JPS628413B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、ジヒドロエルゴタミンを含有する
新規な医薬組成物に関する。

この発明は薬理的に許容される希釈剤又は担体
を加えたジヒドロエルゴタミンとエチレフリンと
の混合物よりなる医薬組成物を提供する。

「ジヒドロエルゴタミン」及び「エチレフリ
ン」の用語には、これらの化合物の薬理的に許容
され得る塩も含まれる。薬理的に許容される塩と
は、対応する遊離塩基よりも実質的に毒性の高く
ないものである。このような塩の例に、ジヒドロ
エルゴタミンのメタンスルホン酸塩、マレイン酸
塩、及び酒石酸塩、そしてエチレフリンの塩酸塩
及び硫酸塩がある。

エチレフリンは式 の化合物、α−〔（エチルアミン）メチル〕−３−
ヒドロキシベンゼンメタノールの一般名である。

薬理的に許容され得る希釈剤及び担体として
は、ポリビニルピロリドン、ゼラチン等の結合
剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、
タルク特の打錠滑剤；乳糖、炭酸カルシウム等の
充てん剤；デンプン、アルギン酸等の崩解剤；香
味料、着色料を含む。

エチレフリンに対するジヒドロエルゴタミンの
割合は、重量で１：５から１：15までが適当で、
好ましくは重量で１：10である。

この発明は、薬理的に許容され得る希釈剤又は
担体と共に、ジヒドロエルゴタミンとエチレフリ
ンとを混合することを特徴とするこの発明による
医薬組成物の製造方法をも提供する。

この発明による好ましい１方法は、ジヒドロエ
ルゴタミンを薬理的に許容され得る重合体、好ま
しくはポリビニルピロリドンで仕上げて固形物を
得、ついでこれをエチレフリンと混合することで
ある。エチレフリンは、１種又はそれ以上の薬理
的に許容され得る助剤、例えば、乳糖、デンプ
ン、ゼラチン、を含む粒状形が好ましい。

この発明によるさらに好ましい方法は、有効成
分の１種を、１種又は２種以上の薬理的に許容さ
れ得る助剤と共に粒状形となし、この粒状物を他
の成分と混合することである。

この最初の工程は、ジヒドロエルゴタミンを、
平均分子量10000から100000まで、好ましくは
11500から40000まで、とくに25000の非交差結合
のポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）型のポリ
ビニルピロリドン、及び所望により薬理的に許容
され得る添加物と混合することが好ましい。この
ような添加物としては、好ましくは、例えばポリ
エチレングリコール脂肪酸エステル、とくにポリ
エチレングリコールステアレート等の界面活性剤
のほか、PHを７以下、好ましくは４〜５に保つた
めに、例えば酸、とくにメタンスルホン酸、マレ
イン酸、酒石酸等の安定化添加剤を用いてもよ
い。ジヒドロエルゴタミンのポリビニルピロリド
ンに対する割合は、重量で１から30％までが適当
で、５から15％までが好ましい。

この混合物は、乾燥せる均質な物質にするため
に、例えば適当な溶剤に溶解し、その溶液を蒸発
して仕上げる。適当な溶剤として、１から４まで
の炭素原子数を有するアルコール、例えばメタノ
ールやエタノールがある。この混合物を、好まし
くは30゜から80℃まで、さらに好ましくは40゜か
ら70℃までの温度に昇温して適宜溶解することが
できる。完全に溶解した後、その溶剤は上記温度
条件で、好ましくは最初は大気圧で、そして最後
は真空で蒸発することができる。所望により、こ
の溶液調製の時には、ポリビニルピロリドン及
び／又はその他の添加剤の１部のみをジヒドロエ
ルゴタミンに加え、その残りは蒸発の段階で加え
てもよい。この溶剤を完全に除去し、室温（15〜
25℃）まで冷却して得られる固形残留物は通常の
方法で微粉砕し、例えば真空中30℃で12時間で乾
燥することができる。

ついで、乾燥した製品は、好ましくは通常の薬
理的に許容され得る助剤で粒状化したエチレフリ
ンの適応量と混合する。

第２の工程は、カプセル充てん用又は打錠用に
適した固型混合物を得るために、まず通常の方法
で１成分の粒状体を作り、ついでこれに他の成分
を、所望により他の薬理的に許容され得る助剤と
ともに混合して実施するのが好ましい。所望なら
ば、両成分とも混合前に粒状化してもよい。

