHA 0.05ｇ微結晶セルローズ 800ｇトウモロコシデンプン 200ｇ乳糖 220ｇポリビニルピロリドン 30ｇ常法により顆粒化した。実施例３散剤６，10，14，18−テトラメチル−３，５，９，
13，17−ノナデカペンタエン−２−オン 50ｇ微結晶セルローズ 400ｇトウモロコシデンプン 550ｇ天然トコフエロール 0.25ｇ主薬をアセトンに溶解し、天然トコフエロール
を加え、次いでこれを微結晶セルローズに吸着さ
せた後、乾燥した。トウモロコシデンプンと混合
し、常法により散剤とした。実施例４錠剤６，10，14，18−テトラメチル−５，９，13，17
−ノナデカテトラエン−２−オン５ｇトウモロコシデンプン 10ｇ乳糖 20ｇカルボキシメチルセルローズカルシウム 10ｇ微結晶セルローズ 40ｇポリビニルピロリドン５ｇタルク 10ｇ天然トコフエロール 0.025ｇ主薬をアセトンに溶解し、天然トコフエロール
を加え、次いで微結晶セルローズに吸着させ、乾
燥した。これにトウモロコシデンプン、乳糖、カ
ルボキシメチルセルローズカルシウムを混合し、
ポリビニルピロリドンのメタノール溶液で顆粒化
した。タルクを加えて一錠200mgの錠剤に打錠し
た。実施例５注射剤４，８，12，16−テトラメチル−３，７，11，15
−ペプタデカテトラエン−２−オン 10ｇ dl−α−トコフエロール 0.01ｇニツコールHCO60 50ｇゴマ油２ｇ塩化ナトリウム９ｇプロピレングリコール 40ｇリン酸緩衝液（0.1MPH6.0） 100ml 蒸留水全量1000ml 主薬、dl−α−トコフエロール、ニツコール
HCO60、ゴマ油、およびプロピレングリコール
の所要量の半分を混合して80℃で加温溶解した。
別にリン酸緩衝液、塩化ナトリウム、残余のプロ
ピレングリコールを一部の蒸留水にあらかじめ溶
解し、80℃に加温して、これを加えた。さらに蒸
留水を加えて1000mlとした。２mlアンプルに分注
して、熔閉し、120℃で30分間滅菌した。

Claims

【特許請求の範囲】１次の一般式（……は飽和または不飽和結合を表わす。 R₁は低級アルキル基を表わす。 R₂は水素原子、低級アルキル基または低級ア
ルキルカルボニル基を表わす。 R₃は次式のプレニル基を表わす。ｌ、ｍ、ｎは０または１の数を表わす。但し、ｌ＋ｍ＋ｎ≧２である。ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆは水素原子または、ａ
−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆで各々結合手を形成する場
合のある事を表わす。但し……が飽和結合である場合は、ａ、ｂ、
ｃ、ｄ、ｅ、ｆは水素原子である。）で表わされるプレニルケトン系化合物にトコフエ
ロール類、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル
化ヒドロキシアニソールおよび没食子酸プロピル
よりなる群から選ばれるいずれかを添加すること
を特徴とする安定なプレニルケトン系化合物含有
組成物の製法。２プレニルケトン系化合物が６，10，14，18−
テトラメチル−５，９，13，17−ノナデカテトラ
エン−２−オン、６，10，14，18−テトラメチル
−３，５，９，13，17−ノナデカペンタエン−２
−オンおよび４，８，12，16−テトラメチル−
３，７，11，15−ヘプタデカテトラエン−２−オ
ンである特許請求の範囲第１項記載の安定なプレ
ニルケトン系化合物含有組成物の製法。３トコフエロール類がdl−α−トコフエロー
ル、ｄ−δ−トコフエロールおよび天然トコフエ
ロールの群より選ばれる特許請求の範囲第１項ま
たは第２項記載の安定なプレニルケトン系化合物
含有組成物の製法。４組成物が医薬として投与可能な粉末剤、固体
剤、半固体剤、液体剤である特許請求の範囲第１
項ないし第３項記載の安定なプレニルケトン系化
合物含有組成物の製法。