この発明による医薬組成物は、エム・エクト及
びエル・レンジが「Das Orthostasesyn−
drom」（第５回ローセンバーグ会議、109ページ
エフ・ケー・シヤタウエル フエルラグ、シユ
タツトガルト−ニユー・ヨーク、1973）に述べて
いるように、人体実験における容積弾性係数E′₁₅
の測定によつて示されるとおり静脈張力を驚異的
に増大せしめる。これを測定するには、被験者の
左手を、高圧（200mHｇ）に膨張したカフ（腕
に巻くゴムの袋）によつて左下膊での循環から隔
離し、上膊のまわりのカフを0.25mmHg／秒の速
度で徐々に膨脹させた。下膊での静脈圧力は、左
手の背部から下膊の末端３分の１まで通すカテー
テルにより測定し、そして左下腕の周囲の変化は
水銀を充てんしたシリコーンゴム管で測定した。
この２種の測定値は上膊袖口の膨脹の間、Ｘ−Ｙ
プロツターに連続的に記録され、15mmHgの静脈
圧における曲線の傾斜を測定した。この傾斜が人
体の対応する部分の静脈の容積弾性係数E′₁₅に相
当し、 mmＨｇ／ml・１００ｇ組織 の単位で表わされる。これが静脈張力の測定値で
ある。静脈張力の増大はE′₁₅値の増加によつて直
接示される。この方法では静脈張力は血液流と関
係なく測定できる。

エチレフリンのみを投与（0.5mg／分、20分
間、静脈内注入による）によつて、E′₁₅が投薬前
の初期レベルの145％に増加することが分る。
DHE（ジヒドロエルゴタミン）のみの投与（静
脈内に0.5mg）ではE′₁₅のレベルが初期レベルの
256％まで上昇する。しかしながら、エチレフリ
ン（0.5mg／分、20分間、静脈内注入による）と
共用したDHEの投与（静脈内に0.5mg）により、
E′₁₅のレベルが初期値の562％のピークまで上昇
することが分つた。この増加は２種の薬剤の相加
効果のみで説明できないほど相当大きく、相剰効
果によるものとされている。

従つて、この発明による組成物は、静脈管緊張
用、とくに哺乳動物の直立性及び低張性血液循環
症の治療に適用される。１日当り投薬適量はジヒ
ドロエルゴタミン0.5から５mg及びエチレフリン
５から50mgである。この１日当り投薬量は、ジヒ
ドロエルゴタミン0.125から2.5mg及びエチレフリ
ン1.25から25mgの薬量に分割して、１日２ないし
４回、又は遅延型で適宜に投与することができ
る。とくにジヒドロエルゴタミンメタンスルホン
酸塩２mgとエチレフリン塩酸塩20mgとの混合物の
１日２回投与が好ましい。

この有効成分は別個に投与してもよい。それで
この目的のために、同時服用の指示を付して、同
一の包装（ツイン・パツク）中に別の容器に入れ
て提供することができる。

この組成物は、通常の方法で経口投薬用のカプ
セル、錠剤、又はそ液剤のような製剤にすること
ができる。従つて、この組成物それ自体又はその
製剤は、単位投薬量型、例えば活性成分の単位服
用量を含有するカプセル、錠剤、又は液剤アンプ
ルに適宜包装することができる。

次に実施例によりこの発明について説明する。

実施例 １ ａ ポリビニルピロリドン中のジヒドロエルゴタ
ミン固溶体の調製。

４の丸底フラスコにジヒドロエルゴタミン
メタンスルホン酸塩34.6ｇ、ポリビニルピロリ
ドン（平均分子量25，000）195.4ｇ及びメタノ
ール500mlを装入した。このフラスコを回転蒸
発器に連結し、60℃に保つた湯浴中で透明溶液
が得られるまで回転を続けた。

ついで、この溶液を減圧（250トル以下）
で、浴温度60℃で残留物がシロツプ状の濃度に
なるまで蒸発させた。この濃厚液を蒸発皿に移
し、約２時間室温に放置して固化させた。生成
した固型物は真空乾燥機中で30℃、約１トルで
12時間乾燥したのち、粉砕してさらに乾燥し
た。

ｂ エチレフリン粒状物の調製 エチレフリン塩酸塩（346.0ｇ）を遊星式混
合機中で乳糖650.8ｇ及びトウモロコシデンプ
ン110.4ｇと混合した。この混合物を、ゼラチ
ン17.3ｇの水70ｇ中の溶液で均一にしめらせ
て、メツシユの大きさ1.3mmのフルイを通して
粒状化し、乾燥棚中で50℃で12時間乾燥した。

ついで、この乾燥粒状物にメツシユの大きさ
1.0mmのフルイを用いて微粉を分離した。

ｃ 配合と打錠 ａの方法で調製した固溶体230ｇと、ｂによ
り調製した粒状体1124.5ｇとを、乳糖895.0
ｇ、トウモロコシデンプン86.5ｇ、繊維素粉末
467.0ｇ、タルク294.0ｇ、及びケイ酸17.0ｇと
ともに自在落下式混合機中で均一に混合した。
ついで、この混合物を通常の打錠機で公称重量
180mgの錠剤に仕上げた。

この錠剤は次の成分からなる。

エチレフリン塩酸塩 20.0mg ジヒドロエルゴタミンメタンスルホン酸塩 2.0mg ケイ酸 1.0mg ゼラチン 1.0mg トウモロコシデンプン 11.3mg ポリビニルピロリドン 11.3mg タルク 17.0mg 繊維素粉末 27.0mg 乳 糖 89.4mg 180.0mg 実施例 ２ 実施例1b）で調製した粒状体1124.5ｇを、ジヒ
ドロエルゴタミンメタンスルホン酸塩34.6ｇ、乳
糖895.0ｇ、トウモロコシデンプン86.5ｇ、繊維
素粉末662.4ｇ、タルク294.0ｇ、及びケイ酸17.0
ｇとともに均一状態になるまで混合した。こうし
て調製した混合物を通常の打錠機で公称重量180
mgの錠剤に仕上げ、次の組成の錠剤を得た。

エチレフリン塩酸塩 20.0mg ジヒドロエルゴタミンメタンスルホン酸塩 2.0mg ケイ酸 1.0mg ゼラチン 1.0mg トウモロコシデンプン 11.3mg タルク 17.0mg 繊維素粉末 38.3mg 乳 糖 89.4mg 180.0mg

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ジヒドロエルゴタミンとエチレフリンとの混
   合物を、製薬上許容され得る希釈剤又は担体と共
   に含んでなる医薬組成物。 ２ エチレフリンに対するジヒドロエルゴタミン
   の重量比が１：５から１：15までである特許請求
   の範囲第１項記載の医薬組成物。 ３ エチレフリンに対するジヒドロエルゴタミン
   の重量比が１：10である特許請求の範囲第２項記
   載の医薬組成物。 ４ 製薬上許容され得る希釈剤又は担体が平均分
   子量10000から100000までの非橋かけポリ−Ｎ−
   ビニル−２−ピロリドンよりなる、特許請求の範
   囲第１ないし３項のいずれか１項記載の医薬組成
   物。 ５ ポリビニルピロリドンが11500から40000まで
   の平均分子量を有する特許請求の範囲第４項記載
   の医薬組成物。 ６ ポリビニルピロリドンに対するジヒドロエル
   ゴタミンの重量比が１％から30％までである特許
   請求の範囲第４項又は第５項記載の医薬組成物。 ７ 該重量比が５％から15％までである特許請求
   の範囲第６項記載の医薬組成物。 ８ ジヒドロエルゴタミンがメタンスルホン酸塩
   型である特許請求の範囲第１ないし７項のいずれ
   か１項記載の医薬組成物。 ９ エチレフリンが塩酸塩型である特許請求の範
   囲第１ないし８項のいずれか１項記載の医薬組成
   物。 １０ 単位投薬当り、ジヒドロエルゴタミン
   0.125から2.5mgまでとエチレフリン1.25から2.5mg
   までとを含有する単位投薬型である特許請求の範
   囲第１ないし９項のいずれか１項記載の医薬組成
   物。 １１ 単位投薬当り、２mgのジヒドロエルゴタミ
   ンメタンスルホン酸塩と20mgのエチレフリン塩酸
   塩とを含有する、特許請求の範囲第１０項記載の
   医薬組成物。 １２ 錠剤型である特許請求の範囲第１０項又は
   第１１項記載の医薬組成物 １３ カプセル型である特許請求の範囲第１０項
   又は第１１項記載の医薬組成物。 １４ 同時服用のための服用指示を付した、ジヒ
   ドロエルゴタミンとエチレフリンとの別々の容器
   からなる組合せ包装製剤の形の特許請求の範囲第
   １項記載の医薬組成物。 １５ その容器にジヒドロエルゴタミンとエチレ
   フリンとの単位服用量を入れた特許請求の範囲第
   １４項記載の医薬組成物。 １６ 式の化合物がポリビニルピロリドンで処
   理して固形物とされ、ついでエチレフリンと混合
   された状態にある、特許請求の範囲第４項記載の
   医薬組成物。 １７ 式の化合物がポリビニルピロリドンとと
   もに溶媒に溶解され、ついで蒸発することにより
   乾固物とされ、ついでエチレフリンと混合された
   状態にある、特許請求の範囲第１６項記載の医薬
   組成物。 １８ 溶媒がメタノールである特許請求の範囲第
   １７項記載の医薬組成物。 １９ エチレフリンが１種又はそれ以上の薬理的
   に許容される助剤を含んだ粒状形である、特許請
   求の範囲第１６〜１８項の何れか１項記載の医薬
   組成物。 ２０ 有効成分の１種が薬理的に許容される助剤
   の１種又はそれ以上とともに粒状化され、この粒
   状物が他の成分と混合された状態にある特許請求
   の範囲第１項記載の医薬組成物。